Производные карбапенема и способ их получения

 

Использование: в медицине в качестве противомикробных средств. Сущность изобретения: Продукты: производные карбопенема формулы I, где R¹ - водород или метил, R² - водород или незамещенный C₁-C₆-алкил, R³ - COOH или COO^-, Q - представляет группы формул 2-4, где R⁴-R⁹, R¹¹, R¹² - C₁-C₆-алкилы, R¹⁰ - карбамоильная группа, n - 0 или 1, n¹ - 0, 1, 2, m¹ - 0 или 1, Z группы формул 5 и 6. Реагент 1: соединение формулы 7, где R^L - сульфонилокси, фосфорилокси, R^3P - карбоксизащитная группа. Реагент 2: соединение формулы 8. Условия реакций: в среде органического растворителя при минус 20 - плюс 40^oC. 2 с. и 18 з.п. ф-лы, 14 табл.

Изобретение относится к серии новых производных карбапенема, обладающих превосходными противомикробным действием и которые вследствие их повышенной сопротивляемости к инактивации под действием дегидропептидазы I обладают большей ценностью в терапии и профилактике инфекционных заболеваний. Изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, а также способы получения составов и составы на основе этих соединений.

Соединения карбапенема представляют собой хорошо известную серию соединений, относящихся к пенициллинам, которые использовались или предлагались к использованию в качестве антибиотиков. Обычно они имеют структуру, которая может быть представлена формулой (A): В этой формуле мы обозначили номерами важные для соединений карбапенема положения, используя схему нумерации, обычно применяемую в данной области и принятую в номенклатуре соединений изобретения. Согласно рекомендациям Международного Союза Чистой и Прикладной Химии (IUPAC), Комиссии по Номенклатуре в Органической химии соединения, о которых идет речь в изобретении, получили полусистематическое название, структура приведенного выше карбапенема используется как родовое имя.

Антибиотики на основе карбапенема, не имеющие заместителей в положении-1 потенциально представляют весьма полезную серию соединений, обладающую экстраординарной противобактериальной активностью. Однако они, к сожалению, химически нестабильны и, кроме того, чувствительны к действию дегидропептидазы I in vivo. Дегидропептидаза I представляет собой фермент, гидролизующий β-лактамное кольцо антибиотиков на основе карбапенема и который присутствует в тканях млекопитающих, например в корковом веществе почек. Этот фермент несет ответственность за интенсивный путь метаболизма многих других ценных b-лактамных антибиотиков в организме животных, в том числе человека, в результате снижая их действие. Несмотря на эти недостатки антибиотики на основе карбапенема находят растущее применение при лечении бактериальных инфекций.

Метаболизм антибиотиков in vivo может быть продемонстрирован на примере низкого (незначительного) выделения самого соединения (в отличие от продуктов его метаболизма) с мочой, что подтверждено для тиенамицина (H.Kropp и др. Antimicrob. Agents, chemother. 22, 62 (1982) и S.R. Norby et. al. там же, 23, 300 (1983)).

Хотя и найдено, что соединения карбапенема, имеющие заместитель в положении-1 (обычно это бывает 1-метильная группа), не обладают такой восприимчивостью к дегидропептидазе 1 in vivo, многие из соединений этого типа, открытых к настоящему времени, не обладают достаточной активностью. Таким образом, весьма желательно, рассмотреть нахождение такого антибиотика на основе карбапенема, который бы сочетал хорошую активность тиенамицина с устойчивостью к дегидропептидазе 1 в условиях in vivo.

Многие соединения карбапенема уже известны. Некоторые из них описаны, например, в Европейских патентных публикациях N 126587, 333175, 442497, 443883, 508682 и 518588. Европейская патентная публикация N 333175 раскрывает соединение, в котором тиопирролидинильная группа и заместитель у углеродного атома его кольца связаны алкиленовой группой и, следовательно, отличается от соединений настоящего изобретения тем, что в них отсутствует связывающая карбонильная группа. Соединения, раскрытые в Европейской Патентной публикации 126587, с другой стороны, представляют карбоксильные тио-пирролидильные бета-лактамные соединения. Однако полагают, что ближайшим прототипом соединений изобретения являются соединения, представленные в Европейской Патентной публикации N 508682 и 518558, оба патента были опубликованы после дат приоритета настоящей заявки. Соединения изобретения продемонстрировали лучшую активность, чем другие соединения прототипов.

Итак, соединения изобретения это соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли и эфиры этого соединения в которой R¹ представляет атом водорода или метильную группу; R² представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, замещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода и который имеет по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей A, представленных ниже, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или при условии, что O не содержит четвертичного атома азота, группу формулы -C/= NH/R⁰, в которой R⁰ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Q представляет группу формулы (Q-I, (Q-II), (Q-III), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VII), (Q-VIII), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XII) и (Q-XIII)(см. в конце текста) в которых R⁴ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, или замещенный алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и который замещен, по крайней мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; R⁵ и R⁶ независимо выбираются из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и каждая из которых замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже, или R⁴ и R⁵ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_m-, в которой m равно 2 или 3; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из группы заместителей В, определенных ниже; R¹⁰ представляет атом водорода, карбамоильную группу, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, имеющую по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; или R⁷ и R⁸ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p -/W/_w-/CH₂/_q- в которой p это 0, 1, 2 или 3, q это 0, 1, 2 или 3, w представляет кислород или атом серы, w это 0 или 1, при условии, что (p+q+w) это множитель, лежащий в пределах от 2 до 6, или R⁷ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p-/W/_w'-/CH₂/_q'-, в которой p' это 0, 1, 2 или 3, q' это 0, 1, 2 или 3, w представляет кислород или атом серы, а w это 0 или 1; n равно 0 или 1; Z представляет группу формулы (Z-I), (Z-II), (Z-III), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VII) или (Z-VIII); в которых R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, которые имеют от 1 до 6 атомов углерода, и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, описанных ниже; и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из карбамоильной группы, незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; m' это 0 или 1, а n' это 0, 1 или 2, при условии, что (m'+n') больше 0; R¹⁶ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; R¹⁸ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, и которая имеет по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; X представляет атом серы или группу формулы , в которой R¹⁷ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; n² это 1 или 2; R¹⁹ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В, определенных ниже; Y представляет группу формулы или R²⁰, R²¹ и R²² независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода; или R²⁰ и R²¹ или R²⁰ и R²² вместе представляют группу формулы -/CH₂/_s -/W/_w'-/CH/_t, в которой s это 0, 1, 2 или 3, t это 0, 1, 2 или 3, w представляет атомы кислорода или серы, а w' это 0 или 1; R²³ и R²⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогенов, незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые имеют заместители, по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже, карбамоильных групп, аминогрупп, цианогрупп и карбамоилоксигрупп; n³ это 1, 2 или 3.

R²⁵ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; R²⁶ представляет атом водорода, атом галогена, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, аминогруппы, цианогруппы или карбамоилоксигруппы; n⁴ это 0, 1 или 2; p² это 0 или 1; R²⁷ представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, незамещенных алкильных группу, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей С, определенных ниже; p₃ -это 1 или 2; R³⁰ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей Д, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -C/=NH/R³³, в которой R³³ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая может быть замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей Е, определенных ниже, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода в кольце или циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная часть имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет от 1-6 кольцевых атомов углерода; R³¹ представляет атомы водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей F, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода; R³² представляет атом водорода, атом галогена, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей F, определенных ниже, гидроксигруппы, карбамоильной, группы, аминогруппы, цианогруппы или карбамоилоксигруппы; R³⁴ представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода; R³⁵ представляет атом водорода, незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей G, определенных ниже, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или группу формулы -C/=NH/R³³, в которой значение R³³ определено выше; и U представляет имидазолильную группу, тетразолильную или тетразолильную группу.

Заместители А выбирают из группы, состоящей из гидроксигруппы, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, цианогрупп, атомов галогенов, атомов кислорода (для образования оксогруппы), алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и диалкиламиногрупп, в которых каждый алкильный радикал имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Заместители В выбирают из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, карбоксигрупп, сульфогрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, уреидных группировок, карбамоильных групп, алкилкарбамоильных групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, диалкилкарбамоильных групп, имеющих в каждой алкильной группе от 1 до 6 атомов углерода, карбамоилоксигрупп, алкилкарбамоилоксигрупп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, сульфамоильных групп и атомов кислорода (для образования оксогруппировок).

Заместители С выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, цианогрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и аминогрупп.

Заместителя Д выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, цианогрупп, сульфамоильных групп, уреидных группировок, сульфогрупп, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих от 2 до 6 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, атомов галогенов, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфинильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода; алкилкарбамоильных групп, имеющих от 2 до 7 атомов углерода, диалкилкарбамоильных групп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода, алкилкарбамоилокси групп, в которых каждая алкильная группа имеет от 1 до 6 атомов углерода.

Заместители Е выбирают из группы, состоящей из атомов галогенов и алкоксильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода.

Заместители F выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода или аминогрупп.

Заместители G выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, цианогрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, и аминогрупп.

Изобретение также обеспечивает фармацевтический состав, содержащий фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель/загуститель в смеси с эффективным количеством антибиотика, состав, в котором антибиотик выбирают из соединений формулы (I), а также из фармацевтически приемлемых солей и эфиров этого соединения.

Изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики бактериальных инфекций у млекопитающего, которым может быть человек, заключающийся во введении названному млекопитающему эффективного количества антибиотика, который выбирают из соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей и эфиров этого соединения.

Изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, которые будут описаны здесь далее более подробно.

Соединения изобретения могут содержать ониевый ион (т.е. атом азота четвертичной группы аммония) в группах формулы (Q-I), (Q-II), (Q-IV), (Q-V) и (Q-VI). В этом случае предпочтительно, чтобы R³ представлял бы отрицательно заряженный ион (т.е. группа формулы COO^- должна бы присутствовать в положении-3 карбапенема), для того чтобы сбалансировать положительно заряженный ониевый ион. Однако если R³ представляет, например, сложноэфирную группировку, то в этом случае необходимо, чтобы соединение содержало отрицательно заряженный ион для нейтрализации положительно заряженного ониевого иона. Таким отрицательным ионом может служить анионная часть любой из кислот, которые будут приведены здесь ниже.

В соединениях изобретения, в которых R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹, R²², R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷, R²⁸, R²⁹, R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ каждый представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, таковою может быть алкильная группа с разветвленной или неразветвленной цепочкой из 6 углеродных атомов, и примеры ее включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт. -бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил. Среди перечисленных заместителей предпочтительны алкильные группы, имеющие 1-4 атома углерода метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт.-бутил и трет.-бутил, а наиболее предпочтительны метил и этил.

В тех случаях, когда R⁰ и R² представляют алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, то ею может быть алкил с разветвленной или неразветвленной цепочкой из 1-6 атомов углерода, предпочтительно из 1-4 атомов углерода, и примеры этих радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, вт.-бутил, трет.бутил, пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, 1-этилпропил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гексил и изогексил. Среди перечисленных мы предпочитаем те алкильные группы, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительны метил, этил и пропил, а наиболее предпочтителен метил.

В тех случаях, когда R², R²⁵, R³⁰, R³¹ или R³⁵ представляет алкенильную группу, то ею может быть группа с разветвленной или неразветвленной цепочкой углеродных атомов, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно 3-4 атома углерода, примеры таких группы включают винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил и 3-гексенил. Среди перечисленных групп винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил и бутенил предпочтительны аллил и 2-метилаллил наиболее предпочтительны.

В тех случаях, когда R², R²⁵, R³⁰, R³¹ или R³⁵ представляют алкинильную группу, то ею может быть разветвленная или неразветвленная цепочка, содержащая от 2 до 6, предпочтительно 3-4 атома углерода, примеры таких групп включают этинил, пропаргил (2-пропинил), 1-пропинил, 2-метилпропаргил, 1-бутинил, 4-пентинил и 3-гексинил, среди перечисленных примеров пропинил и 2-метилпропаргил предпочтительны.

В тех случаях, когда R³³ представляет циклоалкильную группу, которая имеет кольцо из 3-6 атомов углерода, то ею может быть циклопропил, циклобутил, циклопентил, или циклогексил, среди которых циклопропил и циклопентил предпочтительны.

В тех случаях, когда R³³ представляет циклоалкилалкильную группу, то циклоалкильная часть имеет кольцо из 3-6 атомов углерода, а алкильная часть имеет от 1-6 кольцевых атомов углерода. Примерами таких алкилов могут быть неразветвленные или разветвленные цепочки углеродных атомов, которые приведены уже выше в связи с R⁴, а примеры циклоалкильной части приведены выше в связи с R³³. Специфические примеры таких циклоалкилалкильных групп включают циклопропилметил, 1- и 2-циклопропилэтил, циклобутилметил, циклопентилметил, 3-циклопропилпропил, 4-циклопентилбутил, 3-циклопропилпентил, 6-циклобутилгексил, 2-циклопропилпропил и 2-циклопропилбутил, среди перечисленных циклопропилметил, циклопропилэтил, циклобутилметил и циклопентилметил предпочтительны.

В тех случаях, когда R² представляет замещенную алкильную группу, алкильная часть сама по себе может быть любой из приведенных выше в качестве примеров алкильных групп, представляющих незамещенные алкильные группы, а заместители выбирают из группы, состоящей из заместителей А, например гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильные группы, карбамоилоксигруппы, цианогруппы; атомы галогенов, такие как фтор, хлор, бром или иод, предпочтительны атомы фтора, хлора или брома; атом кислорода (для образования оксогруппы); алкоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут представлять неразветвленную или разветвленную цепочку, и ее примеры включают метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, вт.-бутокси, трет. -бутокси-, пентилокси, неопентилокси-, изопентилокси и гексилоксигруппы, среди которых мы предпочитаем группы, имеющие 1-3 атома углерода, более предпочтительны метокси-, этокси- или пропоксигруппа; аминогруппы; алкиламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с R², примеры аминогрупп включают метиламино-, этиламино, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, вт. -бутиламино, трет. -бутиламино, пентиламино-, изопентиламино-, неопентиламино-, и гексиламиногруппы, среди них мы предпочитаем метиламино, этиламино- и пропиламиногруппы; и диалкиламиногруппы, в которых каждый алкильный радикал имеет 1-6 атомов углерода и может быть представлен примерами, приведенными выше в связи с R² и т.д. примеры диалкиламинов включают диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино, дибутиламино, дипентиламино, дигексиламино, метилэтиламино и метилпропиламино-, среди которых мы предпочитаем диметиламино-, диэтиламино-дипропиламиногруппы.

В тех случаях, когда R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸ или R¹⁹ представляют замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть представлена любой алкильной группой, приведенной выше в связи с незамещенными алкильными группами, представленными этими символами. Заместители могут быть выбраны из группы, состоящей из заместителей В, например цианогруппы, гидроксигруппы, карбоксигруппы, сульфогруппы, уреидные группировки, карбамоильные группы, карбамоилоксигруппы, аминогруппы, сульфамоильные группы, и атомы кислорода (для образования оксогруппы); атомы галогена, алкоксигруппы, алкиламиногруппы и диалкиламиногруппы, все они могут быть представлены примерами, приведенными выше в связи с заместителями А; алкилтиогруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с R² и т. д. предпочтительны среди алкилтиогрупп метилтио-, этилтио- или пропилтиогруппы, алкилсульфинильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с R² и т.д. предпочтительны метилсульфинильная, этилсульфинильная или пропилсульфинильная группы; алкилсульфонильные группы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, в которых алкильная часть может быть представлена примерами, приведенными выше в связи с примерами R² и т.д. предпочтительны метилсульфонильная, этилсульфонильная или пропилсульфонильная группы;
алканоиламиногруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут представлять неразветвленную или разветвленную цепочку; примеры таких групп включают формамидо-, пропионоамидо-, бутироамидо-, изобутирамидо-, валериламино-, изовалериламино-, пивалоиламино-, и гексаноиламиногруппы, среди которых предпочтительны ацетамидо- и пропионамидогруппы, алканоилоксигруппы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, которые могут иметь 1-6 атомов углерода, представляющие неразветвленную или разветвленную цепочку, примеры таких групп включают формилокси-, ацетокси-, пропионилокси-, бутирилокси-, изобутирилокси-, валерилокси-, изовалерилокси-, пивалоилокси-, и гексаноилоксигруппы, среди которых предпочтительны ацетокси- и пропионилоксигруппы;
алканоильные группы, имеющие 1-6 атомов углерода, которые могут быть представлены разветвленной или неразветвленной цепочкой; примеры таких групп включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, и гексаноил, среди них предпочтительны ацетил и пропионил;
алкоксикарбонильные группы, имеющие от 2 до 7 атомов углерода, причем алкоксильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, и примеры таковых включают метоксикарбонильную, этоксикарбонильную, пропоксикарбонильную, изопропоксикарбонильную, бутоксикарбонильную, изобутоксикарбонильную, вт.-бутоксикарбонильную, трет. -бутоксикарбонильную, пентилоксикарбонильную и гексилоксикарбонильную группы, среди которых предпочтительны те алкоксильные группы, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода, более предпочтительны метоксикарбонильная, этоксикарбонильная и пропоксикарбонильная группы;
алкилкарбамоильные группы, имеющие от 2 до 7 атомов углерода, алкильная часть которых имеет от 1 до 6 атомов углерода, и примеры которых включают метилкарбамоил, пропилкарбамоил, изопропилкарбамоил, бутилкарбамоил, изобутилкарбамоил, вт.-бутилкарбамоил, трет.-бутилкарбамоил, пентилкарбамоильную, изопентилкарбамоил, неопентилкарбамоил и гексилкарбамоильную группы, среди которых мы предпочитаем метилкарбамоильную, этилкарбамоильную, и пропилкарбамоильную группы;
диалкилкарбамоильные группы, в которых каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода; их примеры включают диметилкарбамоильную, диэтилкарбамоильную, дипропилкарбамоильную, диизопропилкарбамоильную, дибутилкарбамоильную, дипентилкарбамоильную, дигексилкарбамоильную, метилэтилкарбамоильную и метилпропилкарбамоильную группы, среди которых мы предпочитаем диметилкарбамоил-, диэтилкарбамоил- и дипропилкарбамоильные группы;
алкилкарбамоилоксигруппы, имеющие 2-7 атомов углерода, в которых алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, и примеры которых включают метилкарбамоилокси, изопропилкарбамоилокси, изобутилкарбамоилокси, вт.-бутилкарбамоилокси, трет. -бутилкарбамоилокси, пентилкарбамоилокси, изопентилкарбамоилокси, неопентилкарбамоилокси, и гексилкарбамоилокси группы, среди которых мы предпочитаем метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси и пропилкарбамоилокси группы; и диалкилкарбамоилоксигруппы, в которых каждая алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода и примеры которых включают диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси, дипропилкарбамоилокси, диизопропилкарбамоилокси, дибутилкарбамоилокси, дипентилкарбамоилокси, дигексилкарбамоилокси, метилэтилкарбамоилокси и метилпропилкарбамоилокси группы, среди которых мы предпочитаем диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси и дипропилкарбамоилокси группы.

Что касается заместителей C, D, E, F и G, то примеры групп и атомов, которые включают эти заместители включают те, которые приведены в связи с эквивалентными группами и атомами для заместителей типа В.

