Способ получения лекарственного средства в форме шариков

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (l9) (st)s А 61 К 9/16

ПАТЕНТУ к в н

С и н

Э и д с к и н ( ( ( ( ( ( ( ( б ( к (СУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ЕДОМСТВО СССР

ОСПАТЕНТ СССР) 1) 4894336/14

2) 18.01.91

1) 9000623

2) 19.01.90

3) FR

6) 30.08,93. Бюл. М 32

1) Рон — Пуленк Санте (FR)

2) Мишель Делей, Пьер Лябур-Ибарр, Рор Рона и Эракли Статиотис (FR)

6) Патент США М 4808413, . А 61 К 9/14, опубл. 28.02.89, 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕНОГО СРЕДСТВА В ФОРМЕ ШАРИКОВ

7) Изобретение относится к химико-фарцевтической промышленности, к способу

Изобретение относится к химико-фарцевтической промышленности, а именно пособу получения лекарственных средств форме шариков. Более конкретно, оно отсится к получению шариков из химичеих соединений — активных начал, которые оявляют так называемый эффект переохждения.

Известен выпуск химических соединей в форме шариков или бусин. Обычно, о относится к большинству минеральных одуктов, которые не разрушаются ни под йствием тепла, ни под действием влажнои. Выпуск этих продуктов в форме шарив обычно осуществляют с целью удобства именения, т.к. шарики имеют равномерю форму и диаметр, Получение таких шариков описано, в чаности, в Европейском патенте М 277508 и патентах CLLIA М 4525198 и Q 4389356. получения шариков на основе активного фармацевтического вещества, имеющего неопределенную точку кристаллизации.

Цель — устранение слипания шариков и повышение равномерности гранулометрии целевого продукта, Сущность изобретения заключается в том, что смешивают в расплавленном виде активное вещество с фармацевтическим экципиентом, способствующим кристаллизации активного вещества, пропускают расплавленную массу через насадку, которую подвергают вибрации, затем пропускают в трубу противотока с газом, затем собирают полученные горошины снизу трубы. 1 ил.

Способ их получения заключается в расплавлении соединения, предназначенного для формования и в последующем экструдировании расплава через фильеру или перфорированную пластину, к основанию которой подают поток воздуха или газа, формирующий шарики, которые направляют в колонну в противотоке с газом или воздухом, для их отверждения, чтобы они не прилипали к стенке колонны, Этот способ широко используется для формования удобрений (мочевины, азотных, фосфорных удобрений и т.д.},т,к. эти вещества могут подвергаться сильному нагреву, приводящему к расплавлению и быстрому охлаждению, которое обеспечивает отверждение, Кроме того, однородность диаметра шариков (около нескольких миллиметров) не является таким жестким критерием в производстве удобрения, как

1837872 это существует в фармацевтическом производстве, где желаемый размер частиц имеет порядок от нескольких десятков до нескольких сотен микрон.

Однако, такая технология встречает ряд трудностей при применении ее к веществам, проявляющим эффект "переохлаждения", Эффект "переохлаждения" присущ веществам, которые имеют неопределенную точку кристаллизации,в связи с чем они имеют тенденцию оставаться в маслянистой или пастообразной форме после достижения температуры ниже их температуры плавления. Поэтому применение к ним шарикоформующей колонны приводит к образованию пастообразной массы в нижней части колонны и к применению этого продукта к ее стенкам. Использование направленной струи холодного воздуха (-10"-20 С) в эту часть колонны не позволяет устранить указанную проблему. Напротив, когда вещество в "переохлажденном" состоянии контактирует с холодным воздухом, вязкость жидкости значительно возрастает и замедляется последующая кристаллизация. Таким образом, использование на выходе из колонны очень холодной струи воздуха становится нежелательным.

Настоящее изобретение позволяет решить эту проблему,не прибегая ни к интенсивному охлаждению, ни к колонне очень большой высоты, Изобретение относится к способу изготовления шариков иэ лекарственных активных соединений, обладающих неопределенной точкой кристаллизации,и заключается в том, что указанное активное соединение смешивают с одним или несколькими фармацевтическими экципиентами в расплавленном состоянии, пропускают в расплавленном состоянии, пропускают расплавленную массу через насадку, которую подвергают вибрации, сформованные шарики пропускают через колонну в противотоке с газом и охлажденные шарики собирают в нижней части колонны.

В этой шарикоформующей колонне создают при необходимости псевдоожиженный слой, который позволяет поддерживать постоянно в псевдоожиженном состоянии еще полностью неотвержденные шарики.

Активными соединениями, имеющими неопределенную точку кристаллизации, которые проявляют эффект "переохлаждения", являются в частности.

-2-(3/-бензил-фенил)пропионовая кислота или кетопрофен, — дикарбонат 2-метил-2-пропил-1,3пропандиола или мепробемат, — 2-(4-изобутил-фенил)-пропионовая кислота.

