Производные 2-имино-бензотиазолинов, их энантиомеры при наличии асимметричного центра и их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе

 

Сущность изобретения: производные 2-иминобензотиазолинов ф-лы I, где R₁ -полифтор C₁-C₄ алкил или полифтор C₁-C₄ алкоксигруппа, R₂ -группа ф-лы CH₂[CH(R₄)]_n-R₃, где R₃-qu-(C₁-C₄) алкиламиногруппа, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, меркаптогруппа, C₁-C₄ ацилтиогруппа, C₁-C₄ алкилтиогруппа, C₁-C₄ алкилсульфинил- или C₁-C₄ алкилсульфонилгруппа: R₄ -атом водорода или C₁-C₄ алкил и n=0 или 1: или R₂ -группа ф-лы II, их энантиомеры при наличии асимметричного центра, их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция на их основе. Структура соединения ф-лы I и II (см. чертеж). 2 с.п. ф-лы, 1 ил.

Изобретение относится к новым производным 2-иминобензотиазолина, а также к их использованию в фармацевтических композициях, обладающих активностью в отношении конвульсий, вызванных глютаматом.

Из литературы известно соединение 2-амино-6-трифторметоксибензотиазол, обладающее антиглютаматной активностью. Однако активность этого соединения недостаточно высока.

Целью изобретения является разработка новых соединений с более высокой биологической активностью.

Цель достигается с помощью производных 2-иминобензотиазолина формулы I = NH (I) в которой R₁ представляет собой полифтор (С₁-С₄) алкил или полифтор (С₁-С₄) алкоксигруппу; R₂ обозначает или группу СН₂[CH (R₄)]_n R₃, где R₃ обозначает ди (С₁-С₄) алкиламиногруппу, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, меркаптогруппу, (С₂-С₄) ацилтиогруппу, (С₁-С₄) алкилтиогруппу (С₁-С₄) алкилсульфинилгруппу или (С₁-С₄) алкилсульфонилгруппу; R₄ обозначает атом водорода или (С₁-С₄) алкил и n равно 0 или 1; или группу формулы II CH₂-CH₂-S-S-CH₂-CHN (II) где R₁ имеет указанные значения, их энантиомеров при наличии асимметричного центра и их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формулы I, за исключением тех, в которых R₂ означает группу формулы II, а R₃ обозначает радикал алкилсульфинил, алкилсульфонил или меркаптогруппу, могут быть получены путем взаимодействия аминопроизводного формулы III (III) в которой R₁ имеет указанные значения, на производные формулы R₂ X (IV) в которой R₂ имеет те же значения, что и в формуле (I), Х представляет реакционную группу, например, радикал тозилокси или атом галогена (хлор, бром, иод предпочтительно) или аддитивную соль такого соединения с неорганической или органической кислотой.

Эта реакция обычно проводится в инертном органическом растворителе, например спирт (этанол, пропанол), кетон (ацетон или метилэтилкетон) или диметилфтормамид, при температуре от 10^оС до температуры кипения растворителя, в случае необходимости в присутствии иодида натрия или, в случае необходимости, после плавления смеси соединений формул (III) и (IV) при 130-140^оС. Соединения формулы (I), в которых R₂ представляет цепь -СН₂-[CH(R₄)]n R₃, в которой R₃ представляет алкилсульфинильный или алкилсульфонильный радикал, R₄ и n определены выше, могут быть получены путем окисления соответствующих производных, для которых R₃ представляет радикал алкилтио.

Окисление до алкилсульфинила обычно производится с помощью m-хлорпербензойной кислоты, в среде спирта, например в метаноле или этаноле, при температуре около -20^оС.

Окисление до алкилсульфонила обычно производится с помощью перекиси водорода, в среде уксусной кислоты, при температуре около 100^оС, или с помощью м-хлорпербензойной кислоты, в хлорсодержащем растворителе, например, метиленхлориде или хлороформе, при температуре около 20^оС.

В соответствии с изобретением соединения формулы (I), для которых R₂ представляет цепочку CH₂-[CH(R₄)]_n-R₃, в которой R₃ представляет радикал меркапто, R₄ и n определены выше, могут быть получены путем гидролиза соответствующего производного, в котором R₃ представляет радикал трет-бутилтио. Этот гидролиз обычно осуществляется при помощи бромистоводородной кислоты при температуре около 110^оС.

Соединения формулы (I) и их соли активны по отношению к конвульсиям, вызванным глютаматом, следовательно, могут найти применение при лечении и предупреждении конвульсивных явлений, шизофренических заболеваний, в частности дефицитных форм шизофрении, нарушений сна, явлений, связанных с церебральной ишемией, а также тех неврологических расстройств, при которых может назначаться глютамат, например при болезни Алзоймера, болезни Хантингтона, боковой амиотропический склероз и оливопонтоцеребелезная атрофия.

Активность соединений формулы (I) по отношению к конвульсиям, вызванным глютаматом, определялась по методике [1] введение глютамата в желудочек головного мозга осуществлялось по методике [2] Доза DЕ₅₀ меньше или равна 3 мг/кг при интрапарентеральном введении.

Соединения формулы (I) имеют слабую токсичность. Их показатель DL₅₀ превышает 15 мг/кг при интрапарентеральном введении у мышей.

