Композиция, стимулирующая регенерацию эпителия

 

Изобретение относится к медицине и касается создания композиции для лечения атрофии кожи, вызванной длительным применением кортикостероидов, предупреждения старения кожи и появления морщин, устранения симптомов некоторых дерматологических заболеваний. Препарат изготовлен в виде мази, содержащей жирорастворимые витамины А Е, Д и представляет собой мазь на водноэмульсионной основе, стимулирующую репаративную и физиологическую регенерацию кожи, которая содержит активные компоненты в виде ретинола пальмитата, токоферола ацетата, эргокальциферола, в качестве жировой основы - вазелиновое масло , в качестве эмульгатора - эмульгатор N1. а также антиоксиданты при следующем соотношении компонентов мас.%: Ретинола пальмитат - 0,5 - 1,0 Токоферол ацетат - 0,1 - 0,5 Эргокальциферол - 0.001 - 0,005 Антиоксидан ы - 0,2 эмульгатор N1 - 7,0- 10,0 Вазелиновое масло - 7,0 - 10,0 Глицерин - 10,0 Спирт этиловый 96%-ный - 10,0 Вода дистиллированная до 100,0.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 93013516/14 (22) 06.04.93 (46) 15.12.93 Бюл. Na 45-46 (71) Фармацевтическое научно-производственное объединение "Ретиноиды" (72) Ноздрин В.И„Гузев КС. (73) Фармацевтическое научно-производственное объединение "Ретиноиды" (54) КОМПОЗИЦИЯ СТИМУЛИРУЮЩАЯ РЕГЕНЕРАЦИЮ ЭПИТЕПИЯ (57) Изобретение относится к медицине и касается создания композиции для лечения атрофии кожи, вызванной длительным.применением кортикостероидов, предупреждения старения кожи и появления морщин, устранения симптомов некоторых дер- . матологических заболеваний. Препарат изготовлен (в) RU (ii) 2004234 С1 (51) 5 А61К9 06 Аб1К31 59 в виде мази, содержащей жирорастворимые витамины А, Е, Д, и представляет собой мазь на воднозмульсионной основе, стимулирующую репаративную и физиологическую регенерацию кожи, которая содержит активные компоненты в виде ретинола пальмитата, токоферола ацетата, эргокальциферола, в качестве жировой основы — вазелиновое масло, в качестве эмульгатора — эмульгатор М1, а также антиоксиданты при следующем соотношении компонентов мас%: Ретинола пальмитат — 0,5 — 1,0

Токоферол ацетат — 0,1 — 0,5 Эргокальцифероп—

0001 — 0,005 Антиоксиданты — 0,2 эмульгатор N1—

70 — 10,0 Вазелиновое масло — 7,0 — 10,0 Глицерин — 10,0 Спирт этиловый 96%-ный — 10,0 Вода дистиллированная до 100,0.

2004234

Изобретение относится к медицине и касается создания композиции для лечения атрофии кожи, вызванной длительным применением кортикостераидов, предупреждения старения кожи и появления морщин, ° устранения симптомов некоторых дермато-. логических заболеваний; например, нейродермита, ращения волос и повышения устойчивости кожи к повреждающиМ факторам среды. 10

Известно, что ретиноиды.являются соединениями, эффективно стимулирующими репаративную и физиологическую регене:рацию клеток кожи. Исследовали влияние ретиноидов на атрофированный вследствие 1 > применения глюкокортикостероидных маз й, эпидермис. Регенерация ткани под:влиянием полностью транс-ретиноевой: кислоты протекала вдвое интенсивнее, чем без воздействия ретиноида. Однако исполь-. 20, зование полностью транс -ретиноевой кислоты нецелесообразно вследствие еевысокой токсичности и сильного местного раздражающего действия, Другой известный препарат, приводит к 25 обратному развитию явлений старения, раз- глаживанию морщин, усилению.резистентности кожи к солнечному повреждению, Состав менее токсичен, чем приведенный в патенте. 30 . Недостатком этого препарата является то, что в качестве активного соединения используется 13-цис-ретиноевая кислота, которая, хотя и менее токсична,. чем полностью трансретиноевая кислота, но е5 .также способна вызывать нежелательный побочны@эффекты.

