Способ получения тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиазолилкарбамоилзамещеиных эфирных производных азотной кислоты -S - СН-М-СН СЯ CONH-Z-ONOj где R - Н или галоген, С(-С -алкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пирйдил , морфолино, пиперидине, амино, Сг-С алканоилами«о,бензамидо, Сf - С -алкоксикарбониламино, N-(С{-С+-алкил)амино, N, N-ди (С,-С) -алкил) амино, К-(С(-С4-алкил)-Н-(Сг-С--алканоиг.)амино, 3-(С1-С -алкилТуреидогруппа N,N- ди (С,-С4 алкил)амино - С -С -алкил, R - Н или С -С4-алкил и Z - .- алкилен, возможно замещенный одной или двумя нитрооксигруппами, или С,-С4.-алкиленокси-С -С4-алкилен, или их аддитивны солей с галоидводороднымм кислотами, которые обладают сосудорасширяющей активностью. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соединения формулы соон; (Л С S-CH-N-CH CH где R( и R1 имеют указанные значения в виде его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, такого как галоидангидрид и соединения ф-лы l N-Z-ONO, где Z имеет указа нные значения, в виде его соли в среде безводного органического растворителя в присутствии органического основания в условиях охлаждения, предпочтительно при 0-5 С, с выделение целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидеодородной кислотой. 05 со ро эо с

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

41% (11) А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СООК

S-CH-N-СН=СН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHSIM

tlPH ГКНТ СССР

)(21) 4356158/()4 (22) 19.07.88 (31) 871 068 (32) 2I).07.8/

133) (46) 15.01.92. Бюл. М 2 (71) Фудзисава фармасьютикал Ко.

Лтд () (/2) Йоуити Сиокава, Коити Так«мото и Кохеи Такенака (JP) (53) 54/. 789. 4. . 7 (088. 8) (56) Европейский патент N 0127150, кл. С 07 D 211/90, олублик. 1984.

Патент США М 4000179, кл. 260467, опубгик. 1976.

Патент США ) 4065438, кл. 260467, опублик. 1977

Патент США N 4200640, кл. 424266, опублик. 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИАЗОЛИЛКАРБАМОИЛЗАМЕ!ЦЕННЫХ ЭФИРНЫХ ПРОИЗ80ДНЫХ

АЗОТНОЙ KHCfIOTbl ИЛИ ИХ АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ С ГАЛОИДВОДОРОДНЫМИ КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной ки слоты

CONH-2-000

К S - CH N-СН СЯ й

I где R — Н или галоген, CI-С -алкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пи(Sl)5 С и/ D 2 /7/56, 417/04 /(А 61 К 31/425, (С 07 D 417/04, 2/7: 56, 295: 125) (С 07 D 417/04,213: /8, 2/7: 56) 2 ридил, морфолино, пиперидино, амино, С2-С -алканоиламино, бе н замидо, С С<-алкоксикарбониламино, N- (С < -С4.-алкил)анино, Y,) -ди(С,-С4) -алкил) ам«но, N-(С,-С4-алкил)-)1-(С -С -алканоиг.)ам«но, 3-(С1-С>-алкил)уреидогруппа ил« N,Nди(С,-С4.-алкил)ам«но - С<-С4-алкил, К2 — Н или С4-С4-алкил и Z - С1-С алкилен, возможно замещенный одной или двумя нитрооксигруппами, или

С,-С4-алкиленокси-С4-С4-алкилен, или их аддитивных солей с галоидводородныии кислотами, которые обладают сосудорасширяюцей активностью. Цель разработка способа получен«я более активных соединений, Получение ведут из соединения формулы

re R < и К2 имеют укаэанные значения в виде его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, такого как галоидангидрид и соединения ф-лы II N-2-0И02, Где Z имеет указфнные значения, в виде его соли в среде безводного органического растворителя в присутствии органического основания в условиях охлаждения, предпочтитель- о но при )-5 С, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде адд«тивной соли с галоидводородной кислотой.

3 17"6388

Изобретение относится к способу получения новых биологи блески активных химиче ских соединений, а именно тиазолилкарбамоилзамещенных эфирных производных азотной кислоты или их аддитивных солей с галоилводородныии кислотами, которые обладают сосудорасширяющей активностью и могут найти применение в медицине для терапевтического лечения сердечно-сосудистых нарушений у людей.

