Антибиотик рифамицинового ряда, обладающий антимикробной и микобактериальной противотурберкулезной активностью

 

Изобретение относится к новым соединениям рифамицинового ряда формулы: Новое соединение может быть использовано в качестве антибактериального и противотуберкулезного препарата. Соединение получено конденсацией 3-формилрифамицина SV и гидразида 6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил) -1-этил-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в среде инертного апротонного растворителя при комнатной температуре. Масс M+ m/z 1054. Rf - 0,1 (Кизельгель 60 F 254, хлороформ: метанол 9:1). Полученное соединение характеризуется активностью в отношении ряда грамположительных микроорганизмов и микобактерий туберкулеза. Tабл.4, 1 ил.

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым антибиотикам рифамицинового ряда формулы 1 [(6'-фтор-1',4'-дигидро-7'-(4"-метил-1"-пиперазинил)-1'-этил-4'-оксо-3'- хинолиламидо)-3-имиданометил]-рифамицин SV (далее по тексту рифафтор.) Известны производные рифамицинов, такие как рифампицин, используемые в качестве противотуберкулезных антибиотиков, описанные в патенте Великобритании N 1219360 /C 2 A, 1969 г/.

Целью изобретения является изыскание нового производного рифамицина, пригодного для применения в качестве противотуберкулезного препарата.

Соединение 1[(6'-фтор-1', 4'-дигидро-7-(4"-метил-1"-пиперазинил)- 1'-этил-4'-оксо-3'-хинолиламидо)-3-иминометил] -рифамицин SV получено при взаимодействии 3-формилрифамицина (II) и гидразида перфлоксацина (III) в среде инертного апротонного растворителя при комнатной температуре (схема 1) Соединение, описываемое общей формулой II, 3-формилрифамицин SV является исходным для получения таких известных антибиотиков как рифампицин и заявлено в патенте США N 3342810. /260-239.3; 1975/.

Соединение общей формулы III-гидразид 7-/1-метилпиперазинил/-6-фтор-1-этил-1,4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты/ гидразид пефлоксацина/
является производным фторхинолина. В литературе не описано. Способ получения дан в примере 1.

Строение синтезированного соединения (I) подтверждено с помощью методов ИК-, ЯМР-, масс-спектроскопии. (фиг. 1).

Характер ИК-спектра нового соединения существенно не отличается от ИК-спектров известных рифамицинов, сохраняя закономерности последних. ИК-спектр рассматриваемого рифамицина содержит характерные полосы поглощения рифамицинов в гидрохинонной форме.

Изучение ЯМР-спектра нового соединения показало наличие синглетных сигналов метильных групп CH3-13 и CH3-14, что подтверждает сохранение хромофорного ядра. Спектр также содержит характерные сигналы, соответствующие определенным группам протонов введенных заместителей (табл.1).

Регистрацию масс спектров осуществляли на хромато-масс спектрометре модели МАТ-95. В масс спектре зарегистрирован пик (М-Н)- с m/z 1053, что отвечает молекулярной массе соединения в 1054.

В микробиологической лаборатории ЦНИИ туберкулеза РАМН была изучена антибактериальная и противотуберкулезная активность нового соединения. В опытах in vitro показано, что новое производное рифамицина активно в отношении ряда грамположительных микроорганизмов (табл. 2).

Изучение противотуберкулезной активности полученного соединения, условно называемого "рифафтор", показало его высокую бактериостатическую эффективность, сравнимую с активностью контрольного препарата рифамицина (табл. 3).

Проводилось также определение химиотерапевтической эффективности нового противотуберкулезного антибиотика (таб. 4). В таблице приведены данные по изучению химиотерапевтической эффективности рифафтора на морских свинках. Аналогичные результаты получены на мышцах линии СВА. В результате показано, что индекс эффективности рифафтора несколько выше, чем при применении известного противотуберкулезного препарата рифампицина. Совокупность полученных данных позволяет отнести новый антибиотик к перспективным противотуберкулезным средствам.

Рифафтор представляет собой кристаллическое вещество красного цвета, растворимое в диметилсульфоксиде, хлорсодержащих углеводородах, плохо растворимое в спиртах и не растворимое в воде.

Заявляемое соединение в литературе не описано.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Гипразид 7-(1-метилпиперазиннил)-6-фтор-1-этил- 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.


Брутто формула:
C17H233NO2F, М.В. 347
Тпл. 242-244o C
Вычислено: C-58,79; H-6,34; N-20,17
Найдено C-58,66; H-6,30; N-20,06
Спектр ЯМР H1, м.д. 1.4 (т 3H, CH3); 2,25 (с, 3H, CH3); 2,3 2,6; 3,2 3,4(2м, 8H, 4CH2 пиперазинил); 4,5 (кв, 2H, CH2); 4,6 (уш. с, NH2, 2H); 7,1 (g3, J7,61H, 8H); 7,8(g2, J 13,95; 1H,5-H); 8,75 (с, 1H, 2-H); 10,7 (уш. с, 1H, NH).

Получение K этил: 7-(1-метилпиперазинил)-6-фтор-1-этил-1,4-дигидро-оксо-3-хинолинкарбоксилату (3,66 г) в ДМФ (45 мл) добавляют гидразингидрат (45 мл) и выдерживают при температуре около 40oC до полного протекания реакции (хроматографический контроль). Реакционную массу концентрируют в вакууме. Кристаллизуют из смеси ДМФ-EtOH.

