4-ацетил-3-бензил-2-метилтиоимидазо(4,5-b)индол, защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом

 

Использование: в медицине для защиты печени от отравления четыреххлористым углеродом. Сущность изобретения: продукт 4-ацетил-3-бензил-2-метилтиоимидазо-(4,5 - в)индол ф-лы I. БФ C₁₉H₁₇N₃OS, выход 88% , т. пл. 172 С. Реагент 1: соединение ф-лы II. Реагент 2: CH₃J. Условия реакции: в присутствии оснований-щелочей или карбонатов щелочных металлов в водной, водно-спиртовой среде или в диметилформамиде при комнатной температуре. 1 табл.

Изобретение относится к химии конденсированных гетероциклических систем и конкретно касается нового соединения - 4-ацетил-3-бензил-2-метилтиоимидазо(4,5-в)индола формулы I При изучении его биологической активности установлено, что оно обладает свойством защищать печень от отравления четыреххлористым углеродом. Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этого соединения для предотвращения и лечения у людей острых ингаляционных отравлений четыреххлористым углеродом.

Значительный рост использования для различных нужд технических жидкостей сопровождается ростом острых отравлений. Хлорированные углеводороды жирного ряда обладают специфическим цитотоксическим действием, а отравления ими нередко ведут к смертельному исходу. Особую опасность могут представлять хлорированные углеводороды в аварийных ситуациях, когда в силу их высокой летучести ингаляционным отравлением может подвергнуться большое количество людей.

У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени, вплоть до жирового перерождения органа. Широкое применение четыреххлористого углерода в промышленности, сельском хозяйстве и военном деле делает актуальным поиск фармакологических средств, защищающих организм от воздействия четыреххлористого углерода.

Для стимуляции процессов регенерации печени применяются производные пуриновых и пиримидиновых оснований - рибоксин и оротат калия (аналог А) (1), однако их активность недостаточна.

Цель изобретения - новое соединение ряда имидазо (4,5-в)индола, более эффективно защищающее печень от отравления четыреххлористым углеродом.

Поставленная цель достигается химической структурой нового соединения формулы I, обладающего указанным свойством.

Заявляемое соединение представляет собой желтовато-белое кристаллическое вещество, нерастворимое в воде, легко растворимое в хлороформе.

Способ получения заявляемого соединения основан на известной реакции алкилирования гетероциклических тионов по атому серы в щелочной среде галоидными алкилами (2). Взаимодействие 4-ацетил-3-бензилимидазо (4,5-в)индол-2-тиона с йодистым метилом проводят в присутствии оснований - щелочей или карбонатов щелочных металлов в водной, водно-спиртовой среде или в диметилформамиде. Реакцию проводят при комнатной температуре (18-25^оС).

Строение соединения I подтверждено данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными в примере 1. Тот факт, что метилирование осуществляется именно по атому серы, подтверждается отщеплением метилмеркаптана при нагревании заявляемого соединения с соляной кислотой.

П р и м е р 1. Перемешивают 1 г (2,982 ммоль) 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)-индол-2-тиона, 1 г (7,24 ммоль) тонкоизмельченного безводного карбоната калия, 1 мл (16,06 ммоль) йодистого метила и 20 мл безводного диметилформамида при 20^оС в течение 1 ч. Фильтруют, фильтрат выливают в 50 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,88 г соединения I (88% ), после перекристаллизации из спирта блестящие - белые кристаллы, т. пл. 172^оС.

Вещество однородно по данным ТСХ. Адсорбент - силуфол uv-254, растворитель для нанесения - ацетон, элюент - этилацетат-гексан, 1 : 3, Rf 0,30.

Найдено, % : C 68,11; H 68,25; H 5,36, 5,17; N 12,64, 12,68; S 9,88, 9,67.

C₁₉H₁₇N₃OS.

Вычислено, % : C 68,03; H 5,11; N 12,53; S 9,56.

ПМР-спектр (CДCl₃), 200 МГц, δ , м. д. : 2,56 с (3Н, СН₃), 2,68 с (3Н, СН₃СО), 5,76 с (2Н, СН₂), 6,90-7,54 м (8Н, Ar), 7,80 g (1Н, Н⁵).