В фармацевтических композициях соединения формулы (I) могут применяться как они есть, или в виде фармацевтически допустимых солей, т.е. нетоксичных, в допустимых дозах.

В качестве примера фармацевтически приемлемых солей можно назвать аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, изотионат, теофиллинацетат, салицилат, фенолфталинат, метилен-бис-β-оксинафтоат, хлоргидрат, сульфат, нитрат и фосфат.

П р и м е р 1. 7 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 4,8 г 2-хлор-N, N-диметилэтиламина нагревают в течение 1 ч при 130^оС. Добавляют 10 см³ 2-пропанола, и нагрев продолжают при кипячении в течение 20 ч. После охлаждения до температуры около 20^оС реакционную среду концентрируют при 40^оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПА), остаток обрабатывают 40 см³ 1 н. щелочи натрия. После экстрагирования 100 см³ дихлорметана, сушки над сульфатом магния и концентрирования при 40^оС при пониженном давлении остаток хроматографически очищают на силикагельной колонке смесью этилацетата и метонола (90 10 по объему) в качестве элюанта. Получают 2,1 г 3-(2-диметиламиноэтил)-2-амино-6-трифторметоксибензотиа- золина в виде желтоватого масла, которое переводят в дихлоргидрат, который сублимируется при 200^оС. 2-Амино-6-трифторметоксибензотиазол может быть получен по методике [3]
П р и м е р 2. 9,4 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 8,1 г хлоргидрата N-(2-хлорэтил) пиперидина нагревают в течение 1 ч при 130^оС. Затем добавляют 20 см³ диметилформамида и продолжают реакцию 24 ч при 130^оС. После охлаждения до температуры около 20^оС осадок отфильтровывают, затем обрабатывают 50 см³ 1 н. щелочи натрия в 100 см³ дистиллированной воды. После экстрагирования дихлорметаном, сушки над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), остаток хроматографически очищают в колонке с силикагелем, в качестве элюанта используют сначала этилацетат, затем смесь этилацетата с метанолом (95-5 по объему). Получают 2,9 г 2-имино-3-(2-пиперидиноэтил)-6-трифторметоксибензотиазолина в виде желтого масла, которое переводят в дихлоргидрат, который сублимируется при 200^оС, после рекристаллизации в 20 см³ в кипящем абсолютном спирте.

П р и м е р 3. 9,4 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 7,5 г хлоргидрата N-(2-хлорэтил)пирролидина нагревают в течение 2 ч при 130^оС. Затем добавляют 30 см³ 2-пропанола и реакцию продолжают при кипении в течение 40 ч. После охлаждения до температуры около 20^оС осадок отфильтровывают, затем обрабатывают 20 см³ 1 н. щелочи натрия в 100 см³ дистиллированной воды. Остаток, полученный после экстрагирования дихлорметаном, высушивания над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), поглощают 50 см³ этилового эфира и обрабатывают 3,1 см³ 4,2 н. хлористоводородного эфира. После рекристаллизации в 50 см³ кипящего 2-пропанола получают 1,9 г 3-[2-(1-пирролидинил)этил]-2-амино-6-трифторметоксибензотиазолина, который плавится при температуре выше 260^оС.

П р и м е р 4. Смесь 40 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 22,2 г 1-хлор-2-метилтиоэтана в 250 см³ метилэтилкетона нагревают при кипении в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры около 20^оС. Образуемый осадок фильтруют, и фильтрат концентрируют при 40^оС при пониженном давлении (20 мм рт. ст. 2,7 кПа) до объема около 100 см³. Затем реакцию продолжают при кипячении в течение 72 ч, после охлаждения до температуры около 20^оС новый образованный осадок фильтруют и присоединяют к полученному ранее осадку. После промывания 200 см³ этилового эфира получают 31,9 г хлоргидрата 2-имино-3-(2-метилтиоэтил)-6-трифторметоксибензотиазо-лина, который плавится при 218^оС.

П р и м е р 5. Смесь 9,4 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 5,5 г 1-хлор-2-этилтиоэтана в 20 см³ метилэтилкетона нагревают при кипении в течение 15 ч. Образованный осадок фильтруют горячим, промывают 2 раза 20 см³ кипящего метилэтилкетона. Получают 11,5 г хлоргидрата 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметоксиб- ензотиазолина, который сублимируется при 160^оС.

П р и м е р 6. 1,5 г хлоргидрата 3-(2-трет-бутилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметокси- бензотиазолина и 15 см³ бромистоводородной кислоты (47%) нагревают в течение 4 ч при 100^оС. После охлаждения до 0^оС образованный осадок фильтруют, промывают 2 раза 25 см³ дистиллированной воды, затем 2 раза 30 см³ этилового эфира. Получают 0,9 г бромгидрата 2-(2-имино-6-трифторметокси-3-бензотиазолин)этантиола, который плавится при 180^оС. Хлоргидрат-3-(2-трет-бутилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметоксибензотиазолина может быть получен по следующей методике: 9,4 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 6,7 г 2-хлор-1-трет-бутилтиоэтана в 30 см³ метилэтилкетона нагревают при кипении в течение 42 ч. После охлаждения реакционной среды до 0^оС образованный осадок фильтруют и промывают 2 раза 20 см³ метилэтилкетона. Получают 3,7 г хлоргидрата 3-(2-трет-бутилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметоксибензотиазолина, который плавится при 180-190^оС.

