Способ получения 4-[5,6,7,8- тетрагидроимидазо (1,5-a)- пиридин -5-ил] -бензонитрилгидрохлорида в виде кристаллического полугидрата

 

Использование: в качестве вещества, оказывающего тормозящее действие на фермент ароматазу. Сущность изобретения: продукт: кристаллический полугидрат 4-(5,6,7,8- тетрагидроимидазо /1,5-а/пиридин -5-ил)- бензонитрил- гидрохлорид формулы, характеризующийся определенными межплоскостными расстояниями решетки (d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы порошка, полученными в камере Гинье при излучении меди K_α1, и высокой устойчивостью в условиях относительной влажности. Реагент 1: 4-(5,6,7,8 -тетрагидроимидазо/1,5 -а/пиридин -5-ил) -бензонитрил. Реагент 2: хлористый водород. Условия реакции: присутствие воды. 2 табл.

Изобретение относится к способам получения нового 4-(5,6,7,8- тетрагидроимидазо(1,5-а)пиридин-5-ил)бензонитрил-гидрохлорида формулы I в виде кристаллического полугидрата, который находит применение в медицине. Соединение I известно под названием 5-(п-цианфенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5- а)- пиридин-гидрохлорида в безводной форме в виде α- или β-ангидрата. Однако кристаллы как α- так и β-ангидрата имеют тот недостаток, что очень гигроскопичны, т.е. в зависимости от влажности окружающей среды поглощают различные количества влаги.

Гигроскопичность кристаллов ангидрата формулы I отрицательно сказывается на его стабильности при хранении, что затрудняет изготовление из него фармацевтических препаратов.

Целью изобретения является создание новой кристаллической формы соединения I, обладающей более высокой устойчивостью в условиях относительной влажности.

П р и м е р. Полугидрат 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a] пиридин-5-ил)-бензонитрил-гидрохлорида.

К 200 л перемешиваемого ацетона добавляют при 20-25^оС 33 кг 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,5-a] пиридин-5-ил)-бензо- нитрила. После полного растворения свободного основания к раствору добавляют 1,56 л воды и суспензию 1,8 кг активированного угля в 6 л ацетона. После перемешивания в течение 45 мин при 20-25^оС всю массу фильтруют и остаток на фильтре промывают 138 л ацетона. К объединенным фильтратам добавляют постепенно при перемешивании при 20-25^oС около 12,5 л 37%-ной соляной кислоты, до достижения рН 2,5-1,0. Полученную суспензию перемешивают при 20-25^оС в течение еще 3 ч, центрифугируют и остаток промывают несколько раз ацетоном при общем расходе его 80 л. После вакуумной сушки при 20^оС получают целевое соединение в виде белого кристаллического порошка.

Рентгенограмма: межплоскостные расстояния решетки и интенсивности имеют нижеприведенные значения.

ИК (нуйол): 3430 (сильная), 3375 (сильная), 2225 (сильная) см^-1. Элементный анализ в расчете на формулу С₁₄Р₁₃N₃˙HCl˙1/2 H₂O (MB 268,75).

Рассчитано, %: C 62,57; H 5,63; N 15,64; Cl 13,19.

Найдено, %: C 62,53; N 5,57; N 15,66; Cl 13,21.

Содержание воды (анализ по Фишеру).

Рассчитано 3,35%.

Найдено 3,43%.

Кристаллы полугидрата формулы I характеризуются следующими межплоскостными расстояниями решетки (значения d) и относительными интенсивностями линий рентгенограммы, приведенными в табл.1.

Было установлено, что ни при колебании относительной влажности в пределах от примерно 10 до примерно 75%, ни при нагревании в течение 8 дней при 35 или 50^оС не происходит сколько-нибудь заметных изменений рентгенограммы или содержания воды в кристаллах полугидрата формулы 1 (см.табл.2).

Из табл.2 следует, что кристаллы полугидрата формулы I в соответствии с изобретением стабильны при хранении в течение неограниченного времени. Это означает, что в качестве товарной продукции они могут, не изменяясь, храниться в течение многих лет. В частности, они не поглощают воду, т.е. содержание активного вещества в них при хранении остается постоянным, а не постоянно уменьшается, как это имеет место в случае известного ангидрата формулы Ia (при сравнении двух проб одинаковой массы). Это, в частности, имеет существенное значение, если учесть необычайно высокую активность указанного соединения.

Формула изобретения

Способ получения 4-[5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-aпиридин-5-ил)-бензонитрилгидрохлорида формулы в виде кристаллического полугидрата, характеризующегося следующими межплоскостными расстояниями d решетки и относительной интенсивностью линий рентгенограммы порошка, полученными в камере Гинье при излучении меди K_α1 ; d, (10^-10 м) Относительная интенсивность 13,4 Очень высокая 9,5 Средняя 8,2 Слабая 7,5 Высокая
6,7 Очень слабая
6,5 Очень высокая
5,65 Очень высокая
5,42 Высокая
5,34 Очень высокая
5,15 Средняя
4,99 Средняя
4,84 Высокая
4,60 Высокая
4,51 Высокая
4,20 Высокая
4,09 Средняя
4,00 Высокая
3,83 Высокая
3,81 Средняя
3,76 Слабая
3,74 Средняя
3,66 Средняя
3,62 Высокая
3,56 Средняя
3,51 Средняя
3,40 Очень слабая
3,35 Средняя
3,29 Очень слабая
3,25 Высокая
3,21 Слабая
3,19 Слабая
3,15 Средняя
3,13 Очень слабая
3,04 Высокая
3,01 Слабая
отличающийся тем, что 4-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо(1,5-a)пиридин-5-ил] -бензонитрил подвергают взаимодействию с хлористым водородом в присутствии воды.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4