Цель изобретения - получение нового гетероциклического класса карбаиоилзаиещенных:фирных производных азотной кислоты, обладающих повышенной и более продолжительной эффективностью сосудорасширяющегося действия.

Пример 1. Получение N-(2-нитрооксиэтил)-?-метил-4-тиазолкарбаксамида и его гидрохлорида. а. Пятихлористый фосфор (13,35 г) добавляют малыии порцияии к суспенэии

2-метил-4-тиаэолкарбоновой кислоты . (7,65 г) в су.хом дихлорметане в тече-2 ние 10 мин. Образовавшуюся смесь тщательно перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре и затем концентрируют -ри пониже ном давлении. Остаток растворяют в осушенном бензоле (40 мл) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Получают желтый порошок

2-м тил-4-тиаэолкарбонилх лорида (9. г) ° б. Триэтиламин (14,91 мл) по кап35 лям добавляют к суспенз и нитратнои соли 2-аминоэтилнитрата (8,18 г) в осушенном дихлорметане (95 мл) при охлаждении льдои с водой. Полученный

2-метил-4-тиаэолкарбонилхлорид добавляют иалыии порцияии в суспензию при

0-5"С в течение 40 мин. Образовавшуюся смесь перемешивают 30 мин при той же самой температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в смеси с водой и .этилацетата, органический слой отделяют, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, 50

Получают иаслянистый продукт N- (2нитрооксиэтил)-2-метил-4-ти эолкарбоксаиида.

ИК-спектр (нуджол), си : 3280, -<

3135, 1647, 1618, 1545, 1278. в . N-(2-Нит рооксиэт ил ) -2-метил-4тиазолкарбоксаиид превращают в хлористоводородную соль обычным образом, затем соль подвергают перекристаллиэации иэ этанола. Получают белые кристаллы гидроллорида N-(2-нитрооксиэтил)-2-ìåòèë-4-тиаэолкарбоксамида.

Т.пл. 133-134 С (раэл.).

ИК- спе кт р (нуджол), см: 3? 00, 1660, 16?П, 1286, 080.

RMP (лердейтеро-ДМСО, 8 ): 2,71 (3H, с) 3,61 (?Н, квартет, З*Гц), 4,66 (?H, т, J = 5 Гц) 8,12 (IН, с)

8, 60 (1Н, шир. т, 1 5 Гц) 12, 80 (IH, с). Масс-спектр, м/е: 231, 185, 169, 155, 126.

П р и и е р 2. Получение гидрохлорида N-(2-нитрооксиэтил) -2- (2-ацетамидо-4-тиазалил) -ацетамида. а. По методике, описанной в прииере I а, гюлучают 2-ацетамидо-4-тиазолила цет илхлорид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), си 1: 2660 (шир.), 1777, 1683, 1377. б. По методике, описанной в примере 1б и в, непрерывно получают N(.-нит роок сиз тил) -2- (2-ацетаиидо-4т иа эолил) -а цет амид гидрохлорид. Т. пл. о

82-85 С (этанол-дииэопропиловый эфир) .

ИК-спектр (нуджол), см : 3420, 3240, 1699, 165П, 1612, 1540, 1380, 1279

ЯМР (пердейтеро-ДМСО, E ): 2,12 (3H, с); 3,27-3,68 (4Н, и); 4,55 (2H, т, J = 5 Гц); 6,88 (IH, с); 8,009,33 (ÇH, м).

Maсс-спектр, и/е: 288, 245, 225, 183, 43.

Пример 3. Следующие вещества получают по методике, описанной в примерах Iа и б, непрерывно.

1), N-(2-Нитрооксиэтил)-2-ацетаиидо-4-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), си : 3360, 3165, 3110, 1660, 1645, 1620, 1545, 1285, 1265, 1010, 865.

ЯМР-спектр (пердейтеро-ДМСО, э ):

2,18 (ЗН, с); 3,45 (IH шир.с.);

3,66 (2Н квартет J = 5 Гц); 4,59 (2H, т, J = 5 Гц); 7,81 (IН, с);

8 11 (IН, т, J = 5 Гц).

Масс-спектр, м/е: 274, 232, 211, 198, 169, 127, 43.

