Способ получения 5-гидразонов 7-замещенных 2,3,5,6,7,8- гексагидроциннолиндион-3,5-ов

Авторы патента:

A61K31/59 - соединения, содержащие циклические системы 9,10-секоциклопента(а)гидрофенантрена,

Использование в качестве полупродуктов в синтезе гетероциклических соединений Сущность изобретения: продукт - 5-гидразон 7 32мещен- ,3.5.6,7,8-гексагидроциннолиндион-3,5-08 N-NH r/,v общей формулы где a), 6)R1-R2 CH : e). H а) БФ С Н N О, выход 61,5%, т.па 26б-2б °С. б) БФ С H4,N О. выход 777.7. тлл 272-274°С; в) БФ 10 14 4 г и мл: выход 79,9. тпя 267-268° С Реагент C14H14N4° 1: производное 1.4,5.6.7,8-гексагидрохинолоноа-5. Реагент 2. гидразингидрат Условия реакции кипение реакционной смеси. 1 табл.

А Ф ф, М т, фД

Г с, са1оз саветских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК 1 ) 1 5 5

ОБИ(:АББЕ ИЗОБРЕ7ЕНИЯ

ГОсущ Рственнае нлтет1тнае

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР) ;! QZH 1lC г ., * е

2 общей формулы где

1 к Авторскому сиилетельстоу

{21) 4828927/04 (22) 25.05.90 . (46) 30.10.93 Бюл. ¹ 39-40 (71) Центр по химии лекарственных средств

{72) Муругова. ЕЮ„. Романова О.Б. Алексеева Л.М.;

Граник В.Г. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 вЂ” ГИДРАЗОНОВ . 7»3АМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРОЦИННОЛИН ДИОН-З,5-ОВ (57) Испогьзование: s качестве полупродуктов в ... синтезе гетероциклических соединений. Сущность изобретения: продул вЂ” 5-гидразой 7-замещенных-2,3,5,6,7,8-гексагидроциннолиндион-3,5-08

N-NH

2 о (в) SU . (ц) 1746670 AI (И) a)R =R =Н; б)Я -R =CH „-e)R =Н, R =C Н . а) БФ

С Н N 0; вь!ход 6154 т.пп 266 вЂ” 267-"С; б) БФ

8.14 4

С Й N О, выход 777,7. тлл. 272 вЂ” 274 С; в) БФ

10 14 4

; выход 79,9, тлл. 267-268" С. Реагент

14 14 4

1: производное 3 4,5.6.7,8-гексагидрохинолонов-5.

Реагент: 2: гидразингидрат. Условия реакции: кипение реакционной смеси.. 1 табл.

1746670

УФ-спеКТр 4акс, нм (!Ф ): 234(4,14), в данных экспериментах использовали ап334(4,05).... рессин в той же дозе.

Пример 2. Получение 5-гидразона Спазмолитическую активность саеди7,7-диметил-2,3,5,6.7,8- .гексагидроцинна- - нений изучали !и vitro no влиянию на смгэлиндиона-3,5. 5 магенный эффект норадреналина (HA) на

Смесь 3,2 r (0,01 моль) 3,4-диэтокси- изолированном препарате грудной аорты карбонил-7.7-диметил-1,4,5,6, 7,8-гексагид- крысы. HA вводили в фиксированной конрохинолона-5 (ll6) и 15 мл гидразингидрата центрации 1 10 r/ìn. В экспериментах опкипятят 1 ч. Реакционную массу охлаждают, ределяли ИКщ заявляемых соединений, т.е. выпавший осадок отфильтровывают, про- 10 концентрацию, угнетающую на 50 спгэмывают спиртам и сушат. могенный эффект HA. В качестве препарата

Получают 1,6 г (77,7 ) соединение !б, - сравнения использовали апрессин.

- т.пл. 272.-274 С (из ДМФА). М+ 206.: Данные экспериментов по изучению осНайдено, : С 58,16, H 6,70, N 27,11. фой тбксичности и антигипертенэивнай гкC1oH1

Вычислено, : С 58,23, Н 6,84, N 27,17. - пр дставлены в табл. 1. . ИК-спектр,v a e, см: 3380,3320(NHz), Как следует из представленной табли3170 (NH), 1630 (C=O), цы, заявляемые соединения относятся к мгУФ-спектр, Я зк, нм (Ige ): 234 (4,10); лотоксичным. Препарат сравнениявЂ”