П р и м е р 7. 5 г 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметоксибензотиазолина, 10,3 см³ 30%-ной перекиси водорода и 70 см³ уксусной кислоты нагревают при 100^оС в течение 24 ч. После охлаждения до температуры около 20^оС реакционную среду вводят в 200 см³ дистиллированной воды, охлажденной до 0^оС, обрабатывают 120 см³ 30%-ной щелочи натрия, затем экстрагируют 300 см³ этилацетата. Органическую фазу промывают 150 см³ дистиллированной воды, затем 2 раза 150 см³ водного раствора дистиллированной воды, затем 2 раза 150 см³ водного раствора бисульфита натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа). После образования хлоргидрата путем добавления 16 см³ 1 н. соляной кислоты в 25 см³ хлороформа получают 1,9 г хлоргидрата 3-(2-этилсульфонилэтил)-2-имино-6-трифторметоксибензотиазолина, который плавится при 212^оС.

П р и м е р 8.

К 1,7 г 3(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметоксибензотиазолина в 25 см³ абсолютного этанола, охлажденного до -20^оС добавляют 0,9 г м-хлорпербензойной кислоты в течение 10 мин. Реакцию продолжают при этой же температуре в течение 30 мин. Образованный осадок фильтруют, затем обрабатывают 50 см³ этилового эфира и обрабатывают 2 см³ 4 н. хлористоводородного эфира. После фильтрования получают 1,1 г хлоргидрата 3-(2-этилсульфинилэтил)-2-амино-6-трифторметоксибензотиазолина (RS), который плавится при 174^оС.

П р и м е р 9. Работают, как и в примере 8, но берут 3,7 г 2-имино-3-(2-метилтиоэтил)-6-трифторметоксибензотиазолина и 2,3 г м-хлорпербензойной кислоты в 60 см³ абсолютного этанола. После выдержки в течение 30 мин при -20^оС образованный осадок фильтруют, и хлоргидрат получают в 60 см³ ацетона. Получают в виде энантиомеров 1,5 г хлоргидрата 2-имино-3-(2-метилсульфинилэтил)-6-трифторметоксибензотиазолина (RS), который плавится при 186^оС. Полученные энантиомеры разделяют путем высокоэффективной жидкостной хроматографии на хиральной фазе CHIRACEL [трис(3,5-диметилфенилкарбамат)целлюло- за] выпускаемой фирмой DAICEL, смесью этано-гексан (20-80 об/об) в качестве алюанта.

Два выделенных энантиомера имеют следующие характеристики:
энантиомер (+) αD +57^o (К 1, ЭтОН)
т.пл. 125^оС
энантиомер (-) αD -59^o (К 1, Эт ОН)
Т. пл. 130^оС
П р и м е р 10. 6,55 г 2-амино-6-трифторметилбензотиазола и 7,48 г 1-хлор-2-этилтиоэтана в 20 см³ метилэтилкетона нагревают при кипении в течение 18 ч, затем смесь охлаждают до температуры около 20^оС. После концентрирования досуха при 50^оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), остаток поглощают 50 см³ метилэтилкетона. Образованный осадок фильтруют и перекристаллизовывают в 50 см³ 2-пропанола. Получают 3,1 г хлоргидрата 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметил бензотиазолина, который сублимируется при 160^оС.

П р и м е р 11. 16,8 г хлоргидрата 3-(2-трет-бутилтиоэтил)-2-имино-6-трифтормет- оксибензотиазолина и 500 см³ 48%-ной бромистоводородной кислоты нагревают при 120^оС в течение 18 ч. Образуемый осадок фильтруют, промывают 2 раза 50 см³ дистиллированной воды, затем 2 раза 50 см³ этилового эфира. Получают 10,0 г дибромгидрата дисульфида бис-2-[2-имино-6-трифторметокси-3-бензотиазолинил]этила, точка плавления которого выше 260^оС.

П р и м е р 12. Смесь 16,4 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 8,1 г хлорметилсульфида и метилсульфида в 30 см³ метилэтилкетона перемешивают в течение 9 ч при 20^оС. Образованный осадок фильтруют и перекристаллизовывают 2 раза в абсолютном этаноле. Получают 5,5 г хлоргидрата 2-имино-3-метилтиометил-6-трифтор- метоксибензотиазолина, который сублимируется при 170^оС.

П р и м е р 13. 3,35 г Хлоргидрата 2-имино-3-метилтиометил-6-трифторметоксибен- зотиазолина добавляют к 7,6 г м-хлорпербензойной кислоты в растворе в 70 см³ дихлорметана, охлажденного до 0^оС. Реакция продолжается при 10-15^оС в течение 2 ч. Образованный осадок отфильтровывают, обрабатывают водным раствором щелочи натрия до нейтральной реакции, и органическую фазу экстрагируют этилацетатом. После хроматографической очистки на колонке с силикагелем, в качестве элюанта используется смесь этилацетата и метанола (90-10 по объему), получают 1,0 г 2-имино-3-метилсульфинилметил-6-трифторметоксиб- ензотиазолина (RS), который превращают в форму хлоргидрата, который сублимируется при 150-155^оС.