2), N-(2-Нитрооксиэтил) -2- (N-метилацетаиидо)-4-тиаэолкарбоксаиид.

Т.пл. 134-135 С (разл., этанол) .

ИК-спектр (нуджол), см ; 3410, 1670, 1650, 162п, 1280, 890, 870.

RMP (ДМСО-д, 4 ): 2,40 (ÇH, с);

3,4-3,9 (2Н, и); 3,75 (ЗН, с); 4,68

1 7063Р8

5 (2Н, т, J - 5 Гц}; /,80 ()Н, с);

8,51 (lH, шир.т., ) = 5 Гц}.

Масс-спектр, м/е: 288, 246, 212, 183, 141, "3 °

3}. N (2-Нитрооксиэтил)-2-бензамидо-4-тиазолка рбоксамид.

Т.пл. 154-155 С (разл., этилацетат-диизопропиловый эФир).

ИК-спектр (нуджол), си : 3355, 10

1650, 1630, 1535, 1285, 855, 705.

ЯМР (r)MCO-«, ): 3,71 (2Н, квартет, J 5 Гц); 4,70 (2Н, т, J =

5 Гц); 7,4-8,4 (7Н, м); 12,60 (1Н, Масс-спектр (м/е): 336, 283, 260,.

231, 105, 71.

4) . N- (2-Нит рооксиэтил) -2- (N, Nдиметиламино) -4-тиазолкарбоксамид.

Т. пл.: 94-95 С (этилацетат-диизопропиловый эФир) .

ИК- спе к т р (нуджол), см : 3 360, 3300, 3090, 164J, 1620, 1560, 1540, 1280, 985, 875ЯМР (ДМСО-д, ц ): 3,08 (6Н, с);

3 63 (2H, квартет J = 6 Гц); 4,67 (2Н, т, J = 6 Гц); 7,38 (1H, с);

8,3I) (1H, шир.т. J = 6 Гц) .

Масс-спектр, и/е: 260, 215, 197, 184, 155, 12/. 30

5) . N-(?-Нитрооксиэтил) -2-кетиламино-4-тна зоГк.= рбок самид. т, пл. 68-7" C.

Иri-спектр (уджол), см: 3350, 3220, 311U, 1645, 1630, 1585, 1540, 1285, 860.

ЯМР (CDC1>, Ь ): 3,00 (3H, с);

3,76 (?Н, квартет, J = 6 Гц); 4,63 (2Н, т, J = 6 Гц); 5.5 (1Н, шир. с);

7,37 (1H, c); 1,56 (1H, шир.с.) . 40

)к-с сктр (нуд>.-Г!, с". : 33F"., 3130, 166",, 16 .5, 1530, 1285, 995, 810, 760.

ЯМP (CDC) >, 4 ): 1,57 (3Н, с);

2,10 (3H, с); 4,83 (2H, д, J = Гц);

4,98 (2H, д, .1 = 1 Гц); 7,"o (1Н, шир. с); 7,95 (1Н, с) .

Масс-спектр, и/е: 244, 126.

8}. N-(1,1-Бис(нитрооксииетил)2-нитрооксиэтил) -2-метил-4-тиазолкарбоксамид.

Т.пл. 10?-1 )4 C (этилацетат -дииО зопропиловый эфир) .

ИК-спектр (нуджол), см : 3250, -1

1650, 1630, 1770, 855.

ЯМР (CDC11, У ): 2,72 (3H, c);

5,0() (6H, с); 7,60 (1Н, шир.c};

7,98 (1Н, с) .

Масс-спектр, и/е: 305, 242, 126.

9) . N-(2-Нитрооксиэтил) -2-морфолино-4-тиазолкарбоксамид.

T.пл. 1?7-178 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 32 00, (163?, 1603, 1516, 1282, 1230, 1108, 893. ямР (дмсо-д6 Р): 3 2(10H и); 4,66 (2Н, т, .1 = 5,5 Гц); 7,49 (1Н, с}; 8,32 (1H, шир.т), J = 6 Гц), Масс-спектр, м/е: 302, 239, 226, 197.

10). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-пипериднно 4 тиаэогкагбоксанид..

T.пл.. 96-98 C (разл.), н-гексанзти.-ацгтат).

ИК-спектр (нуджол), см : 3280, 1640, 1620, 153, 1282.