Препараты, содержащие смесь жирора.створимых витаминов А, Е, Д; менее токсичны, чем препарата на основе изомерных 40 ретиноевых кислот и, в то же время, способ.ствуют реа ктивированию поврежденных клеток кожи, улучшают косметическое состояние кожи, способствуют размягчению старых рубцов.. 45

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому препарату является препарат, указанный в источнике. Известный препарат представляет собой мазь на масляной основе, содержащую витамины.А, 50

Е, Д, которая во-первых, способствует восстановлению клеток кожи, поврежденных механически или действием высокой темпе- . ратуры, а во-вторых, улучшает рост волос.

Недостатком указанного препарата яв- 55 ляется неоправданно высокое содержание витаминов Е и Д. Избыток витамина Е может неблагоприятно сказаться на состоянии развивающейся и угасающей герминативной системы у детей и пожилых людей. Кроме того, его избыток может нежелательно влиять на устойчивость витамина.А. Высо- . кие дозы витамина Д еще более опасны.

Витамин Д может нарушать метаболизм кальция, усиливать процесс камнеобразова- . ния в почках и печени. Кроме того, в патенте, указанном в источнике, витамин А используется не в виде ретинилпальмитата, в то время как именно эта форма наиболее целесообразна в препаратах для наружного применения, а также в патенте нет указаний на то, что препарат изготовлен на водно-эмульсионной основе, наиболее подходящей для создания препаратов, содержащих жирорастворимые витамины.

Предложенное техническое решение позволяет создать эффективный, малотоксичный препарат для наружного применения на основе жирорастворимых витаминов

А, Е, Д, стимулирующий репаративную и физиологическую регенерацию эпидермиса. Препарат представляет собой мазь на водно-эмульсионной основе, которая.содержит активные компоненты в виде ретинола пальмитата, токоферола ацетата, эргокальциферола, в качестве основы — вазелиновое масло, в качестве эмульгатора — эмульгатор

¹ 1, а также спирт этиловый и антиоксиданf û при следующем соотношении компонентов, мас,% . Ретинола пальмитат 0,5-1,0

Токоферола ацетат 0,1-0,5

Эргокальциферол 0,001-0,005

Антиоксиданты 0,2

Змульгатор ¹ 1 7,0-10,0

Вазелиновое масло .7,0-10,0

Глицерин 10,0

Спирт этиловый 96 . 10,0

Вода. дистилл ированная до 100,0

Высокая эффективность заявляемого препарата в отношении лечения укаэанных выше состояний достигается эа счет совместного действия трех дерматотропных жирорастворимых витаминов: витамин А увеличивает пролиферацию клеток в эпидермисе, тормозит кератинизацию, усиливает иммунные реакции; витамин Д также оказывает положительное влияние на иммунную систему и способствует омолаживанию соединительной ткани кожи; витамин Е усиливает защитные свойства кожи, обладает антиоксидантным эффектом.

Исследование показало, что заявляемый препарат(табл. 1, примеры 1-3) по срав-: нению с другими мазями (примеры 5-7) наиболее эффективно усиливает репаративную регенерацию атрофированного эпидермиса (табл, 2). Атрофию кожи вызывали, обрабатывая ее мазью с гидрокортизоном.

2004234

Исследование проведено на мышах Bal в/с, самцах массой 16-18 r,.êîòîðûì выстригали кожу межлопаточной области спины на площади? -3 кв. см. На такие участки ежедневно наносили 0,2-0,3 г 10 гидрокортизоновой мази в течение 15 дней. Начиная с 16-го дня опыта, животным на обработанную гидрокортизоном кожу наносили по 0,2-0,3 г исследуемых мазей (табл. 1, примеры 1-3, 5-7).