П р и м е р 14. Смесь 9,4 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 6,1 г 1-хлор-2-пропилтиоэтана в 30 см³ метилэтилкетона выдерживают при кипении в течение 72 ч. Образованный осадок отфильтровывают, промывают 2 раза 20 см³ метилэтилкетона и перекристаллизовывают из 30 см³ 2-пропанола. Получают 5,8 г хлоргидрата 2-имино-3-(2-пропилтиоэтил)-6-трифторметоксибензотиазолина, который плавится при 187^оС.

П р и м е р 15. К 3,4 г 2-имино-3-(2-метилсульфинилэтил)-6-трифторметоксибенз- отиазолина (RS) в 70 см³ дихлорметана, охлажденного до 0^оС, добавляют 2,1 г м-хлорпербензойной кислоты за время около 5 мин. Реакцию продолжают в течение 30 мин при этой же температуре. Образованный осадок отфильтровывают, затем поглощают смесью 100 см³ дихлорметана и 15 см³ абсолютного этанола и обрабатывают 6 см³ 4 н. хлористоводородного эфира. После фильтрования и перекристаллизации в смеси 50 см³ 2-пропанола и 15 см³ дистиллированной воды получают 2,3 г хлоргидрата 2-имино-3-(2-метилсульфонилэтил)-6-трифторметоксиб- ензотиазолина, который сублимируется при 210^оС.

П р и м е р 16. К 3,0 г хлоргидрата 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметил- бензотиазолина в виде суспензии 75 см³ дихлорметана, охлажденного до 0^оС, постепенно добавляют 6,6 г м-хлорпербензойной кислоты. Реакцию проводят в течение 2 ч при 20^оС. Образованный осадок отфильтровывают, затем перекристаллизовывают в 20 см³ 2-пропанола. Получают 0,8 г хлоргидрата 3-(2-этилсульфонилэтил)-2-имино-6-трифторметилбензотиазолина, который сублимируется к 180^оС.

П р и м е р 17. К 5,87 г 2-имино-3-(2-пропилтиоэтил)-6-трифторметоксибензо- тиазолина в растворе с 80 см³ абсолютного этанола, охлажденного до -35^оС, добавляют за время около 10 мин 4,3 г 70-75%-ной м-хлорпербензойной кислоты. Реакцию продолжают в течение 10 мин при той же температуре. Затем реакционную смесь добавляют к 300 см³ этилового эфира и обрабатывают 4,2 см³ 4,2 н. хлористоводородного эфира. Образованный осадок отфильтровывают, затем поглощают 50 см³ дистиллированной воды и нейтрализуют 1 н. щелочи натрия. После экстрагирования этилацетатом, сушки над сульфатом магния и концентрирования досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) продукт очищают хроматографически на колонке с силикагелем, сначала этилацетатом, затем со смесью этилацетата и метанола (90-10 по объему) в качестве элюантов. После перевода в хлоргидрат получают 0,33 г хлоргидрата 2-имино-3-(2-пропилсульфонилэтил)-6-трифторме- токсибензотиазолина, который сублимируется при 200^оС, и 2,63 г хлоргидрата 2-имино-3-(2-пропилсульфинилэтил)-6-трифторме- токсибензотиазолина (RS), который плавится при 125^оС.

П р и м е р 18. 14,2 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 13,2 г 2-бром-1-метилтиопропана в 30 см³ метилэтилкетона нагревают в течение 3 ч при кипении. Образованный осадок отфильтровывают, промывают 2 раза в 50 см³ метилэтилкетона и перекристаллизовывают в 50 см³ 2-пропанола. Получают 11,5 г бромгидрата 2-имино-3-(2-метилтиопропил)-6-трифторметоксиб- ензотиазолина (RS), который сублимируется к 180^оС.

2-Бром-1-метилтиопропан может быть получен следующим методом: к 27,6 г 1-метилтио-2-пропанола, охлажденного до 0^оС, добавляют по каплям 9 мл трибромида фосфора. Реакцию проводят в течение 4 ч при той же температуре, затем реакционную среду гидролизуют путем медленного добавления 50 см³ дистиллированной воды. После экстрагирования этиловым эфиром, высушивания, фильтрования и концентрирования досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) получают 13,2 г 2-бром-1-метилтиопропана в виде желтого масла.

1-метилтио-2-пропанол может быть получен следующим способом: к 17,6 метантиолата натрия, перемешиваемого при температуре 20^оС со 100 см³ абсолютного этанола, добавляют по каплям 21,3 см³ 1-хлор-2-пропанола. Реакционную смесь затем нагревают при температуре кипения в течение 3 ч. После концентрирования досуха при пониженном давлении остаток экстрагируют 300 см³ этилацетата, органическую фазу промывают дистиллированной водой, затем сушат, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Получают 19,8 г 1-метилтио-2-пропанола в виде желтого масла.