ЯмР (CDClg, Х ): 1,42-2,00 (6Н, и);

3,22-3,93, (4H, и); 4,63 (?H, т, J = 5 Гц); 7,37 (1H, с); 7,47 (1Н, шир.с.).

Масс-спектр, и/е: 246, 183, 170, 141, 113.

6). N-(?-Нитрооксиэтил}-2,5-диметил-4-тиазолкарбоксамид.

Т. пл. 114-116 С (этанол-диизопропиловый эфир) .

ИК-спектр (нуджол), см : 1650, 161 i), 128",, 8F".

ДМР (flMCO-д6 ): 2,64 (ЗН, с); 50

2,71 (3Н, с); 3,63 (2Н, квартет, J = 6 Гц); 4,69 (2Н, т, J = 6 Гц);

8,49 (lН, шир.т., J = 6 Гц).

Масс-спектр, м/е: 199, 182, 169, 140.

7). N-(1,!-Бис(нитрсюксииетил) этил)-2-метил-4-тиазолкарбоксаиид.

Т.пл. /8-81 С (диизопропиловый эфир - н-генсан).

Масс-спектр, м/е: 300, 237, 224, 195 °

11). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-фенил4-тиазолкарбоксаиид.

Т.пл. 94-95 С.

ИК-спектр (нуджол), см : 3280, 1655, 16?0, 154", 17.87. ямР (Лмсо-14, ) ): 3,47-3,93 (2н, м); 4,73 (2Н, т, J = 5 Гц); 7,427,77 (3Н, и); 7,93-8,28 (2H, м);

8,35 (1H, с); 8,60-9,03 (1Н, м).

Масс-спектр, м/е: 293,747 230, 217, 188.

12 ) . N- (2-Нитрооксиэтил) -2- (3-пиридил)-4-тиазолкарбоксамид.

T.пл. 121-126 C (разл., н-гексанхлорофори).

1706388

ИК-спектр (нуджол), см- : 3255

1650, 1600, 15ЗЕ, 128г,, ЯМР (Р СО-Л, Р ): 3,52-3,95 (2Н, с); 4,72 (2Н, т, .1 = 5 Гц); 7,60 (1Н, дд, " = 6,8 Гц); 8,28-8,57 (гн, м);.8,63-9,п5 (гн, м); 9,30 (1H д

J = 2 Гц), Масс-спектр, м/е: 294, 248, 231

218, 189.

1 3 ) . И-(2-Нит рооксиэтил) -2-лауреил анино-4- тиазолкарбоксамид, Т. пл. 122-126 С (разл. диизопропиловый эфир этилацетат).

30

ИК-спектр (нуджол), см : 3130, 1675, (плечо), 1630, 1542, 1281.

RHP (CDC1g, 8 ): 0,67-1,67 (21Н, и); 2,55 (2H, шир.т, 3 = 7 Гц);

3,67-4,00 (2Н, м); 4,65 (2Н, т, J = 5 Гц); 7,43 (1H, шир.с); 7,77 (1Н, c); 9,3 (1Н, шир.с. ) .

Масс-спектр, и/е: 414, 351, 183, 155, 127.

14) . N- (2-Нитрооксиэтил) -2-бутил- 25 амидо-4- т иа золка рбоксамид.

Т. пл. РЗ-86 С (разл . ) .

ИК-спектр (нуджол), c : 3390, 3145, 1630, 1540, 1380.

ЯМР (CDCl>, 8 ). 1,03 (ЗН, т, 7 Гц); 1,50-2,35 (2Н, м); 2,53 (2Н, т, J 7 Гц); 3,60-4,00, (2H, и); 4,65 (2Н, т, 1 = 5 Гц); 7,43 (1H шир с); 7,77 (1Н, с); 9,37 (1Н, шир.с).

Масс-спектр, мlе: 302, 239, 232, 226, 197, 169, 71, 43.

15) . N- (2-Нит рооксиэт ил) -2-метоксикарбониламино-4-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр, (пленка), см : 3360 g0 (пле чо), 3171), 1718, 1622 (шир), 1540, 1280 °

ЯМР (CDCl>, О ): 3,64-3,89 (гн, м);

3,91 (ÇH, с); 4,66 (2H, т,,Т = 5 Гц);

7,40 (1Н, шир.с); 7,77 (1Н, с);

8,29 (1H, шир. с) .

