Способ получения порошка лиофилизированного антрациклин гликозида

 

Использование: изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения порошка лиофили- 31 ровэнного антрациклин гликозида. Цель - повышение всасываемости целевого лродукта . Сущность изобретения заключается в способе получения лиофилизированного порошка антрациклина гликозида, . выбранного из доксорубицина. 4 -эпи-доксорубицина, 41-дезоксидоксорубицина, даунорубицина и 41-деметокси-даунорубицина и их гидрохлоридов и растворения их в солюбилизирующем растворе, таком, как раствор пара-оксибензойной к-ислоты, метилового эфира пара-гидрооксибензойной кислоты, пара-аминобензойной кислоты, салициловой кислоты, З-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина или пролина в воде для использования в инъекциях, после осветления раствора его фильтруют в стерильных условиях и замораживают до температуры (-40) - (-50)°С в течение 4-6 ч, затем сушат при 40-50°С в течение 6-7 ч. сл

( ( ( ( ( ( ( ( (j

1) 3964940/14

2) 18.10.85

6) 23.08.93. Бюл. ¹ 31

1) 8426672 .

2) 22,10.84

3) GB

1) Фармитаиа Карло Эрба С.п,А. (IT)

2) Гаэтано Гатти, Диего Олдани, Карло нфалониери и Лучивано Гамбини (!Т)

6) Патент GB N 161278,, С 12 б 9/14, опублик. 1969, ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОРОШКА ЛИОИЛИЗИРОВАННОГО АНТРАЦИКЛИН

ИКОЗИДА

) Использование: изобретение относится имико-фармацевтической и ромышленнои и касается получения порошка лиофилированного антрациклин гликозида. Цель овышение всасываемости целевого продукта, Сущность изобретения заключается в способе получения лиофилизированного порошка антрациклина гликозида . вы1 бранного из доксорубицина, 4 -эпи-доксорубицина, 4 -дезоксидоксорубицина, 1 даунорубицина и 4 -деметокси-дауноруби1 цина и их гидрохлоридов и растворения их в солюбилиэирующем растворе, таком, как раствор пара-оксибензойной кислоты, метилового эфира пара-гидрооксибензойной кислоты, пара-аминобензойной кислоты, салициловой кислоты, З-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина или пролина в воде для использования в инъекциях, после осветления раствора его фильтруют в стерильных условиях и замораживают до температуры (-40) — (-50) С в течение 4-6 ч, затем сушат при 40-50 С в течение 6-7 ч.

Изобретение относится к химико-фарм цевтической промышленности и касается и лучения порошка лиофилизированного ан рациклин гликозида, Указанный лиофилизированный препара характеризуется тем, что включает, в до олнение к активному лекарственному ве еству, сорастворяющее средство, которо способно повышать растворимость лиоф лизированной спекшейся массы, когда из еняют ее состав, в особенности, когда из енение состава осуществляется с помощью физиологического солевого раствора

Известно, что изменение состава с помощью стерильного физиологического солевого раствора является более предпочтительным, чем изменение состава с помощью стерильной воды, для того, чтобы получить изотонические иньецируемые растворы с измененным составом, т.е, раствором, имеющим укрепляющую способность, более сравнимую с таковой крови.

Известно также, что проблемы растворимости иногда встречаются при изменении состава, в особенности с помощью физиологического солевого раствора, некоторых высушенных замораживанием препаратов, содержащих антрациклиновые

1836088 гликозиды, потому что лиофилизированная спекшаяся масса растворяется относительно медленно и для полного растворения требуетсл продолжительное встряхивание, Проблема является особенно уместной ввиду признанной токсичностилекарственных средств антрациклин-гликозидного ряда. К настоящему времени найдено, что присутствие подходящего сорастворяющего средства в лиофилиэированном антрациклиновом гликозидсодержащем препарате повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что при изменении состава, например, с помощью физиологического соленого раствора, а также со стерильной водой достигается полное растворение за несколько секунд без каких-либо затруднений, Активным лекарственным веществом на основе антрациклинового гликозида в ьфармацевтических композициях (составах) настоящего изобретения может быть любой антрациклиновый гликозид, например, один из таковых раскрыт в описаниях изобретения в патентах Англии N 1161278, 1217133, 1457632, 1467383, 1500421 и