П р и м е р 19. К 6,2 г 2-имино-3-(2-метилтиопропил)-6-трифторметоксибензотиа- золина (RS) в 80 см³ абсолютного этанола, охлажденного до -40^оС, добавляют в течение 10 мин 4,74 г 70%-ной м-хлорпербензойной кислоты. Реакцию продолжают 10 мин при той же температуре. В реакционную среду добавляют 200 см³ этилового эфира и обрабатывают 5 см³ 4,2 н. хлористоводородного эфира. Образованный осадок отфильтровывают, затем поглощают 50 см³ дистиллированной воды и обрабатывают водным раствором щелочи натрия до нейтральной реакции. После экстрагирования этилацетатом и обычной обработки получают 6,7 г неочищенного продукта, который хроматографически очищают на колонке с силикагелем с помощью элюанта смеси этилацетата и метанола (95-5 по объему). Получают в виде диастереозомеров 0,8 г 2-имино-3-(2-метилсульфонилпропил)-6- трифторметоксибензотиазолина, хлоргидрат которого сублимируется около 200^оС, 1,3 г 2-имино-3-(2-метилсульфинилпропил)-6-трифторметоксибензотиазолина (изомер А), хлоргидрат которого сублимируется около 200^оС, и 0,8 г 2-имино-3-(2-метилсульфинилпропил)-6-трифторметоксибензотиазолина (изомер В), хлоргидрат которого плавится при 134^оС.

П р и м е р 20. 3,0 г 3-(2-ацетилтиоэтил)-2-винилоксикарбонилимино-6-трифторме- токсибензотиазолина в 30 см³ уксусной кислоты перемешивают при температуре около 20^оС в течение 18 ч в присутствии 3 см³ 47%-ной бромистоводородной кислоты. После добавления 100 см³ дистиллированной воды и нейтрализации при помощи 30%-ной щелочи натрия, экстрагирования этилацетатом и последующей обычной обработкой получают 1,2 г масла, которое кристаллизуют. После образования хлоргидрата в смеси этилового эфира и этилацетата и путем обработки хлористоводородным эфиром проводят рекристаллизацию в этилацетате, получают 0,5 г хлоргидрата 3-(2-ацетилтиоэтил)-2-имино-6-трифторметоксибензотиазо- лина, который сублимируется к 160^оС.

3-(2-ацетилтиоэтил)-2-винилоксикарбо- нилимино-6-трифторметоксибензотиазо- лин может быть получен следующим способом: к 17,6 г трифенилфосфина, растворенного в 150 см³ тетрагидрофурана, при 0^оС добавляют по каплям 10,5 см³ этилазодикарбоксилата. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение 30 мин. Затем постепенно добавляют раствор 4,8 см³ тиолуксусной кислоты и 11,7 г 3-(2-гидроксиэтил)-2-винилоксикарбонилимино-6-три- фторметоксибензотиазолина в 75 см³ тетрагидрофурана. Реакцию продолжают при 0^оС в течение 1 ч, затем в течение 1 ч при 20^оС. После концентрирования досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) полученный остаток поглощают 50 см³ метанола, затем фильтруют и промывают 1 раз 50 см³ метанола. Получают 10,4 г 3-(2-ацетилтиоэтил)-2-винилоксикарбонилими-но-6-трифторметоксибензотиазолина который плавится при 173^оС.

3-(2-Гидроксиэтил)-2-винилоксикарбони- лимино-6-трифторметоксибензотиазолин может быть получен следующим методом: к 20 г 3-(2-гидроксиэтил)-2-имино-6-трифторметок- сибензотиазолина, растворенного в 200 см³ дихлорметана, в присутствии 7,9 см³ триэтиламина добавляют по каплям при 0^оС 4,8 см³ винилоксикарбонилхлорида. Перемешивание проводят при 20^оС в течение 2 ч. Образованный осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 11,7 г 3-(2-гидроксиэтил)-2-винилоксикарбонилимино-6-трифторметок- сибензотиазолина, который плавится при 190^оС.

3-(2-Гидроксиэтил)-2-имино-6-трифтор- метоксибензотиазолин может быть получен следующим методом: 9,4 г 2-амино-6-трифторметоксибензотиазола и 10 г 2-бромэтанола в 30 см³ абсолютного этанола нагревают в течение 95 ч при кипении. Смесь охлаждают до температуры около 20^оС. Образованный осадок фильтруют и промывают 100 см³ этилового эфира. Получают 6,4 г бромгидрата 3-(2-гидроксиэтил)-2-имино-6-трифторметоксибензотиазоли-на, который плавится при 219^оС.

П р и м е р 21. К охлажденному до -5^оС раствору 0,4 г 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-пептафторэтоксибензотиазолина в 6 см³ дихлорметана добавляют при помешивании в течение 15 мин раствор, высушенный над сульфатом магния и полученный из 0,75 г 50%-ной м-хлорпербензойной кислоты и 5 см³ дихлорметана. Перемешивание проводят в течение 1 ч, поддерживая температуру от -5 до 0^оС, затем фильтрованием удаляют образующуюся бензойную кислоту, затем фильтрат разбавляют 50 см³ этилового эфира и подкисляют эфирным раствором 5 н. соляной кислоты. Получают 0,25 г хлоргидрата 3-(2-этилсульфонилэтил)-2-имино-6-пентафторэтоксибензотиазолина, который плавится при 230^оС.

