Способ получения гидрохлорида 8-циклогексил-2,3,3 @ ,4,5,6- гексагидро-ih-пиразино-(3,2,1- @ ,к) карбазола и способ получения 6-циклогексил-9- @ -(n,n-дибензиламино)этил-3,4- дигидрокарбазол-1(2н)-она

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения гидрохлорида 8-циклогексил-2,3,За,4,5,6- гексагидро-1Н-пиразино-(3,2,1-),к)карбазола, обладающего психотропным действием, из нового полупродукта б-циклогексил-9-Д- (М,М-дибензиламино)этил-3,4-дигидрокарбазол-1 (2Н)-она. Цель - повышение выхода целевого продукта, упрощение и удешевление процесса, повышение его безопасности и улучшение условий труда, а также созданме способа получения нового полупродукта . Синтез целевого вещества ведут алкилированием 6-циклогексил-3,4-дигидрокарбазол-1(2Н)-онагидрохлоридом, Г М-дибензиламиноэтилхлорида в двухфазной системе: ароматический углеводород - 30-40%-ный водный раствор щелочи, при 85-110°С в присутствии катализатора: тетраалкил-, или триалкилбензил-, или триал кил(ал кил бензил)ам мои и йгалогенида, или смеси хлористого бензила и триэтиламина или диметилформамида, или полиэтиленгликоля, с последующим выделением промежуточного продукта, причем в качестве ароматического углеводорода лучше использовать толуол, а в качестве катализатора - смесь хлористого бензила и триэтиламина в соотношении 1:(1-1,2). Полученное соединение переводят в целевой продукт в условиях реакции гидрирования при 50-70°С и давлении 1-20 атм с использованием бисацетилацетоната или гидрата окиси палладия, осажденных на угле в среде полярного растворителя. Способ позволяет повысить выход целевого соединения: технического на 30,7-33,3%, фармакопейного на 27,6-29,5%, сократить время процесса более чем вдвое, исключить использование полупродукта - лакриматора, а также исключить проведение процесса алкилирования при высокой температуре и гидрирования при высоком давлении. 2 с. и 1 з.п. ф-лы. k 00 со о о о Ю 00

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я)5 С 07 0 487/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4341818/04 (22) 18,11,87 (46) 23,07.93, Бюл. ¹ 27 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С, Орджоникидзе (72) P Г. Глушков, В. М. Арюзина, B. Г. Ныркова, Ю. В. Ерофеев и В. И. Шведов (73) Центр по химии лекарственных средств (56) Авторское свидетельство СССР № 1734349, кл. С 07 О 487/04, А 61 К 31/40, 1982.

Авторское свидетельство СССР № 1448640, кл. С 07 D 487/04, 1987. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДА 8-ЦИКЛОГЕКСИЛ-2,3,3А,4,5,6-ГЕКСАГИДРО-1 Н-ПИ РАЗИНО-(3,2,1-J, К) КАРБАЗОЛА И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЦИКЛОГЕКС ИЛ-9-ЯМ, N-ДИ Б Е Н 3 ИЛАМИ Н О)ЭТИ Л-З, 4-ДИ ГИДРО КАР БАЗ ОЛ-1(2 Н)-О НА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения гидрохлорида 8-циклогексил-2,3,3а,4,5,6гексагидро-1Н-пиразино-(3,2,1-j,k)êàðáàçoла, обладающего психотропным действием, из нового полупродукта 6-циклогексил-9-P(N,N-дибензиламино)этил-3,4-дигидрокарбазол-1 (2 Н)-она. Цель — повышение выхода целевого продукта, упрощение и удешевление процесса, повышение его безопасности и улучшение условий труда, а также создание способа получения нового полупродукИзобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида 8-циклогексил-2,3,3а,4,5.6гекса гидро-1 Н-пи разино(3,2,1-),К)карбазола формулы I:. ЫП» 1830069 А3 та. Синтез целевого вещества ведут алкилированием б-циклогексил-3,4-дигидрокарбазол-1(2Н)-она гидрохлоридом, N,N-дибензиламиноэтилхлорида в двухфазной системе: ароматический углеводород—