1511559. В частности, указанным антрациклиновым гликозидом является, например, доксорубицин, 4 -эпи-доксорубицин (то есть эпирубицин), 4 -дезокси-доксоруби1 цин {то есть эзорубицин), даунорубицин и

4-деметокси-даунорубицин (то есть идарубицин), Сорастворяющим средством, используемым в качестве вещества, повышающего растворимость, в препарате настоящего изобретения, является соединение,выбираемое из группы, состоящей из окси-, меркапто- или аминобензойной кислоты, например, пара-окси- или орта-окси- или пара-аминобенэойная кислота, ее соль щелочного металла, например, натриевая соль или калиевая соль, ее сложный Ñi-С -алкиловый эфир, например, сложный метиловый, этиловый, пропиловый или бутиловый эфир, галоидированный по кольцу метилэамещенный фенол, например, 3-метил-4-хлорфенол или 3,5-диметил-4-хлорфенол; аминокислоты, в частности, нейтральной аминокислоты, например, нейтральной алифатической аминокислоты, такой, как, например, глицин, аланин, лейцин и тому подобные, нейтральной тиоалифатической аминокислоты, такой, как, например, цистеин или метионин, нейтральной ароматической аминокислоты, такой, как, например, фенилаланин или тироэин, или нейтральной гетероциклической аминокислоты, такой, как, например, 45

55 ляющий собой оксимеркапто- или аминозамещенную бензойную кислоту, или ее соль, образуемую с щелочным металлом, или ее алкиловый эфир. С1-С4- или галоидированный в ядре замещенный метилом фенол, или аминокислоту. или сочетание двух или более указанных соединений, В препаратах настоящего изобретения антрациклиновым гликозидом и сорастворяющим средством может быть любой из ранее указанных соединений. В частности, предпочтительным антрациклиновым гликозидом является доксорубицин, 4-эпи-доксорубицин, 4-дезокси-доксорубицин, даунорубицин или 4-деметокси-даунорубицин, или его фармацевтически приемлемая соль. пролин или оксипролин; или сочетания двух или более из указанных соединений.

Как известно, некоторые из упомянутых сорастворяющих средств, используются в качестве предохраняющих и бактериостатических средств в фармацевтических составах, однако ничего не известно об их возможной роли в качестве средств, повышающих растворимость при изменении со10 става лиофилизированных препаратов, например, препаратов, содержащих антрациклиновый гликозид. Например, К.P.Íîãà

et al (J,Pharm, Phamacol, 1980, 32, 577) доложили об осушке замора>киванием доксору15 бициновых составов, содержащих 4 ч. метилового эфира пара-окси-бензойной кислоты и 1 ч. пропилового эфира пара-окси-бенэойной кислоты в качестве предохраняющих средств, а не того единственного

20 указания представленного здесь доказательства о возможной роли укаэанных предохраняющих средств в улучшении растворимости высушенного замора>киванием препарата.

Кроме того, в публикации Флора и др, ничего не говорится о том, что растворы, используемые для сушки с замора>киванием, могут применяться для ин>кекции, Как известно, растворы для инжекции должны быть стерильными, в частно ти, водные растворы получаются из лиофилизированного препарата путем растворения его s стерильной, не содержащей пирогенных продуктов воде для инжекций, Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ получения инжекционного раствора антрациклингликозида, отличающийся растворением в пригодном для инжекции растворе устойчивого, 40 быстрорастворимого лиофилизированного препарата, включающего антрациклингликоэид, или его фармацевтически пригодную соль и солюбилиэирующий агент, представ1836088

10

I

Предпочтительным сарастваряющим ! средством является либо соединение, выбираемое из группы, состоящей из пара-окси1 бензойной кислоты и ее сложного ! метилового эфира. пара-аминобензойнай !

-кислоты и ее сложного метиловаго эфира, ! ,арто-оксибензойной кислоты и ее сложного етилового эфира, З-метил-4-хлорфенола, и или должен быть 3,5-диметил-4-хлорфенил, 1 ибо сочетания двух или более указанных

„соединений. Особенно предпочтительным орастворяющим соединением является етиловый эфир пара-оксибензойной кисаты.