В тех случаях, когда R³ представляет карбоксизащитную группу, то предпочтительно, чтобы ею была группа, способная к образованию сложноэфирной группировки с карбоновой кислотой. К примерам этих эфирных групп относятся алкильные группы, имеющие 1-20 атомов углерода, более предпочтительны C₁-C₆ алкилы, такие как приведенные в связи с заместителя R⁴и высшие алкильные группы, хорошо известные специалистам в данной области, такие как гептил, октил, нонил, децил, додецил, тридецил, пентадецил, октадецил, нонадецил, и икозил, но предпочтительны группы, имеющие 1-4 атома углерода, а наиболее предпочтительны метил, этил и трет.-бутил;
циклоалкильные группы, имеющие 3-7 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, и циклогептил;
аралкильные группы, в которых алкильная часть имеет 1-3 атома углерода, а арильная группировка представляет карбоциклическую ароматическую группу, имеющую 6-14 атомов углерода, которые могут быть замещенными или незамещенными, и если они представляют собой замещенные группы, то имеют по крайней мере один заместитель из группы H, определенный и проиллюстрированный примерами, приведенными ниже, хотя незамещенные группы предпочтительны; примеры таких аралкильных группы включают бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилэтил, 2-фенилпропил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2-(1-нафтил)-этил, 2-(2-нафтил)-этил, бензгидрил, а именно дифенилметил, бис/орто-нитрофенил/метил, 9-антрилметил, 2,4,6-триметилбензил, 4-бромобензил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 3-нитробензил, 4-метоксибензил, и пиперонил; среди которых предпочтительны бензил, бензгидрид, 4-нитробензил и 2-нитробензил;
алкенильные группы, имеющие 2-6 атомов углерода, и галогенированные алкенильные группы, имеющие 2-6 атомов углерода, такие как винил, аллил, 2-метилаллил, 2-хлороаллил, 1-пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, среди которых предпочтительны винил, аллил, 2-метилаллил, 1-пропенил, изопропенил и бутенил, наиболее предпочтительны 2-хлороаллил и 2-метилаллил, галогенированные алкильные группы, имеющие 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, в которых алкильная часть соответствует определениям и примерам, данным выше в связи с алкильными группами, атом галогена это атом хлора, фтора, брома или иода (предпочтительны атомы хлора или брома), такие как 2,2,2-трихлороэтил, 2-галоэтил (например, 2-хлороэтил, 2-бромоэтил, 2-фтороэтил или 2-иодоэтил), 2,2-дибромоэтил и 2,2,2-трибромоэтильные группы, среди них предпочтительны 2,2,2-три-трихлороэтил, 2,2-дибромоэтил и 2,2,2-трибромоэтил;
замещенные силалкильные группы, в которых алкильная часть соответствует определениям и примерам, данным выше, а силильная группа имеет до 3 заместителей, выбранных из алкильных групп, имеющих от 1 до 6 атомов углерода, а также из фенильных групп, которые незамещены или имеют по крайней мере один заместитель, выбранный из заместителей H, определенных и проиллюстрированных примерами, которые будут даны ниже, например 2-триметилсилилэтильная группа;
фенильные группы, в которых фенильная группа незамещена или замещена предпочтительно по крайней мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, или ациламиногруппой, например, это могут быть фенил, толил и бензамидофенил; фенацильные группы, которые могут быть незамещены или замещены, или иметь по крайней мере один из заместителей H, которые определены и проиллюстрированы примерами, приведенными ниже, например, это может быть фенацильная группа как таковая или р-бромофенацильная группа; циклические или ациклические терпенильные группы, например геранил, нерил, линалил, фитил, ментил (в частности, м и п-ментил), туйил, карил, пинанил, борнил, норкарил, норпинанил, норборнил, ментенил, камфенил и норборненил;
алкоксиметильные группы, в которых алкоксильная часть имеет 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, и может быть сама замещена одной незамещенной алкокси группой, такой как метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил, метоксиэтоксиметил;
алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа это предпочтительно алканоил и более предпочтительно это алканоил, имеющий 2-6 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, а предпочтительно 1-4 атомов углерода, такие как ацетоксиметил, пропионоксиметил, бутирилоксиметил, изобутиролоксиметил, пивалоилоксиметил, 1-пивалоил-оксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксипропил, 2-метил-1-пивалоилоксипропил, 2-пивалоилокспропил, 1-изобутирилоксиэтил, 1-изобутирилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-ацетоксиметилпропил, 1-пропионилоксиэтил, 1-пропионилоксипропил, 2-ацетоксипропил и 1-бутирилоксиэтил, среди которых предпочтительны пивалоилоксиметил, изобутирилоксиметил, 1-изобутирилоксиэтил, ацетоксиметил или 1-ацетоксиэтил;
циклоалкил-замещенные алифатические ацилоксиалкильные группы, в которых ацильная группа это предпочтительно алканоил и более предпочтительно это алканоил, имеющий 2-6 атомов углерода, циклоалкильный заместитель имеет 3-7 атомов углерода, а алкильная часть имеет 1-6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атомов углерода, это группы такие как (циклогексилацетокси) метил, 1-(циклогексилацетокси)этил, 1-(циклогексилацетокси)пропил, 2-метил-1-(циклогексилацетокси)пропил, (циклопентилацетокси)метил, 1-(циклопентилацетокси)этил, 1-(циклопентилацетокси)-пропил и 2-метил-1-(циклопентилацетокси)пропил;
алкоксикарбонилоксиалкильные группы, в частности 1-(алкоксикарбонилокси)этильные группы, в которых алкоксильная часть имеет 1-10, предпочтительно 1-6 и более предпочтительно 1-4 атома углерода, алкильная часть имеет 1-6, предпочтительно 1-4 атомов углерода, это такие группы, как т.-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-пропоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил, 1-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-изобутоксикарбонилоксиэтил, 1-вт.-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-т.-бутоксикарбонилоксиэтил, 1-(1-этилпропоксикарбонилокси)этил и 1-(1,1-дипропилбутоксикарбонилокси)-этил, а также другие алкоксикарбонилалкильные группы, в которых как алкокси, так и алкильные группы имеют от 1 до 6, предпочтительно 1-4 атома углерода, к ним относятся 2-метил-1-(изопропоксикарбонилокси)-пропил, 2-(изопропоксикарбонилокси)пропил, изопропоксикарбонилоксиметил), трет-бутоксикарбонилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил и этоксикарбонилоксиметил, среди этих групп - трет.бутоксикарбонилоксиэтил, 1-метоксикарбонилоксиэтил, 1-этоксикарбонилоксиэтил, 1-изопропоксикарбонилоксиэтил и 1-трет-бутоксикарбонилоксиэтил предпочтительны;
циклоалкилкарбонилоксиалкил- и циклоалкилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых циклоалкильная группа имеет от 3 до 10, предпочтительно 3-7 атомов углерода, и представляет моно- или полициклическую группу и возможно замещена по крайней мере одним, а предпочтительно только одним заместителем
алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода (например, выбранной из тех алкильных групп, которые проиллюстрированы вышеприведенными примерами), а алкильная часть имеет от 1 до 6 атомов углерода, более предпочтительно 1-4 атома углерода (например, они выбраны из тех алкильных групп, которые проиллюстрированы примерами приведенными выше), а наиболее среди них предпочтительны метил, этил или пропил, например, это 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил, циклопентилоксикарбонилоксиметил, циклопентилкарбонилоксиметил, 1-циклогексилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогептилоксикарбонилоксиэтил, 1-циклогептилкарбонилоксиэтил, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметил, 1-метилциклопентилкарбонилоксиметил, 2-метил-1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклогексилкарбонилокси)-пропил, 1-(циклогексилкарбонилокси)пропил, 2-(циклогексил-карбонилокси)пропил, 2-метил-1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(1-метилциклопентилкарбонилокси)-пропил, 1-(циклопентилкарбонилокси)пропил, 2-(циклопентилкарбонилокси)-пропил, 1-(1-метилциклопентилкарбонилокси)этил, 1-(1-метилциклопентил)-карбонилоксипропил, адамантилоксикарбонилоксиметил, адамантилкарбонилоксиметил, 1-адаментилоксикарбонилоксиэтил и 1-адаментилкарбонилоксиэтил, среди перечисленных групп предпочтительны 1-циклогексилкарбонилоксиэтил или 1-циклопентилкарбонилоксиэтил;
циклоалкилалкоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых алкоксигруппа имеет один циклоалкильный заместитель, циклоалкильный заместитель имеет от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно 3-7 атомов углерода и моно- или полициклическую группу, например, это циклопропилметоксикарбонилоксиметил, циклобутилметоксикарбонилоксиметил, циклопентилметоксикарбонилоксиметил, циклогексилметоксикарбонилоксиметил, 1-(циклопропилметоксикарбонилокси)этил, 1-(циклобутилметоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилметоксикарбонилокси)этил и 1-циклогексилметоксикарбониокси)этил;
терпенилкарбонилоксиалкильные группы и терпенилоксикарбонилоксиалкильные группы, в которых терпенильная группа -это группа, которая проиллюстрирована примерами, приведенными выше, и предпочтительно это циклическая терпенильная группа, например 1-(метилоксикарбонилокси)-этил, 1-(метилкарбонилокси)этил, ментилоксикарбонилоксиметил, ментилкарбонилоксиметил, 1-(3-пиналилоксикарбонилокси)этил, 1-(3-пиналилкарбонилокси)этил, 3-пиналилоксикарбонилоксиметил и 3-пиналилкарбонилоксиметил;
5-алкил или 5-фенил, которые могут быть замещены по крайней мере одним из заместителей С, определенным и проиллюстрированным примерами, приведенными выше, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)алкильные группы, в которых каждая алкильная группа (которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга) имеет от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, например (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил, (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-трет.-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)-метил и (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)этил; и
другие группы, в частности группы, которые легко могут быть удалены in vivo, такие как фталидил, инданил и 2-оксо-4,5,6,7-тетрагидро-1,3-бензодиоксолен-4-ил.

Среди вышеперечисленных групп мы, в частности, предпочитаем те группы, которые могут легко удаляться in vivo, а более всего предпочитаем алифатические ацилоксиалкильные группы (в частности, пивалоилоксиметильную группу), алкилоксикарбонилоксиалкильные группы (в частности 1-изопропоксикарбонилоксиэтил), циклоалкилкарбонилоксиалкильные группы (в частности 1-метилциклогексилкарбонилоксиметил и 1-циклогексилкарбонилоксиэтил), фталидильные группы, а также (5-замещенные 2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил(метильные группы), в частности (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-или)метил.

Как правило, в соединениях настоящего изобретения R¹ может представлять атом водорода или метил, предпочтительно метил.

Соединения настоящего изобретения могут образовывать соли. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов, таких как натрия, калия или лития, соли щелочно-земельных металлов, таких как барий или кальций, соли других металлов, таких как магний или алюминий; соли аммония; соли органических оснований, такие как соли с триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином или дициклогексиламином; и соли с основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Также, в тех случаях, когда соединение настоящего изобретения содержит основную группу в своей молекуле, оно может образовывать кислые соли присоединения.

К примерам таких солей присоединения кислот относятся соли с неорганическими кислотами, в частности соли с галоидводородными кислотами (такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота), с азотной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой; соли с низшими алкилсульфоновыми кислотами, такими как метансульфокислота, трифторометансульфокислота или этансульфокислота; соли с арилсульфокислотами, такими как бензолсульфокислота или n-толуолсульфокислота; соли с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота, а также соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота.

Соединения настоящего изобретения должны содержать по крайней мере один, а по возможности, несколько асимметричных атомов углерода в своих молекулах и, следовательно, могут образовывать оптические изомеры. Хотя здесь они представлены одной молекулярной формулой, настоящее изобретение включает как индивидуальные, выделенные изомеры, так и смеси изомеров, включая рацемические смеси. В тех случаях, когда используют методы стереоспецифического синтеза или когда используют оптически активные соединения в качестве исходных веществ, индивидуальные изомеры могут быть получены непосредственно, в тех же случаях, если получают смесь изомеров, то индивидуальные изомеры могут быть выделены стандартными методами. Изомеры предпочтительно включают соединения, в которых R' представляет метил, а положение-1 имеет R-конфигурацию; соединения, в которых положения -5 и -6 соответственно имеют (5S, 6S) конфигурацию, которая подобна конфигурации, которую имеет тиенамицин, а альфа-положение, имеющее гидроксигруппу заместителя положения-6, соответствует R-конфигурации.

Среди соединений настоящего изобретения к предпочтительному классу соединений относятся соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли и эфиры этих соединений, в которых
R¹ представляет атом водорода или метильную группу; R² представляет атом водорода или незамещенную алкильную группу, которая имеет 1-3 атома углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей А¹, которые будут определены ниже, алкенильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, алкильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, или при условии, что Q не содержит четвертичного атома азота, группу формулы -C(=NH)R⁰, в которой R⁰ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода; R³ представляет атом водорода или отрицательно заряженный ион; а Q представляет группы формулы (Q-I), (Q-II), (Q-III), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VII), (Q-VIII), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XII) и (Q-XIII), значения которых определены выше, R⁴ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, или замещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B¹, значения которых определены ниже;
R⁵ и R⁶ независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих 1-3 атома углерода, и замещенных алкильных групп, которые имеют 1-3 атома углерода, и замещенных алкильных групп, которые имеют 1-3 атома углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B¹, значения которых определены ниже; или R⁴ и R⁵ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_m-, в которой m 2 или 3;
R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из алкильных групп незамещенных, имеющих 1-3 атома углерода, и замещенных алкильных групп, которые имеют 1-3 атома углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы заместителей B¹, значения которых будут определены ниже; R¹⁰ представляет атом водорода, карбамоильную группу, незамещенную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, или замещенную алкильную группу, которая имеет 1-3 атома углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B¹, значения которых определены ниже; или R⁷ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p-(W)_w-(CH₂)_q, в которой p 0, 1, 2 или 3, q 0, 1, 2 или 3, W представляет атом кислорода или серы и w это 0 или 1, при условии, что (p+q+w) это множитель, варьирующийся в пределах 2-6 или R⁷ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p'-(W)_w'-(CH₂)_q', в которой p' это 0, 1, 2 или 3, q' 0, 1, 2 или 3, w представляет атом кислорода или серы, и w' это 0 или 1; n равно 0 или 1; Z представляет группу формулы (Z-I), (Z-II), (Z-III), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VII) или (Z-VIII), определенные выше, в которых R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенных алкильных групп, имеющих 1-3 атома углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих 1-3 атома углерода, и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B¹, определенных ниже; и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из карбамоильных групп, незамещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих от 1 до 3 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода, и замещенных алкильных групп, которые имеют от 1 до 3 атомов углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B¹, значения которых определены ниже;
m' это 0 или 1, а n' это 0, 1 или 2, при условии, что (m'+n') больше 0; R¹⁶ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, или замещенную алкильную группу, которая имеет 1-3 атома углерода, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы B¹, значения которых определены ниже; R¹⁸ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, или замещенную алкильную группу, которая имеет 1-3 атома углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B¹, значения которых определены ниже; X представляет атом серы или группу формулы , в которой R¹⁷ представляет незамещенный алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, или замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильных групп и гидроксигрупп; n² это 1 или 2; R¹⁹ представляет незамещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода или замещенную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильных групп и гидроксигрупп; Y представляет группу формулы R²⁰, R²¹ и R²² независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и незамещенных алкильных групп, имеющих 1-3 атома углерода; или R²⁰ и R²¹ или R²⁰ и R²² вместе представляют группу формулы -(CH₂)_s-(W)_w'-(CH₂)_t, в которой s -это 1 или 2, t это 1 или 2, W представляет атом кислорода или серы, а w' это 0 или 1, при условии, что (s+w'+t) равно 2, 3 или 4; R²³ и R²⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогенов, незамещенных алкильных групп, которые имеют 1-3 атома углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей C¹, значения которых определены ниже, гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, аминогрупп, цианогрупп и карбамоилоксигрупп; n³ это 1, 2 или 3; R²⁵ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере один заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей, значения которых определены ниже, алкенильную группу, имеющую 3-4 атома углерода, или алкинильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода; R²⁶ представляет атом водорода, атом галогена, незамещенную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода, замещенную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода и которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей C¹, значения которых определены ниже, гидроксигруппы, карбоксигруппы, карбамоильной группы, аминогруппы, цианогруппы, или карбамоилоксигруппы; n⁴ это 0, 1 или 2; p² это 0 или 1; R²⁷ представляет атом водорода или незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода; R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, незамещенного алкила, имеющего 1-3 атома углерода, и замещенного алкила, имеющего 1-3 атома углерода, который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей C¹, значения которых определены ниже; p³ это 1 или 2; R³⁰ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей D¹, значения которых определены ниже, алкенильной группы, имеющей 3 или 4 атома углерода, алкинильной группы, имеющей 3 или 4 атома углерода, или группы формулы -C(=NH)R³³, в которой R³³ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогенов и алкоксильных групп, имеющих 1-3 атома углерода, циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода в кольце или циклоалкилалкильную группу, циклоалкильная часть которой имеет от 3 до 6 атомов углерода в кольце, а алкильная часть имеет 1 или 2 атома углерода; R³¹ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, замещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода и который замещен по крайне мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей F¹, значения которых будут определены ниже, алкенильной группы, имеющей 3 или 4 атома углерода, или алкинильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода; R³² представляет атом водорода, атом галогена или незамещенную алкильную группу, имеющую 1-3 атома углерода; R³⁴ представляет атом водорода или незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода; замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей C¹, значения которых определены ниже, алкенильной группы, имеющей 3 или 4 атома углерода, алкинильную группу, имеющую 3 или 4 атома углерода, или группу формулы -C(=NH)R³³, в которой R³³ имеет значения, определенные выше; и U представляет имидазолильную группу, триазолильную группу или тетразолильную группу; заместители А¹ выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, цианогрупп, атомов галогенов и аминогрупп; заместители В¹ выбирают из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, карбоксигрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих 1-3 атомов углерода, алкилтиогрупп, имеющих 1-3 атома углерода, алкилсульфинильных групп, имеющих 1-3 атома углерода, алкилсульфонильных групп, имеющих 1-3 атома углерода, алканоиламиногрупп, имеющих 1-5 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих 1-5 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих 1-5 атомов углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих 2-5 атомов углерода, уреидных групп, карбамоильных групп, алкилкарбамоильных групп, имеющих 2-5 атомов углерода, диалкилкарбамоильных групп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-3 атома углерода, карбамоилоксигрупп, алкилкарбамоилоксигрупп, имеющих 2-5 атомов углерода, диалкилкарбамоилоксигрупп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих 1-4 атома углерода, диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, атомов кислорода для (образования оксогрупп) и циклоалкильных групп, имеющих 3-6 атомов углерода в кольце; заместителя C¹ выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, атомов галогенов и аминогрупп; заместители D¹ выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, цианогрупп, уреидных групп, алкоксигрупп, имеющих 1-3 атома углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих 1-3 атома углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих 2-5 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих 1-5 атомов углерода, алканоиламиногрупп, имеющих 1-5 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих 1-5 атомов углерода, атомов галогенов, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих 1-3 атома углерода, диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-3 атома углерода, алкилкарбамоильных групп, имеющих 2-5 атомов углерода, диалкилкарбамоильных групп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-3 атома углерода, алкилкарбамоилоксигрупп, имеющих 2-5 атомов углерода и диалкилкарбамоилоксигрупп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-3 атома углерода;
заместители F¹ выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих 1-3 атома углерода, и аминогрупп; и
заместители G¹ выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих 1-3 атома углерода, и аминогрупп.

Более предпочтительным классом соединений являются те соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры этих соединений, в которых
R¹ представляет атом водорода или метильную группу; R² представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей A², значения которых определены ниже, группу формулы -C(=NH)R⁰, в которой R⁰ представляет атом водорода или алкил, имеющий 1-3 атома углерода;
R³ представляет атом водорода или отрицательно заряженный ион; и Q представляет группу формул (Q-I), (Q-II), (Q-III), (Q-IV), (Q-V), (Q-VI), (Q-VII), (Q-VIII), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI), (Q-XII), (Q-XIII), значения которых определены выше, где R⁴ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода или замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который имеет по крайней мере один заместитель, выбранный из группы состоящей из заместителей B², значения которых будут определены ниже; R⁵ и R⁶ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного алкила, имеющего 1-3 атома углерода, и замещенных алкилов, которые имеют 1-3 атома углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B², значения которых определены ниже; или R⁴ и R⁵ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_m-, в которой m равно 2 или 3; R⁷, R⁸ и R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенных алкилов, имеющих 1-3 атома углерода и замещенных алкилов, имеющих 1-3 атома углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B², значения которых определены ниже; R¹⁰ представляет атом водорода, карбамоильную группу, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, или замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп и атомов галогенов; R⁷ и R⁸ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p(W)_w-(CH₂)_q-, в которой p это 1 или 2, q это 1, 2 или 3, W представляет атом кислорода или серы и w равен 0 или 1, при условии, что (p+q+w) это множитель от 4 до 6; или R⁷ и R¹⁰ вместе представляют группу формулы -(CH₂)_p'-, в которой p' это 1, 2 или 3; n это 0 или 1; Z представляет группу формул (Z-I), (Z-II), (Z-III), (Z-IV), (Z-V), (Z-VI), (Z-VII) или (Z-VIII), значения которых определены выше, в которых R¹¹ и R¹² независимо выбирают из группы, состоящей из незамещенного алкила, имеющего 1-3 атома углерода, и замещенного алкила, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B², значения которых определены ниже; и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, состоящей из карбамоильных групп, незамещенных алкилов, имеющих 1-3 атома углерода, замещенных алкилов, имеющих 1-3 атома углерода, которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B², значения которых определены ниже; m' 0 или 1, n' это 0, 1 или 2, при условии, что (m'+n') представляет множитель, значения которого варьируются в пределах 1-3; R¹⁶ представляет незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, или замещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B², значения которых определены ниже; R¹⁸ представляет незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, или замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей В², значения которых определены ниже; X представляет атом серы или группу формулы NR¹⁷, в которой R¹⁷ представляет незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, или замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксигрупп; n² это 1 или 2; R¹⁹ представляет незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, или замещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильных групп и гидроксигрупп; Y представляет группу формулы R²⁰, R²¹ и R²² независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и незамещенных алкилов, имеющих 1-3 атома углерода; или R²⁰ и R²¹ или R²⁰ и R²² вместе представляют группу формулы -(CH₂)_s-(W)_w'-(CH₂)_t, в которой s - это 1 или 2, t это 1 или 2, W представляет атом кислорода или серы и w' - это 0 или 1, при условии, что (s+w+t) это 2, 3 или 4; R²³ и R²⁴ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода, атомов галогенов, гидроксигрупп, карбамоильных групп, карбоксигрупп, незамещенных алкилов, имеющих 1-3 атома углерода, и замещенных алкильных групп, имеющих 1-3 атома углерода и которые замещены по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксигрупп, аминогрупп и карбамоильных групп; n³ это 1, 2 или 3; R²⁵ представляет атом водорода или метильную группу; R²⁶ представляет атом водорода; n⁴ это 0, 1 или 2; p² это 0 или 1; R²⁷ представляет атом водорода или метильную группу; R²⁸ и R²⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из атомов водорода и метильных групп; p³ это 1 или 2; R³⁰ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода, который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей B², значения которых определены ниже, алкенильной группы, имеющей 3 атома углерода, алкинильной группы, имеющей 3 атома углерода, или группы формулы -C(=NH)R³³; в которой R³³ представляет атом водорода, метил, замещенный алкил, который имеет 1 или 2 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогенов, метоксигрупп, циклопропильной группы или циклопропилметильной группы; R³¹ представляет атом водорода или незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода; R³² представляет атом водорода; R³⁴ представляет атом водорода или метил; R³⁵ представляет атом водорода, незамещенный алкил, имеющий 1-3 атома углерода, замещенный алкил, который имеет 1-3 атома углерода и который замещен по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей G, значения которых определены ниже, или группу формулы -C(=NH)R³³, в которой значение R³³ определено выше, и представляет имидазолильную группу, триазолильную группу, или тетразолильную группу;
заместители A² выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, атомов галогенов и аминогрупп;
заместители B² выбирают из группы, состоящей из цианогрупп, гидроксигрупп, карбоксигрупп, атомов галогенов, алкоксигрупп, имеющих 1-3 атома углерода, алканоиламиногрупп, имеющих 1-5 атомов углерода, алканоилоксигрупп, имеющих 1-5 атомов углерода, алканоильных групп, имеющих 1-5 атомов углерода, алкоксикарбонильных групп, имеющих 2-5 атомов углерода, уреидных группировок, карбамоильных групп, алкилкарбамоильных групп, имеющих 2-5 атомов углерода, диалкилкарбамоильных групп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-3 атома углерода, карбамоилоксигрупп, алкилкарбамоилоксигрупп, имеющих 2-5 атомов углерода, диалкилкарбамоилоксигрупп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих 1-4 атома углерода, диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-4 атома углерода, и циклоалкильных групп, имеющих 3-6 атомов углерода в кольце;
заместители D² выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоилоксигрупп, карбамоильных групп, атомов галогенов, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих 1-3 атома углерода, и диалкиламиногрупп, в которых каждая алкильная часть имеет 1-3 атома углерода;
заместители G² выбирают из группы, состоящей из гидроксигрупп, карбоксигрупп, карбамоильных групп, карбамоилоксигрупп, атомов галогенов, метоксигрупп и аминогрупп.

Среди перечисленных более предпочтительными являются те соединения, в которых Q представляет группу формул (Q-I), (Q-II), (Q-III), (Q-VII), (Q-VIII) и (Q-XI), но более предпочтительны группа формул (Q-II), (Q-III), (Q-VII) и (Q-XI).

Среди всех этих соединений наиболее предпочтительны те из них, в которых R¹ представляет метильную группу.

Конкретные примеры соединений настоящего изобретения представлены нижеследующими формулами (1-1) и (1-2). В этих формулах Q имеет значения, которые приведены в табл. 1-13; табл. 1-6 относятся к формуле (1-1), а табл. 7-13 относятся к формуле (1-2) соответственно. В каждом из примеров, приведенных в табл. 1-6, каждый из R¹ и R² может представлять атом водорода или метил, т. е. каждый вариант представляет 4 возможности, а именно (а) R¹ водород, R² водород; (б) R¹= метил, R² водород; (с) R¹ водород, R² метил; (д) R¹ метил, R² метил.

