Препарат для лечения конглобатной формы угревой болезни и заболеваний кожи, связанных с нарушением кератинизации

 

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам (21) 920143?О/14 (22) 24.12.92 (46) 15.12.93 Бюл. Na 45 — 46 (71) Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (72) Ноздрин B.È.;.ÃóçåB КС. (73) Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (54) ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОНГЛОБАТН0А ФОРМЫ УГРЕВОЙ БОЛЕЗНИ И ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЦ ИЕМ

КЕРАТИНИЗАЦИИ (57) Изобретение относится к медицине и может быть использовано в производстве лекарственных средств, непосредственно касается препарата для наружного применения, а именно мази, содержа(в) RU (11) 2004240 С1 (51) 5 Аб1К31 07 А61К9 Об щей 13-цис — ретиноевую кислоту. Препарат, содержащий ретиноиды, водно-эмульсионную основу, антиоксиданты и эмульгаторы, отличается тем, что в качестве активного соединения содержит 13-цисретиновую кислоту, в качестве эмупьгатора "Эмульгатор N1", в качестве стабилизаторов — бутипокситолуол и бутилоксианизол и дополнительно содержит глицерин и этиловый спирт 96 при следующем соотношении компонентов мас%: 13-цис-ретиноевая кислота 0,01 — 0,1, эмульгатор N1 10, бутилоксйтолуол 0,1 — 0,05, бутилоксианизол 0,1—

0,05, вазелиновое масло 10,глицерин 10, спирт этиловый 96 10, вода дистиллированная до 100. Высокоэффективный, малотоксичный, стабильный, экономически выгодный препарат, предназначен для лечения тяжелых дерматологических заболеваний.

2004240

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в производстве лекарственных средств.

Ретиноиды широко применяют в медицине для лечения заболеваний кожи. особенно тяжелых заболеваний, не поддающихся лечению другими средствами.

Настоящее изобретение касается препарата для наружного применения, содержащего 13-цис-ретиноевую кислоту, а именно мази, предназначенной для лечения акне, кератозов, кератоакантом, раков кожи и других тяжелых заболеваний, Известны композиции, содержащие ретиноиды и жировую основу (1, 2), однако они не обеспечивают быстрого всасывания активного вещества и малоэффективны из-за того, что большая часть неустойчивых к окислению кислородом воздуха ретиноидов разлагается на поверхности кожи, Кроме того зти мази непригодны для лечения людей с нормальной и, тем более, жирной кожей.

Наиболее эффективными и перспективными композициями являются мази, представляющие собой эмульсии типа "вода в масле" или "масло в воде" и содержащие помимо активного вещества и жировой основы воду и эмульгаторы (3). Водно-эмульсионная основа обеспечивает относительно легкое и быстрое проникновение субстанции через кожу, B эмульсии активное вещество находится внутри "капелек" и в меньшей степени подвержено разрушению кислородом воздуха.

Кроме того, мази подходят для лечения людей с любым типом кожи, входящая в со-. став мази вода оказывает дополнительное благоприятное гидратирующее действие.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является препарат

"Рецэп А" фирмы Johnson and Johnson. Препарат содержит в качестве активного компонента полностью транс-ретиноевую кислоту и представляет собой эмульсию вазелина и вазелинового масла в воде, в качестве эмульгатора используется смесь чистых цетилового и стеарилового спиртов с полиоксил-40-стеаратом.

Бутилокситолуол, бутилоксианизол и лимонная кислота обеспечивают сохранность неустойчивых к окислению ретиноидов, а бутилпарабен предотвращает микробную загрязненность препарата, Препарат "ретин А" имеет ряд недостатков: в качестве активного вещества он содержит полностью транс-ретиноевую кислоту— соединение с высокой токсичностью и сильным местным раздражающим действием, Нежелательные побочные эффекты обусловлены тем, что полностью транс-ретиноевая кисло40

0,05 0,05

10 10

10 10

55 ски активная форма витамина А, которая не требует дополнительной биохимической

"перестройки" и в таком виде может опознаваться клеточными рецепторами и переноситься внутрь клеток-мишеней.

Мазь предназначена для лечения папулезно-пустулезных форм угрей, причиной которых является усиленное образование сальными железами кожного сала, нарушение его оттока и возникновение воспалительных инфильтратов вокруг пожареиных та в организме при участии фермента цистранс-изомеразы должна превращаться в 13цис-ретиновую кислоту, которая является биологически активной формой витамина A.

Токсическое действие транс-изомера, в конечном счете, обусловлено лимитом названного фермента; эмульсионная основа мази не обеспечивает быстрого всасывания субстанции (табл, 1); эмульгаторы — цетиловый и стеариновый спирты представляют собой специально очищенные соединения, которые очен дороги и малодоступны; в нашей стране не налажено производство этих соединений, их необходимо покупать за рубежом. .Заявляемая композиция представляе собой малотоксичный, высокоэффективныи препарат для лечения тяжелых кожных заболеваний, не содержащий дорогих и труднодоступных компонентов, производство которых отсутствует в нашей стране.