В композициях настоящего изобрете ия фармацевтически приемлемой солью

1 нтрациклинового гликозида может быть ибо соль с неорганической кислотой, таой, как, например, хлористоводародная, иомистоводородная. серная или фосфорая кислота, либо соль с органической кисотой, такой, как, например, уксусная, ензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, инная, лимонная, щавелевая, глиоксиловая, етансупьфоновая, этансульфоновая или бенолсульфонавая кислота. Особенно предпоч- ительной солью является соль лористоводородной кислоты. Раствором, ригодным для иньекции, может быть, в частости, физиологический солевой раствор.

В то время как главными компонентами иофипизированных составов настоящего зобретения являются активное пекарстенное вещество на основе антрацикпиноого гликозида и описанное выше орастворяющее средство, обычно в качесте дополнительной композиции присутствут инертный эксципиент, и им является. апример, лактоза, маннит, сорбит или альтоза, предпочтительно лактоза. в соотетствующем количестве.

Согласно особенно предпочтительной собенности настоящего изобретения редлагается способ получения иньекцирумого раствора даксорубицина, который хаактеризуется растворением в пригодном ля инъекции растворе, в особенности в фииологическам солевом растворе, стабилього, быстрорастворимого, иофилизированнаго препарата, включаюего хлоргидрат даксорубицина в качестве ктивного лекарственного вещества, метиовый эфир пар-аксибензойной кислоты в ачестве сорастваряющего средства и лакозу в качестве инертного эксиципиента, !

Относительными пропорциями активого лекарственного вещества и сораствояющего средства в препаратах настоящего зобретения являются такими. чта дпя 10

50 мас.ч. активного лекарственного вещества может присутствовать примерно 0,1.-10 ч., предпочтительно 0,5-2 ч. сорастворяющега средства, особенно предпочтительным массовым соотношением между сорастворяющим веществом и активным лекарственным веществом является 1:10, Лиафилизированные составы, используемые согласно способу изобретения, могут содержать различные количества активного лекарственного вещества: типичные составы содержат, например, 5. 10, 20, 25 или 50 мг антрациклинового гликозида, Как уже было указано, наличие сарастворяющего средства в лиафилизированных препаратах настоящего изобретения повышает в значительной степени растворимость лекарства, причем настолько, что продолжительность растворения при изменении состава, например, с помощью физиологического солевого раствора, сильно снижается, примерно от 2 мин (дпя изменения состава лиофилизированных составов, не содержащих веществ, повышающих растворимость) до 10 — 30 с или меньше.

Лиофилизированные составы, используемые согласно способу настоящего изобретения, могут быть получены обычным путем, следуя обычным техническим приемам осушки, замораживанием, принимая, однако, все меры предосторожности, требуемые при работе с токсичными веществами, такими, как антрациклинавые гликазиды.

Так, например, сорастворяющее вещество, антрациклиKовый гликазид и инертный эксципиент последовательно растворяют при перемешивании в соответствующем количестве деаэрираваннай воды для инъекций, а затем добавляют дополнительное количество воды. чтобы достигнуть нужного конечного объема. Полученный раствор очищается и фильтруется в стерильных условиях и распределяется в стерильные контейнеры (стеклянные пузырьки) нужного объема. Затем осуществляют замораживание раствора, например, при (-40) — (-50) С в течение примерно 4 — 5 ч и высушивание раствора. например, при конечной температуре 4050 С в течение примерно б — 7 ч. Стеклянные пузырьки закупоривают в стерильных условиях по обычной методике.

Сухие неоткрытые стеклянные пузырьки полностью стабильны в течение па крайней мере 3-х месяцев при 40 С. Также обычным способом проводится изменение состава высушивания замораживанием препаратов, например, вместе са стерильным физиологическим солевым растворам.

Так, например. физиологический солевой

1836088 раствор (0,9%-ныи водный раствор хлористого натрия) используется в таком обьеме, который мажет изменяться в зависимости от типа и количества действующего начала, содержащего в лиафилизированнай спекшейся массе, 5-25 4ll физиологического солевога раствора могут быть использованы, например, для 5—

50 мг антрациклиновога гликазида, подвергнутого изменению состава.