Экципиенты, которые позволяют осуществить кристаллизацию вещества в состоянии переохлаждения, выбирают из веществ, используемых в фармацевтической промышленности, таких как: — жирные спирты, такие как: . цетиловый спирт,, стеариловый спирт, . жирные кислоты, такие как: . стеариновая кислота, . пальмитиновая кислота, — эфиры глицерина, такие как: . пальмитостеарат глицерина,, стеараты глицерина, выпускаемые под маркой Прицирол, . бехенаты глицерина, выпускаемые под маркой Компритол

20 — гидрогенизированные масла, такие как:, гидрогенизированное касторовое масло,выпускаемое под маркой CUTINA HR — соли жирных кислот, такие как: . стеарат магния или кальция, — полиолы, такие как:, маннитол, . сорбитол, . ксилитол, 30 — воска, такие как:, белый воск, . воск карнауба, . парафин, — полиоксиэтиленгликоли высокого мо35 лекулярного веса, — этерифицированные полиоксиэтилены, такие как: . дистеарат PEG-32, дистеарат РЕО-150

40 Из активных веществ, создающих проблему в связи с переохлаждением, наибольшая проблема возникает в случае использования 2-(3-бензил-фенил)-пропионовой кислоты. Экципиенты, которые могут

45 быть использованы для облегчения отверждения этого соединения, должны быть инертны по отношению к нему.

9 этом случае могут быть использованы только следующие классы экципиентов .

50 — жирные кислоты и их соли, — эфиры глицерина, — гидрогенизированные масла, — воска, — этерифицированные полиоксиэтиле55 ны, Для 2-(3-бензил-фенил) пропионовой кислоты предпочтительно использовать эфиры глицерина в смеси со стеариновой кислотой. Предпочтительно, использовать, по крайней мере. 207ь экципиента для пол1837872

40

45 ения продукта, содержащего до 80 ак вного вещества, более предпочтительно кципиент составляет 30 — 40 B отдельных учаях предпочтительно использовать экипиент, содержащий 207; стеариновой ислоты.

К укаэанным агентам кристаллизации ногда целесообразно добавлять раствориые или диспергируемые в расплавленной ассе полимеры, которые позволили бы остичь управляемого и регулируемого расорения шариков, такие как: — целлюлозные производные (гидросипропилцелл юлоза, гидроксипропилмеилцеллюлоза, гидроксизтилцеллюлоза, илцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза), — акриловые смолы (выпускаемые под аркой EUDRAGIT) — поливинилацетаты (выпускаемые под аркой RHODOPAS) — полиалкиленовые смолы (этилен проилен), полилактановые смолы, малеиноый ангидрид, силикон.

Некоторые минеральные добавки обесечивают, наряду с агентами кристаллизаии, ускоренное отверждение активных ществ, которые проявляют эффект перехлаждения. Среди них можно назвать: — двуокись кремния, — минеральные окислы, такие как окись тана, железа, — фосфаты, — карбонаты, — глины, — тальк.

Для улучшения диспергирования активого вещества в агенты кристаллизации ногда добавляют поверхностно-активное щество, выбранное среди эфиров сорбила, полисборбатов полиоксиэтилена. выускаемых под маркой TWEEN, гликолей, ких как глицерин, или пропиленгликоль.

Более конкретно, способ получения шаиков заключается в получении расплавленой массы одного или нескольких активных ществ с одним или несколькими экципинтами. Эта масса может быть получена пуем раздельного плавления разных ставляющих с последующим их смешени, или плавлением смеси составляющих, ерастворимые соединения при необходиости добавляются в конце плавления для олучения гомогенной массы, Природа составляющих расплавленной ассы выбирается специалистом в зависиости от применяемой технологии, зависяей от совместимости составляющих, зкости смеси, диаметра насадки, гидроильности активного компонента, поверхостного натяжения активного компонента, размера частиц нерастворимых добавок, пропускной способности насадки, температуры в колонне, ее высоты и особенно от желаемого размера шариков, содержания активного компонента в них и желаемого времени выделения активного вещества.

Выделение "in vitro" и "in vlvo" активного компонента из этих шариков регулируется (удлиняется, замедляется или приостанавливается) с помощью агентов кристаллизации, которые в зависимости от их природы позволяют выделять активный компонент за время, в 2-20 раз более длительное, чем время выделения того же активного вещества, приготовленного классическим путем, например, в форме таблетки с немедленным выделением.

Среди агентов кристаллизации, способствующих замедлению выделения активного вещества, можно назвать без ограничений жирные кислоты, эфиры глице- рина, гидрогенизированные масла, воска и этерифицированные пояиоксиэтиленгликоли.