На 25 день опыта мышей умерщвляли хлороформом. Кожу фиксировали в смеси формалина, этанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 9:3:1, дарафиновые срезы окрашивали рутинными красителями . и с. помощью окулярного микрометра определяли толщину эпидермиса. Толщина эпидермиса интактных животных принималась за 1007;. Результаты исследования представлены в табл, 2, Мазь заявляемого состава (табл. 1, . примеры 1-3) наиболее эффективно стимулироeana восстановление эпителиальноклеточного пласта кожи, При этом признаков токсичности препарата не наблюдалось. . Мази с 13-цис-ретиноевой кислотой (примеры 5.7). усиливали репаративную регенерацию атрофированного эпидермиса. Эффект является дозозависимым. Однако с повышением содержания,в мази субстанции возрастала и общая токсичность, мыши, получавшие максимальное количество 13цис- ретиноевой кислоты (табл, 1, пример 7) были вялыми, малоподвижными, отставали в росте, их кожа участками теряла волосяное покрытие.

Заявляемый состав отличается тем, что витамин А используется в. виде ретинола пальмитата. Пальмитат витамина А — естественная биологически активная форма витамина А, Это соединение характеризуется наиболее низкими показателями острой и хронической токсичности. Оно легко проникает через естественные барьеры (слизистая оболочка тонкой кишки, кожа и т.п.), легко распознается транспортными комплексами как в крови, так и в тканях.

Проведенные фармакокинетические исследования показали, что использование ацетата витамина Е совместно с пальмитатам витамина А сильно повышает. биодоступность .последнего. Как показывает табл, 3, биодоступность пальмитата витамина А в мази заявляемого состава выше, чем биодоступность витамина А при пероральном введении и в мази, содержащей диметилсульфоксид (табл. 1, пример 9), хотя известно, что присутствие диметилсульфоксида сильно повышает биодоступность витамина А.

Дозы витаминов А и Е, применяемые в заявляемой мази, являются наиболее эффективными, Проведенные исследования (табл. 4) показали, что термические и химические раны заживают быстрее при применении мази .(табл. 1, примеры 1-3) заявляемого состава, чем при применении мази, содержащей более высокие дозы витаминов А и Е (табл. 1, пример 4). Табл, 5

10 показывает, что применение заявляемой мази не вызывает нарушений минерального обмена.

Водно-эмульсионная основа, на которой приготовлена мазь, обеспечивает легдящиеся внутри капелек эмульсии, обеспечивают дополнительную защиту неустойчивых витаминов от разрушения кислородом воздуха, В качестве эмульгатора используется

"Эмульгатор М 1". (изготовитель —.Нижегородский ХФЗ), который представляет собой

20 смесь поверхностно-активйых веществ пративоположного действия. натриевые соли сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов являются эмульгатором типа м/в, а высокомолекулярные с, : ирты — эмул ьгаторами типа в/м. При совместном их примене- . нии стабилизирующий эффект значительно выше по сравнению с применением каждого эмульгатора.в отдельности, что гарантирует высокую физико-химическую

35 устойчивость лекарственного препарата.

Использование эмульгатора N 1 позволяет избежать применения дорогих и труднодоступных цетилового и стеарилавого спиртов, производство которых не налажено в

40 нашей стране и их необходимо приобретать за рубежом.

Кроме того, мазь содержит глицерин для оказания смягчающего. действия а кажу и снижения скорости высыхания мази

45 при применении. Этиловый спирт обеспечивает защиту препарата от микробной загрязненности.

Мазь.с жирорастворимыми витаминами получают следующим образом: жирораство50 римые витамины и антиоксиданты смешивают с частью вазелинового масла и вводят в расплав эмульгатора и вазелинового масла.

При нагревании смеси до 60 С и перемешивании постепенно порциями добавляют в

55 нее нагретую до 60 С воду, После ахлаждения до комнатной температуры добавляют этиловый спирт и глицерин.