30 — 40%-ный водный раствор щелочи, при

85 — 110 С в присутствии катализатора: тетраалкил-, или триалкилбензил-, или триал кил(ал килбензил)ам мони йгалогенида, или смеси хлористого бензила и триэтиламина или диметилформамида, или полиэтиленгликоля, с последующим выделением промежуточного продукта, причем в качестве ароматического углеводорода лучше использовать толуол, а в качестве катализатора — смесь хлористого бензила и триэтиламина в соотношении 1;(1 — 1,2). Полученное соединение переводят в целевой продукт в условиях реакции гидрирования при 50 — 70 С и давлении 1 — 20 атм с использованием бисацетилацетоната или гидрата окиси палладия, осажденных на угле в среде полярного растворителя. Способ позволяет повысить выход целевого соединения: технического на 30,7 — 33,3%, фармакопейного на 27,6 — 29 5% сократить время процесса более чем вдвое, исключить использование полупродукта — лакриматора, а также исключить проведение процесса алкилирования при высокой температуре и гидрирования при высоком давлении. 2 с. и

1 з.п. ф-лы. W НС1 и к способу получения не описанного в литературе б-циклогексил-9-P-(N,N-дибензи1830069 ламин о)этил-3,4-дигидрока рбазол-1-(2 Н)она формулы IV:

IV

Сн, CHg-N(CHgCgH< 2 являющегося промежуточным процуктом в синтезе соединения I, Гидрохлорид 8-циклогексил-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-пираз ино(3,2-j,k-карбазола (I) представляет собой высокоактивное соединение, которое обладает психотропным действием.

Целью изобретения является разработка усовер" енствованного способа получения соединения 1 и способа получения нового промежуточного соединения ч .

Цель предусматривает повышение выхода, упрощение технологического процесса и сокращение его продолжительности, исключение дефицитного и дорогостоящего сырья (что значительно удешевляет процесс), повышение безопасности и улучшение условий -груда.

Поставленная цель достигается тем, что

6-цикл о ге ксил-3,4-ди гидро ка рба зол-1(2 Н)он подвергают алкилированию гидрохлоридом N, N-дибензиламиноэтилхлорида методом межфазного катализа в двухфазной системе: ароматический углеводород (например, хлорбензол, толуол) — 30 — 40 -ный водный раствор щелочи при температуре

85-110 С в присутствии катализатора межфазного переноса, например тетрабутиламмонийбромида (ТБАБ), триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭБАХ), смеси хлористого бензила и триэтиламина или диметилформамида, полиэтиленгликоля (ПЭГ), диметилоксибензиламмонийхлорида (ДМО БАХ), катамина АБ, и образующийся б-циклогексил-9-P-(N, N-дибензила мино)эт ил-3,4-дигидрокабазол-1 (2Н)-он формулы выделяют из органической фазы, Полученный б-циклогексил-9-P-(N,N-дибезиламино)этил-3,4-дигидрокарбазол-1 (2Н)-он без дополнительной очистки переводят в целевой продукт I в известных условиях реакции гидрирования.

Процесс осуществляется по следующей схеме., СЕСН,СН«Н(СН,С,Н,) НСЕ Е«1)

1 о

1 1

НСн, «î î I«7« ор Н

CH

2. «о«о,, нсе «,«(С ноСНо)ен-сне

1. Не «о««ализа«оао енн нсе

2 конц. НС!

1, Н2, катализатоо, и иллюстрируется следующими примерами:

А, Получение б-циклогексил-9-ЯИ,Nдибензиламино)атил-3,4-дигидрокарбазол

-1(2 Н)-она (И), Пример 1, К 100 мл толуола и 100 мл

30 -ного водного раствора едкого натра прибавляют 20 г 98 -ного или 19,6 r 100о ного (0,0735 г/моль) б-циклогексил-3,4-дигидрокарбазол1(2Н)-oí (II) и после перемешивания в течение 5 — 10 минут

27,75 г 96 -ного или 26,64 г 100 -ного (0,0899 г/моля) гидрохлорида N,N-дибензиламиноэтилхлорида (111) и 0,4 г тетрабутиламмонийбромида (ТБАБ). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в течение

5 — 7 часов. По окончании реакции (контроль методом ТСХ. На пластинке силуфола 1Ф

254 в системе гептан:бензол:ацетон:абсолютный этанол 50;40:10:1 при появлении в

IФ пятно исходного соединения II должно отсутствовать. Разделяют слои, водный слой экстрагируют толуолом, толуольный экстракт присоединяют к основному толуольному слою. Толуол отгоняют в вакууме, остаток растворяют при нагревании в 100 мл абс.этанола. Выпавший после охлаждения кристаллический осадок отфильтровывают, промывают 15 мл охлажденного абсолютного этанола и высушивают.