Среди конкретных соединений настоящего изобретения предпочтительны следующие соединения:
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/2-(3-триметиламмониопирролидин-1- алкарбонил)пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-(1,1-диметил-3-пирролидиниоаминокарбонил)пирролидин-4-ил-тио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-{2-/3-(карбамоилметилдиметиламмонио)пирролидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-[2-{3-/(2-гидроксиэтил)диметиламмонио/пирролидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-{ 3-/N-(2-фтороэтил)-N, N-диметиламмонио/-пирролидин-1-илкарбонил} пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-/4-(3-метилимидазолио)пиперидин-1- илкарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-/3-(3-метилимидазолио)пирролидин-1-ил-карбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-(4-амидинопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(4-амидинопиперазин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио/- 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)-1-метил-пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(3-ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)-пирродин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(3-формимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота:
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-/3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио/-пирролидин-1-илкарбонил/-пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-/3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио/-азетидин-1-илкарбонил/-пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/2-(3-триметиламмонио)азетидин-1- илкарбонил/пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-/3-(3-метил-1-имидазолио)азетидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-{ 3-/3-(2-фтороэтил)-1-имидазолио азетидин-1-илкарбонил-пирролидин-4-илтио}-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-{ 3-/(2-фтороэтил)диметиламмонио/азетидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-(3-ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота; и
фармацевтически приемлемые соли на основе этих соединений.

К наиболее предпочтительным соединениям относятся
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/2-(3-триметиламмонио)пирролидин-1- илкарбонил/пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-{2-/3-(карбамоилметилдиметиламмонио)пирролидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио} -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-{3-/(2-гидроксиэтил)диметиламмонио/пирролидин-1-илкарбонил}пирролидин-4-илтио-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-{ 3-/N-(2-фтороэтил)-N, N-диметиламмонио/пирролидин-1-илкарбонил} пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{2-/3-(3-метилимидазолио)пирролидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
2-/2-(4-амидинопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(4-амидинопиперазин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио/- 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)-1-метил-пирролидин-4-илтио/- 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(3-ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио/-6-/1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(3-формимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)-пирролидин-4-илтио/-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
2-/2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио/-6-(гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-/3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио)-пирролидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-/3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио)-азетидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{ 2-(3-триметиламмониоазетидин-1- алкарбонил)пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-/2-/3-(3-метил-1-имидазолио)азетидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат;
и фармацевтически приемлемые соли этих соединений.

Соединения настоящего изобретения могут быть получены множеством способов, хорошо известных в данной области для получения соединений данного типа. Например, как правило, они могут быть получены при взаимодействии соединения карбапенема формулы (II)

в которой значение R¹ определено выше, R^L представляет сульфонилокси- или фосфорилоксигруппу или группу формулы -S(O)R^L1, где R^L1 представляет алкильную группу, галоалкильную группу, алканоиламиноалкильную группу, алкеноиламиноалкильную группу, арил или ароматическую гетероциклическую группу, а R^3P представляет карбоксизащитную группу (с произвольным пирролидина формулы (III)

в которой R^2P представляет любую из групп или атомов, представленных R² или любую такую группу или атом, который защищен, а Q^P представляет любую из групп или атомов, представленных Q, или любую такую группу или атом, которые защищены, или любую такую группу, в которой четвертичный атом азота замещен соответствующим третичным атомом азота, и где, в тех случаях, когда Q^P представляет группу, содержащую четвертичный атом азота, соединение содержит балансирующий противоион(анион), и, если в этом есть необходимость, превращение любого некватернизованного (нечетвертичного) азота в соответствующий четвертичный атом азота в группе формул (Q-I), (Q-II), (Q-IV), (Q-V) или (Q-VI) или в группе, представленной заместителем Z, и, если в этом есть необходимость, удалении любой защитной группы и, возможно, в получении соли и/или этерификации продукта взаимодействия.

Более детально, включенные реакции могут быть такими, которые проиллюстрированы следующими реакционными схемами А и В (см. в конце текста).

В вышеприведенных схемах и формулах R¹, R², R³, R^2P, R^3P, Q^P и Q имеют значения, определенные выше;
R^L1 представляет алкильную группу, такую как метил, этил, пропил или изопропил; галоидалкильную группу, такую как фторметил, хлорметил, фторэтил, хлорэтил, фторпропил, дифторметил, дифторэтил, дихлорэтил, трифторметил, или трифторэтил; 2-ацетамидоэтил; 2-ацетимидовинил; возможно, замещенный арил, такой как фенил или нафтил, которые могут быть незамещены или могут иметь 1-3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, например фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, пропокси, изопропокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, нитро, карбамоил, моно- и дизамещенный карбамоил (в котором алкильная группа представляет, например, метил, этил или пропил), гидрокси или циано; или возможно замещенную ароматическую гетероциклическую группу, такую как пиридил или пиримидил, которые могут быть незамещенными или могут иметь 1-3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга, например фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил и изопропил;
R^L2 представляет алкансульфонильную группу, такую как метансульфонил, трифторметансульфонил, этансульфонил, пропансульфонил, изопропансульфонил или бутансульфонил; арилсульфонильную группу, такую как фенилсульфонил, толилсульфонил, например р-толилсульфонил, или 1- или 2-нафтилсульфонил; диалкилфосфорильную группу, такую как диметилфосфорил, диэтилфосфорил, дипропилфосфорил, диизопропилфосфорил, дибутилфосфорил или дипентилфосфорил; или диарилфосфорильную группу, такую как дифенилфосфорил или дитолилфосфорил;
Q⁺ представляет любую группу, представленную Q, которая включает четвертичный атом азота;
X^- представляет анион, например хлор, бром, иод, монометилсульфатную группу, сульфатную группу, метансульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу или трифторсульфонилоксигруппу.

Если Q^P или R^3P содержит защитную группу, то она может быть выбрана из множества таких групп, которые хорошо известны специалистам в данной области и обычно используют для защиты гидроксигрупп, иминогрупп, аминогрупп или карбоксигрупп. Такие группы подробно описаны во многих стандартных прописях, например T.W.Greene "Защитные группы в органическом синтезе", опубликованной John Wiley Son, описание которых приводится здесь в качестве ссылки. Типичные примеры таких групп включают n-нитробензилоксикарбонильную и паранитробензильную группы.

Как определено выше, R^3P представляет защитную группу для карбоксигруппы, например алкильную группу, такую как метил, этил, или трет.-бутил; аралкильную группу, например бензил, дифенилметил, 4-нитробензил или 2-нитробензил; алкенильную группу, например аллил, 2-хлораллил или 2-метилаллил; галоалкильную группу, например 2,2,2-трихлороэтил, 2,2-дибромоэтил или 2,2,2-трибромоэтил; или 2-триметилсилилэтил.

В стадии АI реакционной схемы А соединение карбапенема формулы (IV) превращается в соединение карбапенема формулы (IIа) при взаимодействии активного сульфонильного или фосфорильного соединения, содержащего группу, соответствующую группе R, например ангидрида алкансульфокислоты, ангидрида арилсульфокислоты, диалкилфосфорилгалогенида или диарилфосфорилгалогенида.

Эту реакцию обычно и, как правило, проводят в присутствии основания. На природу используемого основания нет конкретных ограничений, при условии, что оно не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части молекулы, например β -лактамное кольцо, а предпочтительные примеры оснований включают органические основания, такие как триэтиламин, диизопропиламин и 4-диметиламинопиридин.

К примерам сульфонил-, фосфорилпроизводных, которые могут быть использованы в этой реакции, относятся ангидриды алкансульфокислот, такие как ангидрид метансульфокислоты, ангидрид трифторметансульфокислоты и ангидрид этансульфокислоты; ангидриды арилсульфокислот, такие как ангидрид бензолсульфокислоты и ангидрид пара-толуолсульфокислоты; диалкилфосфорил галогениды, такие как диметилфосфорил хлорид и диэтилфосфолрилхлорид; и диарилфосфорил галогениды, такие как дифенилфосфорилхлорид и дифенилфосфорилбромид. Среди этих реагентов мы, в частности, предпочитаем ангидрид пара-толуолсульфокислоты и дифенилфосфорилхлорид.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. На природу растворителя конкретные ограничения отсутствуют, при условии, если он не оказывает неблагоприятного воздействия на ход реакции и на используемые реагенты, и при условии, что он может растворять реагенты, по крайней мере, в какой-то степени. К примерам подходящих растворителей относятся галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, и хлороформ; нитрилы, такие как ацетонитрил; и амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид.

Реакция может протекать в широком интервале температур, а точное значение температуры реакции не является критическим параметром для реакции настоящего изобретения. Как правило, мы находим удобным проводить реакцию при относительно низких температурах, например в температурном интервале от -20^oС до +40^oC, для того чтобы подавить протекание побочных реакций. Время осуществления реакции может также варьироваться в широких пределах, в зависимости от многих факторов, например от температуры, при которой проводится реакция и от природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, что реакция осуществляется в предпочтительных условиях, которые оговорены выше, то продолжительность от 10 мин до 5 ч будет обычно достаточной.

Полученное таким образом соединение формулы (IIa) обычно не выделяется; вместо выделения реакционную смесь запускают в реакцию с меркаптаном формулы (IIIa) в присутствии основания для получения соединения формулы (V). Полученное соединение может затем, если это необходимо, быть запущено в реакцию для снятия любой защитной группы, представленной R^3P или Q^P, и получения таким образом целевого соединения формулы (I).

На природу основания, которое может быть использовано в стадии А2 нет конкретных ограничений, при условии, что основание не оказывает неблагоприятного воздействия на другие части молекулы, в частности на b-лактамное кольцо, а предпочтительные примеры таких оснований включают органические основания, такие как триэтиламин и диизопропилэтиламин; и неорганические основания, такие как карбонат калия и карбонат натрия. Реакцию можно проводить в широком интервале температур, а точная температура реакции не является параметром, определяющим ее протекание. Как правило, мы находим возможным проводить реакцию при температуре от -20^oС до комнатной температуры. Время, необходимое для проведения реакции, может также широко варьироваться, что зависит от многих факторов, конкретно от температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, что реакция осуществляется при предпочтительных условиях, о которых шла речь выше, продолжительность от 30 мин до 5 дн будет обычно достаточной.

После завершения реакции целевое соединение формулы (V) может быть собрано из реакционной смеси традиционным способом. Например, в одной из подходящих процедур, связанных с его выделением, из реакционной смеси отгоняют растворитель доя того, чтобы получить целевое соединение. В альтернативном варианте, в случае не-кватернизованных соединений, растворитель удаляют, предпочтительно путем упаривания, остаток экстрагируют органическим растворителем и экстракт промывают водой и сушат, после чего растворитель удаляют упариванием. Полученное таким образом соединение может быть подвергнуто дальнейшей очистке.

Если это необходимо, то используют традиционные способы очистки, как-то перекристаллизация, переосаждение или различные варианты хроматографических методов, в частности колоночная хроматография. Если нужно, соединение может быть очищено при обработке реакционной смеси путем прямого осаждения. В альтернативном варианте, при желании, соединение формулы (V) может быть подвергнуто последовательной реакции снятия карбоксизащитной группы в стадии А5 без выделения из реакционной зоны.

Если в этом есть необходимость, в стадии А5 соединение формулы (V), полученное в стадии А2, может быть превращено в производное карбоновой кислоты формулы (I) путем удаления защитной группы R^3P от карбоксигруппы традиционными способами. Природа реакции, используемой для элиминирования защитной группы, будет, конечно, зависеть от природы защитной группы, что хорошо известно специалистам в данной области. Например, в тех случаях, когда защитная группа может быть удалена путем восстановления (как в случае галоидалкильных групп, аралкильных групп и бензгидрильных групп), процесс может быть осуществлен путем внесения (приведения) соединения формулы (V) в контакт с восстановителем. К предпочтительным восстановителям, которые могут быть использованы в этой реакции, относятся цинк и уксусная кислота, в тех случаях, когда карбоксизащитной группой служит, например, галоидалкильная группа (такая как 2,2-дибромоэтил или 2,2,2-трихлороэтил); или в тех случаях, когда защитной группой, например, служит аралкильная группа (такая как бензил или 4-нитробензил) или бензгидрильная группа, то возможно использовать в качестве восстановителя либо сульфид щелочного металла (такой как сульфид натрия или сульфид калия, либо водород в присутствии катализатора реакции восстановления (такого как палладий нанесенный на углерод). Реакцию восстановления обычно и предпочтительно проводят в присутствии растворителя. На природу растворителя конкретные ограничения отсутствуют при условии, что растворитель не оказывает вредного воздействия на протекание реакции или на используемые реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. К подходящим растворителям относятся спирты, такие как метанол, этанол; простые эфиры типа тетрагидрофурана или диоксана; жирные кислоты, такие как уксусная кислота; и смеси любого из растворителей одного или более с водой. Реакция может протекать в широком температурном интервале, и точное значение температуры реакции не является критическим параметром реакции в условиях настоящего изобретения. Как правило, мы находим возможным (удобным) проводить реакцию в температурном интервале от примерно 0^oC до примерно комнатной температуры. Время, необходимое для проведения реакции, также может варьироваться в широких пределах, что зависит от многих факторов, в частности от температуры реакции и природы реагентов и используемого растворителя. Однако при условии, что реакция осуществляется в предпочтительных условиях, о которых шла речь выше, то продолжительность, составляющая от 5 мин до 12 ч, бывает достаточной.

Если Q^P и R^2P содержат защитную группу для гидроксигруппы, иминогруппы, аминогруппы или карбоксигруппы (например, пара-нитробензилоксикарбонильная группа или паранитробензильная группа), такая защитная группа может быть удалена одновременно с удалением вышеупомянутых карбокси-защитных групп (в том случае, когда R^3P представляет паранитробензильную группу).

После завершения реакции целевое соединение настоящего изобретения может быть собрано из реакционной смеси стандартными способами. Например, одна из подходящих процедур выделения включает удаление нерастворимого осадка из реакционной смеси фильтрацией с последующим удалением растворителя путем отгонки. Полученное таким образом соединение может быть подвергнуто дальнейшей очистке, если это необходимо, традиционными процедурами, такими как перекристаллизация, переосаждение или различными хроматографическими способами, в частности колоночной хроматографией.

В альтернативном варианте, когда Q представляет одну из групп, содержащих четвертичный азот, она может быть получена из меркаптана формулы (IIIa), в которой Q^P представляет соответствующий третичный атом азота. В этом случае, в стадии А2 соединение формулы (IIa) запускают в реакцию с меркаптаном формулы (IIIa) для того, чтобы получить соединение формулы (V). Затем это соединение превращают в соответствующее соединение четвертичного аммония в стадии А3, если необходимо, снимают защитные группы в стадии А4, для того чтобы получить целевое соединение формулы (I).

Кватернизация в стадии А3 может быть осуществлена с использованием способов, известных в данной области, например при взаимодействии соединения формулы (V) с соединением формулы RX, в котором R представляет возможно замещенный алкил, который может быть таким, как он определен выше в связи с любой группой, прикрепленной к четвертичному атому азота в группах, представляемых Q или Z. X представляет атом галогена (например, атом хлора, атом брома или иода), монометилсульфатную группу, сульфатную группу или сульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси, толуолсульфонилокси, трифторометансульфонилокси или фторосульфонилоксигруппу). В реакции превращения атома азота в четвертичный азот соединения формул (V) и RX могут реагировать непосредственно или в растворителе. На природу растворителя, который используют в реакции, нет конкретных ограничений, при условии, что он не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию или на используемые реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан или хлороформ; нитрилы, такие как ацетонитрил; эфиры, такие как тетрагидрофуран; сложные эфиры, такие как этилацетат; амиды, такие как диметилформамид или диметилацетамид. Реакцию можно проводить в широком интервале температур и точное значение температуры реакции не является критическим параметром в условиях настоящего изобретения. Как правило, мы находим удобным проводить реакцию в температурном интервале от -20^oС до 100^oC. После завершения реакции целевое соединение формулы (VI) может быть собрано из реакционной смеси традиционными способами. Например, растворитель может быть просто упарен. Полученное таким образом соединение может быть далее очищено, если в этом есть необходимость, традиционными способами, такими как перекристаллизация, переосаждение, или различными хроматографическими методами, в частности колоночной хроматографией. В альтернативном варианте целевое соединение может быть очищено путем переосаждения из реакционной смеси. Если необходимо, соединение формулы (VI) может быть подвергнуто в стадии А4 последующей стадии снятия карбоксизащитной группы без выделения из реакционной смеси, которая может быть осуществлена согласно описанию, приведенному выше в связи со стадией А5.

Карбоксигруппа полученного таким образом соединения может быть этерифицирована, в частности, в такую эфирную группу, которая легко подвергается гидролизу в физиологических условиях. В тех случаях, когда R³ это эфирная группа, которая подвергается гидролизу в физиологических условиях (такая как алканоилоксиалкильная группа, например пивалоилоксиметил, или ацетоксиметильная группа, алкоксикарбонилоксиалкильная группа, например 1-(этоксикарбонилокси)этил или 1-(изопропоксикарбонилокси)этильная группа, или фталидил, инданил, метоксиметил или 2-оксо-5-метил-1,3-диоксолен-4-илметильная группа), соединение формулы (I) не нужно лишать защитной группы и оно может быть введено больному непосредственно, поскольку такое соединение может быть гидролизовано в живом организме в физиологических условиях.

В альтернативном варианте соединение (V) может быть получено, как это показано в реакционной схеме В, из соединения (IIб). Это соединение формулы (IIб) может быть синтезировано по методу, описанному в непроверенной японской патентной публикации N SHO-62-30781 (Kokai). Реакция соединения формулы (IIб) с меркаптаном формулы (IIIа) в присутствии основания обычно и предпочтительно проводится в инертном растворителе и приводит к получению соединения (V). На природу растворителя нет конкретных ограничений, при условии, что используемый растворитель не оказывает неблагоприятного воздействия на протекание реакции или на используемые реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере, в некоторой степени. Примеры подходящих растворителей включают тетрагидрофуран, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и смеси двух или более растворителей. Также нет конкретных ограничений на природу используемого основания при условии, что оно не задевает другие части соединения, в частности b-лактамное кольцо. Примеры основания, которое используют в реакции, включают органические основания, такие как диизопропилэтиламин, триэтиламин, N-метилпиперидин или 4-диметиламинопиридин, и неорганические основания, такие как карбонат калия или гидрокарбонат натрия. Реакцию можно проводить в широком интервале температур, значения точеной температуры реакции не является критическим параметром в настоящем изобретении. Как правило, мы находим удобным проводить реакцию при относительно низких температурах с целью подавления побочных реакций, обычно это температурный интервал от -20^oС до +40^oC. Время, необходимое для проведения реакции, может варьироваться в широких пределах, и зависит от многих факторов, в частности от температуры проведения реакции, природы реагентов и растворителя. Однако при условии, что реакцию проводят в предпочтительных условиях, о которых шла речь выше, период от 5 мин до 5 дн бывает достаточным.

После завершения реакции целевое соединение формулы (V) может быть собрано из реакционной смеси традиционными способами, которые описаны в связи с реакционной схемой А. Затем соединение запускают в стадию В2 и В3 или стадию В4, которые соответствуют стадиям А3, А4 или А5 реакционной схемы А.

Любое из соединений, полученных как описано выше, может быть превращено в соль и/или этерифицировано стандартными способами, известными в данной области.

Соединения настоящего изобретения проявляют блестящую антибактериальную (бактерицидную) активность в отношении широкого спектра бактерий и обладают способностью ингибировать активность b-лактамаз, в отличие от большинства тиенамицинового типа соединений, которые чувствительны к процессам метаболизма, протекающим в организме млекопитающего. Производные настоящего изобретения, кроме того, обладают превосходной стабильностью в отношении дегидропептидазы 1, которая, как известно, также катализирует инактивацию соединений тиенамицинового типа. Производные настоящего изобретения проявили сильную антибактериальную активность в отношении широкого спектра патогенных бактерий, включая грам-положительные бактерии, такие как Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis. Грам-отрицательных бактерий, таких как Escherichia coli, Shigella species, Streptococcus pneumohiae, Proteus species, Serratia species, Ehterobacter spesies и Pseudomonas specics, и анаэробных бактерий, таких как Bacteroides fragilis.

Бактерицидную активность определяли методом разбавления агаровых пластинок и минимальные концентрации соединений настоящего изобретения в отношении обычных патогенных бактерий были определены и приведены в соответствующей табл. 14. В этой таблице соединения настоящего изобретения охарактеризованы согласно одному из следующих примеров, которые иллюстрируют его получение.

Используемые микроорганизмы идентифицированы следующим образом:
А: Staphylococcus aureus 209P;
В: Escherichia coli NIHJ;
С: Pseudomonas aeruginosa 1001
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединения настоящего изобретения обладают активностью, которая, как правило, превышает активность имипенема, кроме того, они в отличие от имипенема устойчивы к действию дегидропептидазы 1 и b-лактамазы.

Производные карбапенем-3 карбоновой кислоты настоящего изобретения, таким образом полезны в качестве терапевтических средств для лечения и профилактики инфекций, вызываемых действием патогенных бактерий. Соединения могут быть введены в любой удобной форме, и используемый точный состав зависит от заболевания, которое должны вылечить, возраста больного и состояния больного, а также других факторов, которые хорошо известны специалистам в данной области. Например, для орального приема, соединения могут быть включены в таблетки, капсулы, гранулы, порошки и сиропы, для парентерального введения они могут быть включены в составы для внутривенных и внутримышечных инъекций. Вводимая доза варьируется в широких пределах в зависимости от возраста, массы тела, симптомов и состояния больного, а также от способа введения, времени и правил введения; однако для взрослого человека ежедневная доза (суточная доза) варьируется от примерно 100 мг до примерно 3000 мг, и эта доза может быть введена за одноразовый прием или дробно.

Получение некоторых соединений настоящего изобретения проиллюстрировано далее следующими примерами, а получение некоторых исходных иллюстрируется в последующих препаративных примерах. Все использованные здесь размеры ячеек сит даны в соответствии со стандартными ситами Tyler.

Пример 1.

(1R, 5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-{(2S,4S)-2-/(3S)-3- триаммониопирролидин-1-илкарбонил/-пирролидин-4-ил-тиол} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

1(1)(2S, S4)-2-/(3S)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил/-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
924 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пирролидинокарбоновой кислоты растворили в 10 мл сухого тетрагидрофурана и полученный раствор охладили до -20^oC. К полученному раствору добавили 209 мг триэтиламина вслед за 250 мг пивалоилхлорида, после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 мин. К концу этого времени к смеси добавили смесь 651 мг (3)-3-диметиламинопирролидин трифтороацетата, 560 мг диизопропилэтиламина и 7 мл сухого ацетонитрила и смесь постепенно нагрели и затем перемешивали при 0^oC в течение 1 ч. После этого реакционную смесь отфильтровали и растворитель удалили упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в этилацетате и раствор промыли водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, после чего высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении и полученный остаток очистили хроматографически, пропустив через колонку, заполненную силикагелем, использовав смесь 3:1 в объемном отношении ацетонитрила и метанола в качестве элюента, в результате получили 884 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1710, 1654, 1512, 1345, 1109, 857, 738
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ н.д. 1,49-3,31 (1Н, мультиплет); 3,35-3,57 (2Н, мультиплет); 3,71-4,00 (6Н, мультиплет); 4,44-4,56 (1Н, мультиплет); 5,00-5,21 (2Н, мультиплет); 6,88 (2Н, дублет, J= 8,79 Гц); 7,27 (2Н, дублет, J=8,31 Гц), 7,51-7,61 (2Н, мультиплет); 8,19-8,26 (2Н, мультиплет).