Пример 1. 10 г ретинола пальмитата

5 г токоферола ацетата, 10 мл 0 5%-ного раствора эргокальциферола в масле 2 r

15 кое и быстрое проникновение субстанции через кожу (табл. 3). Кроме того, то обстоятельство, что липофильные витамины, нахо2004234

Примеры 2-9, Проводят аналогично примеру 1. Состав мазей представлен в табл, 1.

Таким образом, создан высокоэффективный малотоксичный препарат широкого

5 спектра действия на основе недорогого доступного отечественного сырья, который найдет применение в дерматологической практике для лечения pàçëè÷íûõ. заболеваний.

10 (56) Патент ФРГ М 3800972, кл, А 61 К 31/59, 1989. антиоксидантов растирают в ступке с 50 г вазелинового масла, Полученную взвесь переносят в расплав 100 г эмульгатора М 1 и

50 г вазелинового масла, нагретый до 60 С.

После тщательного перемешивания в пол* ученную смесь при перемешивании и температуре 60 С небольшими порциями добавляют 573 r дистиллированной воды, Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 г глицерина и 100 r

95%-ного этилового спирта, тщательно перемешивают и расфасовывают.

Таблица 1

Состав. мази

Количество компонентов,мас, .Наименование компонентов

3 заяв. ляемый состав

5,0:

Ретинола пальмитат

Токоферола ацетат

5,0

1,0:

0,5 .

0,7

0,5

1,0

01 03

0,001 0,003

2,0, 0,05

Эргокальциферол

13-цис-ретиноевая

0,005

0,01 0,05

0,1 кислота

Метилурацил

3,0

Ди метил сул ьфоксид.

Антиоксиданты

0,2

0,2

10;0

10,0

0,2.

10,0

10,0

10,0

0,2

0,2

Эмульгатор М1

Вазелиновое масло

8,0

10,0

10,0

10,0

8,0

10,0

10,0

10,0

Глицерин

Сг ирт этиловый 96 ф»

10,0

10,0

10,0

10,0

10,0

10,0

10,0

Вора дистиллирован100,0 100,0 до100,0 100,0

100,0

100,0

100,0

100,0

100,0 ная 0,2

7,0

7,0

10,0

10,0

0,2

10,0

10,0

10,0

10»0

0,2

10,0

10,0

10;О

10;0

10,0

0,2

10,0 :

10,0, 10,0

100 Ф

2004234

Таблица.. 2

Влияние мазей на толщину эпидермиса атрвфированной кожи

Мыши Ва la/с, самцы, 25 дн. опыта, п8

+) Мазь. содержащая гидрокортизон.

*+) М примера (состав мази указан в табл. t) под соответствующим номером.

Табли ца 3

Динамика содержайия ретинола пальмита1 а в плазме крови при воздействии мазей различного состава

Таблица 4

Влияние мази на репаративную регенерацию кожи ия

2004234

Ta6ii u qa 5

Влияние мази (табл. 1, пример 1) на концентрацию кальция, неорганического фосфора и активность щелочной фосфатазы в сыворотке крыс линии Вистар, 21-й день опыта, п--8-9, М+м

Формула изобретения

Составитель А. Колупаев

Редактор Г. Берсенева Техред M.Ìîðãeíòàë Корректор Л. Ливринц

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„4/5

Заказ 3362

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

КОМПОЗИЦИЯ, СТИМУЛИРУЮЩАЯ .

РЕГЕНЕРАЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ, содержащая витамины А, Е, D, жировую основу, змульгатор и антиоксиданты, отличающаяся тем, что она содержит активные компоненты в виде ретинола пальмитата, токоферола: ацетата, зргокальциферола, в качестве основы вазелиновое масло, змульгатор и 1, а также спирт этиловый при следующем соотношении компонентов, мас. ;

Ретинола пальмитат

Токоферол ацетат

Эргокальциферол

Антиоксиданты

Эмульгатор N 1

Вазелиновое масло

Глицерин

Этиловый спирт

Дистиллированная вода

0,5- 1,0

0,1- 0,5

0,001 - 0,005

0,2

7,0 - 10,0

7,0 - 10,0

10,0

10,0

До 100