Получают 34,0 г (94,52 ) практически чистого б-циклогексил-9-P-(N,N-дибензилами н о)атил-3,4-ди гид рока рбазол-1(2 Н)-она (IV) в виде кристаллического вещества светло-желтого цвета с т.пл. 103 — 104 С.

Соединение IV без очистки используют для получения гидрохлорида 8-циклогексил2,3,3а,4,5,6-гекса гидро-1 Н-пи рази но(3,2,1-1 ,1с)карабазола (1), Данные элементного анализа(т.пл, 104—

105 С, из этанола):

Найдено, : С 83,55; Н 7,90; N 5,64.

Сз4Нзвй20

Вычислено, : С 83,22; Н 7,81; N 5,71

И К-спектр: 1 со 1650 ", монд.фр. 748 см

УФ-спектр (спирт); А, н,и (1я ); 241,9 (4,27); 314,7 (4,34).

Гидрохлорид IV, белое с кремовым оттенком кристаллическое вещество с т.пл.

202 — 203 С (из этанола).

Данные элементного анализа:

Найдено, : С 77,52 Н 7,42 N 5,20 С! 6,85

C34H38N20 НС!

Вычислено, : С 77,47 Н 7,46 N 5 32 CI

6,73

ИК-спектр: ран+ 2240 см, исо 1649 см ", м,ед.фр. 750 см

УФ-спектр (спирт); А, н,и (Ig Е): 241,0 (4,23); 315,94 (4,31).

Пример 2, К 100 мл толуола и 100 мл

30 -ного раствора едкого натра прибавля1830069

20

50

55 ют 20 г 98 -ного или 19,6 г 100 -ного (0,0735 г/моля) II и после перемешивания в течение 5 — 10 минут 27,75 г 96 -ного или

26,64 г 100 -ного (0,0899 г/моля) III и 0,4 г триэтилбензиламмонийхлорида (ТЭ БАХ).

Реакцию ведут как указано в примере 1.

Получают 34,35 г (95,5 ) IV, с т.пл. 103—

104 С, который используют для получения соединения I.

Пример 3. К 100 мл хлорбензола и

100 мл 40 -ного раствора едкого натра прибавляют 20 г 98 -ного или 19,6 г 100 -ного (0,0735 г/моля) II и после перемешивания в течение 5 — 10 минут 27,75 г 96 -ного или

26,64 г 100 -ного (0,0899 гl моля) Ю и 0,5 мл хлористого бензила и 0,6 мл триэтиламина.

Реакцию ведут как указано в примере 1, при температуре кипения реакционной массы, Получают34,73 г(96,55 ) IV, ст.пл, 103—

104 С, который используют для получения соединения 1.

Пример 4. К 100 мл толуола и 100 мл

40%-ного раствора едкого натра прибавляют 20 г 98 -ного или 19,6 г 100 -ного (0,0735 г/моля) II и после перемешивания в течение 5 — 10 минут 27,75 r 96 -ного или

26,64 г 100 -ного (0,0899 г/моля) III и 1 мл хлористого бензила и 1,2 мл ДМФА. Реакцию ведут как указано в примере 1.

Получают 34,21 г(95,1 ) IV, с т.пл, 103—

104 С, который используют для получения соединения 1.

Пример 5. К 100 мл толуола и 100 мл

30 -ного раствора едкого натра прибавляют 20 г 98 -ного или 19,6 г 100 -ного (0,0735 г/моля) 1! и после перемешивания в течение 5 — 10 минут 27,75 г 96 -ного или

26,65 г 100 -ного (0,0899 г/моля) 111 и 1 мл полиэтиленгликоля (ПЭГ). Реакцию ведут как указано в примере 1.

