Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
Настоящее изобретение предлагает аналоги хиназолина формулы I, где А связан по меньшей мере с одним из атомов углерода в положении 6 или 7 бициклического кольца; Х представляет собой N. А представляет собой группу Q или Z, включая таутомерную форму группы Z, где Q и Z имеют формулы, приведенные ниже, в которых символы и радикалы имеют значения, указанные в п.1 формулы изобретения. R1 представляет собой фенил, замещенный -(G)nOAr или -O(G)nAr, и где фенил необязательно замещен галогеном или C1-С10алкилом; где G представляет собой C1-C4 алкилен, n равно 0 или 1, и Ar представляет собой фенил, или пиридил, или тиазолил, где Ar необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или C1-С10алкила; R2 и R3 представляют собой Н. Соединения формулы I являются ингибиторами рецепторных тирозинкиназ типа 1. Изобретение включает в себя также способ лечения гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, применение соединений формулы I в производстве лекарственных средств и фармацетическую композицию на основе этих соединений. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 6 ил.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Производные хиназолина, в том числе их разделенные энантиомеры, диастереомеры, сольваты и их фармацевтически приемлемые соли, имеющие формулу I:
где А связан с одним из атомов углерода в положениях 6 или 7 бициклического кольца;
Х представляет собой N;
А представляет собой Q или Z;
Q представляет собой
R1 представляет собой фенил, замещенный -(G)nOAr или -O(G)nAr и где фенил необязательно замещен галогеном или С1-С10алкилом; где G представляет собой С1-С4алкилен, n равно 0 или 1, и Ar представляет собой фенил или пиридил или тиазолил, где Ar необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена или C1-С10алкила;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой водород;
R10 представляет собой водород или -OR6, где g - это 1;
Z представляет собой
где R6 является водородом или С1-С10алкилом,
где, когда R6=H, то Z, кроме того, включает в себя
где W представляет собой О и V представляет собой CR8R9;
и где эти группы R8 и R9 могут быть связаны с одним и тем же или разными атомами;
R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С10алкила, где этот алкил необязательно замещен от 1-2 группами, независимо выбранными из группы, состоящей из оксо, OR6, NR6R6, SR6 и ОС(=O) (CH2)1-4 NR6R6;
или R8 и R9 вместе с атомами, к которым они присоединены, могут быть независимо соединены с образованием 3-10-членного циклоалкильного кольца, необязательно замещенного ОН, или 5-6 членного гетероциклоалкильного кольца, содержащего гетероатом, выбранный из О и N, где каждый углерод или азот гетероциклоалкильного кольца может быть необязательно замещен группой, выбранной из СН(=O), -С(=O)СН3 и -С(=O)ОС(CH3)3.
2. Соединение по п.1, где Z связано с углеродом в положении 6 бициклического кольца и Z является
где, когда R6=H, то Z, кроме того, включает в себя
3. Соединение по п.2, где R6 - это Н.
4. Соединение по п.2, где соединение формулы I выбирается из структур:
5. Соединение по п.2 или 3, где R6 - это C1-C10алкил.
6. Соединение по п.5, где соединение формулы I - это N4-[3-хлоро-4-(3-фторбензилокси)-фенил]-N6-(4,5-дигидро-оксазол-2-ил)-N6-метилхиназолин-4,6-диамин.
7. Соединение по п.1, где А является Q.
8. Соединение по п.7, где Q связано с углеродом в положении 6 бициклического кольца.
9. Соединение по п.8, где R6 - это Н.
10. Соединение по п.7, где соединение формулы I выбирается из структур:
.
11. Соединение, имеющее структуру:
и его фармацевтически приемлемые соли.
12. Способ лечения гиперпролиферативного заболевания у млекопитающего, включающий в себя введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-11, которое ингибирует рецептор тирозин киназ типа I у млекопитающего.
13. Применение соединения, которое ингибирует рецептор тирозин киназ типа I по любому из пп.1-11 в производстве лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания.
14. Фармацевтическая композиция, ингибирующая рецептор тирозин киназ типа I, содержащая соединение формулы I по пп.1-11, или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
