Способ получения противоопухолевого средства

 

Область использования: изобретение относится к способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных, фармакологических составов, в основном инъецируемых растворам, содержащим био-индол алкалоид Цель - повышение стабильнрсти. Сущность изобретения: бисиндол алколоид растворяют в воде, смешивают полученный раствор с водным раствором сульфата цинка, затем добавляют водный раствор бивалентного металла и спиртовой раствор стабилизатора. 1 з.п флы.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ сОциАлистических

РЕСПУБЛИК (я)з А 61 К 31/475

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

3 (21) 4831830/14 (22) 06.11.90 (46) 15.07.93. Бюл. М 26 (31) 5804/89 (32) 07.11,89 (33) HU (71) Рихтер Гедсон Ведьесети Дьяр РТ (HU) (72) Мария Гаэдаг, Габор Сепеши, Геза Такачи Надь, Жофия Папп, Ласло Надь, Моника

Жолдош и Ева Эстер Киаи(Н0) (56) Ни, 195513, кл. С 07 0 519/04, 1989. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО СРЕДСТВА

Изобретение относится к;способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных фармацевтических составов, преимущественно иньецируемым растворам, содержащим цинковый комплекс бис-индол алкалоидов, преимущественно винкристин (далее здесь везде: VCR) винбластин (далее здесь везде: VB1) и 5

-нор-ангидровинбластин (далее: 5 -норI

ЧВ1 ).

Цель изобретения — разработка способа получения фармакологического состава, более устойчивого, чем композиции, известные до настоящего времени, и одновременно содержащий наименьшее число и минимальную концентрацию добавок в соответствии с современными требованиями, Изобретение основано на признании того. что среди металлических комплексов бис-индолов цинковый комплекс проявляет наиболее предпочтительные свойства устойчивости.

„„Я, „1828401 АЗ (57) Область использования: изобретение относится к способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных. фармакологических составов, в основном иньецируемых растворам, содержащим био-индол аггкалоид, Цель — повышение стабильности. Сущность изобретения; бис индол алколоид растворяют в воде, смешивают полученный раствор с водным раствором сульфата цинка, затем добавляют водный раствор бивалентного металла и спиртовой раствор стабилизатора. 1 э.п.флы, Обнаружено, что содержание маннита, который присутствует в больших количествах (около 100 мг/мл) в более ранних растворах в каждом случае, могло быть не только уменьшено, но и также полностью исключено, Т;е. установлено, что необычайно устойчивый водный иньецируемый раствор, не требующий каких-либо особых буферных систем или добавления маннита, может быть приготовлен добавлением порциями глюконатов определенных бивалентных металлов к вышеупомянутому комплексу алкалоидцинк в водном растворе, Способ получения фармакологического состава, содержащего бис-индол алкалоид, который включает в себя соль бис-пндол алкалоида, растворенную в воду, смешение ее с водным раствором сульфата цинка, затем обработку таким образом полученного алкалоид-цинкового комплекса водным раствором глюконата бивалентного металла и добавление стабилизирующего агента, рас.творенного в одноосновном или многоос1828401 навном спирте, к образующемуся водному раствору, В процессе в соответствии с изобретением: — винкристин сульфат, винбластин сульфат или 5 -нар-ангидровинбластин испольI зуются как бис-индол алкалоидные соли; — глюканат кальция или магния или цинка используются как глюконаты бивалентных металлов; 10 — этанол, н-пропанол, изопропанол или этиленгликаль используются как одно- ил ; многоосновиые спирты; и — метил и/или пропил 4-гидроксибензаат используются в качестве стабилизирующих агентов.

B соответствии с желаемым осуществлением процесса, приведенного в изобретении, водный раствор, содержащий VCR-цинковый комплекс, приготовляется из раствора VCR .20 сульфата, имеющего концентрацию 1,0-1,5 мг/мл с раствором сульфата цинка, затем добавляется глюконат бивалентного металла, предпочтительно глюконат цинка, магния или кальция до концентрации - 1,5-2 мгlмл к вышеупомянутому раствору, В соответствии с процессом, описанным в изобретении, устойчивые водные растворы, содержащие VBL-цинковый или 55

-нор-VBI=-цинковый комплекс, могут быть 30 приготовлены подобным образом как описано выше.

Наиболее важное преимущество ïðîцесса в соответствии с изобретением состоит здесь в том, что он обладает устойчивостью е 35 течение по крайней мере 24 месяцев в присутствии небольшого количества добавок с использованием простой технологической процедуры.

Данные по устойчивости были опреде- 40 лены как описано здесь далее.