Масс-спектр, и/е: 290, 227, 214, 185, 59.

l6) . N-(2-Нитрсюксиэтил) -2- (3-иет илу ре идо) -4-тиа золкврбоксамид.

Т.пл. 128-132 С (разл. н-гексан. о 50 этанол).

ИК-спектр (нуджол), см : 3360, -1

1!00, 1 670, 153 0 (шир), 1280.

ЯМР (ДМСО-Л, О ): 2 73, (ЗН, д, J 4 Гц), 3,45-3,87 (7H, м); 4,68 55 (2H, м, J - 5 Гц); 6,50-6,83 (1H, и);

7,65 (1H, с); 8,00-8,35 (1Н, с);

10,48 (1H, шир. с) .

Ма сс- спектр, и/е: 289, 288, 226, 212, 183, 46.

1 /) . N- (, 3-бис(нитроокси) пропил) г-метил-4-тиазолкарбоксамид.

ЯМР (ЛМСО-ЛЬ, 8 ): 2,70 (ÇH, с);

3,6-4,05 (.".Н, м); 4,4-5,2 (2Н. и);

5, 3-5,8 (1H, и); 7,7 (1H, шир с);

7,97 (1Н, с).

Масс-спектр, м/е: 306, 243, 197, 155, 126, 98.

П р и и е р 4. Следующие вещества получают по методике примеров la-в непрерывно.

1). N-(2-Нитрсюксиэтил)-2-бутил-4тиазолкарбоксамидгидрохлорид.

Т.пл. 113-114 С (этанол-дииэопропиловый эфир).

ИК-спектр (нуржол), см : 3180, 3050, 2580 (плечо), 1658, 1630, 1580, 1282.

ЯМР (ДМСО-Л6, 8 ): 0,92 (ЗН, т, J = 6 Гц),: 1,10-2, ПЗ (4Н, м); 3, СЗ (2Н, шир. т., J = 6 Гц); 3,43-3 83 (?H, и); 4,67 (2Н, т, J 5 Гц);

8 13 (1Н, с); 8,20 (1Н, с); 8 53 (1Н, шир. с. ) .

Масс-спектр, мlе: 273, 227, 211, 197, 168.

2). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-(N,Nдиметиламинометил)-4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

Т. пл. 119-120 C (разл. этанол).

ИК-спектр.(нуджол), см : 3340, 3075, 255 0, 2450, 1655, 1 625, 154 0, 1280, 1?70, 865.

ЯМР (ДМСО-Л,в ): 2,88 (6Н с);

3,68 (2Н, квартет, Л 5 Гц); 4,72 (2Н, т, J 5 Гц); 4,76 (2Н, с);

8,47 (1H, с); 8,81 (lн, шир.т, J

= 5 Гц); 11,5 (1Н, шир.с.).

Масс- п ктр, м/е: 275, 274, 231, 185, 155, 126, 58, 44.

3). N-(2-Нитрооксиэтил)-4-метил5-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

Т.пл. 7о- 78 C (разл., этанол-диизопропиловый эфир).

ИК-спектр (нуджол), см : 3275, 3150, 2375, 1940, 182U, 1664, 1638, 1609, 1538, 1282, 1274.

fMP (ДМСО-д, Ю ): 2,60 (ЗН, с);

3,61 (2Н, кв, J 5 Гц); 4,69 (2Н, т, J - 5 Гц); 8,30 (2H, с); 8,67 (1H, шир.т., J 5 Гц), 9,23 (1H, с).

Масс-спектр, и/е: 231, 185, 168, 155. 126.

1 ",06386

П р и и е р 5. Следующие вещества получают по методике примеров 1а и б, непрерывно, 1). N-(2-Нитрооксиэтил)-4-тиазолкарбоксамид.

ИК-с пе ктр (нуджол), см: 33 0"., 3070, 1648, 1620, 1535, 1;.77.

2) . N-(2-Нитрооксиэтил) -?-амино4- т назолка рбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3350, 3280, 3175, 1635 (плечо), 1620 (плечо), 1605, 1542, 1522, 1282 °

3). N (2-Нитрооксиэтил)-?-хлор-4тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3315, 3080, 1640 (плечо), 1615, 1535, 1280.

4). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-тиазолкарбоксамид.