3-(2-Этилтиоэтил)-2-имино-6-пентафто- рэтоксибензотиазолин может быть получен следующим методом: нагревают на масляной бане при 110^оС в течение 25 ч смесь 0,5 г 6-пентафторэтокси-2-бензотиазоламина, 15 см³ метилэтилкетона и 0,45 см³ 2-хлорэтилсульфида и этилсульфида. Метилэтилкетон выпаривают при 45^оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), остаток от выпаривания обрабатывают 30 см³ воды, подщелачивают 28%-ным гидратом окиси аммония и экстрагируют 3 раза 60 см³ этилового эфира в целом. После выпаривания при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) остаток темно-красного цвета (0,7 г) хроматографически очищают на колонке с силикагелем, элюант- смесь циклогексана и этилацетата (70-30 по объему). Получают 0,42 г 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-пентафторэтоксибензотиазолина в виде масла, которое кристаллизуется с точкой плавления меньше 50^оС.

6-Пентафторэтокси-2-бензотиазоламин может быть получен следующим методом: к раствору 4,8 г 4-пентафторэтоксианилина в 35 см³ уксусной кислоты добавляют в атмосфере аргона 8,15 г тиоцианата калия и перемешивают в течение 10 мин при температуре около 20^оС. К полученному таким способом раствору добавляют по каплям в течение 35 мин раствор 1,1 см³ брома в 10 см³ уксусной кислоты при температуре от 22 до 42^оС, затем перемешивают в течение 20 ч при температуре около 20^оС. Реакционную смесь выливают на смесь воды и льда (250 см³), подщелачивают 50 см³ 28%-ного гидрата окиси аммония и экстрагируют 2 раза 250 см³ этилацетата в целом. После декантирования органический раствор промывают водой до рН 8, высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при 50^оС при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа). Полученный продукт (6,3 г) хроматографически очищают на колонке с силикагелем (650 г, гранулометрия 0,063-0,200 мм), в качестве элюанта используется смесь циклогексана и этилацетата (50-50 по объему) и перекристаллизовывают в 400 см³ кипящего циклогексана. Получают 3,25 г 6-пентафторэтокси-2-бензотиазоламина, который плавится при 156^оС.

П р и м е р 22. Проводят операции как в примере 21, берут 6,6 г 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-пентафторэтилбензотиазолина, 12 г метахлорпербензойной кислоты (80% ) и 200 см³ дихлорметана. После хроматографии на колонке с силикагелем, элюант-этилацетат, получают 2,6 г розового твердого вещества, которое перекристаллизовывают два раза в смеси циклогексана и этилацетата (80-20 по объему). Получают 1 г 3-(2-этилсульфонилэтил)-2-имино-6- пентафторэтилбензотиазолина, который плавится при 125^оС.

3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-пентафто- рэтилбензотиазолин может быть получен следующим методом: нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч смесь 11,2 г 6-пентафторэтил-2-бензотиазоламина, 6 см³ 2-хлорэтилсульфида и этилсульфида и 20 см³ метилэтилкетона. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа), остаток после выпаривания поглощают 200 см³ воды, подщелачивают 28%-ным гидратом окиси аммония, и экстрагируют суммарным количеством 500 см³ этилацетата. После выпаривания при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) оранжевый остаток хроматографически очищают на колонке с силикагелем, элюант-смесь циклогексана и этилацетата (60-40 по объему). Получают 7,5 г 3-(2-этилтиоэтил)-2-имино-6-пентафторэтил- бензотиазолина в виде масла, которое кристаллизуют, и получают точку плавления меньше 50^оС.

6-Пентафторэтил-2-бензотиазоламин может быть получен, проводя операции как в примере 21 при получении 6-пентафторэтокси-2-бензотиазоламина, но берут 14,6 г 4-пентафторэтиланилина, 14 г тиоцианата калия и 3,6 см³ брома в 150 см³ уксусной кислоты. После очистки на хроматографической колонке с силикагелем элюант-смесь циклогексана и этилацетата (50-50 по объему) получают 17 г 6-пентафторэтил-2-бензотиазоламина, который плавится при 100^оС.

П р и м е р 23. К охлажденному до -5^оС 30,8 г раствора 2-имино(2-этилтио)-3-этил-6-трифторметилбензотиазолина в 300 см³ дихлорметана, добавляют по каплям при перемешивании высушенный над сульфатом магния раствор, полученный из 38 г мета-хлорпербензойной кислоты (50%) и 300 см³ дихлорметана. Дают температуре подняться до 20^оС и вводят 100 см³ воды в реакционную среду, которую подщелачивают до рН 10 с помощью 28%-ного гидрата окиси аммония, появившийся белый осадок удаляют фильтрацией, фильтрат декантируют и органическую фазу сушат над сульфатом магния и испаряют под пониженным давлением ( 20 мм рт.ст. 2,7 кПа).

После испарения остаток хроматографируют на колонке из двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетата и этанола (80-20 об.). Получают 26 г твердого вещества кремового цвета, которое переводят в хлоргидрат в среде этилового эфира. После трех кристаллизаций в этаноле получают 2,9 г хлоргидрата 2-имино-2этилсульфинил-3-этил-6-трифторметилбензотиазолин (RS), плавящийся при 150^оС.

2-Имино-(2-этилтио)-3-этил-6-трифтор- метилбензотиазолин может быть получен следующим образом.