Достижение цели достигается тем, что препарат, содержащий активное вещество. жировую основу; антиоксиданты и эмульгаторы отличается тем, что в качестве активно

ro соединения содержит 13-цис-ретиноевую кислоту, в качестве эмульгатора — "эмульгатор hL 1" (смесь поверхностно-активных веществ, производимую Нижегородским химико-фармацевтическим заводом), в каче30 стве стабилизаторов — бутилокситолуол и бутилоксианизол; жировую основу составляет вазелиновое масло, кроме того. препарат содержит глицерин, этиловый спирт 96 и воду при следующем соотношении компо35 нентов, мас

13-цис-ретиноевая кислота 0,1 0,05 0,01

Эмульгатор М 1 10,0 10,0 10 0

Бутилокситолуол 0,1 0,05 0,05

Бутилоксианизол 0,1

Вазелиновое масло 10

45 „:,"; Глицерин 10

Вода дистиллированная до 100 до 100 до 100

Действующее начало мази — 13-цис-ретиноевая кислота — естественная биологиче2004240 сальных желез. 13-цис-ретиноевая кислота дозозависимо снижает салообразование, препятствует кератинизации эпителия устья железы, изменяет размеры концевых отделов (табл. 3-5) и таким образом, облегчает салоотделение и уменьшает воспаление.

Воспалительному процессу препятствует также активация функций красного костного мозга и активация реакций клеточного иммунитета. В опытах на син генных лабораторных животных методами иммунноморфологического анализа с использованием меченых антител и радиоизотопов показано, что t3-цис-ретиноевая кислота усиливает реакции неспецифического иммунитета, повышает миграцию Т-лимфоцитов в эпидермис и усиливает взаимодействие лимфоцитов с эпителиальными клетками кожи (фиг. 1 и 2, табл. 6 и 7).

Так как 13-цис-ретиноевая кислота проявляет лечебное действие, влияя не только на кожу, но и на иммунную систему, успех лечения зависит от того, насколько хорошо 13-цис-ретиноевая кислота проникает через кожу.

Табл. 1 показывает, что заявляемый состав мази обеспечивает быстрое всасывание субстанции.

Максимальная концентрация 13-цис-ретиноевой кислоты в крови у крыс наблюдается через 30-60 мин. По сравнению с препаратами

"ретин А" и "аэрол" биодоступность ретиноевой кислоты увеличивается в несколько раз.

В качестве эмульгатора используется смесь поверхностно-активных веществ, выпускаемая Нижегородским химико-фармацевтическим заводом, называемая

"эмульгэтор N. 1", Натриевые соли сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов являются эмульгаторами типа "масло в воде", а высокомолекулярные спирты— эмульгаторами типа "вода в масле", при их совместном применении стабилизирующий эффект значительно выше, чем при применении каждого типа эмульгаторов в отдельности, что гарантирует высокую физико-химическую устойчивость лекарственного препарата.

Стабилизаторы бутилокситолуол и бутилоксианизол обеспечивают сохранность 13цис-ретиноевой кислоты в мази как показывает табл. 2, поименение только одного из стабилизаторов (примеры 4, 5, 7, 8) или уменьшение их количества (примеры 6, 9, 10) ведет к снижению срока годности препарата. Верхний предел количеств стабилизатора ограничен требованиями фармкомитета.

В качестве жировой основы применяется вазелиновое масло в количестве не менее

10 мас.7,, 5

Кроме того, в лекарственный препарат добавлен глицерин. оказывающий смягчающее действие на кожу и препятствующий высыханию мази.

Для предотвращения микробной загрязненности в кол1позицию вводится 96О этиловый спирт s количестве 10 мас.ф,.

Мазь с 13-цис-ретиноевой кислотой готовят следующим образом: 13-цис-ретиноевую кислоту и антиоксиданты растирают с частью вазелинового масла при комнатной температуре. Полученную взвесь смешивают с расплавом эмульгатора и оставшегося вазелмнового масла при 60 С, затем к полученной массе при перемешивании и нагревании до 60 С небольшими порциями добавляют дистиллированную воду, нагретую до 60 С. После охлаждения мази до комнатной температуры добавляют глицерин и этиловый спирт, тщательно перемешивают и расфасовывают в тубы, Изобретение иллюстрируетсч следующими примерами.

25 Пример 1. 1 г 13-цис-ретиноевой кислоты, 1 г бутилокситолуола и 1 г бутилоксианиэола растирают в ступке с 30 r вээелинового масла при комнатной температуре, В котле мазевой машины 100 r эмульгаторэ

30 и 70 г ваэелинового масла нэ ревэют до

60 С и при перемешивании в полученный о расплав вносят приготовленную взвесь активных веществ и антиоксидантов в вазелиновом масле. Затем, продолжая

35 перемешивание, в смеситель небольшими порциями прибавляют 597 г нэ регой до

60 C воды.

После охлаждения смеси да комнатной температуры добавляют глицерин (100 г} и

40 96 этиловый спирт (100 r). Мазь тщательно перемешивают и расфасовывают в тубы.