Аппаратура для осуществления способа более полно описывается с помощью чертежа. Активный компонент, обнаруживающий эффект переохлаждения. вводится в сосуд 1, а экципиент в сосуд 2 или вводят расплавленную смесь активного компонента и экципиента в каждый из двух сосудов. Оба сосуда поддерживают в атмосфере кнертного газа. С помощью двух труб жидкие расплавы вводдт в OepxHlolo часть насадки, которая находитсв в неохлажденной атмосфере. и которав в случае необходимости нагревается (3). Насадка имеет 1-24 отверстия с диаметром от 50 до 600 микрон. Длина отверстий предпочтительно составляет 0,510 диаметров насадки.

Эта насадка соединена с высокочастотным электрическим вибратором (4) (50010000 .герц). Холодный воздух, который обеспечивает отверждение активного компонента,и экципиент вводят снизу колонны (5) и он выходит иэ насадки (6) на расстоянии приблизительно L/10 от верхней части колонны, где L — высота колонны.

Каждое отверстие насадки имеет форму перевернутого конуса, вершина конуса направлена к основанию колонны, что позволяет получить ламинарный поток жидкости.

Высота колонны может меняться от 1 до

12 метров. Колонна может иметь в нижней четверти по высоте юбку в виде усеченного конуса, которая направляет шарики в псевдоожиженный слой.

Псевдоожиженный слой (7), который создают в случае необходимости в основании колонны в соответствии с настоящим изо1837872 бретением, имеет воронкообразную форму и снабжен снизу распределительной решеткой, позволяющей минимизировать прилипание к стенкам и благоприятствовать столкновению шариков со стенкой с целью увеличения скорости отверждения. Такой тип конструкции позволяет осуществлять более интенсивное отверждение смеси компонентов в шарике, при этом внешняя часть отверждается уже на входе в псевдоожиженный слой.

Шарики, полученные предлагаемым способом, имеют равномерную форму с диаметром 0,1-1,5 мм. Количество введенного активного вещества меняется от 5 до 95 по весу, оптимально 40-ВО по весу.

Эти (шарики) могут вводиться в различныее фармацевтические формы, такие как подушечки, капсулы, таблетки. Иногда полезно добавлять во время формования . агенты, улучшающие текучесть, смазывающие компоненты, минеральные наполнители (тальк, двуокись кремния, окись алюминия).для исключения электростатических эффектов, а также подслащивающие вещества (сахаринаты, Aspanam) в случае, например, подушечек.

Шарики могут предварительно покрываться гастрорезистпленкой на основе целлюлозных или акриловых смол и/или покрываться окрашенной пленкой.

Настоящее изобретение полностью описано с помощью следующих примеров, которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.

Пример ы. Вещества, которые входят в шарикообразующую композицию указаны в таблице.

Таблица включает: — состав смесей, — рабочие условия формования, в том числе: диаметры отверстий частота вибрации температура насадки.

Поверхностные скорости охлаждающего воздуха и псевдоожижащего азота 1,51,8 м/с и 0,3-1 м/с соответственно.

Описание способа:

Компоненты плавят при перемешивэнии в реакторе и затем направляют в одну или дее емкости.

Охлаждающий воздух подается с заданной скоростью, Создают псевдоожиженный слой.

20

40 окислов кремния, титана, фосфатов, карбонатов, талька или глин.

Как только устанавливается температурный режим воздуха на выходе, через вентили Ч1 или Ч2 подают азот при выбранном давлении и жидкий расплав направляют в насадку.

Регулирование частоты вибрации осуществляется с помощью генератора при визуальном наблюдении за шариками с помощью стробоскопа (если необходимо, охлаждающий воздух пропускают через слой сухого льда для доведения его температуры до 4 — 12 С перед входом в колонну).

Шарики собирают снизу колонны, при этом они имеют твердость, достаточную для изготовления фармацевтических препаратов.

Формула изобретения

1.Способ получения лекарственного средства в форме шариков, включающий формование из расплава активного вещества, имеющего неопределенную температуру кристаллизации, через фильеру с последующим охлаждением полученного продукта в противотоке газового потока, о тличающийся тем,что,сцельюустранения слипания и повышения равномерности гранулометрии целевого продукта, формование осуществляют в смеси с агентом кристаллизации, предварительно расплавленным, выбранным из ряда: жирные спирты, жирные кислоты и их соли, эфиры глицерина, гидрогенизированные масла, полиолы, воска, полиэтиленгликоли и их эфиры, причем жидкую смесь подают на вибрирующую фильеру.

2.Способ по п.1. отличающийся тем, что, с целью ускорения кристаллизэции, в расплав вводят минеральную добавку, выбранную из ряда минеральных

З.Способ по п.1, отличающийся тем, что, с целью улучшения растворения шариков в организме, вводят полимер, растворимый или диспергируемый в расплавленной массе, которые выбирают среди производных целлюлозы, акриловых смол поливинилацетатое, полиалкиленовых, полилактановых смол, силикона.

4.Способ по п.1, о т л и ч à ю шийся о тем, что, с целью улучшения диспергирования активного начала, в агенте кристаллизации добавляют поверхностно-активное вещество.

1837872

113035, Москва, Ж-35. Раушская наб.. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101