Растворы с измененным составом настоящего изобретения имеют рН 3-6,5, что зависит особенно от природы сорастворяющего средства.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает в качестве дополнительной цели изобретения способ улучшения растворимасти антрациклинового гликозида в инъецируе мам растворе, в частности, в физиологическом салевом растворе, который вкл,очает внесение s состав антрациклинаваго гликазида также сорастворяющего средства. Вследствие широко известной противоопухолевой активности активного лекарственного вещества на основе антрациклинаваго гликазида иньектируемые растворы настоящего изобретения являются полезными при лечении опухолей как у людей, так и животных.

Примерами опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются, например, саркомы, включая саркомы, образовавшиеся на костной и мягкой тканях, карциномы, например, карцинома груди, легких, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы и яиц, лимфомы. включая лимфомы Ходжкина и не-Ход>ккина, невробластома, опухоль Вилмса, и лейкемии, включая острую лимфобластическую лейкемию и острую миелобластическу а лейкемию.

Примерами специфических опухолей, которые могут быть подвергнуты лечению, являются Вирус Саркомы Малонея, Асцитная

Саркома 180, Твердая Саркома 180, плотная трансплантируемая лейкемия, лейкемия

1210 и лимфоцитная лейкемия Р 388.

Иньецируемые растворы с измененным составом настоящего изобретения вводятся путем быстрой внутривенной инъекции или вливания согласно целому ряду возможных дозиравочных режимов. Подходящим дозированным режимом для доксорубицина может быть, например, 60 — 75 мг активного лекарственного вещества на 1 м поверхноСти тел". назначаемага в виде отдельного быстрого вливания, и повторяется около 21 дней, другим ре>кимам может быть 30 мгlм ежедневно путем внутривеннога ввода в течение 3 дней, через каждые 28 дней.

Подходящими дазиравкэми для 4 -эпи1 доксарубицина и 4 -дезокси-даксорубицина

1 ( лентна 50 мг безводной лактозы) метилавый эфир парэ-оксибензойнай кислоты 0,50 мг вода для инъекций, количество раствора дово. дят до 2,5 мл

Метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты, хлоргидрат доксорубицина и лактозу последовательно растворяют при перемешивании в воде для инъекций, деаэрированной пропусканием через нее азота (примерно, 90% требуемо о в конечном счете объема воды). Затем добавляютдеаэрированную воду для инъекций, чтобы довести до конечного объема, Раствор очищают пропусканием через предварительный фильтр из стекловолокна и 0,45 и микро45 пористую мембрану, а затем ф ил ьтруют в стерильных условиях через 0,22,и микропористую мембрану, фильтрат непосредственно собирается в стерильном помещении. Объемы по 2.5 мл раствора автоматически распределяются в стерильных условиях в стерильные бесцветные стеклянные пузырьки типа li!, емкостью 8-10 мл.

5 !

25 могут быть, например, 75-90 и 25-35 мг/м соответственно. назначаемого в виде отдельного вливания, которое повторяется около 21 дней.

Идарубицин, т,е, 4-деметокси-даунорубицин, может вводиться, например, внутривенно в виде отдельной дозы 13-15 мг/м

2 каждые 21 день при лечении твердых опухолей, тогда как при лечении лейкемии предпочтительным дозировочным режимом является, например, 10-12 мг/м в день пу2 тем внутривенного ввода в течение 3-х дней и повторяется каждые 15-21 день; подобные дозировки могут быть, например, использованы также для даунорубицина.

Пример 1. Доксорубициновые лиофилизированные составы были получены по методике, описанной ниже. Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были следующие (количества представлены на каждый пузырек): доксарубицин, НС1 10,00 мг лактаэа Н20 52,53 мг эквиваРастворы замораживают в пузырьках при температуре (-40) — (-45) С в течение 4 — 5 ч. Затем осуществляют лиофилизацию, высушивая продукт в финальной стадии при

43-45 С в течение 6 — 7 ч. Пузырьки закрывают стерильными крышками из хлорбутило1836088

2,50 мл

2,00 мг

50 мг состав

50.00 мг

263,15 мг

20 мг состав

20,00 мг

105,26 Mr 2

10 мг состав

10,00 мг

52,63 мг .

4 -эпи-доксорубицин HCI

1 лактоза НрО метиловый эфир1 пара-оксибензойной кислоты вода для инъекций, количество раствора ! доводят до !

