Гидрохлорид 3-/ @ -тиенил/-5,6,7,8-тетрагидроимидазо /1,2- @ / пиридина, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита

 

Использование; в качестве препарата, обладающего антивирусной активностью в отношение вируса везикулярного стоматима. Сущность изобретения: гидрохлорид 3-(# -тиенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидаэо (1,2-а) -пиридин, тпл. 10(1-102°С. CnHi3N2CIS; CI 14,8; N 11,8; S 13,2%. Реагент 1: 2-этокси- 3,4,5,6-тетрагидропиридин. Реагент 2: гидрохлорид (О -аминоацето(2-тиенона) с последующей циклизацией 2 табл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕНЮЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

N (21) 4943121/04 (22) 06.06.91 (46) 30.06.93. Бюл. N 24 (71) Черниговский государственный педагогический институт им. Т.Г, Шевченко и Но- восибирский медицинский институт (72) А.М. Демченко, К.Г. Назаренко, А.Н. Евстропов, В.Е. Яворовская, З.П. Худоногова и

А.Н. Красовский (56) Авторское свидетельство СССР

М 434085, кл, С 07 Р 487/04, 1972 г. (54)ГИДРОХЛОРИД 3-(а -ТИЕ НИЛ)-5,6,7,8ТЕТРАГИДРОИМИДАЗО (1,2-а)ПИРИДИНА, Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к производным класса имидазо(1,2-а)пиридина формулы hj обладающих антивирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита, позволяющей применять новые соединения для экспериментальнО 1 терапии данной инфекции, а также в качестве модельных веществ для целенаправленного синтеза противовирусных средств, Целью изобретения является изыскание соединений, обладающих антивирусной активностью в отношении вируса ввзикулярного стоматита.

Заявляемое соединение получают кон-, денсацией 2-этокси-3,4,5,6-тетрагидропиридина с гидрохлоридом гл -аминоацето-(а

„„ 4 „„1824404 А1 (й1) С 07 D 487/04, А 61 К 31/415

ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ ВИРУСА ВЕЗИКУЛЯРНОГО СТОМАТИТА (57) Использование; в качестве препарата, обладающего антивирусной активностью в отношение вируса веэикулярного стоматима, Сущность изобретения: гидрохлорид

3-(а -тиенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидаэо (1,2-а)

-пиридин. т,пл. 101 — 102 С. C11H1aN2CIS; О

14,8; N 11,8; $13,2Б. Реагент 1: 2-этокси3,4,5,6-тетрагидропиридин. Реагент 2: гидрохлорид и -аминоацето(2-тиенона) с последующей циклизацией. 2 табл, -тиенона) с последующей циклиэацией полученного промежуточного продукта.

Пример 1. Смесь 3,55 г (0,02 моль) гидрохлорида м -аминоацето-(а -тиенона) и

3,5 мл 2-этокси-3,4,5,6-тетрагидропиридина тщательно перемешивают механической мешалкой и выдерживают при температуре

18 — 20 С в течение 100 — 120 часов. После чего реакционную смесь промывают охлажденным до 5-7 С пропанолом-2, а затем эфиром. Полученный остаток растворяют в

100 мл дистиллированной воды и кипятят с обратным холодильником 12 часов. После охлаждения реакционную смесь упаривают на водяной. бане до получения сухой массы (остатка). Выход 2,55 г (53 ). T.ïë. 101 — 102 С (перекристаллизовано из пропанола-2).

Вычислено, : CI 14,8; N 11,6; S 13,3.

С11Н13 ч2С! $ °

Найдено, : CI 14,8; N 11.8 $13,2

Спектр ПМР (СРзСООН, ТМС): 2,20 (м,4Н,CHgCHg), 3,22 (т,2Н,СН2), 4,19 (т,2Н, СНр), 7,42 (с,1Н,2 — Н), 7,20-7,70 (м,ЗН,СдНз$).

1824404

Формула изобретения

Таблица 1

Определение МПД заявляемого соединения в культуре клеток L-41

++++ дегенерация 1007ь клеток

++ дегенерация 50 клеток — отсутствие дегенерации

Обозначения:

Пример 2. Определение токсичности заявляемого соединения проводили в культуре перевиваемых клеток L-41, для чего к питательной среде Игла добавляли различные количества химического соединения (ХС), начиная с 1000 мкг/мл и менее. Наблюдение за культурой клеток вели на протяжении 4 суток с ежедневным просмотром, За максимально переносимую дозу (МПД) исследуемого ХС принимали его наибольшее количество, которое не вызывало дегенерации клеток L-41, Рабочая доза (РД) составляла 1/2 МПД.

Пример 3. Определение противовирусной активности к PHK-содержащим вирусам Коксаки AI3 (Е!огез), Коксаки ВЭ (йапеу), ECHO II (Upsala), везикулярного стоматита (Indiana) и ДНК-содержащему вирусу простого герпеса I типа (Л-2), а также определение величины химиотерапевтического индекса (ХТИ) проводили по методу De

Clereg et al, (I. Infect DIseaset., 1180, .141, 1Ф 5. р, 563-574). Тест-вирус в дозе 100 ТЦЦиуо,1 мл вносился в культуру клеток L 41 и инкубировался 1 ч при 37 С. Непосредственно после адсорбции вирус сливался и в пробирки ВМосилась среда поддержки. содержащая различные концентрации испытуемого ХС.

Наблюдение велось на протяжении 72 ч ежедневным просмотром. Отсутствие цитопатического действия вируса в опыте при

"срабатывании" его в контроле, позволяло считать препарат в данной концентрации активным.

Проведенные исследования свидетельствуют о том, что в культуре клеток L-41 испытуемое вещество имел МПД +U1 мкг/мл. Данные по определению МПД представлены в табл.1.

Определение антивирусной активности испытуемого соединения в культуре клеток

L-41 приведено в табл.2.

Как видно из данных, представленных в

5 таблице 2. химическое соединение — гидрохлорид 3-(a òèåíèë)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,2-а)пиридина подавляет репродукцию вируса везикулярного стоматита в минимально активной дозе, равной 3,75 мкг/мл, 10 имея таким образом ХТИ-8. Отсутствие в медицинской и экспериментальной практике каких либо препаратов, эффективных в отношении рабдовирусов, не позволяет провести сравнение с аналогом по дейст15 вию, Как следует из приведенных примеров, впервые установлена активирусная активность у гидрохлорида 3-(а -тиенил) -5,6,7,8тетрагидроимидазо(1.2-а)пиридина в

20 отношении вируса веэикулярного стоматита. Соединение может быть использовано для экспериментальной терапии данной инфекции, а также служить основой для направленного синтеза эффективных противовирусных средств.

Гидрохлорид 3-(а -тиенил)-5,6,7,8-тетра30 гидроимидазо (1,2-а)пиридина формулы обладающий антивирусной активностью в отношении вируса веэикулярного стоматита.

1824404

Таблица 2

Определение антивирусной активности заявляемого соединения

ХТИ - 8. Обозначения: + подавление репродукции вируса — отсутствие подавления репродукции вируса

Составитель А. Демченко

Редактор Т, Ходакова Техред М,Моргентал Корректор Н.Милюкова

Заказ 2214 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101