ИК-спек-,р (нуджол), см : 3280, 1 20

3085, 1650, 1520, 1275.

5) . N-(2-Нитрооксиэтил) -5-метил-2тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 1650 (плечо), 1625, 1540, 1280,.

6). N,N Áèñ-(2-нитрооксиэтил)2,4-тиазолдикарбоксамид.

ИК-сгектр (нуджол), см : 3410, 1671, 1625, 1610, 1540, 1".81.

7). N-(?-Нитрооксиэтил)-3-(2-метил4-тиазолил)-(E)-npone a n.

ИК-спектр (нуджол), см- : 3200, 3105, 1645, 1610, 1550, 1280.

35

8), N-(2-Нитрооксиэтил) -3- (4тиазолил)-(E)-пропенамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3250, 3080, 1650, 1620 1558, 1277 °

9). )),N -Бис-(2-нитрооксиэтил)2,5-тиазолдикарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3300, 3230, 1625, 161)), 1515, 1275, 865, 845.

1))). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-трифторметил-5-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3320, 1625) 1550, 1?90, 1280, 1150, 1040, 860.

11). N-(2-Нитрооксиэтил)-2-три50 фторметил-4-тиазолкарбоксамид.

ИКспектр (нуджол), см : 3270, 1650, 162 ), 1535, 1275.

1? ) . К- (2- (2-Нит рооксиэтокси) этил . 2-ме тил-5- ти азолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3310, 1610, 156 :, 1?75, 1120, 870, 850.

13) . N- P- (2-Нитрооксиэтокси) этил5- тна зол к арбок самид.

ИК-спектр (н,джор!, см : 3280, 3011), 16а ), 1(i ), 154., 1,80, 11)è.

14) . N- (? -Нитрооксиэт ил) -2-фенил5-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (нуджол), см: 33 00, 1622, 1550, 1278.

15) . N- (2-Нит рооксиэтил) -2- (3-нитрофенил) -4-тиазолкарбоксаиид.

HK-спектр (нуджол), см : 3395, 3110, 1650, 1620, 1520, 1340, 1278.

16) . N-(2-Нитрооксиэтил) -2- (2нитрофенил)-4-тиазолкарбоксамид.

ИК-спектр (пленка), см : 3400, 3120» 1655 (плечо), 1625, 1525, 1357, 1280.

17) . N-(2-Нитрооксиэтил) -2-метил4-т иазолкарбокс амид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3280, 3135, 1647, 1618, 1545, 1278.

Пример 6. Следующие вещества получают по методике примеров 1в, не пре рывно.

1) . N-(2-Нитрооксиэтил) -2,4-диметил-5- тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 31/5, 22 /)) (шир,), 189)), 1660, 1620, 1525, 1278.

2) . N-(2-Нитрооксиэтил) -2-метил5- тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3230, 24(2",, 1655, 1610, 1550, 1285, 880, 860.

3) . М- (:.-Нитрооксиэтил) -5-тиазолка рбок самид гид рохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см: 3200, 311)), ° 3))60, 25))0, 1655, 1630, 1545, 12ЯГ, 995, 860, 845.

4). N-(3-Нитрооксипропил)-2-метил4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3180, 3060, 2650, 1660, 1620, 1550, 1280, 875.

5). N t2-(2-Нитрооксиэтокси)этил 2-метил-4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3190, 3060, 1650, 1630, 1560, 1290, 900, 860.

6). N-(4-Нитрооксибутил)-2-метил4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК-спектр (нуджол), см : 3200, 3080, 1665, 1625, 1560, )285.

7). N- P-(2-Нитрооксиэтокси)этил)4-тиазолкарбоксамид гидрохлорид.

ИК спектр (нуджол), см : 3400, 3220, 3055, 1905, 1640 (шир.), 1540, 1280.

1

Испытуемое соединение

Значение ЭД so гlмл

9,1 10

9,4 10

2). Влияние на крыс с нормальным кровяным давлением.

Метод испытания.

Использовали самцов крыс линии SD возрастом 7-9 нед, со средним давлеЦелевые соединения и их Фармацевтически приемлемые аддитивные соли с галоидводородными кислотами предложенного сгюсоба обладают сосудорасширяющей активностью и длительныи воздействиеи и являются пригодными в качестве сосудорасширяющегося агента.

Результаты испытания представительного соединения способа по изобретению следующие.