1(2) (2S, 4S)-3-/(3S)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил/-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин трифторометансульфонат
845 мг (2S,4S)-2-/(3S)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил/-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (полученного, как описано в стадии (1), приведенной выше, суспендировали в 1,7 мл анизола и к полученной суспензии затем добавили 8,5 мл трифтороуксусной кислоты и 0,28 мл трифторметансульфокислоты, смесь при этом охлаждалась льдом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ч. Цикл, включающий удаление растворителя путем упаривания при пониженном давлении, промывание остатка для удаления анизола гексаном, добавление диэтилового эфира к смеси, охлаждение смеси до -78^oC для отверждения продукта и перемалывание продукта с последующей декантацией, повторили несколько раз, в результате получили 1,14 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1705, 1656, 1523, 1348, 857
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O, 270 МГц) δ м. д. 1,70-4,10 (18Н, мультиплет); 4,47-4,66 (1Н, мультиплет); 5,04-5,27 (2Н, мультиплет); 7,51-7,65 (2Н, мультиплет).

1(3) 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-2-{/2S,4S)-2-/(3S)-3-диметиламино-1- пирролидинилкарбонил/-6-(1R)-1-гидроксиэтил-1-метил-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
544 мг 4-нитробензил(1R,5R,6R)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата растворили в 5,4 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору по каплям добавили 204 мг диизопропилэтиламина и 424 мг дифенилфосфорилхлорида при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение ч. Затем по каплям добавили раствор 582 мг диизопропилэтиламина и 1,10 г (2S,4S)-2-/(3S)-3-диметиламино-1- пирролидинилкарбонил-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин трифторметансульфоната (полученного согласно описанию стадии 2, приведенной выше) в 4 мл сухого ацетонитрила при охлаждении льдом. После этого смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а полученный остаток растворили в метиленхлориде, промывали водой, водным раствором гидрокарбоната натрия, снова водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Промывные воды (водные вытяжки) проэкстрагировали метиленхлоридом и органическую фазу объединили с экстрактом в метиленхлориде. Полученную смесь высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток очистили хроматографическим способом, пропустив через колонку с силикагелем, использовав в качестве элюента объемную 14:1 смесь метиленхлорида и метанола. В результате получили 814 мг озаглавленного соединения.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1773, 1711, 1650, 1607, 1522, 1346, 854, 738
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ м.д. 1,15 (3Н, дублет, J=3,42 Гц), 1,18 (3Н, дублет, J=3,90 Гц), 2,09 (2Н, дублет, J= 8,3 Гц); 2,17 (1Н, синглет); 2,49-2,51 (1Н, мультиплет); 2,70-3,93 (16Н, мультиплет); 3,95-4,08 (1Н, мультиплет); 4,11-4,20 (1Н, мультиплет); 4,23-4,29 (1Н, мультиплет); 4,55-4,66 (1Н, мультиплет); 5,06-5,75 (4Н, мультиплет); 7,53-7,74 (4Н, мультиплет), 8,21-8,25 (4Н, мультиплет).

1(4) (1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил-1-метил-2-{(2S,4S)-2-(3S)-3-триметиламмониопирролидин-4-илкарбонил/пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
771 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/(3S)-3-диметиламино-1- пирролидинилкарбонил-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (полученного согласно описанию стадии 3, приведенной выше) растворили в 8 мл сухого ацетонитрила и к раствору добавили 182 мг метилтрифторметансульфоната при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение ч. Порошкообразный продукт, полученный после упаривания растворителя при пониженном давлении, растворили в смеси 7 мл тетрагидрофурана и 7 мл воды, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение часа в присутствии 10 мас./мас. палладия на углероде как катализатора. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении; водную фазу промывали затем диэтиловым эфиром, после чего ее сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергли обработке методом ионообменной хроматографии (Дауэкс-1-Х4, 50-100 меш, С1 ГОРМ, производство ДОУ-КЕМИКАЛ, Дауэкс торговая марка), использовав воду в качестве элюента. Фракции, содержащие целевое соединение, собрали и высушили сушкой вымораживанием, в результате получили 460 мг сырого продукта в виде порошка. Весь сырой продукт пропустили через колонку (Cosmosil 75C₁₈- преп. Производство Nacalai Cosmosil это торговая марка) и проэлюировали водой. Фракции, содержащие целевое соединение, объединили, сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении и высушили путем замораживания, получив в результате 182 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1756, 1656, 1599, 1479, 1373
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт - тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=6,83); 1,28 (3Н, дублет, J= 6,35); 1,95-2,10 (1Н, мультиплет); 2,40-2,65 (2Н, мультиплет), 3,00-3,15 (1Н, мультиплет); 3,21 (6Н, синглет); 3,23 (3Н, синглет); 3,37 (1Н, дублет дублетов, J=7,32 и 9,28 Гц), 4,20-4,30 (2Н, мультиплет); 3,40-4,20 (9Н, мультиплет); 4,65-4,75 (1Н, мультиплет).

Пример 2.

(1R, 5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-{/2S,4S)-2-/(3R)-3- триметиламмониопирролидин-1-илкарбонил/-пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

2(1) (2S, 4S)-2-/(3R)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил/-4-/4- метоксибензилтио/-1-/4-нитробензилоксикарбонил/пирролидин
2,60 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2- пирролидинкарбоновой кислоты растворили в 20 мл сухого тетрагидрофурана и полученный раствор охладили до -20^oC. К этому раствору добавили 590 мг триэтиламина и затем 704 мг пивалоилхлорида, после чего полученный раствор перемешивали при этой же температуре в течение 5 мин. 2,00 г (3R)-3-диметиламинопирролидин трифтороацетата, 788 мг диизопропиламина и 20 мл сухого ацетонитрила добавили к раствору в перечисленном порядке, затем смесь постепенно нагрели и затем перемешивали при 0^oC в течение ч. Затем реакционную смесь отфильтровали и растворитель удалили упариванием при пониженном давлении. Остаток разбавили этилацетатом и разбавленный раствор промыли водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении и полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, в качестве элюента использовали объемную 3:1 смесь ацетонитрила и метанола, в результате получили 2,56 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1710, 1655, 1512, 1344, 1110, 857, 738
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ м.д. 1,28-3,31 (15Н, мультиплет); 3,40-3,63 (2Н, мультиплет); 3,72-3,92 (6Н, мультиплет); 4,36-4,56 (1Н, мультиплет); 4,95-5,22 (2Н, мультиплет); 6,83 (2Н, дублет, J=8,79 Гц); 7,27 (2Н, дублет, J=8,31 Гц), 7,51-7,61 (2Н, мультиплет); 8,18-8,26 (2Н, мультиплет)
2(2) (2S, 4S)-2-/(3R)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил/-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина трифторметансульфонат
2,56 г(2S, 4S)-2-/(3R)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил/-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина (полученного согласно описанию стадии (1), приведенной выше) суспендировали в 5,1 мл анизола, к полученной суспензии при охлаждении льдом добавили 25,5 мл трифторуксусной кислоты и 0,83 мл трифторметансульфокислоты. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, к остатку добавили 1,2-дихлорэтан и удалили избыток кислоты путем азеотропной перегонки. Остаток декантировали, используя гексан, и затем растерли с диэтиловым эфиром, после чего смесь декантировали и высушили путем упаривания при пониженном давлении, в результате получили 3,65 г озаглавленного соединения в виде порошкообразного продукта.

2(3) 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-/(3)-3-диметиламино-1- пирролидинилкарбонил/-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-(4- нитробензилоксикарбонил пирролидин-4-илтио/-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
1,71 г 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата растворили в 17 мл сухого ацетонитрила и при охлаждении льдом по каплям добавили 1,34 мг дифенилфосфорилхлорида и 646 мг диизопропилэтиламина к полученному раствору, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение ч. По истечении этого времени к полученной смеси по каплям прибавили раствор 1,84 г диизопропилэтиламина и 3,65 г (2S, 4S)-2-/(3R)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин/трифторметансульфоната, полученного согласно описанию стадии (2), приведенной выше, в 35 мл сухого ацетонитрила, после этого эту смесь перемешивали при этой же температуре в течение 7 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а полученный остаток растворили в метиленхлориде. Полученный раствор промыли водой, водным раствором гидрокарбоната натрия, снова водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Водные вытяжки проэкстрагировали метиленхлоридом и органические фазы соединили с экстрактом и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении и полученный остаток очистили, пропустив через хроматографическую колонку с силикагелем, использовав в качестве элюента объемную 12:1 смесь метиленхлорида и метанола, в результате получили 2,60 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1773, 1712, 1652, 1608, 1523, 1346, 855, 738
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ м.д. 1,15 (3Н, дублет, J=3,91 Гц); 1,18 (3Н, дублет, J=4,39 Гц); 2,07 (2Н, синглет); 2,16 (2Н, дублет, J= 4,88 Гц); 2,49-2,51 (1Н, мультиплет); 2,7-4,2 (1Н, мультиплет); 3,9-4,0 (1Н, мультиплет); 4,2-4,3 (1Н, мультиплет); 4,4-4,6 (1Н, мультиплет); 5,0-5,5 (4Н, мультиплет); 7,5-7,8 (4Н, мультиплет); 8,2-8,3 (4Н, мультиплет).

2(4)(1R, 5S, 6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил-1-метил-2-{(2S,4S)-2-/(3R)- триметиламмониопирролидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
1,30 г 4-нитробензил (1,5,6)-2-(2,4 )-2-/(3)-3-диметиламино-1- пирролидинилкарбонил/-6-/(1 )-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (полученного в согласии с описанием стадии (3), данной выше), растворили в 13 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору добавили 307 мг метилтрифторметансульфоната при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение ч. Порошкообразный продукт, образовавшийся после упаривания растворителя при пониженном давлении, растворили в смеси 12 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в присутствии 3 г 10 мас./мас. палладия на углероде как катализатора. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении. Водную фазу затем промыли диэтиловым эфиром и сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Затем подвергли остаток ионно-обменной хроматографии (Дауэкс 1-Х54, 50-100 меш, CI FOPM, производство ДОУ КЕМИКАЛ) в качестве элюента использовали воду. Фракции, содержащие целевое соединение, соединили и высушили вымораживанием, в результате получили порошкообразный неочищенный продукт. Этот неочищенный продукт пропустили через колонну (Cosmosil 75C₁₈ -преп, производство Nacalai) и проэлюировали водой. Фракции, содержащие целевое соединение, соединили; сконцентрировали упариванием при пониженном давлении и после сушки вымораживанием получили 173 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1758, 1656, 1600, 1479, 1374.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,32 Гц); 1,28 (3Н, дублет, J=6,35 Гц); 1,95-2,10 (1Н, мультиплет); 2,45-2,60 (2Н, мультиплет); 3,05-3,25 (1Н, мультиплет); 3,20 (6Н, синглет); 3,21 (3Н, синглет); 3,37 (1Н, дублет дублетов, J=7,32 и 9,27 Гц); 3,45-3,55 (2Н, мультиплет); 3,60-4,20 (9Н, мультиплет); 4,20-4,35 (2Н, мультиплет); 4,63-4,72 (1Н, мультиплет).

Пример 3
(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-/(3S)-1,1-диметил-3-пирролидиниоаминокарбонил/ пирролидин-4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата гидрохлорид

3(1) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-/(3S)-1-метил-3- пирролидиниламинокарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
7,99 г(2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2- пирролидинкарбоновой кислоты растворили в 80 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору добавили 3,05 г N,N'-карбодиимидазола, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух ч. По истечении этого времени смесь охладили до 0^oC, и затем раствор 3,34 г (3S)-3-амино-1-трет. -бутоксикарбонилпирролидина в 30 мл сухого ацетонитрила добавили к полученному раствору. Смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение 20 мин, при комнатной температуре в течение 1,4 ч и затем при 32^oC в течение 45 мин. По истечении этого времени реакционную смесь сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении, разбавили 200 мл этилацетата и затем промыли дважды водой и дважды насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу затем высушили над безводным сульфатом магния и растворитель отогнали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовали из диэтилового эфира, получив 9,11 г порошка, 1,00 г полученного таким образом порошка смешали с 10 мл этилацетата и растворили при нагревании. 2,5 мл 4 N раствора хлористого водорода в этилацетате добавили затем к раствору, после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Растворитель отогнали при пониженном давлении, после чего к остатку добавили этилацетат, растворитель снова отогнали при пониженном давлении, так что при этом удаляли кислоту. Полученный остаток растерли с диэтиловым эфиром, после чего смесь декантировали. Растворитель отогнали при пониженном давлении, в результате получили 630 мг гигроскопичного порошка. Процедуру повторили для получения дополнительных количеств порошка.

2,5 г полученного таким образом порошка смешали с 25 мл диоксана и к смеси при 10^oC добавили 2,00 мл 5 N водного раствора гидроксида натрия, затем 0,47 мл диметилсульфата, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение 50 мин и затем при комнатной температуре в течение 40 мин. По истечении этого времени растворитель удалили при пониженном давлении, а полученный остаток разбавили этилацетатом. Полученную органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водную фазу проэкстрагировали этилацетатом и органические фазы объединили и высушили над безводным сульфатом магния, растворитель отогнали при пониженном давлении и полученный остаток подвергли очистке, пропустив его через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, использовав градиентный метод элюирования. В качестве элюента использовались объемные смеси от 1:1 до 1:5 этилацетата и метанола, в результате получили 850 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1713, 1648, 1523, 1346, 1244, 1030, 850, 738.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,87-3,71 (1Н, мультиплет); 3,79 (3Н, синглет); 4,15-4,50 (2Н, мультиплет); 5,10-5,30 (2Н, мультиплет); 6,82-6,87 (2Н, мультиплет); 7,19-7,23 (2Н, мультиплет); 7,49 (2Н, дублет, J=8,79 Гц); 8,22 (2Н, дублет, J=8,30 Гц).

3(2) 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/(3S)-1-метил-3- пирролидиниламинокарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4- илтио} -6-(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
834 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-/(3S)-1-метил-3- пирролидиниламинокарбонил-1(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидина, полученного в соответствии с методикой стадии (1), описанной выше, суспендировали в 1,7 мл анизола и 8,6 мл трифторуксусной кислоты, и 0,28 мл трифторометансульфокислоты добавили к суспензии при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, к остатку добавили 1,2-дихлороэтан и затем удалили кислоту путем азеотропной перегонки. Полученный остаток декантировали гексаном и затем растерли с диэтиловым эфиром, после чего смесь декантировали и высушили упариванием при пониженном давлении, в результате получили соль в виде порошкообразного продукта.

572 мг 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата растворили в 5,7 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору при охлаждении льдом по каплям добавили 445 мг дифенилфосфорилхлорида и 214 мг диизопропилэтиламина. Смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение ч. По истечении этого времени к полученной смеси при охлаждении льдом по каплям добавили раствор 613 мг диизопропилэтиламина и всю соль, полученную в вышеприведенной стадии, в 6,1 мл сухого ацетонитрила. Смесь перемешивали при этой же температуре в течение 6 ч. Затем отогнали растворитель при пониженном давлении, а остаток растворили в этилацетате. Полученный раствор затем промыли водой, водным раствором гидрокарбоната натрия, снова водой и в конце насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водные вытяжки соединили и проэкстрагировали этилацетатом, а затем все органические фазы, включая экстракт, объединили и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отогнали при пониженном давлении и полученный остаток очистили, пропустив через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, используя в качестве элюента объемную 6:1 смесь метиленхлорида и метанола. В результате получили 566 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1775, 1722, 1670, 1606, 1522, 1346, 852, 737.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O, 270 МГц) δ м. д. 1,15 (3Н, дублет, J=1,47 Гц); 1,17 (3Н, дублет); 1,39-3,35 (12Н, дублет, J= 12,44 Гц), 3,29 (1Н, дублет дублетов, J=2,44 и 6,35 Гц); 3,54-3,66 (1Н, мультиплет); 3,79-4,32 (6Н, мультиплет); 5,09-5,48 (4Н, мультиплет); 7,57-7,74 (4Н, мультиплет); 8,19-8,25 (4Н, мультиплет).

3(3) (1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/(3S)-1,1-диметил-3- пирролидиниоаминокарбонил/пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
552 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-/(3S)-1-метил-3- пирролидиниламинокарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного в соответствии с описанием стадии (2), приведенной выше, растворили в 6 мл сухого ацетонитрила и к этому раствору добавили 132 мг метилтрифторметансульфоната при охлаждении льдом. Смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Порошкообразный продукт, полученный при упаривании растворителя, растворили в смеси 14 мл тетрагидрофурана и 7 мл воды, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение часа в атмосфере водорода и в присутствии катализатора 1,2 г 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении. Водную фазу затем промыли диэтиловым эфиром, сконцентрировали при пониженном давлении путем упаривания и подвергли очистке методом ионно-обменной хроматографии (Дауэкс 1-Х4, 50-100 меш, CI FOPM, производство Доу КЕМИКАЛ), используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие целевое соединение, собрали и высушили вымораживанием, получив неочищенный порошкообразный продукт.

Этот неочищенный продукт пропустили через колонку (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai) и проэлюировали содержимое колонки водой. Фракции, содержащие целевое соединение, соединили, сконцентрировали и высушили путем вымораживания, получив в результате 187 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1758, 1683, 1595, 1562, 1452, 1384.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,32 Гц); 1,29 (3Н, дублет, J=6,32 Гц); 2,10-2,20 (1Н, мультиплет); 2,25-2,40 (1Н, мультиплет); 2,70-2,85 (1Н, мультиплет); 2,85-3,00 (1Н, мультиплет); 3,24 (3Н, синглет); 3,28 (3Н, синглет); 3,35 (1Н, дублет дублетов, J=7,33 и 9,28 Гц); 3,40-4,10 (9Н, мультиплет); 4,20-4,30 (2Н, мультиплет); 4,48 (1Н, дублет дублетов, J=5,86 и 9,28 Гц.

Пример 4
(1R, 5S, 6S)2-{ (2S,4S)-2-/(3R)-1,1-диметил-3-пирролидиниоаминокарбонил/ пирролидин-4-илтио}-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата гидрохлорид

4(1)(2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-(3R)-1-метил-3- пирролидиниламинокарбонил/-1-4-нитробензилоксикарбонил/пирролидин
8,00 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты растворили в 80 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору добавили 3,05 г N,N'-карбодиимидазола, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух ч. По истечении этого времени реакционную смесь охладили до 0^oC и затем к смеси добавили раствор 3,67 г (3)-3-амино-1-т.-бутоксикарбонилпирролидина в 7 мл сухого ацетонитрила, после чего все перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение двух ч. По истечении этого времени реакционную смесь сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворили 200 мл этилацетата и затем промыли дважды, каждый раз по 100 мл воды, и затем один раз 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу высушили над безводным сульфатом магния, растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток очистили на хроматографической колонке, заполненной силикагелем, используя в качестве элюента объемную смесь 3:1 этилацетата и циклогексана. В результате получили 9,26 г белого порошка.

4,80 г этого порошка растворили в 45 мл этилацетата и к полученному раствору добавили 4 N раствор хлористого водорода в этилацетате. Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего растворитель отогнали при пониженном давлении. Этилацетат добавили к остатку и затем, чтобы удалить кислоту, снова отогнали растворитель. Полученный таким образом остаток растерли с диэтиловым эфиром, после чего смесь декантировали. Растворитель затем отогнали при пониженном давлении, в результате получили 4,47 г белого порошка.

1,98 г этого порошка смешали с 20 мл диоксана и 1,58 мл 5N водного раствора гидроксида натрия и 0,41 мл диметилсульфата добавили при 10^oC к полученной смеси, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. По истечении этого времени растворитель удалили отгонкой при пониженном давлении и полученный остаток разбавили этилацетатом, образовавшуюся органическую фазу промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водные вытяжки проэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу соединили с полученным экстрактом и смесь высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, а полученный остаток подвергли очистке, пропустив через хроматографическую колонку с силикагелем, используя объемную 1: 5 смесь этилацетата и метанола в качестве элюента. В результате получили 550 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

4(2) 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-{/ (2S, 4S,-2-/(3R)-1-метил-3-пирролидиниламинокарбонил/-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
550 мг(2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-/(3R)-1-метил-3- пирролидиниламинокарбонил-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин (полученный в соответствии с описанием стадии (1), приведенной выше), суспендировали в 1,1 мл анизола и при охлаждении льдом к полученной суспензии добавили 5,5 мл трифторуксусной кислоты и 0,18 мл трифторметансульфокислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, к остатку добавили 1,2-дихлорэтан и удалили кислоту путем азеотропной перегонки. Остаток декантировали гексаном и затем растерли с диэтиловым эфиром, после чего смесь снова декантировали и высушили при упаривании при пониженном давлении. В результате получили соль в виде порошкообразного продукта.

377 мг 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата растворили в 3,7 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору по каплям добавили 293 мг дифенилфосфорилхлорида и 141 мг диизопропилэтиламина при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение ч. По истечении этого времени раствор 403 мг диизопропилэтиламина и всей соли, полученной выше, в 4 мл сухого ацетонитрила добавили по каплям к полученному раствору при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение часа и затем оставили стоять в холодильнике на ночь. По истечении этого времени смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем при пониженном давлении отогнали растворитель. Полученный остаток растворили в 10 мл метиленхлорида, после чего смесь промыли водой, водным раствором гидрокарбоната натрия, затем снова водой и, наконец, насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водные вытяжки высушили над безводным сульфатом магния и растворитель отогнали при пониженном давлении. Полученный остаток очистили, пропустив через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем, используя объемную 3:1:3 смесь этилацетата, метиленхлорида и метанола в качестве элюента, в результате получили 230 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1775, 1712, 1670, 1617, 1522, 1345, 853, 738.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O, 270 МГц) δ м. д. 1,15 (3Н, дублет, J=1,15 Гц); 1,17 (3Н, дублет, J=1,95 Гц); 1,47-1,56 (1Н, мультиплет); 1,72-1,75 (1Н, мультиплет); 1,98-3,39 (17Н, мультиплет); 3,54-3,62 (1Н, мультиплет); 3,84-4,34 (6Н, мультиплет); 5,08-5,49 (4Н, мультиплет); 7,57-7,74 (4Н, мультиплет); 8,19-8,25 (4Н, мультиплет).