Нагревают с рефлюксом в течение 16 ч смесь 32,3 г 6-трифторметил-2-бензотиазоламина, 18 см³ 2-хлорэтилсульфида и этилсульфида и 20 см³ метилэтилкетона. После охлаждения до 20^оС добавляют 20 см³ ацетона и полученный раствор выливают в смесь 200 см³ этилацетата и 200 см³ петролейного эфира (40-60^оС). Появившийся осадок фильтруют, разбавляют водой и подщелачивают 28%-ным гидратом окиси аммония. Основание экстрагируют смесью 150 см³ этилацетата и 150 см³ циклогексана и очищают его на колонке из двуокиси кремния (600 г), элюируя смесью (50-50 по объему) этилацетата и циклогексана. Получают 33,2 г 2-имино-(2-этилтио)-3-этил-6-трифторметилбензотиазолина, плавящегося при 50^оС.

Соединения формулы (I) составляют часть фармацевтических композиций, в которые входят любые другие фармацевтически совместимые продукты, которые могут быть инертными или физиологически активными. Композиции можно применять оральным, парентеральным, ректальным или топическим путем.

В качестве твердых композиций для орального введения можно использовать таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях активное вещество в соответствии с изобретением смешивается с одним или несколькими инертными разбавителями, как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или окись кремния.

В эти композиции также могут входить вещества иные, чем разбавители, например, одно или несколько смазывающих веществ, как стеарат магния или тальк, подкрашивающее вещество, защитное покрытие, глазурь.

В качестве жидких композиций для орального введения можно применять растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, фармацевтически допустимые, которые содержат инертные разбавители, как вода, этанол, глицерон, растительные масла или парафиновые масла. В эти композиции могут входить и иные вещества, чем разбавители, например смачивающие, подслащивающие, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.

Для парентерального введения стерильными композициями могут быть предпочтительно неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или основы можно применять воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности, оливковое, органические эфиры для инъекций, например этилолеат, или любые другие подходящие органические растворители. В этих композициях могут быть также добавки, например смачивающие вещества, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие или стабилизирующие вещества. Стерилизация может производиться разными способами, например асептизирующая фильтрация, путем введения в композицию стерилизующих веществ, путем облучения или нагрева. Они могут быть также приготовлены в виде твердых стерильных композиций, которые можно растворить в момент использования в стерильной воде или в другой стерильной среде для инъекций.

Композициями для ректального введения являются свечи или ректальные капсулы, которые содержат, кроме активного вещества, эксципиенты (индиферрентные вещества), например масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композиции для топического введения могут быть в виде кремов, помад, лосьонов, глазных капель, лекарств для полоскания, капель для носа или аэрозолей.

В терапии людей соединения в соответствии с изобретением особенно полезны при лечении и предупреждении конвульсивных явлений, шизофренических заболеваний, в частности дефицитных форм шизофрении, нарушений сна, явлений, связанных с церебральной ишемией и неврологических заболеваний, в которых может назначаться глутамат, например болезнь Алзеймера, болезнь Хантингтона боковой амиотропической склероз и оливопонтоцеребрелозная атропия.

Дозы зависят от требуемого воздействия, от длительности лечения и от применяемого способа введения, обычно дозы от 30 до 300 мг в день при оральном введении для взрослых, с разовой дозой от 10 до 100 мг активного вещества.

Как правило, врач определяет соответствующую дозировку в зависимости от возраста, веса и всех других факторов, относящихся к лечению.

В приведенных ниже примерах иллюстрируются композиции в соответствии с изобретением.

П р и м е р А. По обычной методике приготовляют пилюли, содержащие 50 мг активного вещества, которые имеют следующий состав, мг: (этилсульфинил-2-этил)-3-имино-2-трифторметокси-6-бензотиазолин 50; целлюлоза 18; лактоза 55; силикагель 1; натриевые карбоксиметиламидон 10; тальк 10; стеарат магния 1.

П р и м е р Б. По обычной методике приготавливают таблетки, содержащие 50 мг активного вещества, следующего состава, мг: имино-(2-метилтио-2-этил)-3-трифторметокси-6-бензотиазолин 50; лактоза 104; целлюлоза 40; поливидон 10; натриевый карбоксиметиламидон 22; тальк 10; стеарат магния 2; силикагель 2; смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина, окиси титана (72-3,5-24,5) кол-во, достаточное для 1 таблетки, покрытой слоем, 245.

П р и м е р В. Приготовляют раствор для инъекций, который содержит 10 мг активного вещества следующего состава, мг: (этилсульфонил-2-этил)-3-имино-2-трифторметок- си-6-бензотиазолин 10; бензойная кислота 80; бензиловый спирт 0,06 см³; бензоат натрия 80; этанол 95% 0,4 см³; гидроксид натрия 24; пропиленгликоль 1,6 см³; вода достаточное кол-во до 4 см³.

Описание фармакологического испытания.

1. Конвульсии, наведенные глютаматом.