1) . Влияние на выделенную аорту крысы .

Метод испытания.

Из.крыс удаляют аорты. Из аорты вырезают спиральные полосы длиной 10 мм и суспендируют в органичес— кой бане, содержащей раствор Тироде, при 3! С, продуваемый газовой смесью из 954 кислорода и 5 ь диоксида углерода. Тонус гюлос записывают на многоканальном саиописце с преобразователем сила - перемещение. После доведения начального напряжения гюкоя до 0,5 г в органическую баню добавляют 3,2 ° 10 моль/л норэпинефрина, чтобы усилить тонус полос аорты до 0,9-1,1 г, После этого добавляют кумулятивные концентрации испытуемого вещества и окончательно задают

10 моль/л папаверина, чтобь(опреде4 лить максимальную релаксацию. Величины эффективной дозы (ЭДд ) рассчитывают путем интерполяции кривых: средняя кумулятивная доза - активность

-Ф (эффект папаверина, 10 моль/л, равен 100t) .

Испытуемые вещества.

N- (2-Нит роок сиэтил) -2-метил-4- тиазолкарбоксамид гидрохлорид (соединение 1) N-(2-нитрооксиэтил)-4-тиазолкарбоксамид (соединение 2), N-(2нитрооксиэтил)-5-метил-4-тиазолкарбоксамид (соединение 3) и N-(2-нитрооксиэтил)-3-пиридинкарбоксаиид (сравнительное соединение А).

Результаты испытания.

Формула изобре те н ия

40 Способ гюлучения тиазолилкарбамоилзаиещенных эфирных производных азотной кислоты общей фориулы

СОМН вЂ” Z-ONO

2, rae R l - водород или галоген, C I - C+50 алкил, трифторметил, фенил, нитрофенил, пиридил, морфолино, пиперидино, амино, С -С(алканоиламино, бензамидо, С<-С4-алкоксикарбониламино, N-(С(-С(.-алкил)анино, N,N-ди-(СтС -алкил) амино, N-(С(-С -алкил)-N-(С -С алканоил)анино, 3-(С(-С 55

06388 l2 ниеи крови 100-125 им рт.ст. и весои

245-375 г. Животным вводили тонкую трубочку в левую бедренную артерию и изиеряли среднее давление крови и частоту работы сердца с гюмощью преобразователя давления. Лекарства задавали перорально ° Животных лишали пищи приблизительно в течение 18 ч до введения пероральной дозы. Испытуемые лекарства растворяли в растворе соли или атаноле и вводили пероральНо в дозах 10 иг/кг. Длительность половины максимального понижающего давления эффекта Рассчитывали как Т

l /2.

Йспытуемые соединения: Соединение

1, соединение 2, соединение 3 и соединение А.

Результаты испытания:

Испытуемое Т 1/2, мин соединение

1 100

2 200

3 1 Ог)

А 50

Как видно из приведенных результатов испытания, вещества предложенного способа обладают не только повышенной сосудорасширяющей активностью, но также более продолжительным действием этой эффективности по сравнению с известныи соединением. Кроме того, они относятся к веществам с низкой токсичностью, т.е. являются полезны35 ми для лечения сердечно-сосудистых нарушений.

1706388

Я 2

RiW C00H

Составитель 3. Латыпова

Техред Л. Олийнык Корректор Л. Пилипенко

Редактор M. Келемеш.Заказ 207 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Moc ea, N-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород> ул. Гагарина,101 алкилуреидогруппа или N,l ди-(С (-С -алкил)анино-С -Салкил;

R >- водород или С - С4 -алк ил;

Z - С -С -алкилен, возможно замещенный одной или двумя нитрооксигруппами, или С1-С алкиленокси-С -С -алкилен, или их аддитивных солей с галоидводородными кислотами, о т л и ч а юшийся тем, что,осуществляют вза" имодействие соединения общей формулы где R и Rg каждый имеет указанн

1 ные вышс значения в виде его реакционноспособного про5 изводного по карбоксигруппе, такого как галоидангидрид, с соединением формулы

10 где Z имеет указанные значения, в виде его соли, в среде безводного органического растворителя в присутствии органического основания в условивМ охлаждения, предпочтительно а при 0-5 С,.с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде аддитивной соли с галоидводородной кислотой.