4(3)(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-/(3R)-1,1-диметил-3- пирролидиниоаминокарбонил/пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
230 мг 4-ниттробензил(1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил)-1-метил-2-(2S, 4S)-2-/(3R)-1-метил-3-пирролидиниламинокарбонил/-1-(4- нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (полученный в соответствии с описанием стадии (2), приведенной выше), растворили в 2 мл сухого ацетонитрила и при охлаждении льдом к раствору добавили 55,3 мг метилтрифторметансульфоната, после чего смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. Порошкообразный продукт, полученный при упаривании растворителя при пониженном давлении растворили в 7 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 0,5 ч в атмосфере водорода в присутствии 0,6 г 10 мас. /мас. палладия, нанесенного на углерод, в качестве катализатора. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении. Водный остаток промыли затем диэтиловым эфиром, сконцентрировали упариванием при пониженном давлении и затем подвергли очистке методом ионно-обменной хроматографии (Дауэкс 1-Х4, 50-100 меш. CI FOPM, производство Доу КЕМИКАЛ), используя в качестве элюента воду. Те фракции, которые содержали целевой продукт, объединили и высушили вымораживанием, в результате получили неочищенный продукт в виде порошка. Этот неочищенный продукт пропустили через колонку (Cosmosil 75C₁₈- преп, производство Nacalai) и проэлюировали водой. Фракции, содержавшие целевое соединение, объединили, сконцентрировали упариванием при пониженном давлении и высушили вымораживанием. В результате получили 42 мг озаглавленного продукта в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1758, 1683, 1593, 1559, 1458, 1386.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,20 (3Н, дублет, J=6,83); 1,28 (3Н, дублет, J= 6,35); 2,11-2,35 (2Н, мультиплет); 2,71-3,02 (2Н, мультиплет); 3,20 (3Н, синглет); 3,27 (3Н, синглет); 3,34 (1Н, дублет дублетов, J=7,33 и 9,28 Гц); 3,45-4,09 (9Н, мультиплет); 4,21-4,27 (2Н, мультиплет); 4,51 (1Н, дублет дублетов, J=6,84 и 9,28).

Пример 5
(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-/(2S,4S)-2-карбамоил-4-триметиламмониопирролидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат

866 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата растворили в 8 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору при охлаждении льдом по каплям добавили 520 мкл дифенилфосфорилхлорида и 437 мкл диизопропилэтиламина. Смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение 45 мин. По истечении этого времени к смеси при охлаждении льдом по каплям добавили раствор 895 мкл диизопропилэтиламина и 1,62 г (2S,4S)-2-/(2S,4S)-2-карбамоил-4-диметиламинопирролидин-1-илкарбонил- 4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина трифторметансульфоната в 7 мл сухого ацетонитрила. Полученную смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин, после чего ее оставили стоять на ночь при охлаждении льдом. Затем смесь обработали так, как это описано в примере 1(2) и подвергли хроматографической очистке на колонке с силикагелем. Фракции, полученные методом градиентного элюирования, с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и метанола, в диапазоне от 80:20 до 70:30 по объему, соединили и сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении. В результате получили 521 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)- 2-{(2S, 4S)-2-/(2S, 4S)-2-карбамоил-4-диметиламинопирролидин-1-илкарбонил/-1- (4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -6-/(1R)-1-гидроксиэтил/-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата в виде порошка бледно-коричневого цвета. 505 мг этого соединения растворили в 6 мл сухого ацетонитрила и по каплям добавили 81 мкл метилфторосульфоната при охлаждении льдом, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении и полученный сырой продукт гидрогенизировали, обрабатывали и очищали так же, как это описано в примере 1(4), в результате получили 161 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1754, 1668, 1600, 1436, 1382, 1288, 1264, 1225.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298,0
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O) 270 МГц, δ м. д. 1,04 (3Н, дублет, J=6,84 Гц), 1,15 (3Н, дублет, J=6,35 Гц); 2,05-2,17 (1Н, мультиплет); 2,47-2,65 (3Н, мультиплет); 2,96-3,19 (2Н, мультиплет); 3,07 (9Н, синглет); 3,52-3,78 (4Н, мультиплет); 3,84-4,07 (3Н, мультиплет); 4,21-4,34 (1Н, мультиплет); 4,40-4,56 (2Н, мультиплет).

Пример 6
(1R, 5S, 6S)-2-{ (2S,4S)-2-[(3S)-3-(карбамоилметил-диметиламмонио)- пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

1,00 г 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-диметиламино-1-пирролидинилкарбонил] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-(4-нитробензил- оксикарбонил/пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного в соответствии с описанием, приведенным в примере 1(3), растворили в 10 мл сухого ацетонитрила и 1,21 г 2-иодоацетоамида добавили к полученному раствору, после чего смесь перемешивали при 70^oC в течение 1,5 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток промыли декантацией диэтиловым эфиром и высушили упариванием при пониженном давлении. В результате получили 1,28 г порошка. Все полученное соединение растворили в смеси 12 мл тетрагидрофурана и 12 мл воды и к полученному раствору добавили 1,00 г 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, в качестве катализатора. Смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь отфильтровали, обработали, очистили и высушили вымораживанием так же, как это описано в примере 1(4), в результате получили 155 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1758, 1695, 1656, 1600, 1469, 1375, 1286, 1226, 1182
УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 296,9
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ м.д. 1,14 (3Н, дублет, J=6,84 Гц), 1,15 (3Н, дублет, J=6,34 Гц); 1,52-1,74 (1Н, мультиплет); 2,18-2,94 (4Н, мультиплет); 3,19 (1Н, дублет из дублетов, J=6,35 и 2,44 Гц); 3,25 (3Н, синглет); 3,26 (3Н, синглет); 3,25-4,25 (15Н, мультиплет); 4,44-4,68 (1Н, мультиплет); 5,08 (1Н, уширенный синглет).

Пример 7
(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(2-гидроксиэтил)-диметиламмонио-пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4 илтио-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

1,68 г 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-диметиламино-1-пирролидинкарбонил] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в примере 1(3), растворили в 12 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору добавили 1,68 г 2-иодоэтанола, смесь затем перемешивали при 70-75^oC в течение 6,5 ч. Растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток промыли декантацией диэтиловым эфиром и высушили упариванием при пониженном давлении, в результате получили 1,66 г порошкообразного продукта. Все полученное соединение растворили в смеси 15 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды, к раствору добавили 1,50 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Смесь затем гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь обработали, очистили и высушили в соответствии с описанием примера 1(4), в результате получили 250 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1758, 1656, 1599, 1469, 1374, 1286, 1258, 1227, 1148
УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 296,2
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=6,84 Гц); 1,29 (3Н, дублет, J= 6,34 Гц); 1,96-2,13 (1Н, мультиплет); 2,30-2,64 (2Н, мультиплет); 2,94-3,16 (1Н, мультиплет); 3,22 и 3,25 (вместе 6Н, два синглета); 3,25-3,70 (6Н, мультиплет); 3,72-4,84 (11Н, мультиплет).

Пример 8
(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-[N-/N,N'-диметилкарбамоилметил)- диметиламмониопирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио}-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

500 мг 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (2S,4S)-2-[(3S)-3-диметиламино-1- пирролидинкарбонил] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (полученного, как описано в примере 1(3), растворили в 5 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору добавили 700 мг 2-иодо-N,N-диметилацетамида, после чего смесь перемешивали при 80^oC в течение 4 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток промыли диэтиловым эфиром и высушили путем упаривания при пониженном давлении, в результате получили 670 мг порошкообразного продукта. Все полученное соединение растворили в смеси 8 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана. К полученному раствору добавили 2,0 г катализатора 10 мас. /мас. палладия, нанесенного на углерод. Смесь затем гидрогенизировали при температуре 28-30^oC в течение 2 ч. По истечении этого времени реакционную смесь обработали, очистили и высушили вымораживанием так, как описано в примере 1(4), в результате получили 82 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1759, 1657, 1603, 1461, 1370, 1147.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=6,8 Гц), 1,28 (3Н, дублет, J= 6,4 Гц); 1,98-2,07 (1Н, мультиплет); 2,49-2,56 (2Н, мультиплет); 2,97 (3Н, синглет); 3,03 (3Н, синглет); 2,95-3,13 (1Н, мультиплет); 3,37 (6Н, синглет); 3,31-3,51 (3Н, мультиплет); 3,54-3,66 (1Н, мультиплет); 3,75-3,89 (2Н, мультиплет), 3,92-3,97 (2Н, мультиплет); 4,02-4,17 (1Н, мультиплет); 4,20-4,29 (2Н, мультиплет); 4,47 (2Н, синглет); 4,69-4,81 (1Н, мультиплет); 4,86-4,98 (1Н, мультиплет).

Пример 9
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-{(3S)-3N-(2-фторэтил)-N,N-диметиламмонио-пирролидин-1-илкарбонил} -пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

501 мг 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{ (2S,4S)-2-[(3S)-3-диметиламино-1- пирролидинилкарбонил] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата (полученного так, как описано в примере 1(3)), растворили в 3 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору добавили 419 мг 1-бромо-2-фтороэтана, после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 13 ч. По истечении этого времени реакционную смесь отфильтровали, растворитель из фильтрата отогнали при пониженном давлении и получили 631 мг порошкообразного продукта. Все полученное соединение растворили в 10 мл тетрагидрофурана и 6 мл воды и полученный раствор подвергли гидрогенезированию при комнатной температуре в течение 1,5 ч в присутствии 1,2 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Реакционную смесь затем обработали, очистили и высушили вымораживанием так, как описано в примере 1(4), в результате получили 36,0 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1758, 1656, 1599, 1470, 1375.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 296,8
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,26 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J=6,59 Гц); 1,97-2,10 (1Н, мультиплет); 2,40-2,65 (2Н, мультиплет); 3,00-3,15 (1Н, мультиплет); 3,26 (4Н, синглет); 3,28 (2Н, синглет); 3,30-5,20 (17Н, мультиплет).

Пример 10
(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-{(2S,4S)-2-4-(3- метилимидазолио)пиперидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

10(1)(2S, 4S)-2-[4-(имидазол-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил] -4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
1520 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты растворили в 15 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору добавили 660 мг N,N'-карбонилдиимидазола, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По истечении этого времени раствор 538 мг 4-(имидазол-1-ил)пиперидина в 5 мл сухого ацетонитрила добавили к образовавшейся смеси. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 40^oC в течение 7 ч. Реакционную смесь затем сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Образовавшийся остаток растворили в этилацетате, промыли водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и водным насыщенным раствором хлорида натрия, в такой последовательности. Смесь после этого высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток подвергли пропусканию через хроматографическую колонку, использовав колонку с силикагелем и обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈ преп. 200 мл, производство Nacalai Kagaku), проэлюировали смесью ацетонитрила и воды в интервале от 50: 50 до 55:45 по объему. Фракции, содержащие озаглавленное соединение, собрали и сконцентрировали упариванием при пониженном давлении, в результате получили 1450 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1709, 1655, 1609, 1512, 1345, 1246, 1110.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,70-1,95 (2Н, мультиплет); 2,05-2,23 (3Н, мультиплет); 2,40-2,44 (1Н, мультиплет); 2,60-2,85 (1Н, мультиплет); 3,03-3,43 (3Н, мультиплет); 3,73 (3Н, синглет); 3,77-4,25 (5Н, мультиплет); 4,59-4,84 (2Н, мультиплет); 5,02-5,35 (2Н, мультиплет); 6,85 (2Н, дублет, J= 8,8 Гц), 6,96 (1Н, синглет); 7,07 и 7,09 (вместе 1Н, два синглета); 7,23 (2Н, дублет, 8,8 Гц); 7,47 (2Н, дублет, J=8,8 Гц); 7,56 (1Н, синглет); 8,23 (2Н, дублет, J=8,8 Гц).

10(2) (2S, 4S)-2-[4-(имидазол-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил]-4- меркаптопирролидин
1,44 г (2S,4S)-2-[4-(имидазол-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил]-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного, как описано в стадии (1), приведенной выше), растворили в смеси 1,5 мл анизола и 7,5 мл трифторуксусной кислоты и к полученному раствору при охлаждении льдом добавили 350 л трифторметансульфокислоты. Полученный раствор затем перемешивали при комнатной температуре в течение ч, а затем при 35^oC в течение 30 мин, после чего ее сконцентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток промыли диэтиловым эфиром четыре раза, в результате получили бесцветный порошок. Все полученное соединение (порошок) суспендировали в этилацетате и суспензию подщелочили, добавив водный раствор гидрокарбоната натрия. Этилацетат отделили и промыли водным раствором хлорида натрия, после чего эту фазу дегидратировали над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, в результате получили 1150 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) d м.д. 1,55-1,85 (3Н, мультиплет); 2,00-2,11 (2Н, мультиплет); 2,63-2,89 (2Н, мультиплет); 3,05-3,30 (4Н, мультиплет); 3,92-4,15 (2Н, мультиплет); 4,25-4,59 (2Н, мультиплет); 4,71-4,92 (1Н, мультиплет); 5,03-5,27 (2Н, мультиплет); 6,92-8,28 (7Н, мультиплет).

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1705, 1652, 1523, 1442, 1347, 1268, 1170, 1035.

10(3) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил-2-{ (2S,4S)-2-4- (имидазол-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио}-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
910 мг 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-(1R)-1-гидроксиэтил-1-метил-2- оксокарбапенем-3-карбоксилата растворили в 10 мл сухого ацетонитрила и при охлаждении льдом к полученному раствору по каплям добавили 560 мкл дифенилфосфорилхлорида и 470 мкл диизопропилэтиламина, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение 30 мин. Раствор 1140 мг (2S,4S)-2-[4-(имидазол-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил] -4-меркаптопирролидина, полученного так, как описано в стадии (2), приведенной выше, в 10 мл сухого ацетонитрила и 435 мкл диизопропилэтиламина затем по каплям добавили к полученной смеси. Смесь затем перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего ее оставили стоять на ночь при 4^oC. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили эквивалентным количеством воды и затем туда же добавили 800 мг гидрокарбоната натрия. После этого смесь прохроматографировали на колонке с силикагелем с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈ -преп, производство Nacalai), проэлюировав колонку затем смесью ацетонитрила и воды, взятых в объемном отношении 1:1. Нужные фракции объединили и сконцентрировали при пониженном давлении, в результате получили 1,40 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ м.д. 1,12-1,20 (6Н, мультиплет); 1,58-1,90 (3Н, мультиплет); 1,91-2,06 (2Н, мультиплет); 2,62-2,79 (1Н, мультиплет); 2,80-2,97 (1Н, мультиплет), 3,06-3,37 (4Н, мультиплет); 3,55-3,70 (1Н, мультиплет); 3,71-3,93 (1Н, мультиплет; 3,94-4,56 (5Н, мультиплет); 4,74-4,97 (1Н, мультиплет); 5,04-5,49 (5Н, мультиплет); 6,81-8,28 (11Н, мультиплет)
ИКС (KBr) n_max см^-1: 1773, 1710, 1656, 1522, 1346, 1208.

10(4) (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-{(2S,4S)-2-[4-(3- метилимидазолио/пиперидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
1000 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-{(2S,4S)-2-[4-(имидазол-1-ил)пиперидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио} -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, поученного так, как описано в стадии (3), приведенной выше), растворили в 10 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору при охлаждении льдом по каплям добавили 150 мл метилтрифторметансульфоната, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение 10 мин и затем при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь затем сконцентрировали при пониженном давлении, а полученный остаток (1213 мг) растворили в смеси 20 мл тетрагидрофурана и 15 мл воды. К полученному раствору добавили 1,3 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, после чего смесь энергично перемешивали при 28^oC в течение 1,7 ч в атмосфере водорода. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, фильтрат промыли диэтиловым эфиром (три раза по 100 мл каждый раз). Водную фазу сконцентрировали при пониженном давлении и пропустили затем через колонку с ионно-обменной смолой (Дауэкс 1-Х4, модель С1, 30 мл), проэлюировав затем колонку водой. Фракции, содержащие озаглавленное соединение, сконцентрировали при пониженном давлении упариванием и пропустили затем через колонку с силикагелем, использовав колонку с силикагелем с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, 50 мл), проэлюировав затем содержимое колонки водой. Активные фракции собрали и высушили вымораживанием, в результате получили 260 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1758, 1652, 1599, 1374, 1271, 1233, 1166.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 297.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,3 Гц); 1,29 (3Н, дублет, J= 6,0 Гц); 1,88-2,09 (3Н, мультиплет); 2,28-2,43 (2Н, мультиплет); 2,96-3,16 (2Н, мультиплет); 3,33-3,55 (4Н, мультиплет); 3,73-3,84 (1Н, мультиплет); 3,90 (3Н, синглет); 3,91-4,12 (2Н, мультиплет); 4,20-4,31 (2Н, мультиплет); 4,55-4,73 (2Н, мультиплет); 4,83-4,93 (1Н, мультиплет); 7,47 (1Н, синглет); 7,57-7,60 (1Н, мультиплет); 8,85 (1Н, дублет, J=7,9 Гц).

Пример 11
(1R, 5S, 6S)-6[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-{ (2S, 4S)-2-[(3S)-3- (метилимидазолио)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

11(1) (2S, 4S)-2-[(3R)-3-(имидазол-1-ил)пирролидин-1-илкарбонил] -4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
Повторили процедуру, описанную в примере 10(1), за исключением одного момента, использовали 2500 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты и 805 мг (3R)-3-(имидазолил-1-ил)пирролидина и получили 2540 мг озаглавленного соединения.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1708, 1656, 1609, 1512, 1438, 1404, 1345, 1246, 1173, 1110.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,88-2,05 (1Н, мультиплет); 2,15-2,31 (1Н, мультиплет); 2,36-2,57 (2Н, мультиплет); 3,02-3,18 (1Н, мультиплет); 3,31-3,40 (1Н, мультиплет); 3,49-3,63 (1Н, мультиплет); 3,73 и 3,74 (вместе 2Н, два синглета); 3,78 и 3,79 (вместе 3Н, два синглета); 3,80-4,08 (3Н, мультиплет); 4,26-4,48 (2Н, мультиплет); 4,71-4,89 (1Н, мультиплет); 5,00-5,34 (2Н, мультиплет); 6,76-7,60 (9Н, мультиплет); 8,15-8,27 (2Н, мультиплет).

11(2) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-{(2S,4S)-2-[(3R)- 3-(имидазолил-1-ил)пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио}-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
2,5 г (2S, 4S)-2-[(3R)-3-(имидазол-1-ил)пирролидин-1-илкарбонил]-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонилпирролидина, полученного так, как описано в стадии (1), приведенной выше, запустили в реакцию и обработали так же, как описано в примере 10(2) и 10(3), в результате получили 2,31 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) d м.д. 1,25-1,39 (6Н, мультиплет); 2,00-2,80 (4Н, мультиплет); 3,25-4,96 (13Н, мультиплет); 5,05-5,53 (4Н, мультиплет); 6,82-8,29 (11Н, мультиплет);
11(3) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-3-(3-метилимидазолио)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
1,2 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-{(2S,4S)-2[(3R)- 3-(имидазолил-1-ил)пирролидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио}-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в стадии (2), приведенной выше, запустили в реакцию и обработали так, как описано в примере 10(4), в результате получили 340 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) d м.д. 1,19-1,31 (6Н, мультиплет); 1,82-2,07 (1Н, мультиплет); 2,40-2,58 (1Н, мультиплет); 2,60-2,80 (1Н, мультиплет); 2,92 (1Н, мультиплет); 3,32-3,51 (3Н, мультиплет); 3,71-4,31 (11Н, мультиплет); 3,60-3,75 (1Н, мультиплет); 5,17-5,27 (1Н, мультиплет); 7,50 и 7,54 (вместе 1Н, два синглета); 7,60 (1Н, синглет); 8,89 и 8,92 (вместе 1Н, два синглета).

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max/ нм: 297.

Пример 12
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(амидинопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

12(1) 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил-1-метил-2-[(2S,4S)- 2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
290 μл хлорангидрида дифенилфосфорной кислоты и 244 μл диизопропилэтиламина по каплям добавили при охлаждении льдом к раствору 471 мг 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата в 5 мл сухого ацетонитрила и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение часа. По истечении этого времени к смеси при охлаждении льдом по каплям добавили раствор 910 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)-пиперазин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилкосикарбонил)пирролидина трифторметансульфоната (полученного так, как описано в получении 1), в 7 мл сухого ацетонитрила и 500 μл диизопропилэтиламина; полученную смесь перемешивали и оставили стоять на ночь при этой же температуре. По истечении ночи реакционную смесь сконцентрировали упариванием при пониженном давлении, остаток разбавили этилацетатом, после чего смесь промыли водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и водным раствором хлорида натрия, этилацетатный слой обезводили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку (силикагель 60 Арт. 9385, производство Merck, 150 мл), проэлюировали смесью этилацетата и ацетонитрила в отношении 8: 2, 7:3 и 6:4 в перечисленной последовательности. Фракции, содержащие целевое соединение, собрали и сконцентрировали упариванием при пониженном давлении, получив в результате 691 мг озаглавленного соединения, в виде аморфного порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1773, 1710, 1652, 1607, 1552, 1441, 1347.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O, 270 МГц) δ м. д. 1,12-1,20 (6Н, мультиплет); 1,62-1,78 (1Н, мультиплет); 2,77-2,93 (1Н, мультиплет); 3,11-4,30 (15Н, мультиплет); 4,79 и 4,78 (вместе 1Н, два триплета, J= 7,8 Гц); 5,07-5,49 (6Н, мультиплет); 7,52-7,73 (6Н, мультиплет); 8,19-8,25 (6Н, мультиплет)
12(2) (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-амидопиперазин-1-илкарбонил/-пирролидин- 4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота
680 мг 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-(2S, 4S)-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино/пиперазин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2ем-3-карбоксилата (полученного так, как описано выше в стадии (1)), растворили в 40 мл объемной смеси 1:1 тетрагидрофурана и воды и к полученному раствору добавили 950 мг катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Смесь затем гидрогенизировали в атмосфере водорода при 28^oC один час. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Водный слой сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении до 10 мл. Полученный раствор прохроматографировали через колонку с силикагелем с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп. производство Nacalai Tesque, 30 мл), проэлюировали содержимое колонки смесями ацетонитрила и воды в соотношениях 0:100, 2:98, 4:96 и 6:94, в указанной последовательности. Фракции, содержащие целевой продукт, собрали, сконцентрировали при пониженном давлении и высушили вымораживанием, в результате получили 211 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 299
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1754, 1649, 1605, 1450, 1389, 1251.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,3 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J=6,4 Гц); 1,64 (1Н, дублет двойной дублетов; J=13,7, 6,8 и 5,4 Гц); 2,74 (1Н, дублет триплетов, J=13,7 и 8,8 Гц); 3,07 (1Н, дублет дублетов, 12,2 и 3,4 Гц); 3,17 (1Н дублет дублетов, 12,2 и 5,4 Гц); 3,34-3,47 (2Н, мультиплет); 3,54-3,90 (9Н, мультиплет); 4,13 (1Н, дублет дублетов, 8,8 и 6,8 Гц); 4,19-4,13 (2Н, мультиплет).