333(3,98).; ®0. апрессин вЂ” относится к умеренно токсичПример 3, Смесь 2 г(0,0054 моль) . ным. т.е. является значительно более ток. 3.4-диэтаксикарбонил-7- фенил-1,4;5,6,7,8- сичным, чем исследованные производные гексагидрохинолона-5(!!в) и 10 мл гидразин- .. циннолина. герата кипятят 1 ч. Реакционную массу По влиянию на уровень АД у спонтанно охлаждают, выпавший осадок отфильтро- 25 гипертензивных крыс наиболее активным вывают, промывают спиртом и сушат. Пол- . среди заявляемых. саединений было соеди. учают I,1 г (79,9 ) 5-гидраэана . нечие !и (5-гидраэ:-.н-7-фенил-2,3,5,6,7 8- 7 фенил-3,5-диокса-2,3,5Я7, 8-гексагидро-: . гексагидрацин нon индиана-3,5), циннолина (! в), т. пл. 67-268 С (из.ДМФА) . антигипертенэивкыйэффекткотосаго почти

M+254. 30 в 2 раза превосходил эффект апрессинг, --, Найдено, : С 65,75; Н 5,38; N21,73.. взятого в..той же дозе (10 мг/кг, внутрь).

C14H1

Изучение биологической активности со-,мг/кг) можно сделать вывод о значительно единений формулы l. большей широте терапевтического дейстЗаявляемые производные циннолина 40 виязаявляемыхпроизводныхцинноли à по были исследованы на наличие биолагиче- сравнению са стандартом (апрессином), .ской активности по следующим покаэате- Результаты исследования смазмолитилям: острая токсичность, чесмой активности заявляемых производантигипертензивная активность, смазмоли- ныхциннолина представлены в табл. 2 . тическая активность.

Острую токсичность заявляемых соеди- - Из представленных данных следует, нений изучали на мышах-самцах массой 18- что по спазмолитической активности соеди. 20 г при введении внутрь. нений la u Is превосходят препарат сравАнтигипертензивную активность соеди- нения. - апрессин вЂ” на 2 порядка (ИК а= нений изучали на спонтанно гипертенэив- 50 -1x10 . г/мл). ных крысах-самцах массой 280-309 г, Таким образом, среди производных используя непрямой метод регистрации ар- циннолина абнар бкены соединения Ia вЂ” 5териальнога давления (АД) в хвостовой ар- гидразон-7,7-диметил-2,3,5,6,7,8-гексагидтерии животных. Заявляемые соединения рацинналиндиона- 3,5 и"-!в вЂ” 5-гидраэон-7г вводили внутрь в виде водной суспензии на 55 фенил-2,3,5,6,7,8- гексагидроциннолиндиотвине-80, в дозе 10 мг/кг. Регистрацию АД: да-3,5. обладающие антигипертензивной v. проводили до введения соединений (исход- спазмолитическай активностью. Згявляеный уровень АД) и через 1,3,5 и 24 ч после мые производные циннолина превосходят введения. В качестве препарата сравнения по укаэанным видам активности широко применяемый в медицинской практике пре1746670 гипертензивной и спазмолитической активностью.

Таблица 1

Таблица 2

Острая токсичность производных циннолина {соединения l8-в) у мышей и влияние на артериальное давление у спонтанно гипертензивных крыс при введении внутрь в дозе 10мг/кг (и-6) * вЂ” отличие от исходного уровня АД достоверно при Р-0,05..

*+-через 24 ч после ввеДения АД возвращалось к исходному.

Формула изобретения отличающийся тем, что соответствующий

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ГИДРАЗО-: 3,4-диэтокси-1,4,5,6,7;8-гексагидрохиноло . H0B 7-ЗАМЕЩЕННЫХ 2,3,5,6,7,8-ГЕКСА- 15 н-5 общей формулы

ГИДРОЦИННОЛИНДИОН-З,5-08 общей; формулы аг

20.й где а) R = R - водород; б) R =-. Я - СНз, b)R -Н иR -С Не, 7

r врат апрессин. Существенным отличием заявляемых соединений от препарата сравнения является их низкая токсичность и большая широта терапевтического действия, Следовательно, указанным способом удалось получить вещества с высокой анти- . (56) Машковский M.Ä. Лекарственные сред5 ства, M.: Медицина, 1984, т. I, с. 443, т.2, с.

282, 295.

Wolf U., Sucrow W.,- Vetter Н, вЂ”, J. Chem, .Вег„1979. Bd. 112, Q 9, з. 3237. где R u R имеют указанные значения, 25 кипятят не менее чем с 5-кратным избытком гидразингидрата.