1,00 мг

2,00 мг

5,00 мг

2,50 мл

3,00 мл

5,00 мл

Три приведенных состава были высуше- ты, салициловой кислоты,3-метил-4-хлорфезамораживанием по примеру 1 в стек- 40 нолэ, 3,5-диметил-4-хлорфенола. глицина, ных пузырьках типа III объемом 8-10, цистеина. фенилаланина и пролина, вместо

26 и 50 — 57 мл соответственно. метилового эфира пара-оксибензойной кисАналогичным путем были приготовлены лоты. кже подобные 4 -эпи-доксорубициновые ! сушенные замораживанием составы, ко- 45 Пример 3. Следуя методике, аналорые содержат, однако, сорэстворяющее гичной описанной в примере 1, были пригощество, выбираемое из парэ-оксибензой- то вл е н ы 4 -дезокси-доксорубици новые

1 и кислоты, пара-аминобензойной кисло- лиофилизированные составы, содержащие т в т в н

jBQr каучука и закупоривают стерильными алюминиевыми колпаками.

По аналогичной методике были приго товлены доксорубициновые лиофилизированные составы, содержащие 20 мг активного лекарственного вещества и состоящие из. доксорубицин НС1 20,00 мг лактоза Hz0 105,26 мг метиловый эфир !! парэ-оксибензойной кислоты 2,00 мг вода для инъекций, количество раствора доводят до 3,00 мл, Высушивание замораживанием осущетвляют в стеклянных пузырьках типа III мкостью 20 — 26 мл.

Сновало аналогичной методике получат доксорубициновые составы, высушеные замораживанием и содержащие 50 мг ктивного лекарственного вещества: доксорубицин HCI 50,00 мг лактоза HgO 263,15 мг метиловый эфир ! пара-оксибензой-!

HOA KMCfIOTb! 5,00 мг вода для инъекций. количество раствора доводят до 5,00 мл.

Высушивание замораживанием осущетвляют в стеклянных пузырьках типа ИI мкостью 50 — 57 мл, По аналогичным методикам получают акже доксорубициновые лиофилизированые составы, аналогичные описанным сотавам, не содержащие ара-оксибензойную кислоту или соответственно пара- аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или 3-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или

5 пролин вместо метилового эфира пара-оксибенэойной кислоты, В частности, например, следующие составы были высушены замораживанием.

10 мг состава док10. сорубицин HCt 10.00 мг лактоза Н20 62,63 мг

3-метил-4-хлорфенил 1,00 мг вода для инъекций, - количество раствора

15 доводят до

20 мг состава доксорубицин HCt 10,00 мг лактоза Н20 105,36 мг пара-оксибенэой20 ная кислота вода для инъекций, количество раствора доводят до 3.00 мл

В ысушивание замораживанием этих со25 ставов осуществлено так, как это представлено ранее в этом примере, для составов с одинаковой дозировкой доксорубицина. (Указанные количества для различных компонентов даны на каждый пузырек).

Пример 2. Действуя аналогичным путем, как это описано в примере 1, были получены 4-эти-доксорубициновые лиофилизированные составы, содержание 10, 20 и

35 50 мг активного лекарственного вещества.

Относительные пропорции различных компонентов, применяемых в препарате, были следующие:

1836088

5 и 25 мг активного лекарственного веще- компонентов, примененных в препарате, ства. Относительные пропорции различных были следующие:

25 мг состав

25,00 мг

263,15 мг

25 мг состав

25 мг состав

5,00 мг

52,63 Mr

5 мг состав

4 -дезокси-доксорубицин HCI

1 лактоза Н20 метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты вода для иньекций, количество. раствора доводят до

0,50 мг

2,00 мл

2,50 мг

5,00 мл

Два состава были высушены замораживанием в соответствии с методикой примера 1 в стеклянных пузырьках типа III, имеющих емкости 8-10 и 50-57 мл.