ЯМР спектр (¹³C, D₂O, внешний стандарт: тетраметилсилан) d м.д. 16,0, 20,2, 35,5, 41,3, 42,6, 42,8, 43,5, 44,2, 44,7, 53,9, 56,0, 57,4, 58,4, 65,2, 132,0, 140,9, 156,6, 167,8, 172,5, 176,4.

Пример 13
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[4-амидинопиперазин-1-илкарбонил]-1- метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

13(1) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-{(2S, 4S)-1-метил-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)-пиперазин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
1600 мг 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в получении 32, растворили в 16 мл сухого ацетонитрила и к полученному раствору при охлаждении льдом добавили по каплям раствор 1120 мг (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(4- нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил] пирролидина (полученного так, как описано в получении 2) в 11 мл сухого ацетонитрила и 430 мкл диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение ночи, после чего ее сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении. Образовавшийся остаток разбавили этилацетатом и промыли смесь водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и водным раствором хлорида натрия в указанной последовательности. Этилацетатный слой дегидратировали над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали при упаривании при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали через колонку с силикагелем с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп. производство Nacalai Tesque, 300 мл), проэлюировали объемной 1: 1 смесью ацетонитрила и воды. Фракции, содержащие целевое соединение, собрали и сконцентрировали при пониженном давлении, в результате получали 1520 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1771, 1708, 1648, 1606, 1544, 1521, 1448, 1347.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ м.д. 1,10-1,20 (6Н, мультиплет); 1,58-1,69 (1Н, мультиплет); 2,24 (3Н, синглет); 2,60-2,80 (2Н, мультиплет); 2,96-3,02 (1Н, мультиплет); 3,20-3,88 (12Н, мультиплет); 3,90-4,05 (1Н, мультиплет); 4,21 (1Н, дублет из дублетов), J=9,3 и 2,4 Гц); 5,05 (1Н, дублет, J=5,4 Гц); 5,13 (2Н, синглет); 5,29 (2Н, дублет, J= 13,7 Гц); 5,45 (2Н, дублет, J=13,7 Гц), 7,59 (2Н, дублет, J=8,8 Гц); 7,73 (2Н, дублет, J= 8,8 Гц); 7,90-8,20 (2Н, уширение); 8,21 (2Н, дублет, J=8,8 Гц); 8,23 (2Н, дублет, J=8,8 Гц).

13(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-амидинопиперазин-1-илкарбонил)-1- метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота
1500 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-(2S, 4S)-1-метил-2-[4-(4-нитробензилоксикарлониламидино)-пиперазин-1-илкарбонил] -пирролидин-4-илтио} -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата), полученного так, как описано выше в стадии (1), растворили в 75 мл объемной 1:1 смеси тетрагидрофурана и воды и к полученному раствору добавили 2400 мг катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Смесь затем гидрогенизировали в атмосфере водорода при 28^oC один час. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Затем фильтрат сконцентрировали до 20 мл упариванием при пониженном давлении. Полученный раствор прохроматографировали через колонку с силикагелем с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈преп, производство Nacalai, Tesque 100 мл), проэлюировали смесью ацетонитрила и воды в соотношениях 0:100, 2:98, 4:96, 6:94 и 8:92 в указанной последовательности. Фракции, содержащие целевое соединение, собрали и сконцентрировали до 3 мл при упаривании при пониженном давлении, а затем охладили, при этом выпали бесцветные игольчатые кристаллы. Кристаллы отфильтровали и высушили в результате получили 435 мг озаглавленного соединения в виде кристаллов с т.пл.218-220^oC (с разложением).

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 298.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1755, 1652, 1606, 1449, 1386, 1246.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,20 (3Н, дублет, J=6,8 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J=6,3 Гц); 1,66 (1Н, двойной дублет дублетов, J=13,7, 8,8, 5,4 Гц); 2,28 (3Н, синглет); 2,74-2,87 (2Н, мультиплет); 3,09 (1Н, дублет дублетов, J=10,8 и 1,5 Гц); 3,30-3,90 (12Н, мультиплет); 4,16-4,31 (2Н, мультиплет).

ЯМР спектр (¹³C, D₂O, внешний стандарт: тетраметилсилан) d м.д. 15,7, 19,9, 34,9, 39,1, 40,9, 42,4, 43,3, 43,9, 44,5, 55,7, 58,0, 62,2, 64,9, 65,0, 131,2, 141,6, 156,3, 167,5, 171,1, 175,9.

Пример 14
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)пирролдини-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Повторили процедуру, аналогичную описанной в примере 13, но использовали 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный согласно описанию получения 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2 4-(4-нитробензилоксикарбониламидино) гомопиперазин-1-илкарбонил/пирролидин, полученный так, как описано в получении 3, в качестве исходных реагентов в относительных соотношениях, аналогичных тем, которые использовались в примере, получили озаглавленное соединение.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1754, 1608, 1580, 1456, 1387, 1262.

ЯМР спектр (¹H, 270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,2 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J= 6,3 Гц); 1,46-1,54 (1Н, мультиплет); 1,84-1,94 (2Н, мультиплет); 2,70-2,80 (1Н, мультиплет); 3,08 (1Н, дублет дублетов, J=12,4 и 3,3 Гц); 3,14 (1Н, дублет дублетов, J=12,4 и 5,4 Гц); 3,37-3,47 (2Н, мультиплет); 3,52-3,95 (9Н, мультиплет); 4,04-4,14 (1Н, мультиплет); 4,20-4,29 (2Н, мультиплет).

Пример 15
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)-1- метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Повторили процедуру, аналогичную описанной в примере 13, но использовали 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32 и (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино гомопиперазин-1-илкарбонил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 4, в качестве исходных реагентов в относительных соотношениях, аналогичных тем, которые использовались в упомянутом примере, в результате получили озаглавленное соединение.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1755, 1650, 1607, 1455, 1385, 1258.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O), внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) м. д. 1,20 (3Н, дублет, J=7,2 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J=6,3 Гц); 1,60 (двойной дублет дублет, J=13,5, 9,0 и 5,5 Гц); 1,80-1,95 (2Н, мультиплет); 2,24 и 2,25 (вместе 3Н, два синглета); 2,74-2,7 (2Н, мультиплет); 3,09 (1Н, дублет, J=9,0 Гц); 3,33-3,95 (12Н, мультиплет); 4,19 (1Н, дублет дублетов, J=9,0 и 2,4 Гц); 4,22-4,28 (1Н, мультиплет).

Пример 16
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-гуанидинопиперидин-1-илкарбонил)-пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Повторили процедуру, подобную описанной в примере 13, но использовали 4-нитробензил(1R, 5R, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино) пиперидин-1-илкарбонил]пирролидин, полученный так, как описано в получении 5, в качестве исходных реагентов, в относительных пропорциях, подобных, тем, что были использованы в упомянутом примере, для получения озаглавленного соединения.

УФ спектр поглощения (H₂O) λ_max нм: 299.

Пример 17
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(4-гуанидинопиперидин-1-илкарбонил)-1- метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру, описанную в примере 13, но в качестве исходных реагентов использовали 4-(нитробензил)-(1R, 5S, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32 и (2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино) пиперидин-1-илкарбонил]пирролидин, полученный так, как описано в получении 6.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298.

Пример 18
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3S)-3-гуанидинопирролидин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру, описанную в примере 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 7.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 19
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[(3S)-3-гуанидинопирролидин-1-илкарбонил)-1- метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру примера 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[(3S)-3-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 8, в тех относительных пропорциях, что и в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298.

Пример 20
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-гуанидиноазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения использовали процедуру, описанную в примере 13, но в качестве исходных реагентов использовали 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарлонил)-2-[3-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино) азетидин-1-илкарбонил]пирролидин, полученный так, как описано в получении 9, в относительных пропорциях, подобных тем, что использованы в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 21
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-гуанидиноазетидин-1-илкарбонил)-1-метил- пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения использовали процедуру, описанную в примере 13, но в качестве исходных реагентов использовали 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-4- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино) азетидин-1-илкарбонил] пирролидин, в относительных пропорциях, подобных тем, что использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max/ нм: 298.

Пример 22
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(2-гуанидиноэтилкарбамоил)пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру примера 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил (1R,5S,6S)-2- дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробезилоксикарбонил)-2-[2-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино) этилкарбамоил]пирролидин, полученный так, как описано в получении 11, в относительных пропорциях, подобных тем, которые использовались в упомянутом примере.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 23
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(2-гуанидиноэтилкарбамоил)-1-метил-пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения использовали процедуру примера 13, но в качестве исходных реагентов использовали 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[2-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино) этилкарбамоил] -пирролидин, полученный, как описано в получении 12, в тех же относительных пропорциях, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298
Пример 24
(1R,5S,6S)-6-[(1S)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S,4S)-2-/4-(метиламидино) пиперазин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру, описанную в примере 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S, 4S)-4-меркапто-2-[4-(метил-4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин, полученный так, как описано в получении 13, в относительных пропорциях, подобных тем, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 25
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S, 4S)-1-метил-2-[4- (метиламидино)пиперазин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру, описанную в примере 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R, 5R, 6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(метил-4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 14, в относительных пропорциях, аналогичных тем, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298
Пример 26
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-3-гуанидинопирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру примера 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R,5R,6S)-2- (дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3R)-3-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино/ пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин, полученный так, как это описано в получении 15, в относительных пропорциях, подобных тем, что использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 27
(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-[(3R)-3-гуанидинопирролидин-1-илкарбонил]-1- метилпирролидин-4-илтио}-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения использовали процедуру примера 13, но в качестве исходных реагентов применили 4-нитробензил (1R,5R,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1- карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[(3R)-3-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино) пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 16, в относительных пропорциях, аналогичных тем, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max/ нм: 298.

Пример 28
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-4-амидино-3-метилпиперазин-1-илкарбонил]- пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру примера 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил (1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3R)-4-(4- нитробензилоксикарбониламидино)-3-метилпиперазин-1-илкарбонил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 17, в относительных пропорциях, аналогичных тем, что использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 29
(1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-4-амидино-3-метилпиперазин-1-илкарбонил]- 1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру примера 13, но использовали 4-нитробензил(1R,5R,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[(3R)-4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)-3-метилпиперазин-1-илкарбонил]пирролидин, полученный так, как описано в получении 18, в относительных пропорциях, аналогичных тем, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298.

Пример 30
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[(3R)-1-амидинопиперидин-4-илкарбамоил/ пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения использовали процедуру, описанную в примере 13, но применили в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R, 5R,6S)-2-(дифенилфосфорилокси-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-каробапен-1-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[1-(4- нитробензилоксикарбониламидино)пиперидин-4-илкарбамоил] -пирролидин, полученный так, как описано в получении 19, в относительных пропорциях, аналогичных тем, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 31
(1R, 5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[(3S)-1-амидинопирролидин-3-илкарбамоил] пирролидин-4-илтио} -6-[1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру примера, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гироксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-1-(4-нитробензилоксикарбониламидино) пирролидин-3-илкарбамоил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 20, в относительных пропорциях, аналогичных тем, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299.

Пример 32
(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[1-амидиноазетидин-3-илкарбамоил]пирролидин-4-илтио}-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Для получения озаглавленного соединения повторили процедуру примера 13, но использовали в качестве исходных реагентов 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и (2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[1-(4- нитробензилоксикарбониламидино)азетидин-3-илкарбамоил] пирролидин, полученный так, как описано в получении 21, в относительных пропорциях, аналогичных тем, которые использовались в упомянутом примере 13.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299
Пример 33
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-/(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

33(1) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4- нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил]-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
К раствору 278 мг 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-оксо-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата в 4 мл сухого ацетонитрила одновременно при охлаждении льдом прикапывали 167 мкл хлорангидрида дифенилфосфорной кислоты и 140 мкл диизопропилэтиламина и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение часа. По истечении этого времени к смеси при охлаждении льдом добавили по каплям раствор 430 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-[(3-(4-нитробензилоксикарбониламино)азетидин- илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидина, полученного так, как описано в получении 22, в 4 мл сухого ацетонитрила и одновременно добавляли по каплям 134 мкл диизопропилэтиламина. Полученную смесь затем перемешивали при этой же температуре в течение 2 ч, после чего ее оставили на ночь при охлаждении льдом. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой и водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой дегидратировали над безводным сульфатом магния и затем сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке с силикагелем, использовав в качестве элюента объемную 98:2 смесь этилацетата и метанола. Полученные после элюирования фракции объединили и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, в результате получили 224 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1772, 1713, 1659, 1608, 1522, 1453, 1403, 1347.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид +D₂O, 270 МГц) δ м.д. 1,06-1,27 (6Н, мультиплет); 1,66-1,89 (1Н, мультиплет); 2,64-2,85 (1Н, мультиплет); 3,08-3,37 (2Н, мультиплет); 3,41-4,59 (11Н, мультиплет); 5,07-5,52 (6Н, мультиплет); 7,51-7,78 (6Н, мультиплет); 8,23 (6Н, дублет, J=8,79 Гц).

33(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил/пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты гидрохлорид
216 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4- нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил]-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного в соответствии с описанием стадии (1), приведенным выше, растворили в 10 мл объемной 3:2 смеси тетрагидрофурана и воды. Затем к полученному раствору добавили 250 мг катализатора и 239 мл 1М водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Водную фазу затем сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque, 18 мл). Фракции, содержащие после элюирования водой озаглавленное соединение, сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, и высушили вымораживанием, в результате получили 46 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 297.

ИКС (KBr) ν_max/ см^-1: 1756, 1661, 1596, 1486, 1462, 1391, 1287, 1180
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,32 Гц); 1,29 (3Н, дублет, J= 6,35); 1,95-2,12 (1Н, мультиплет); 2,90-3,05 (1Н, мультиплет); 3,29-3,51 (3Н, мультиплет); 3,72-3,83 (1Н, мультиплет); 3,97-4,10 (1Н, мультиплет); 4,13-4,86 (8Н, мультиплет.)
Пример 34
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-ацетамидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)- пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

34(1) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S-2-{ 3-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-N-ацетимидоиламино] азетидин-1-илкарбонил} -1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
0,35 мл хлорангидрида дифенилфосфорной кислоты и 0,29 мл диизопропилэтиламина по каплям одновременно добавляли к раствору 0,55 г 4-нитробензил-(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-оксо-1- карбапенам-3-карбоксилата в 10 мл сухого ацетонитрила, охлаждаемому льдом, и полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 50 мин. По истечении этого времени раствор 0,82 г (2S,4S)-4-меркапто-2-{3-[N-(4- нитробензилоксикарбонил)-2N-ацетамидоиламиноазетидин-1-илкарбонил}-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано в получении 23, в 10 мл сухого ацетонитрила и 0,24 мл диизопропилэтиламина одновременно по каплям добавляли к полученной смеси, охлаждаемой льдом. Полученную смесь затем перемешивали при этой же температуре 2 ч, а затем час при комнатной температуре. По истечении этого времени реакционную смесь сконцентрировали, упаривая ее при пониженном давлении, и полученный остаток разбавили этилацетатом и промыли водой и водным раствором хлорида натрия, в такой последовательности. Этилацетатный слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке из силикагеля (Силикагель 60 9385, производство Merck, 200 мл), в результате получили 0,77 г озаглавленного соединения в виде аморфного порошка, из фракций, полученных элюированием содержимого колонки смесью этилацетата и метанола, взятых в объемном соотношении 95:5.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1773, 1709, 1607, 1549, 1522, 1448, 1346, 1225
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,27 и 1,28 (вместе 3Н, два дублета, J= 7,33 Гц); 1,36 (3Н, дублет, J=6,35); 1,47- 2,28 (3Н, мультиплет); 2,19 и 2,22 (вместе 3Н, два синглета); 2,50-2,83 (1Н, мультиплет); 3,26-3,52 (3Н, мультиплет); 3,59-3,78 (1Н, мультиплет); 3,70-4,84 (9Н, мультиплет); 5,06-5,51 (6Н, мультиплет); 7,48-7,66 (6Н, мультиплет); 8,19-8,23 (6Н, мультиплет).

34(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-ацетимидоиламиноазетидин-1- илкарбонил)пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота
0,77 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2- [(2S, 4S)-2-{ 3-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-N-ацетаимидоиламино] азетидин-1-илкарбонил} -1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано выше в стадии (1), растворили в 15 мл объемной 2:1 смеси тетрагидрофурана и воды. К полученному раствору добавили 0,77 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре 2 ч в атмосфере водорода. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Водный слой затем сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, а полученный остаток прохроматографировали на колонке с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque, 100 мл). Фракции, содержащие озаглавленное соединение и полученные элюированием 4% по объему водным раствором ацетонитрила, сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении и высушили вымораживанием. В результате получили 0,13 г озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 300
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1755, 1633, 1591, 1463, 1389, 1286, 1262.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,22 (3Н, дублет, J=6,84 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J=6,35 Гц); 1,64-1,74 (1Н, мультиплет); 2,25-2,35 (3Н, мультиплет); 2,58-2,70 (1Н, мультиплет); 2,98-3,04 (1Н, мультиплет); 3,20 (1Н, дублет дублетов, J= 12,21, 5,86 и 2,44 Гц), 3,34-3,45 (1Н, мультиплет); 3,44-3,45 (1Н, мультиплет); 3,44 (1Н, дублет дублетов, J=6,35 и 2,44 Гц); 3,73-3,88 (2Н, мультиплет); 4,03-4,10 (1Н, мультиплет); 4,19-4,37 (3Н, мультиплет); 4,41-4,90 (3Н, мультиплет).

Пример 35
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-формимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил/ пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота

Повторили процедуру, описанную в примере 34, но использовали в качестве исходных реагентов 0,12 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил] -1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата и 0,17 г (2S,4S)-4-меркапто-2-[3-(N-4-нитробензилоксикарбонилформимидоиламино) азетидин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидина, полученного так, как описано в получении 24, в результате получили 19 мг озаглавленного соединения в виде порошка
УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 301
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,22 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J=6,33 Гц); 1,66-1,76 (1Н, мультиплет); 2,61-2,75 (1Н, мультиплет); 3,01-3,13 (1Н, мультиплет); 3,20-3,30 (1Н, мультиплет); 3,35-3,48 (2Н, мультиплет); 3,76-3,98 (2Н, мультиплет); 4,04-4,13 (1Н, мультиплет); 4,20-4,56 (4Н, мультиплет); 4,61-4,88 (2Н, мультиплет); 7,87 и 7,88 (1Н, два синглета)
Пример 36
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

36(1) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)-1-метил-2-[3-(4-нитробензилоксикарбонил/пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
К раствору в 14 мл сухого ацетонитрила 0,70 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидркосиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата, полученного так, как описано в получении 32, охлаждаемого льдом по каплям одновременно добавили раствор 0,42 г (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил] пирролидина, полученного так, как описано в получении 25, в 10 мл сухого ацетонитрила, и 0,18 мл диизопропилэтиламина. Полученную смесь оставили стоять при этой же температуре на два дня. По истечении этого времени реакционную смесь сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, а остаток разбавили этилацетатом и промыли водой, а затем водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой высушили над безводным сульфатом магния и затем сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке с силикагелем (Силикагель 60 9385, производство Merck, 100 мл), в результате получили 0,25 г озаглавленного соединения в виде аморфного порошка. Элюирование проводили смесью ацетонитрила и метанола, взятых в объемном отношении 95:5.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1771, 1723, 1641, 1608, 1522, 1455, 1347
ЯМР (спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,27 и 1,28 (вместе 3Н, два дублета, J=7,33 и 6,84); 1,36 (3Н, дублет, J=5,86); 1,85-2,04 (1Н, мультиплет); 2,33 и 2,37 (6Н, два синглета); 2,67-2,80 (2Н, мультиплет); 2,67-2,80 (2Н, мультиплет); 3,03-3,39 (4Н, мультиплет); 3,65-3,73 (1Н, мультиплет); 3,90-3,95 (1Н, мультиплет); 4,10-4,83 (6Н, мультиплет); 5,09-5,52 (4Н, мультиплет); 7,47-7,67 (4Н, мультиплет); 8,15-8,26 (4Н, мультиплет).

36(2) (1R, 5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-1- метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота
В 5,5 мл смеси тетрагидрофурана и воды (объемное отношение 6:5) растворили 0,25 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)-1-метил-2-/3-(4-нитробензилоксикарбониламиноазетидин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано выше в стадии (1). К полученному раствору добавили 0,25 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Смесь затем гидрогенизировали при комнатной температуре 90 мин в атмосфере водорода. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Водный слой затем сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque 25 мл). Из фракций, полученных при элюировании колонки 5% по объему водным раствором ацетонитрила, содержащих целевое соединение, его сконцентрировали упариванием при пониженном давлении и после сушки вымораживанием получили 0,5 г озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 301
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1755, 1641, 1598, 1462, 1386, 1284, 1255
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,33 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J=6,35 Гц); 1,75-1,85 (1Н, мультиплет); 2,46-2,47 (вместе 3Н, два синглета); 2,79-2,89 (1Н, мультиплет); 2,97-3,07 (1Н, мультиплет); 3,22-3,53 (4Н, мультиплет); 3,90-4,06 (4Н, мультиплет); 4,13-4,29 (4Н, мультиплет); 4,35-4,44 (1Н, мультиплет); 4,54-4,84 (1Н, мультиплет).

Пример 37
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-/3-ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил/- 1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

37(1) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)- 1-метил-2-{ 3-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-N-ацетимидоиламиноазетидин-1- илкарбонил}пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
При охлаждении льдом к раствору 595 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2- (дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в получении 32, в 10 мл сухого ацетонитрила добавили одновременно по каплям раствор 435 мг (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-N- ацетимидоиламино]-азетидин-1-илкарбонил пирролидина, полученного так, как описано в получении 26, в 4 мл сухого ацетонитрила и 174 мкл диизопропилэтиламина. Полученную смесь оставили для взаимодействия на 20 мин при этой же температуре. Затем оставили на три часа при комнатной температуре и в холодильнике на ночь. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой, а затем водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой затем высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке с силикагелем и фракции, полученные элюированием смесью метиленхлорида, этилацетата и метанола, взятых в объемном отношении 2:2:1, объединили и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, в результате получили 464 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1771, 1690, 1607, 1549, 1521, 1455, 1378, 1346
ЯМР спектр (270 МГц, ДМСО-d₆ + D₂O) δ м.д. 1,16 (6Н, дублет, J=6,83 Гц); 1,59-1,74 (1Н, мультиплет); 2,11 (3Н, синглет); 2,29 (3Н, уширенный синглет); 2,54-3,19 (3Н, мультиплет); 3,27 (1Н, дублет дублетов, J=6,35 и 2,44 Гц); 3,32-4,27 (8Н, мультиплет); 4,42-4,60 (2Н, мультиплет); 5,11-5,49 (4Н, мультиплет); 7,60 и 7,61 (вместе 2Н, два дублета, J=8,79 Гц); 7,70 и 7,72 (вместе 2Н, два дублета, J=8,79 Гц), 8,16-8,28 (4Н, мультиплет).