Получают 34,0 г (94,52 ) IV, с т.пл. 103—

104 С, который используют для получения соединения I.

Пример 6. К 100 мл толуола и 100 мл

30 -ного раствора едкого натра прибаввляют 20 r 98 -ного или 19,6 г 100 -ного (0,0735 г/моля) II и после перемешивания в течение 5 — 10 минут 27,75 г 96 -ного или

26,64 г 100 -ного (0,0899 г/моля) I I I и 1,5 мл

50 -ного раствора диметилоктилбензиламмонийхлорида (ДМОБАХ), Реакцию ведут как указано в примере 1.

Получают34,69 г(96,43 ) И. ст.пл. 103—

104 С, который используют для получения соединения 1.

Пример 7. К 100 мл толуола и 100 мл

30 -ного раствора едкого кали прибавляют

20 г 98 -ного или 19,6 г 100 -ного (0,0735 г/моля) II и после перемешивания в течение

5 — 10 минут 27,75 г 96 j,-ного и или 26,64 г

100%-ного (0,0899 г/моля) III и 1 мл катамина АБ. Реакцию ведут как указано в примере 1.

Получают 33,99 г (94,5 ) IV, с т.пл. 103—

104 С, который используют для получения соединения 1.

Б. Получение гидрохлорида 8-циклогексил-2,3,3а,4,5,6-гекса гидро-1 Н-пи разино(3 ,2,1,j,k)êàðáàýoëà (I).

Пример I. Суспензию 10 г (0,0204 гl моля) 6-циклогексил-9-P-(N,N-дибензилами но)атил-3,4-дигидрокарбазол-1(2Н)-она (IV) (полученного по любому из примеров экспериментальной части А) в 60 мл метанола гидрируют водородом в присутствии 2 г

5 -ного гидрата окиси палладия, осажденного на угле, при давлении 10 атм и температуре 60 С до прекращения поглощения водорода.. Поглощается обычно теоретическое количество водорода, По окончании реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат обрабатывают по одному из указанных ниже способов (а,б,в).

По способу (a) фильтрат обрабатывают концентрированной соляной кислотой до рН 1 — 2 (3 — 4 мл). Выделившийся осадок после охлаждения отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают.

Получают 5,75 г (85,31, считая íà IV, или 81,05, считая íà II) технического гидрохлорида 8-циклогексил-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1Н-пиразино(3,2,1-j,k)êàðáàýoëà (I) в виде кристаллического вещества белого цвета со слегка желтоватым оттенком, После перекристаллизации (из водного метанола) получают 5,25 г (77,89, считая íà IV, или 74,77, считая íà II) I, соответствующего временной фармакопейной статье(ВФС).

По способу (б) фильтрат упаривают в вакууме, остаток растворяют а в ацетоне и раствор обрабатывают как указано в способе (а).

Получают 5,76 г (85,46, считая íà IV, или 81,19, считая íà II) технического I.

После перекристаллизации (из водного метанола) получают 5,09 г (75,58, считая на

И, или 72,46 считая на 11) I, соответствующего ВФС.

По способу (в) к фильтрату прибавляют

60 мл ацетона и затем обрабатывают как указано в способе (а).

Получают 5,79 г (85,90, считая íà I V, или 82,46, считая íà II) технического I.

После перекристаллизации (из водного метанола) получают 5,11 г (75,93, считая на

IV, или 72,89, считая íà II) I, соответствующего ВФС.

Пример 2, Суспензию 10 г (0,0204 г/моля) И в 60 мл метанола гидрируют водородом в присутствии 0,35 г бисацетилаце1830069

30

45

О

H тоната палладия и 2,5 активированного угля при давлении 20 атм и температуре 50 С, Технический I выделяют по способу (а).

Получают 5,87 г (87,09, считая на И, или 83,60, считая íà II), технического I.

После перекристаллизации (из водного метанола) получают 5,12 г (75,96о, считая на

И, или 72,93 считая на I I) 1., соответствующего ВФС, Пример 3. Суспензию 10 г (0,0204 г/моля) И вв 60 мл метанола гидрируют водородом в присутствии 0,35 r бисацетилацетоната палладия и 2,5 г активированного угля при давлении 3 — 1 атм и температуре

60 С, Технический I выделяют по способу (в).