Масс-спектр 100^оС, m/z (1): 335 (100)М⁺, 293 (40)М⁺-СОСН₂, 278 (6)М⁺-СН₂СО-СН₃, 244 (10)М⁺-СН₂С₆Н₅, 202 (100)М⁺-СОСН₂-СН₂С₆Н₅, 186 (4)М⁺-СН₂С₆Н₅-СNS.

УФ-спектр в спирте, λ макс. , нм (lg E): 248 (4,00), 293 (4,16).

П р и м е р 2. Смешивают 1 н (2,982 ммоль) 4-ацетил-3-бензилимидазо(4,5-в)индол-2-тиона с 4,3 мл 1 н. раствора едкого натра, прибавляют 1,36 мл (21,8 ммоль) йодистого метила и еще 4,3 мл 1 н. раствора едкого натра и встряхивают 2 ч при 20^оС. Осадок отфильтровывают, промывают водой (3 х 5 мл) и сушат над фосфорным ангидридом в вакууме. Получают 0,74 (74% ) соединения I, идентичного веществу, полученному в примере 1.

Изучение биологической активности заявляемого соединения.

Опыты выполнены на белых крысах-самцах массой 170-200 г. Четыреххлористый углерод вводили подкожно ежедневно в 50% -ном масляном растворе в течение 4 дней подряд в количестве 0,4 мл на 100 г массы. Одновременно с четыреххлористым углеродом вводили заявляемое соединение в дозе 25 мг/кг. Эффект препарата сравнивали с уже известными гепатопротекторами - производимыми пуриновых и пиримидиновых оснований - рибоксином и оротатом калия (аналог А) в дозе 100 мг/кг.

Из литературы известно, что клиническая картина отравления четыреххлористым углеродом развивается медленно. Основные симптомы интоксикации проявляются к концу вторых суток и через 4-7 сут, как правило, наблюдается летательный исход. У всех больных наблюдается тяжелое поражение печени, вплоть до жирового перерождения органа. Оценку защитного действия заявляемого соединения проводили, исследуя продолжительность гексеналового сна (ГС), концентрацию аланинаминотрансферазы (АлАТ), аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и общего билирубина (ОБ) в сыворотке крови. Изменение активности ферментов переаминирования в сыворотке крови, увеличение количества билирубина свидетельствуют о повреждающем действии тетрахлорметана на клеточные мембраны. Нарушение процесса билирубинообразования, увеличение продолжительности гексеналового сна говорит о нарушении дезинтоксикационной функции печени.

Данные о биологической активности заявляемого соединения, в сравнении с уже известными гепатопротекторами, представлены в таблице.

Исследуемое соединение по совокупности показателей превосходит известные аналоги с гепатопротекторным действием при интоксикации четыреххлористым углеродом - рибоксин и оротат калия (А), а также аналог А. Полученные данные свидетельствуют, что применение заявляемого соединения снижает продолжительность гексеналового сна в 1,27 раза, концентрацию в сыворотке крови АлАТ - в 1,2 раза, АсАТ - в 1,23 раза, общего билирубина - в 2,0 раза по сравнению с контролем.

Острая токсичность определялась на белых нелинейных мышах-самцах после однократного введения внутрибрюшинно заявляемого соединения по известной методике (3). Найдено, что ЛД₅₀ исследуемого препарата превышает 3980 мг/кг. Полученный результат свидетельствует о том, что заявляемое соединение можно отнести к малотоксичным веществам. Оно характеризуется большой фармакологической широтой. (56) Рычнев В. Е. , Фролов В. М. Стимуляторы регенерации в терапии вирусного гепатита и других заболеваний печени. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1984, с. 22.

Иоффе И. С. , Томчин А. Б. , Жукова Е. Н. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. III. Метильные производные 2-меркапто-1,3,4-тиазакарбазола. - Журн. общ. хим. - 1969 - Т. 39, вып. 3 - с. 640-645.

Прозоровский В. Б. , Прозоровская М. П. , Демченко В. М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакол. и токсикол. - 1978 - N 4 - с. 497-502.

Формула изобретения

4-Ацетил-3-бензил-2-метилтиомидазо(4,5-b)индол формулы защищающий печень от отравления четыреххлористым углеродом.

РИСУНКИ

Рисунок 1