Устойчивость инъецируемых растворов, содержащих бис-индолактивные составляющие в соответствии с примерами, контролировали методом высокоэффективной 45 жидкостной хроматографии (HPL С) (см.:

Фармакопея США, Еб. XXI, стр. 1118). Метод

НР(С был использован также в случаях растворов винбластиновой соли (см.: Фармакопея СЙА, Ed. XXI, Suppl. 3, стр. 2453), 50

В случае VCR Метод НР1 С был выполнен с использованием колонки (250х4,6 мм), заполненной Юс!еовП 5 и Сэ при скорости потока (расход) 2,0 мл/мин при длине волны - 297 нм, Элюировэние проводили со 55 смесью метанола, воды и диэтилэмина (рН

- 7,5). Было найдено, что время удерживания составило около 7 мин.

Содержание активной составляющей было определена по внешнему стандарту, 0,130.0

0,0375

0,1000

0,0200

0,1900

5,0000 т.е. чистый водный раствор, имеющий концентрацию, идентичную тай, которую имеет инъекцируемый раствор винкристинсульфата, того же происхождения, что и использованный в растворе, которую надо определить.

Пример 1, Компоненты, r, VCR сульфат 0,100

Метил-4-гидроксибензоат

Пропил 4-гидроксибенэоат 0,0200

Гептагидрат сульфата цинка

Маногидрат глюконата кальция 0,1900

Зтанал (967, ) 5,000

Дистиллированная вода для иньекции до 100 мл предварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удаления бактерий в асептических условиях и растворяют по 100 стерильным ампулам, Состав приготавля|от следующим образам.

Указанное выше количество VCR сульфата растворяют в 40 мл воды и добавляют сульфаг цинка, растворенный в 5 мл воды.

ПалученныЙ таким образам цинковый комплекс смешивают с гл|аконатам кальция, растворенного в 30 мл воды, и к вышеупомянутомуу раствору добавляют отдельно приготовленный этэнольный раствор 4-гидроксибензоата (тов). Полученный раствор доводят да 100 мл и распределяют по ампулам в асептических условиях, Пример 2.

Компоненты,г:

ЧВ1 сульфат

Метил-4-гидроксибензаат 0,1300

П ропил 4-гидроксибенэаат

Гептагидрат сульфата цинка 0,0375

Монагидрат глюконата кальция

Этанал (967)

Дистиллированная вода для а инъекций до 100 мл предварительно взвешивают, затем фильтруют до полного удаления бактерий в асептических условиях и распределяют по 20 стерильным ампулам объемом па 5 мл каждая.

Иньекцируемый раствор получают как описано в примере 1, 1828401

0.1300

0,0400

Таблица1

Способ и время хранения

Содержание активной составляющей в,ь от начальной концентрации имесь фар милв

VCR

Общ

100,00,33

97 80,29,51

96,80

93,10,04,17

80,90

12,40

7,12

15,6

53,40

Пример 3.

Компоненты, r, 5 -нор-ЧВ1=дитар-! трат 0,5000

Метил 4-гидрок-. сибензоат

Пропил 4-гидроксибензоат 0,0200

Гептагидрат сульфата цинка

Моногидрат гл юконата кальция . 0,2000

Этанол 5,0000 . Дистиллированная вода для инъекции до 100 мл

Иньецируемый раствор получают как описано в примере 1, Пример 4, Следует иэ примера 1, кроме того, что используется 0,1500 г глюконата магния вместо 0,1900 г глюконата кальция.

Пример 5. Следует из примера 1, кроме того, что используется 0,2500 г глюконата цинка вместо 0.1900 r глюконата кальция.

Пример 6. Следует иэ примера 1, кроме того, что 100 мл полученного стерильного, раствора распространяется по 50 ам0

Холодильник

6 мес

Холодильник

9 мес

Холодильник

12 мес Комнатная температура, 3 мес (защищено от света) Комнатная TGMпература, 3 мес (рассеянный свет}

3 месяца при

400С

3 месяца при

50 С пулам объемом 2 мл каждая, чтобы получить ампулы, содержащие 2 мгlмл VCR активной составляющей каждая, Пример 7. Следует из примера l, 5 крометого, что вместо VCR сульфата используется ЧВ! сульфат и вместо этанола используется иэопропанол.

Пример 8. Следует из примера 1, кроме того, что этиленгликоль используется

10 вместо иэопропанола.

Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 1, представлены в табл.1, Тесты по устойчивости состава, описанного в примере 2, представлены в табл. 2.

15 Формула изобретения

1, Способ получения противоопухолевого средства на основе бис-алколоида путем смешения его водного раствора с водным раствором бивалентного металла, добавле20 ния стабилизатора, растворенного в спирте, отличающийся тем, что, с целью повышения стабильности конечного продукта, водный раствор бис-алколоида предварительно смешивают с водным раствором

25 сульфата цинка.

2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что в качестве стабилизаторов используют метил-4-гидроксибензоат и/или пропил-4-гидроксибенэоат.

1828401

Таблица2

Составитель H.Äîêøèíà

Техред М.Моргентал

Корректор И.Шмакова

Редактор

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 2363 . Тираж Подписное . ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва. Ж-35, Раушская наб., 4/5