Получают 5,75 r (85,31%, считая на И или 81,9 Д, считая íà II) технического I. После перекристаллизации (из водного метанола) получают 5,20 r (77,15о, считая íà IV, или 74,07 считая на соединение II) соединения I, соответстующего ВФС.

Таким образом, предлагаемое изобретение позволяет значительно повысить выход соединения I технического и фармкопейного, считая на 1I: технического на 30,7 — 33,3, фармакопейного на 27,6—

29,95 /; упростить и удешевить процесс, сократить его продолжительность более чем вдвое; провести процесс алкилирования соединения II (и таким образом получить новое, не описанное ранее соединение IV, используя в качестве алкилирующего агента гидрохлорид, дибензиламиноэтилхлорида, и тем самым исключить; использование в качестве алкилирующего агента соединения V, являющегося сильным лакримтаором; необходимость применения юроса(для получения соединения V), дефицитного и дорогостоящего сырья, работа с которым в производственных условиях вызывает значительные затруднения; проведение процесса алкилирования при высокой температуре; необходимость проведения процесса гидрирования при высоком давлении.

Формула изобретения

1, Способ получения гидрохлорида 8цикл о гексил-2,3,3а,4,5,6-гекса гидро-1 Н-и иразино-(3,2,1-),1)карбазола формулы 1 н нс путем алкилирования 6-циклогексил-3,4-ди- 55 дигидрокарбазол-1(2H)-и а формулы II замещенным этилгалогенидом в растворителе при нагревании с последующим проведением процесса в условиях реакции гидрирования при повышенной температуре с использованием палладиевого катализатора на носителе в среде полярного растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода, упрощения и удешевления процесса, повышения его безопасности и улучшения условий труда, в качестве замещенного этилгалогенида используют гидрохлорид N,N-дибензиламиноэтилхлорида формулы Ill

CICH2CH2N(CHzC6Hg)z HCI и алкилирование ведут в двухфазной системе: ароматический углеводород — 30 — 40 ный водный раствор щелочи npv. температуре 85 — 110 С в присутстии катализатора межфазного переноса; тетралкил-, или триалкилбензил- или триалкил(алкилбензил)аммонийгалогенида, или смеси хлористого бензила и триэтиламина, или диметилформамида, или полиэтиленгликоля, с последующим выделением из органической фазы 6-циклогексил-9(N,N-дибензиламино)атил-3,4-дигидрокар базол-1(2Н)-онa формулы IV

О сн, С н -ь Сн,"- М и гидрированием его с использованием в качестве катализатора бисацетилацетоната палладия или гидроокиси палладия, осажденных на угле, и взятых в количестве 1—

1,5 в пересчете на палладий от массы соединения IV, при температуре 50 — 70 С и давлении 1 — 20 атм.

2. Способ получения б-циклогексил-9-,( (N., N-дибензиламино)-атил-3,4-ди гидро кар ба зол-1(2 Н)-она формулы I V

С-О о сн, СН Н(СН С Ну отл ича ю щи йся тем, чтоб-циклогексил-3,4-дигидрокарбазол-1(2H)-он формуль

N н подвергают взимодействию с гидрохлори. дом N,N-дибензиламиноэтилхлорида формулы I II

CICHzCH2N(CHzCeHg)2 HCI в двухфазной системе; ароматический углеводород — 30 — 40 -ный водный раствор щелочи, при температуре 85-110 С в присутствии катализатора межфазного пе10

1830069

15

25

35

45

Составитель И. Бочарова

Техред М. Моргентал Корректор М. Керецман

Редактор

Заказ 2489 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул, Гагарина, 101

/ (реноса: тетралкил-, или триалкилбензил-, или триал кил(алкилбензил)аммонийгалогенида, или смеси хлористого бензила и триэтиламина или диметилформамида, или полиэтиленгликоля с последующим выделением целевого продукта из органической фазы.

3. Способ по п.2, отл и ч а ю щи и с я тем, что в качестве ароматического углеводорода берут толуол, а в качестве катализатора смесь хлористого бен зила и

5 триэтиламина, взятых в соотношении 1:1—

1,2 соответственно,