Примеры 2-10 проводят анэлoги Iно примеру t.

Заявляел1ое изобретение делает воэл1ож45 ным организовать экономически выгодное производство стабильного высокоэффективного и малотоксичного препарата для лечения тяжелых кожных заболеваний на основе отечественного сырья.

50 (56) Lee К. Патент США ¹ 3934028, кл. А 61 К 31/2Q, оп. 20.01.76, приор.

22.04.74..

ВоИац W., Rtltgg R., Ryser О„Патент

55 США N 3950418, кл. С07 С103/737, on. 13.04.76, приор.23.09.74.

Scott R.À, Wortzman M.S., патент США

¹ 4727088, кл. А 61 К 7/48, 31/20, on. 23.02.88, приор.

15.12.86.

Таблица 1

Концентрация 13-цис-ретиноевой кислоты в плазме крови крыс после однократной аппликации 0,5 r лекарственного препарата

*) Результаты опытов с ретином А даны в патенте (2); для сопоставления с опытами с мазью с 13-цис-ретиноевой кислотой переведены в соответствующие единицы.

Таблица 2

Стабильность мазей различного состава

* Срок хранения — время, в течение которого в мази сохраняется не менее 95; исходного количества 13-цис-ретиноевой кислоты в условиях хранения при температуре +2 — +4ОC. 2004240

Таблица 3

Влияние мази с 13-цис РК на сальные железы кожи спины крыс-самок линии Вистар. 7 дн . опыта. М+м

Таблица 4

Таблица 5

Влияние мази с 13цРК на ширину сальных желез и толщину эпидермиса, 60 дн. опыта, M+.ì

Влияние мази с 13цРК на сальные железы кожи спины крыс-самок линии Вистар. 30 дн. опыта, М+.м

2004240

Таблица 6

Экспрессия интегринов на Т-лимфоцитах и кератиноцитах мышей при местном нанесении 0,1 % мази с 13цРК (% позитивных клеток в реакции непрямой иммунофлюоресценции, выявляемой проточным цитометром "RPICS-C") * — P<0,05 к контролю

Таблица 7

Соотношение субпопуляции Т-лимфоцитов селезенки мышей при местном нанесении 0,1 мази с 13цРК (% позитивных клеток в реакции непрямой иммунофлюоресценции, выявляемый проточным цитометром "EPICS-С") * —" P<0,05 к контролю

Таблица 8

Состав мази

Со е жание. мас.

Наименование компонентов номе и име а

7 8

0,1

0,05

0,05

0,05

0,01

0,05

0,1

0,1

0.,01

0,1

0;02

0,01

0,02

0,1

0,05

0,05

0,1

0,05

0,01.0,02

0,02

0,1

0,1

10

10

10 10

10 10

10

10 . 10

59,8

10

10

10

10

59,9

10

19

59,89

10

10

10

10

59,97

59,91

59,9

59,86

59,8

59.85

59,7

13-цис-рети ноевая кислота

Бутилокситолуол

Бутилоксианизол

Эмульгатор й. 1

Вазелиновое масло

Глицерин

Этиловый спирт 95%-ный

Вода дистиллированная

0,05

0,05

0,05

2004240

13 лl ™ 671

4D ã

Кон лраль 13и, РК

Контроль 13и, РК

Формула изобретения

ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КОНГЛОБАТНОЙ ФОРМЫ УГРЕВОЙ БОЛЕЗНИ И

ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ, СВЯЗАННЫХ С

НАРУШЕНИЕМ КЕРАТИНИЗАЦИИ, содержащий ретиноиды, водно-эмульсионную основу, включающую ваэелиновое масло и воду, а также бутилокситолуол и бутилоксианизол, отличающийся тем, что в качестве активного компонента препарат содержит 13-цис-ретиноевую кислоту, в качестве эмульгатора - эмульгатор N1 и дополнительно глицерин и этиловый спирт

96 при следующем соотношении компо5

1З-цис-.ретиноевая кислота 0,01 - 0,1

Эмульгатор N1 10,0

Бутилоксианиэол 0,05 - 0.1

Бутилокситолуол 0,05 - 0,1

10 Вазелиновое масло 10,0

Глицерин 10.0 Спирт этиловый 96 10,0

Вода дистиллированная До 100,0

2004240

Тираж Подписное

НПО "Поиск" Роспатента

113035, Москва, Ж- 35, Раушская наб., 4/5

Заказ 3362

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Составитель А. Колупаев

Редактор Г, Берсенева Техред M.Moðãåíòàë Корректор M. Петрова