Использовали крыс-самцов породы Sprague-Dawley/CD Charles River (масса 170-210 г Глютамат) 2,5 ммоль на крысу однонатриевой соли L-глютаминовой кислоты сорта Sigma растворяли в солевом растворе и впрыскивали в объеме 10 мкл на крысу через желудочек головного мозга по методу [1] Испытываемое вещество вводили в объеме 5 мл/кг за полчаса перед впрыскиванием глютамата (12,5 ммоль/кг) вводимого в боковую мозговую полость крыс без наркоза, по ручной технологии [2]
Крыс держали за шею указательным и большим пальцем. Острие инъекционной иглы вводилось в 10 мм позади линии, проведенной через середину глаз и примерно на 2,5 мм в стороне от середины. Инъекционная игла типа 26G (микрошприц ф-мы Гамильтон) с надетой резинкой для ограничения глубины укола 4,5 мм, вводилась перпендикулярно поверхности черепа. Для введения требовалось непрерывное давление при прокалывании кожи и черепа. После инъекции за крысами наблюдали в течение 30 мин. Глютамат вызывал судороги сразу после инъекции. Животные беспорядочно метались, сильно прыгали и наблюдались клонические судороги с вытягиванием передних конечностей. Судороги быстро проходили, длились менее минуты. Случались повторные судороги через 10 или 20 мин. Результаты отмечались, как да и нет. Крыс считали защищенными, если не было конвульсий, они не бегали и не прыгали в течение 30 мин после введения глютамата, даже если было поведение типа "отряхивания мокрой собаки" или синдром "качания головы".

ДЭ50 доза испытуемого вещества, которая защищает 50% крыс, участвовавших в эксперименте.

Сравнение было проведено с соединением 2-амино-6-трифторметоксибензотиазолом, описанным в [4] и проявляющим аналогичную активность. Результаты сведены в следующую таблицу.

Формула изобретения

1. Производные 2-имино-бензотиазолинов общей формулы I

где R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкил или полифтор-(C₁ C₄)алкоксигруппа;
R₂ или группа формулы -CH₂-[CH(R₄)]_n-R₃, где R₃ ди (C₁ C₄) алкиламиногруппа, 1-пиперидинил,
1-пирролидинил, меркаптогруппа, C₂ C₄-ацилтиогруппа, C₁ C₄-алкилтиогруппа, C₁ C₄-алкилсульфинилгруппа или C₁ C₄-алкилсульфонилгруппа;
R₄ водород или C₁ C₄-алкил;
n 0 или 1,
или группа формулы II

где R₁ имеет указанные значения,
их энантиомеры при наличии асимметричного центра и их кислотно-аддитивные фармацевтически приемлемые соли.

2. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении конвульсий, вызванных глютаматом, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного начала соединения общей формулы I

где R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкил или полифтор-(C₁ C₄)-алкоксигруппу;
R₂ или группа CH₂ [CH (R₄)]_n R₃, где R₃ ди-(C₁ C₄)-алкиламиногруппа, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, меркатогруппа, C₂ C₄-ацилтиогруппа, C₁ - C₄-алкилтиогруппа, C₁ C₄-алкилсульфинилгруппа или С₁ С₄-алкилсульфонилгруппа;
R₄ водород или C₁ C₄-алкил;
n 0 или 1,
или группа общей формулы II

где R₁ имеет указанные значения,
их энантиомеры при наличии асимметричного центра и их кислотно-аддитивные соли в количестве 10 100 мг на единичную дозу.

Приоритет по признакам:
15.12.88 при R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкоксигруппа и трифторметил;
R₂ группа CH₂ [CH (R₄)]_n R₃, где R₃ ди-(C₁ C₄)-алкиламиногруппа, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, меркаптогруппа, C₁ C₄-алкилтиогруппа, C₁ - C₄-алкилсульфинил и C₁ C₄-алкилсульфонилгруппа;
R₄ водород;
n 1.

13.07.89 при R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкоксигруппа и трифторметил;
R₂ или группа CH₂R₃, где R₃ C₁ - C₄-алкилтиогруппа, C₁ C₄-алкилсульфинил и C₁ - C₄-алкилсульфонилгруппа
или группа формулы

14.12.89 при
1) R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкоксигруппа или трифторметил;
R₂ группа -CH₂ [CH (R₄)]_n R₃, где n 1;
R₄ C₁ -C₄-алкил;
R₃ ди-(C₁ C₄)-алкиламино, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, меркаптогруппа,
C₁ C₄-алкилтиогруппа, C₁ C₄-алкилсульфинил или C₁ C₄-алкилсульфонилгруппа;
2) R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкоксигруппа или трифторметил;
R₂ -CH₂ [CH (R₄)]_n R₃, где n 0;
R₃ ди-(C₁ C₄)-алкиламиногруппа, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил или меркаптогруппа;
3) R₁ полифтор-(C₁ -C₄)-алкоксигруппа, за исключением перфтор-(C₁ C₄)-алкоксигруппа;
R₂ -CH₂ [CH (R₄)]_n R₃; n 1;
R₃ ди(C₁ C₄)-алкиламиногруппа, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, меркаптогруппа, алкилтиогруппа, C₁ - C₄-алкилсульфинил- или C₁ C₄-алкилсульфонилгруппа;
4) R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкил;
R₂ группа формулы II или -CH₂ [CH (R₄)]_n - R₃;
n 0 или 1;
R₄ водород или C₁ C₄-алкил;
R₃ ди (C₁ C₄ алкиламино, 1-пиперидинил, 1-пирролидинил, меркаптогруппа, C₁ C₄-алкилтиогруппа, C₁ - C₄-алкилсульфинил- или C₁ C₄-алкилсульфонилгруппа;
5) R₁ полифтор-(C₁ C₄)-алкил или полифтор-(C₁ C₄)-алкоксигруппа;
R₂ -CH₂ [CH (R₄)]_n R₃; n 0 или 1;
R₄ водород или C₁ C₄-алкил;
R₃ ацилтиогруппа.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3