Аналогичные лиофилизированные составы были приготовлены так же, но они содержали .пара-оксибензойную кислоту, или парэ-аминобензойную кислоту, или салицилову|о кислоту, или 3-метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4-хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или

20 мг состав

20,00

100,00 мг

50 мг состав

50,00 мг

250,00 мг

2,00 мг

5,00 мг

3,00 мл

5,00 мг

52,63 мг

7,5 мл

10,00 мг

105,26 мг

0,50 мг

2,00 мл

1.00 мг

3,00 мл

Аналогичные лиофилизированные препараты, но содержащие пара-оксибензойную кислоту, или пара-аминобензойную кислоту, или салициловую кислоту, или 3метил-4-хлорфенол, или 3,5-диметил-4дауна рубицин Н CI маннит метиловый эфир пара-оксибензойной кислоты вода для иньекций, количество . раствора доводят до . 4-деметокси-даунорубицин НС1 лактозэ Н20 метиловый эфир пара-оксибензойной кислОты вода для иньекций, количество эствора дОВОдят до

Высушивание замораживанием осуществлено в стеклянных пузырьках типа 1 для даунорубицинсодержащих составов, были использованы соответственно для 20 мг составов пузырьки емкостью 10-14 мл, а для

50 мг составов — емкостью 50-57 мл, Пузырьки типа III были использованы для высушивания замораживанием

4-деметокси-даунорубициновых составов: для 5 мг составов емкость пузы рьков составляла 8-10 мл, а для 10 мг составов — 20-26 мл. пролин вместо.метилового эфира пара-оксибензойной кислоты.

Пример 4. Действуя аналогичным путем по примеру 1, были приготовлены лиофилизированные составы, содержащие даунорубицин (20 и 50 мг активного лекарственного вещества соответственно) или 4-деметокси-даунорубицин (5 и 10 мг активного лекарственного вещества сооТ ветственно). Относительные пропорции компонентов в различных составах были следующие; хлорфенол, или глицин, или цистеин, или фенилаланин, или пролин вместо метилового эфира пара-оксибензойной кислоты, так, же были приготовлены.

Пример 5, Каждый лиофилизированный состав, полученный в предшествующих примерах, подвергали изменению состава путем растворения в физиологическом солевом растворе обычным путем. Объем физиологического солевого раствора, используемого при изменении состава, зависел от типа и количества активного лекарственного вещества в высушенных замораживанием препаратах, Так, например, высушенные замораживаниеМ препараты. содержащие 10 мг доксорубицин HCI или 10 мг 4 -эпи-до1 ксорубицин . HCI, а также препараты, со14

1836088

:;Редактор M.Áóêðååâà

Составитель А.Модль

Техред М.Моргентал

Корректор Л.Пилипенко Заказ 2991 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул.Гагарина, 101 держащие 5 мг 4 -дезокси-доксоруби1

:цин HCI ил 5 мг 4-де-метокси-даунорубицин HCI, были подвергнуты изменению состава с помощью 5 мл физиологического соленого раствора.

Высушенные замораживанием препа:.раты, содержащие 20 мг доксоруби1 цин HCI, или 20 мг 4 -зпи-доксоруби1

:цин HCI, или 10 мг 4-деметокси-доксору1 бицин HCI, или 20 мг дауноруби- 10 цин НО, были подвергнуты изменению ! состава с помощью 10 мл физиологического. солевого раствора, в то время как объем в

25 мл физиологического солевого раствора !

J был использован, чтобы подвергнуть 15 изменению состава лиофилизирова нных со-! ставов, содержащих 50 мг доксорубицина

HCI, или 50 мг 4 -эпи-доксорубицина

1 . HCl, или 50 мг даунорубицина . HCI, или

5 мг 4 -дезокси-доксорубицина НО, 1

Во всех случаях продолжительность изменения состава была очень короткой: пол) .ное растворение наблюдается примерно за

I

5-20 с, и в любом случае не требуется более чем 30 с, Формула изобретения

Способ получения порошка лиофилизированного антрациклин гликозида путем смешения активного вещества с вспомогательным веществом, отличающийся тем, что, с целью повышения всасываемости, антрациклин гликозиды, выбранные иэ доксорубицина, 4-эпи-доксорубицина, 4-деэокси-доксорубицина, даунорубицина, 4-деметоксидаунорубицина и их гидрохлоридов, растворяют. их в солюбилиэирующем растворе, таком, как раствор пара-гидроксибензойной кислоты, метилового эфира пара-гидроксибензойной кислоты, парааминобензойной кислоты, салициловой кислоты, . 3-метил-4-хлорфенола, 3,5-диметил-4-хлорфенола, глицина, цистеина, фенилаланина или пролина в воде для инъекций, затем после осветления раствора его фильтруют в стерильных условиях и замораживают до (-40) — (-50) С в течение 4-5 ч, сушат при 40-50 С в течение 6-7 ч.