Растворитель: этанол растворим при нагревании; ДМФ растворим при нагревании; ацетон малорастворим;
Пример 2. [(6'-фтор-1', 4'-дигидро-7'/4"-метил-1"-пиперазинил/- 1'-этил-4'-оксо-3'-хинолиламидо/-3-иминометил]-рифамицин SV
В трехгорловую колбу, снабженную мешалкой и термометром загружают 10,0 г /0,14 мол./ 3-формилривамицина SV, 400 мл хлористого метилена и перемешивают до полного растворения. К полученному раствору добавляют 5,0 г /0,14 мол/ гидразида пефлоксацина порциями в течение 30 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Полноту протекания реакции контролируют методом тонкослойной хроматографии. В случае присутствия в реакционной смеси исходного 3-формилрифамицина SV перемешивание продолжают и анализируют повторно. По окончании реакции раствор выдерживают при температуре 0 5oC около часа. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают охлажденным хлористым метиленом, отжимают и сушат в вакууме при температуре 30 35oC 4 ч. Получают 7,5 г красного кристаллического вещества. Масс M + m/z 1054, ЯМР /табл. 1/, Rf 0,1 /кизельгель 60 F 254, хлороформ:метанол 9:1/
Пример 3. Следуя методике, описанной в примере 2, получают соединение 1 в тетрагидрофуране. По окончании реакции смесь упаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем КСК-2 /система -хлороформ:метанол 100:5/. Получают 5,0 г целевого продукта.


Формула изобретения

Антибиотик рифамицинового ряда формулы

обладающий антимикробной и микобактериальной противотуберкулезной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению полициклических гидраз онов 3-формилрифамицина формулы н /ЛЬУ N-/ Ri{-CH l --N(A)N-(C,H2) «.н „ н где R, - водород или С,-С,-алкил; m - целое число от О до 2; п - целое число от О до 2; X - С,-С -апкилиденовый или С,-Сэ-алкоксиметиленовый остаток, У - С1-Сз-алкилиденовый остаток, -алкоксиметиленовый остаток, ОКСИ-, тиоили замещенная иминогруппа формулы -NCR)-, где RO - С -С -алкил или циклопентилрадикал; X и У совместно означают 1,2-циклогексилен или 2-фениленовый остаток -и Rif означает рифамицин S Ш1И SV, или их солей, обладающих противотуберкулезной активностью

Изобретение относится к производным фталазина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или гидратам, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются друг от друга и каждый представляет атом галогена, С1-С4алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильную группу или С1-С4алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, или цианогруппу; Х представляет цианогруппу, атом галогена, гидроксииминогруппу, необязательно О-замещенную С1-С4алкильной группой, или гетероарильную группу, выбранную из тиазолильной, тиенильной, пиразолильной, триазолилильной и тетразолильной групп, которые могут быть замещены С1-С4алкильной группой; Y представляет циклические аминогруппы i)- v), охарактеризованные в п.1 формулы изобретения; vi) этинильную или этильную группу, замещенную С1-С4алкильной группой, которая, в свою очередь, замещена рядом заместителей, указанных в п.1 формулы изобретения; vii) необязательно замещенную фенильную группу; viii) пиридильную или тиазолильную группу

Изобретение относится к области химической технологии органических веществ, а именно к способу получения производных 3-аминорифамицина S формулы I, обладающих свойствами антибиотиков
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3-аминорифампицина-S - полупродукта в синтезе антибиотиков анзамицинового ряда, таких как рифабутин - противотуберкулезный антибиотик пролонгированного действия

Изобретение относится к новым, твердым по состоянию формам антиаритмических лекарственных средств

Изобретение относится к новым солям присоединения кислоты соединения формулы I где R2 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный и/или оканчивающийся одним или более чем одним заместителем, выбранным из -ОН, галогено, циано, нитро и арила) или арил, где каждая арильная группа, если не оговорено особо, возможно замещена одним или более чем одним заместителем, включая -ОН, циано, галогено, нитро, C 1-6алкил, C1-6алкокси, -N(R 14a)R14b, -C(O)R14c , -C(O)OR14d, -C(O)N(R14e )R14f, -N(R14g)C(O)R 14h, -N(R14m)S(O) 2R13b, -S(O)2 R13c и/или -OS(O)2 R13d, где радикалы от R 13b до R13d независимо представляют собой C1-6алкил; R14a и R14b независимо представляют собой Н, C1-6алкил, или совместно представляют собой С3-6алкилен, давая в результате четырех-семичленное азотсодержащее кольцо; радикалы от R14c до R14m независимо представляют собой Н или C1-6алкил; А представляет собой где R16 представляет собой незамещенный С1-4алкил, С 1-4перфторалкил или фенил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогено, нитро и C 1-6алкокси

Изобретение относится к соединению общей формулы где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкил, алкоксигруппу, галоген, -(СН 2)оОН, -С(O)Н, CF 3, CN, S-алкил, -S(O)1,2-алкил, -C(O)NR R , -NR R ; R2 и R3 означают независимо друг от друга водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, OCHF2, OCH2F, OCF 3 или CF3 и R4 и R5 означают независимо друг от друга водород, -(CH2)2SCH 3, -(СН2)2S(O) 2СН3, -(CH2 )2S(O)2NHCH 3, -(CH2)2NH 2, -(CH2)2NHS(O) 2CH3 или -(СН2 )2NHC(O)СН3, R' означает водород, алкил, -(CH2) оОН, -S(O)2-алкил, -S(O)-алкил, -S-алкил; R означает водород или алкил; о означает 0, 1, 2 или 3; а также к применению соединений формулы I для приготовления лекарственных препаратов для лечения шизофрении, для лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и к лекарственному средству для лечения шизофрении

Изобретение относится к новым соединениям рифамицинового ряда формулы: Новое соединение может быть использовано в качестве антибактериального и противотуберкулезного препарата

Наверх