37(2) (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)- 1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновая кислота
453 мг 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-(2S, 4S)- 1-метил-2-{ 3-[N-(4-нитробензилоксикарбонил)-N-ацетимидоиламино азетидин-1- илкарбонил]пирролидин-4-илтио}-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано выше в стадии (1), растворили в 21 мл смеси тетрагидрофурана и воды, взятых в объемном соотношении 2:1. К полученному раствору добавили 500 мг катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Смесь гидрогенизировали при комнатной температуре 1,5 ч в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Водный слой сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque 40 мл). Из фракций, полученных после элюирования 8% по объему водным раствором ацетонитрила, после концентрирования путем упаривания при пониженном давлении и сушки вымораживанием получили 166 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 301
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1757, 1633, 1592, 1462, 1386, 1335, 1284, 1256.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=6,83 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J= 6,35 Гц); 1,64-1,78 (1Н, мультиплет); 2,27 (3Н, синглет); 2,29 (3Н, синглет); 2,63-2,85 (2Н, мультиплет); 3,01-3,21 (2Н, мультиплет); 3,27-3,46 (2Н, мультиплет); 3,75-3,88 (1Н, мультиплет); 4,00-4,10 (1Н, мультиплет); 4,15-4,96 (6Н, мультиплет)
Пример 38
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-формимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)-1-метилпирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Повторили процедуру, описанную в примере 37, но использовали в качестве исходных реагентов 0,35 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2- (дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в получении 32, и 0,22 г (2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-{ 3-[N-(4-нитробензилоксикарбонил/-N- формимидоиламино] азетидин-1-илкарбонил} пирролидина, полученного так, как описано в получении 27, в результате получили 17 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 302
Пример 39
(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-(2S,4S)-2-[(3S)-3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1- карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

39(1)4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S, 4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)-1- пирролидинилкарбонил]-пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
486 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата растворили в 5 мл сухого ацетонитрила. К полученному раствору при охлаждении льдом добавили по каплям 379 мг дифенилфосфорилхлорида и 182 мг диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали затем при этой же температуре 1 ч. По истечении этого времени к полученной смеси, охлаждаемой льдом, добавили по каплям раствор 173 мг диизопропилэтиламина и 690 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)-1-пирролидинилкарбонил] -1-(4-нитробензилокси-карбонил)пирролидина, полученного так, как описано в получении 28 в 4 мл сухого ацетонитрила, смесь оставили на 6 ч при этой же температуре. Затем растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток растворили в этилацетате. Полученный раствор затем промыли водой, водным раствором гидрокарбоната натрия, снова водой и, наконец, насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой проэкстрагировали метиленхлоридом и соединили водный слой с водными вытяжками и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении и остаток очистили на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола, взятых в объемном соотношении 5:1. В результате получили 744 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1772, 1709, 1655, 1607, 1522, 1346, 854, 738.

ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O) δ м. д. 1,50-1,80 (1Н, мультиплет); 2,20-2,50 (2Н, мультиплет); 2,70-2,95 (2Н, мультиплет); 3,10-4,30 (12Н, мультиплет); 4,45-4,75 (1Н, мультиплет); 5,00-5,50 (4Н, мультиплет); 7,45-7,78 (4Н, мультиплет); 7,80-8,00 (1Н, мультиплет); 8,15-8,28 (4Н, мультиплет); 8,50-8,60 (1Н, мультиплет).

39(2) (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S,4S)-2-[(3S)- 3-(4-метил-1-1,2,4-тризолио)пирролидин-1-ил-карбонил пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
528 мг 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-(2S, 4S)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)-1- пирролидинилкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано выше в стадии (1), растворили в 6 мл сухого ацетонитрила. К полученному раствору добавили 121 мг метилтрифторметансульфоната, охлаждая при этом раствор льдом. Затем смесь перемешивали при этой же температуре 30 мин. Порошкообразный продукт, полученный после упаривания растворителя, растворили в смеси 7 мл тетрагидрофурана и 5 мл воды, после чего смесь гидрогенировали при комнатной температуре в присутствии 1 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерода. По истечении этого катализатор отфильтровали, а тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении. Водный слой затем промыли диэтиловым эфиром и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, после чего остаток пропустили через хроматографическую колонку с ионообменной смолой (Дауэкс 1-Х4, 50-100 меш, CI FOPM, производство Доу КЕМИКАЛ), используя воду в качестве элюента. Фракции, содержащие озаглавленное соединение, собрали и сконцентрировали при пониженном давлении до объема 1,5 мл. Концентрированный водный раствор пропустили через колонку (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai) и проэлюировали водой. Фракции, содержащие озаглавленное соединение, объединили, сконцентрировали, упарив при пониженном давлении, и после сушки вымораживанием получили 85 мг озаглавленного соединения, как бесцветный порошок.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 296,7.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 3394, 1758, 1655, 1586, 1460, 1373
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,18-1,23 (3Н, м), 1,27-1,30 (3Н, мультиплет); 1,95-2,11 (1Н, мультиплет); 2,40-2,80 (2Н, мультиплет); 2,95-3,20 (1Н, мультиплет); 3,30-3,40 (1Н, мультиплет); 3,40-3,54 (2Н, мультиплет); 3,70-3,85 (2Н, мультиплет); 3,85-4,05 (3Н, мультиплет); 4,05-4,15 (3Н, мультиплет); 4,15-4,30 (2Н, мультиплет); 4,70-4,85 (2Н, мультиплет); 5,45-5,60 (1Н, мультиплет); 8,84 и 8,87 (вместе 1Н, два синглета).

Пример 40
(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S,4S)-2-[3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио-азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

40(1) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)-2-[3-(1-1,2,4-триазолил)-1-азетидинилкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
886 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1- гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в получении 32, растворили в 10 мл сухого ацетонитрила. К полученному раствору добавили при охлаждении льдом по каплям 0,26 мл диизопропилэтиламина и 873 мг (2S,4S)-4-меркапто-2-[3-(1-1,2,4-триазолил)-1-азетидинилкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидина, полученного так, как описано в получении 29 растворенного в 5 мл ацетонитрила. Смесь затем перемешивали при этой же температуре 3 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток разбавили этилацетатом, полученную смесь промыли водой, водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой высушили над безводным сульфатом магния и затем сконцентрировали, упарив растворитель при пониженном давлении. Остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем, используя градиентный метод элюирования смесями этилацетата и метанола, варьирующихся от объемного состава 6:1 до 4:1. В результате получили 661 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС спектр (KBr) ν_max см^-1: 3402, 1709, 1665, 1608, 854, 738
ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 1,10-1,30 (6Н, мультиплет); 1,75-1,90 (1Н, мультиплет); 2,70-2,85 (1Н, мультиплет); 3,55-3,65 (1Н, мультиплет); 3,20-5,10 (12Н, мультиплет); 5,15-5,55 (5Н, мультиплет); 7,55-7,80 (4Н, мультиплет); 7,95-8,10 (1Н, мультиплет); 8,20-8,30 (4Н, мультиплет); 8,55-8,75 (1Н, мультиплет).

40(2) (1R, 5S, 6S)-6[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-(2S,4S)-2-[3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио-азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
660 мг 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-(2S, 4S)-2-[3-(1-1,2,4-триазолил] -1-азетидинилкарбонил] -1-/4- нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано выше в стадии (1), растворили в 7 мл сухого ацетонитрила. К полученному раствору при охлаждении льдом добавили 164 мг метилтрифторметансульфоната. Смесь перемешивали при этой же температуре 30 мин. Порошковый продукт, полученный после упаривания растворителя при пониженном давлении, растворили в смеси 14 мл тетрагидрофурана и 14 мл воды. Полученную смесь гидрогенизировали при комнатной температуре 1 ч в присутствии катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, и в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровали, а тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении, после чего водный слой промыли диэтиловым эфиром. Водный слой затем сконцентрировали упариванием при пониженном давлении, а затем пропустили через хроматографическую колонку, заполненную ионно-обменной смолой (Дауэкс 1-Х4, 50-100 меш, CI FOPM, производство Доу КЕМИКАЛ), используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие озаглавленное соединение, собрали и сконцентрировали, упарив при пониженном давлении. Водный раствор пропустили через колонку (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai) и проэлюировали водой. Фракции, содержащие озаглавленное соединение, объединили, сконцентрировали, упарив при пониженном давлении, в результате получили 139 мг озаглавленного соединения после сушки вымораживанием в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 3390, 1759, 1664, 1486, 1455, 1369.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,21 (3Н, дублет, J=5,99 Гц); 1,29 (3Н, дублет, J= 6,29 Гц); 1,80-2,20 (2Н, мультиплет); 2,90-3,10 (1Н, мультиплет); 3,30-3,40 (1Н, мультиплет); 3,40-3,50 (1Н, мультиплет); 3,75-3,80 (1Н, мультиплет); 4,20-4,30 (2Н, мультиплет); 3,90-5,20 (8Н, мультиплет); 5,45-5,65 (1Н, мультиплет); 5,70-5,80 (1Н, мультиплет); 8,96 и 8,97 (вместе 1Н, два синглета).

Пример 41
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S, 4S)-2-(3-триметил- аммониоазетидин-1-илкарбонил)-пирролидин-4-илтио]-1-карбоапен-2-ем-3- карбоксилата гидрохлорид

41(1) 4-нитробензил(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1- илкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
Раствор 0,98 г (2S, 4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-ил-карбонил)-4- меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано в получении 30, растворили в 20 мл сухого ацетонитрила и 0,418 мл диизопропилэтиламина, добавили одновременно и по каплям к охлаждаемому льдом раствору 1,43 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2- (дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-/-метил-1-карбапен-2-ем- 3-карбоксилата, полученного так, как описано в получении 32, в 25 мл сухого ацетонитрила. Смесь перемешивали при этой же температуре 2 ч, после чего ее оставили на ночь в холодильнике. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, а остаток разбавили этилацетатом. Полученную смесь промыли водой, а затем водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой высушили над безводным сульфатом магния, а затем сконцентрировали при упаривании при пониженном давлении. Остаток очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле, а фракции, полученные после элюирования смесью этилацетата и метанола, взятых в объемном отношении 75: 25, объединили и сконцентрировали, упарив при пониженном давлении, в результате получили 1,16 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1774, 1712, 1663, 1607, 1522, 1456, 1404, 1346.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,26 (3Н, дублет, J=7,11 Гц); 1,36 (3Н, дублет, J=6,13 Гц); 2,00-2,18 (1Н, мультиплет); 2,10, 2,14, 2,25 и 2,28 (вместе 6Н, четыре синглета); 2,51-2,73 (1Н, мультиплет); 2,86-4,56 (13Н, мультиплет); 5,08-5,54 (4Н, мультиплет); 7,50 (2Н, дублет, J=8,57); 7,65 (2Н, дублет, J=8,57); 8,23 (4Н, дублет, J=8,57 Гц).

41(2) (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S,4S)-2-(3- триметиламмониоазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид
В 12 мл сухого ацетонитрила растворили 1,00 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил)-1-(4- нитробензиоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано выше в стадии (1). К полученному раствору при охлаждении льдом добавили 243 мг метилфторометансульфоната, после чего смесь перемешивали при этой же температуре в течение часа. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, оставшийся порошкообразный продукт растворили в смеси 20 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды. Затем смесь гидрогенировали при комнатной температуре 2 ч в присутствии катализатора 1 г 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, и в атмосфере азота. Затем катализатор отфильтровали, фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Образовавшуюся водную фазу сконцентрировали, упарив ее при пониженном давлении. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с ионно-обменной смолой (Дауэкс 1-Х4, 50-100 меш. Cl^- образец, производство ДОУ КЕМИКАЛ), используя в качестве элюента воду. Фракции, содержащие озаглавленное соединение, сконцентрировали, упарив при пониженном давлении, а затем пропустили через хроматографическую колонку с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque) и проэлюировали водой. Нужные фракции сконцентрировали, упарив при пониженном давлении, и после сушки вымораживанием получили 265 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 296
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1758, 1665, 1594, 1482, 1373, 1285, 1255, 1145
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,17 Гц); 1,28 (3Н, дублет, J= 6,29 Гц); 1,98-2,09 (1Н, мультиплет); 2,93-3,05 (1Н, мультиплет); 3,21 и 3,22 (вместе 9Н, два синглета); 3,32-3,50 (3Н, мультиплет); 3,78 (1Н, дублет дублетов, J=12,26 и 6,60 Гц), 4,01-4,12 (1Н, мультиплет); 4,20-4,29 (2Н, мультиплет); 4,43-4,85 (6Н, мультиплет).

Пример 42
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-(2S,4S)-2-[3-(1-имидазолил) азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

42(1) 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[3- (1-имидазолил)азетидин] -1-илкарбонил/-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
К раствору в 55 мл сухого ацетонитрила 4,27 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в получении 32, при охлаждении льдом по каплям добавляли раствор 3,10 г (2S,4S)-2-[3-(1-имидазолил)-азетидин-1- илкарбонил)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонилпирролидина), полученного так, как описано в получении 31, в 25 мл сухого ацетонитрила и одновременно 1,25 мл диизопропилэтиламина. Полученную смесь оставили стоять при этой же температуре на один час, а затем оставили на ночь в холодильнике. Затем реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении путем упаривания, а полученный остаток разбавили этилацетатом. Полученную таким образом смесь промыли водой, затем водным раствором хлорида натрия. Образовавшийся этилацетатный раствор высушили над безводным сульфатом магния и затем сконцентрировали при пониженном давлении путем упаривания. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, а фракции, полученные в результате элюирования смесью метиленхлорида, этилацетата и метанола, взятых в объемном соотношении 7:7:6, объединили и сконцентрировали, упарив их в вакууме, в результате получили 2,94 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1772, 1708, 1667, 1607, 1522, 1449, 1403, 1346, 1209.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,27 (3Н, дублет, J=7,19 Гц); 1,36 (3Н, дублет, J=6,14 Гц); 2,15-5,55 (19Н, мультиплет); 7,10-8,28 (11Н, мультиплет).

42(2) (1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S,4S)-2-[3-(1-имидазолил)-азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота
0,25 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидрокситил]-2-[(2S,4S)-2-[3-(1-имидазолил)азетидин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано выше в стадии (1), растворили в смеси 7,5 мл тетрагидрофурана и 7,5 мл воды. К полученному раствору добавили 0,25 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре в течение 1,5 ч в атмосфере водорода. Затем катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Образовавшийся водный слой затем сконцентрировали, упарив его при пониженном давлении, а остаток очистили, пропустив через хроматографическую колонку с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque). Из фракций, полученных в результате элюирования содержимого колонки 7% по объему водным раствором ацетонитрила, после их концентрирования и упаривания при пониженном давлении, и сушки вымораживанием, получили 70 мг озаглавленного соединения.

УФ спектр поглощения (H₂O), l_max нм: 297.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1757, 1660, 1598, 1466, 1383, 1285, 1255, 1181, 1149.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,12 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J= 6,27 Гц), 1,90-2,02 (1Н, мультиплет), 2,84-2,96 (1Н, мультиплет), 3,29-3,50 (3Н, мультиплет), 3,56-3,65 (1Н, мультиплет), 3,91-4,03 (1Н, мультиплет), 4,20-4,43 (4Н, мультиплет), 4,50-5,45 (4Н, мультиплет), 7,22 и 7,23 (вместе 1Н, два синглета), 7,54 (1Н, синглет), 8,12 (1Н, синглет).

Пример 43
(1R, 5S, 6S)-6-[(1R)-гидроксиэтил] -1-метил-2-[(2S, 4S)-2-[3-(3-метил-1- имидазолио)азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

1,72 г 4-нитробензил(1R, 5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-2-[(2S,4S)-2-[3-(1-имидазолил/азетидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат, полученный так, как описано в примере 42(1), растворили в 18 мл сухого ацетонитрила. К полученному раствору добавили 0,28 мл метаилтрифторометансульфоната при охлаждении льдом. После этого смесь перемешивали час при этой же температуре. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а полученный таким образом порошкообразный продукт растворили в смеси 30 мл тетрагидрофурана и 30 мл воды. Смесь затем гидрогенизировали при комнатной температуре 2 ч в атмосфере водорода в присутствии 2,10 г катализатора 10 мас. /мас. палладия, нанесенного на углерод. Реакционную смесь затем обработали, очистили и высушили вымораживанием так, как это описано в примере 40(2), в результате получили 383 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 296
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1759, 1664, 1597, 1561, 1466, 1373, 1284, 1184, 1147.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат) δ м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,21 Гц); 1,29 (3Н, дублет, J= 6,38 Гц); 2,00-2,14 (1Н, мультиплет); 2,93-3,05 (1Н, мультиплет); 3,30-3,51 (3Н, мультиплет); 3,73-3,82 (1Н, мультиплет), 3,92 (3Н, синглет), 4,01-4,10 (1Н, мультиплет), 4,20-4,30 (2Н, мультиплет), 4,38-4,47 (1Н, мультиплет); 4,55-4,96 (4Н, мультиплет); 5,45-5,55 (1Н, мультиплет); 7,55 (1Н, синглет); 7,80 (1Н, синглет); 9,00 и 9,02 (1Н, два синглета).

Пример 44
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[3-[3-(2-фтороэтил/-1-имидазолио] азетидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

В 10 мл сухого ацетонитрила растворили 0,87 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -2-[(2S, 4S)-2-[3-(1- имидазолил)азетидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в примере 42(1). К полученному раствору добавили 0,63 мл 1-бромо-2-фтороэтана, 0,84 г иодида натрия и 80 мл карбоната натрия, после чего смесь нагревали с обратным холодильником 14 ч. По истечении этого времени отфильтровали нерастворимые составляющие смеси, а фильтрат сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток промыли повторно декантацией метиленхлоридом и затем диэтиловым эфиром. Затем остаток высушили, упаривая при пониженном давлении, в результате получили 0,494 г порошка. Все полученное соединение растворили в смеси 12,5 мл тетрагидрофурана и 12,5 мл воды. Затем в эту смесь добавили 0,48 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, после чего смесь гидрогенировали при комнатной температуре в течение часа. По истечении этого времени реакционную смесь обработали, очистили и высушили вымораживанием так, как это описано в примере 40(2), в результате получили 42 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 297
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1759, 1664, 1597, 1563, 1467, 1374, 1284, 1222.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=6,97 Гц); 1,28 (3Н, дублет, J= 6,28 Гц); 2,02-2,14 (1Н, мультиплет); 2,93-3,07 (1Н, мультиплет); 3,31-3,51 (3Н, мультиплет); 3,74-3,83 (1Н, мультиплет); 4,02-4,10 (1Н, мультиплет); 4,20-4,30 (2Н, мультиплет); 4,41-4,49 (1Н, мультиплет); 4,54-4,98 (9Н, мультиплет); 5,48-5,59 (1Н, мультиплет); 7,68 (1Н, синглет); 7,88 (1Н, синглет); 9,15 и 9,17 (1Н, два синглета).

Пример 45
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил]-пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

В смеси 21 мл тетрагидрофурана и 14 мл воды растворили 0,75 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилата, полученного так, как описано в примере 41(1). К полученной смеси добавили 75 мг катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре 1,5 ч в атмосфере водорода. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, а фильтрат промыли диэтиловым эфиром. Полученный водный раствор сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении, после чего остаток пропустили через хроматографическую колонку с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque). Из фракций, полученных при элюировании 7% по объему водным раствором ацетонитрила, путем концентраций фракций с целевым продуктом путем упаривания при пониженном давлении, и последующей сушке вымораживанием, получили 171 г озаглавленного соединения в виде порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 299
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1757, 1653, 1599, 1462, 1385, 1284, 1259, 1150
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,22 Гц); 1,30 (3Н, дублет, J= 6,40 Гц); 1,83-1,92 (1Н, мультиплет); 2,41 (3Н, синглет); 2,45 (3Н, синглет); 2,78-2,89 (1Н, мультиплет); 3,26 (1Н, дублет дублетов, J= 12,14 и 4,90 Гц); 3,34-3,73 (4Н, мультиплет); 3,89-4,06 (2Н, мультиплет); 4,19-4,33 (5Н, мультиплет); 4,43-4,54 (1Н, мультиплет);
Пример 46
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-2-{ 3-[N-(карбамоилметил)-N,N-диметиламмонио] азетидин-1-илкарбонил} пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

В 8 мл сухого ацетонитрила растворили 0,60 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил)-1-(4-нитробенизлоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как это описано в примере 41(1). К полученному раствору добавили 0,74 г иодоацетамида, после чего смесь перемешивали при 70^oC 2 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток промыли повторной декантацией последовательно метиленхлоридом и затем диэтиловым эфиром. Затем высушили путем упаривания при пониженном давлении, получив в результате 0,90 г порошка. Все это соединение растворили в смеси 24 мл тетрагидрофурана и 16 мл воды. К раствору добавили 0,95 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре 1,5 ч в атмосфере водорода.

Реакционную смесь затем обработали, очистили и высушили вымораживанием, в соответствии с процедурами, описанными в примере 40(2), в результате получили 156 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 297
ЯМР 270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,18 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J= 6,37 Гц), 1,98-2,10 (1Н, мультиплет); 1,98-2,93-3,04 (1Н, мультиплет); 3,38 и 3,40 (вместе 6Н, два синглета), 3,30-3,50 (ХН, мультиплет); 3,74-3,80 (1Н, мультиплет); 4,01-4,10 (1Н, мультиплет), 4,15-4,88 (5Н, мультиплет); 4,43-4,30 (4Н, мультиплет), 4,43-4,88 (5Н, мультиплет), 4,94-5,03 (1Н, мультиплет).

Пример 47
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-[3-(2-фтороэтил/диметиламмонио]азетидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

В 7 мл сухого ацетонитрила растворили 715 мг 4-нитробензил (1R,5S,6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил/-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в примере 41(1). К полученному раствору добавили 1,22 г 1-бромо-2-фтороэтана, 721 г иодида натрия и 67 мг карбоната натрия, после чего смесь нагревали с обратным холодильником в течение 23 ч. По истечении этого времени нерастворимые компоненты отфильтровали, фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный остаток промыли повторно декантацией, сначала метиленхлоридом, а затем диэтиловым эфиром, и смесь высушили путем упаривания при пониженном давлении, получив в результате 400 мг порошка. Все это соединение растворили в смеси 8 мл тетрагидрофурана и 8 мл воды. К полученному раствору добавили 0,40 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод, после чего смесь гидрогенизировали при комнатной температуре 1,5 ч в атмосфере водорода. Затем реакционную смесь обработали, очистили и высушили вымораживанием так, как описано в примере 42(2), в результате получили 39 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 296.

ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1759, 1668, 1598, 1476, 1374, 1285, 1226, 1180
ЯМР спектр: (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,18 Гц), 1,28 (3Н, дублет, J=6,26 Гц), 1,98-2,10 (1Н, мультиплет), 2,93-3,04 (1Н, мультиплет), 3,27 и 3,29 (вместе 6Н, два синглета); 3,33-3,51 (3Н, мультиплет); 3,75-3,92 (3Н, мультиплет); 4,02-4,11 (1Н, мультиплет); 4,20-4,28 (2Н, мультиплет), 4,43-4,85 (6Н, мультиплет), 4,90-5,06 (2Н, мультиплет).

Пример 48
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-[3-[2-гидроксиэтил/диметиламмонио]азетидин-1- илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата гидрохлорид

В 7 мл сухого ацетонитрила растворили 0,65 г 4-нитробензил (1R,5S,6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил)-1/4-нитробензилоксикарбонил/пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в примере 41(1). К полученному раствору добавили 1,05 г иодоэтанола и затем смесь нагревали с обратным холодильником 5 ч. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток промыли повторной декантацией, сначала метиленхлоридом, а затем диэтиловым эфиром. Затем смесь высушили, упаривая ее при пониженном давлении, в результате получили 0,84 г порошка. Все полученное соединение растворили в смеси 21 мл тетрагидрофурана и 14 мл воды. К раствору добавили 0,90 г катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Затем смесь гидрогенизировали при комнатной температуре 1,5 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь после завершения гидрирования обработали, очистили и высушили вымораживанием так, как это описано в примере 40(2), в результате получили 55 мг озаглавленного соединения.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 297
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1758, 1665, 1595, 1477, 1374, 1261, 1227, 1149
ЯМР (спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,21 (3Н, дублет, J=7,20 Гц), 1,28 (3Н, дублет, J= 6,36 Гц), 1,98-2,10 (1Н, мультиплет), 2,93-3,04 (1Н, мультиплет), 3,25 и 3,26 (вместе 6Н, два синглета), 3,31-3,60 (5Н, мультиплет), 3,77 (1Н, дублет дублетов, J=12,23 и 6,63 Гц), 4,00-4,10 (3Н, мультиплет), 4,21-4,29 (2Н, мультиплет), 4,42-4,86 (6Н, мультиплет).

Пример 49
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S, 4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4- илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

В 190 мл смеси тетрагидрофурана и воды (объемное отношение 3:2) растворили 3630 мг 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-{(2S,4S)-2-[3-(4- нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)-пирролидин-4-илтио} -6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилата, полученного так, как описано в примере 33(1). К полученному раствору добавили 5500 мг катализатора 10 мас./мас. палладия, нанесенного на углерод. Смесь гидрогенизировали при комнатной температуре (30^oC) 1,5 ч в атмосфере водорода. По истечении этого времени катализатор отфильтровали, фильтрат промыли диэтиловым эфиром, а полученный водный раствор сконцентрировали упариванием при пониженном давлении до 10 мл. Полученный раствор пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем-обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, 250 мл, производство Nacalai Tesque), затем проэлюировали смесями ацетонитрила и воды, взятыми в следующих объемных соотношениях 0:100, 2: 98, 4: 96, 6:94. Элюирование проводили в указанном порядке. Фракции, содержащие целевое соединение, собрали, сконцентрировали упариванием при пониженном давлении и высушили вымораживанием, в результате получали 901 мг озаглавленного соединения, как порошок.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 298,5
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1755, 1642, 1594, 1464, 1387
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,2 Гц), 1,29 (3Н, дублет, J= 5,3 Гц), 1,75-1,85 (1Н, мультиплет), 2,70-2,83 (1Н, мультиплет), 3,14-3,21 (1Н, мультиплет), 3,35-3,47 (3Н, мультиплет), 3,82-3,92 (1Н, мультиплет), 3,96-4,03 (1Н, мультиплет), 4,05-4,18 (2Н, мультиплет), 4,19-4,28 (3Н, мультиплет), 4,34-4,43 (1Н, мультиплет), 4,56-4,65 (1Н, мультиплет).

Пример 50
(1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-(3-ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоновой кислоты гидрохлорид

В 20 мл холодной воды растворили 0,40 г (1R,5S,6S)-2-[(2S,4S)-2-3- ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты, полученной так, как описано в примере 34. К полученному раствору добавили 0,88 мл 1М водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь высушили вымораживанием и получили 400 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 296
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1760, 1664, 1630, 1585, 1463, 1378, 1286, 1148
ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м. д. 1,01 (3Н, дублет, J=7,17 Гц); 1,09 (3Н, дублет, J= 6,37 Гц), 1,76-1,86 (1Н, мультиплет), 2,07 (3Н, синглет), 2,70-2,82 (1Н, мультиплет), 3,10-3,30 (3Н, мультиплет), 3,55 (1Н, дублет, дублетов, J=12,9 и 6,54 Гц), 3,78-3,96 (2Н, мультиплет), 4,00-4,17 (3Н, мультиплет), 4,26-4,67 (4Н, мультиплет).

Пример 51
(1R, 5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2-(азетидин-3-илкарбамоил)-пирролидин-4-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновая кислота

Следуя процедуре, подобной той, что описана в примере 33(1), вслед за этим используя методы, описанные в примере 49, но применяя в качестве исходных реагентов 0,80 г 4-нитробензил(1R,5S,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3- карбоксилат, полученный так, как описано в получении 32, и 0,95 г (2S,4S)-4-меркапто-2-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)азетидин-3- иламинокарбонил]-1(4-нитробензилоксикарбонил) полученный так, как описано в получении 33, получили 86 мг озаглавленного соединения.

УФ спектр поглощения (H₂O), λ_max нм: 301
ИКС (KBr) ν_max см^-1: 1754, 1590, 1450, 1389, 1287, 1264.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия): δ м.д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,25 Гц), 1,30 (3Н, дублет, J=6,36 Гц), 1,83-1,93 (1Н, мультиплет), 2,72-2,82 (1Н, мультиплет), 2,88 (1Н, дублет дублетов, J=11,64 и 5,19 Гц), 3,34-3,48 (3Н, мультиплет), 3,65-3,82 (4Н, мультиплет), 4,04 (1Н, триплет, J=11,67 Гц), 4,19-4,29 (2Н, мультиплет), 4,34 (1Н, дублет дублетов, J=9,02 и 5,98 Гц), 4,40-4,48 (1Н, мультиплет).

Получение 1
(2S, 4S)-4-меркапто-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина трифторметансульфонат
1(а) 1-амидино-4-трет-бутоксикарбонилпиперазина гемисульфат
В 60 мл смеси тетрагидрофурана и воды, взятых в объемном соотношении 1: 1, растворили 2,50 г 1-амидинопиперазин гемисульфата. К полученному раствору добавили раствор 3,40 г ди-трет.-бутил дикарбоната в 10 мл тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 2,5 ч. По истечении этого времени тетрагидрофуран отогнали из реакционной смеси при пониженном давлении, нерастворимые компоненты отфильтровали и фильтрат высушили до сухости при пониженном давлении. Полученный остаток проэкстрагировали этанолом два раза по 50 мл каждый раз и дважды метанолом, по 50 мл метанола на каждую экстракцию. Экстракт упарили до сухости и получили 2,48 г озаглавленного соединения в виде кристаллов с т.пл.278^oC (с разложением).

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) d м.д. 1,47 (9Н, синглет), 3,49-3,64 (8Н, мультиплет).

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1696, 1656, 1616, 1416, 1169, 1121
1(б) 4-т.-бутоксикарбонил-1-4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин
В 90 мл смеси тетрагидрофурана и воды (объемное отношение 1:1), растворили 2,22 г 1-амидино-4-трет.-бутоксикарбонилпиперазин гемисульфата, полученного выше в стадии (а). К полученному раствору при перемешивании и охлаждении льдом добавили раствор 1,89 г 4-нитробензилоксикарбонилхлорида в 16 мл тетрагидрофурана и 16 мл 1М водного раствора гидроксида натрия одновременно. Полученную смесь перемешивали 30 мин в этих условиях, после чего органический растворитель удалили из реакционной смеси при пониженном давлении путем отгонки. Оставшийся водный раствор проэкстрагировали этилацетатом, а этилацетатный слой промыли водным раствором хлорида натрия и высушили над безводным сульфатом натрия. Смесь затем сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата и гексана (объемное соотношение 4:1). Фракции, содержащие целевое соединение, сконцентрировали, упарив их при пониженном давлении. В результате получали 2,32 г озаглавленного соединения в виде аморфного порошка.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,47 (9Н, синглет), 3,45-3,61 (8Н, мультиплет), 5,21 (2Н, синглет), 6,90-7,20 (2Н, уширение), 7,56 (2Н, дублет, J=8,6 Гц), 8,20 (2Н, дублет, J=8,6 Гц).

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1698, 1652, 1601, 1547, 1523, 1279.

1(с) 1-(4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин
В 10 мл трифторуксусной кислоты растворили 750 мг 4-т.-бутоксикарбонил-1-(4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазина, полученного так, как описано выше в стадии (б). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Затем реакционную смесь сконцентрировали упариванием при пониженном давлении и полученный остаток растворили в смеси этилацетата и воды, затем подщелочили систему, добавив к ней водный раствор гидрокарбоната натрия. Этилацетатный слой отделили и водный слой проэкстрагировали этилацетатом три раза. Этилацетатный слой и все этилацетатные вытяжки объединили и сконцентрировали, упарив их при пониженном давлении, в результате получили 530 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ЯМР спектр (270 МГц, D₂O, внутренний стандарт: тетрадейтерированный триметилсилилпропионат натрия) δ м.д. 3,27 (4Н, триплет, J=5,3 Гц), 3,80 (4Н, триплет, J= 5,3 Гц), 5,25 (2Н, синглет), 7,61 (2Н, дублет, J=8,6 Гц), 8,27 (2Н, дублет, J=8,6 Гц).

1(д) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[(-(4- нитробензилоксикарбониламидино/пиперазин-1-илкарбонил]-1-(4- нитробензилоксикарбонил/пирролидин
В 7,4 мл сухого ацетонитрила растворили 740 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилокси)пирролидин-2-карбоновой кислоты и к полученному раствору добавили 330 мг N,N-карбонилдиимидазола, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 30 мин. По истечении этого времени к полученному раствору добавили раствор в 10 мл ацетонитрила 525 мг 1-(4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазина, полученного так, как описано выше в стадии (с), и смесь оставили на ночь в тех же условиях. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом, после чего промыли водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и водным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали, упарив при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на колонке с силикагелем и проэлюировали сначала этилацетатом, а затем смесью этилацетата и ацетонитрила (объемное отношение 4:1). Фракции, содержащие целевое соединение, сконцентрировали, упарив при пониженном давлении, в результате получили 890 мг озаглавленного соединения.

ИКС (KBr) n_max/ см^-1: 1709, 1652, 1608, 1520, 1439, 1346.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,72-1,89 (1Н, мультиплет), 2,39-2,52 (1Н, мультиплет), 3,03-3,18 (1Н, мультиплет), 3,30-4,10 (15Н, мультиплет), 4,51-4,62 (1Н, мультиплет), 4,98-5,32 (4Н, мультиплет), 6,85 (2Н, дублет, J= 8,8 Гц), 7,23 (2Н, дублет, J=8,8 Гц), 7,40-7,58 (4Н, мультиплет), 8,15-8,25 (4Н, мультиплет).

1(е)(2S,4S)-4-меркапто-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонилпиррролидина трифторометансульфонат
В смеси 4,4 мл трифторуксусной кислоты и 0,88 мл анизола растворили 880 мг (2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино) пиперазин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (д), затем при перемешивании и охлаждении льдом к этому раствору по каплям добавили 169 мкл трифторметансульфокислоты. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч, после чего ее сконцентрировали, упарив при пониженном давлении. Полученный остаток промыли три раза диэтиловым эфиром и образовавшийся при этом порошок высушили, получив 918 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1761, 1671, 1618, 1523, 1443, 1348, 1285, 1246, 1225, 1169.

ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O) δ м. д. 1,60-1,76 (1Н, мультиплет), 2,65-2,82 (1Н, мультиплет), 3,05-3,80 (10Н, мультиплет), 3,94 и 4,05 (вместе 1Н, два дублета дублетов, J=9,8 и 6,8), 4,74 и 4,83 (вместе 1Н, два триплета, J=7,8 Гц), 5,05-5,25 (2Н, мультиплет), 5,40 (2Н, синглет), 7,53 и 7,63 (вместе 2Н, два дублета, J=8,7 Гц), 8,21 и 8,23 (вместе 2Н, два дублета, J=8,8 Гц), 8,28 (2Н, дублет, J=78 Гц.)
Получение 2
(2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино) пиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
2(а) 1-4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин бис(трифтороацетат)
750 мг 4-трет-бутоксикарбонил-1-(4-нитробензилоксикарбониламидино/ пиперазина, полученного так, как описано в получении 1(б), растворили в 12 мл трифторуксусной кислоты и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре 30 мин. Затем реакционную смесь сконцентрировали, упарив при пониженном давлении, и к полученному остатку добавили диэтиловый эфир. Образовавшийся при этом порошок промыли три раза диэтиловым эфиром и затем высушили, получив в результате 1010 мг озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1771, 1698, 1665, 1623, 1518, 1353, 1221, 1197
ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O, 270 МГц) δ м. д. 3,21 (4Н, триплет, J=5,4 Гц), 3,73 (4Н, триплет), 5,31 (2Н, синглет), 7,68 (2Н, дублет), 8,26 (2Н, дублет, J=8,8 Гц).

2(б)(2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метил-2-[4-(4- нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
В 20 мл сухого ацетонитрила суспендировали 480 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метилпирролидин-2-карбоновой кислоты и к этой суспензии добавили 325 мг N,N'-карбонилимидазола, после чего смесь перемешивали при 40^oC один час. Затем реакционную смесь охладили льдом и добавили к ней 980 мг 1-(4-нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-бис (трифтороацетата), полученного так, как описано выше в стадии (а), и 320 л диизопропилэтиламина, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водным раствором гидрокарбоната натрия, четыре раза водой и затем водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный раствор высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Образовавшийся остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем, проэлюировали смесью этилацетата и метанола (объемное отношение 4: 1). Фракции, содержащие целевое соединение, сконцентрировали при пониженном давлении путем упаривания, в результате получили 860 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1648, 1609, 1542, 1513, 1440, 1346, 1303, 1273, 1239.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,78 (1Н, двойной дублет дублетов, J= 13,7, 9,3 и 5,4), 2,33 (3Н, синглет), 2,48-2,60 (3Н, мультиплет), 3,03-3,24 (3Н, мультиплет), 3,70 (2Н, синглет), 3,80 (3Н, синглет), 3,45-4,15 (8Н, мультиплет), 5,21 (синглет), 6,84 (2Н, дублет, J=8,8 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J=8,8 Гц), 7,56 (2Н, дублет, J=8,8 Гц), 8,20 (2Н, дублет, J=8,8 Гц).

2(с) (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино) пиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
В смеси 7,25 мл трифторуксусной кислоты и 1,45 мл анизола растворили 1450 мг (2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио/-1-метил-2-[4-(4- нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил] пирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (б). К полученному раствору, охлаждаемому льдом, при перемешивании по каплям добавили 562 мкл трифторметансульфокислоты. Реакционную смесь перемешивали в этих же условиях 60 мин, а затем при комнатной температуре еще 30 мин. После этого смесь сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток промыли три раза диэтиловым эфиром и полученный таким образом порошок высушили, в результате получили 1940 мг бис/трифторометансульфоната) озаглавленного соединения в виде порошка.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O, 270 МГц) d м. д. 1,81 (1Н, двойной дублет дублетов, J=13,2, 9,3 и 8,8 Гц), 2,82 (3Н, синглет), 2,98 (1Н, дублет триплетов, J=13,2 и 7,8 Гц), 3,28-3,81 (11Н, мультиплет), 4,63 (1Н, триплет), 5,40 (2Н, синглет), 7,72 (2Н, дублет, J=8,8 Гц), 8,28 (2Н, дублет, J=8,8 Гц).

Всю полученную соль растворили в водном этилацетате и к полученному раствору добавили водный раствор гидрокарбоната натрия для того, чтобы сделать щелочной реакцию раствора. Этилацетатный слой отделили, промыли водным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. В результате получили 1,21 г озаглавленного соединения в виде аморфного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1648, 1605, 1544, 1520, 1440, 1346, 1304, 1273, 1232.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,91 (двойной дублет дублетов, J= 13,7, 8,3 и 4,9 Гц), 2,36 (3Н, синглет), 2,65-2,80 (2Н, мультиплет), 3,08 (1Н, дублет дублетов, J= 10,2 и 2,9 Гц), 3,24 (1Н, триплет, J=8,3 Гц), 3,32-3,44 (1Н, мультиплет), 3,46-4,00 (8Н, мультиплет), 5,21 (2Н, синглет), 7,56 (2Н, дублет, J=8,8 Гц), 8,19 (2Н, дублет, J=8,8 Гц).

Получения 3-21
Соединения получений с 3 по 21 были синтезированы способом, аналогичным описанному в получении 1 и получении 2.

Получение 3
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил/-2-[4-(4- нитробензилоксикарбониламидино) гомопиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
ИКС (KBr) n_max см^-1: 1708, 1651, 1605, 1551, 1520, 1441, 1346, 1284
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,75-1,97 (3Н, мультиплет), 2,00-2,20 (1Н, мультиплет), 2,66-2,82 (1Н, мультиплет), 3,13-3,96 (8Н, мультиплет), 4,06-4,15 (2Н, мультиплет), 4,61 (1Н, триплет, J=8,0 Гц), 5,10-5,25 (4Н, мультиплет); 7,42-7,58 (2Н, мультиплет), 8,16-8,23 (4Н, мультиплет)
Получение 4
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-1-[4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)- гомопиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
ИКС (KBr) n_max см^-1: 1641, 1607, 1552, 1520, 1486, 1444, 1347, 1285
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,81-2,01 (3Н, мультиплет), 2,63-2,75 (1Н, мультиплет), 2,80-2,88 (1Н, мультиплет), 3,07-3,15 (1Н, мультиплет), 3,23-3,93 (10Н, мультиплет), 5,21 (2Н, синглет), 7,54-7,57 (2Н, мультиплет), 8,17-8,22 (2Н, мультиплет).

Получение 5
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[4-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино) пиперидин-1-илкарбонил]пирролидин.

Получение 6
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино)- пиперидин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 7
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино) пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 8
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[(3S)-3-(4- нитробензилоксикарбонилугаинидино) пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 9
(2S,4S)-4-меркапто-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино] азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 10
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино)- азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 11
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[2-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино) этилкарбамоил]пирролидин
Получение 12
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[2-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино)- этилкарбамоил]пирролидин
Получение 13
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[4-(метил-4- нитробензилоксикарбониламидино)пиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 14
(2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[4-(метил-4-нитробензилоксикарбониламидино) пиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 15
(2S,4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3R)-3-(4- нитробензилоксикарбонилгуанидино) пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 16
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[(3R)-3-(4-нитробензилоксикарбонилгуанидино) пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 17
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-4-(4- нитробензилоксикарбониламидино)3-метилпиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 18
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[(3R)-4-(4-нитробензилоксикарбониламидино)-3-метилпиперазин-1-илкарбонил]пирролидин
Получение 19
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[1-(4- нитробензилоксикарбониламидино)-пиперидин-4-илкарбамоил]пирролидин
Получение 20
(2S,4S)-4-меркапто-1-[1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-1-(4- нитробензилоксикарбониламидино) пирролидин-3-илкарбамоил]пирролидин
Получение 21
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[1-(4- нитробензилоксикарбониламидино)азетидин-3-илкарбамоил]пирролидин
Получение 22
(2S,4S)-4-меркапто-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1- илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
22(а) (2S, 4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-4-(4-метоксибензилтио-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 20 мл сухого ацетонитрила растворили 2,05 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пирролидин карбоновой кислоты. К полученному раствору добавили 0,78 г N,N'-карбонилдиимидазола, после чего смесь перемешивали при 40^oC один час. Полученную смесь затем по каплям добавляли к раствору 1,00 г дихлорида 3-аминоазетидина и 2,40 мл диизопропилэтиламина в 10 мл метанола при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре один час. Затем реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили этилацетатом и промыли водой и водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Остаток прохроматографировали через колонку с силикагелем (Силикагель 60 9385, производство Merck, 100 г), в результате получили 2,50 г озаглавленного соединения в виде аморфного порошка. Выделение проводилось из фракций, полученных при элюировании содержимого колонки смесью этилацетата и метанола (объемное отношение 65:35).

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1708, 1660, 1609, 1513, 1442, 1404, 1346, 1248
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,88-2,04 (1Н, мультиплет), 2,38-3,20 (4Н, мультиплет, 3,25-3,34 (1Н, мультиплет), 3,67-4,6 (6Н, мультиплет), 3,72 (2Н, синглет), 3,78 и 3,79 (вместе 3Н, два синглета), 5,09-5,37 (2Н, мультиплет), 6,84 (дублет, J= 8,78 Гц), 7,22 (2Н, дублет, J=8,78), 7,45 (2Н, дублет, J=8,78), 8,21 (2Н, дублет, J=8,78 Гц).

22(б) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино) азетидин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 20 мл метиленхлорида растворили 0,81 г (2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1- илкарбонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного выше так, как описано в стадии (а). К полученному раствору при охлаждении льдом добавили 0,32 г диизопропилэтиламина и 0,40 г пара-нитробензилхлорформиата. Полученную смесь затем перемешивали при этой же температуре 40 мин. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой и водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем (Силикагель 60 9385, производство Merck 40 г). В результате получили 0,64 г соединения, название которого дано в заголовке. Соединение получено в виде аморфного порошка из фракций, полученных после элюирования содержимого колонки смесью этилацетата и метанола (объемное отношение 99:1).

ИКС (CHCl₃) n_max см^-1: 1725, 1662, 1608, 1521, 1440, 1347, 1250
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,94-2,04 (1Н, мультиплет), 2,31-2,48 (1Н, мультиплет), 3,04-3,12 (1Н, мультиплет), 3,26-3,34 (1Н, мультиплет), 3,72 (2Н, синглет), 3,79 (3Н, синглет), 3,81-3,99 (1Н, мультиплет), 4,08-4,87 (6Н, мультиплет), 6,09-5,72 (5Н, мультиплет), 6,82-6,87 (2Н, мультиплет), 7,23 (2Н, дублет, J=8,30 Гц), 7,45 и 7,50 (вместе 4Н, два дублета, J= 8,79 Гц), 8,22 и 8,23 (вместе 4Н, два дублета, J=8,79).

22(с) (2S,4S)-4-меркапто-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино)-азетидин- 1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 0,94 мл анизола суспендировали 0,59 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (б). К полученной суспензии при охлаждении льдом по каплям добавили 3,32 мл трифторуксусной кислоты и 0,15 мл трифторметансульфокислоты, после чего смесь перемешивали при этой же температуре один час. По истечении этого времени к реакционной смеси добавили 1,2-дихлороэтан и отогнали растворитель при пониженном давлении. Остаток промыли повторной декантацией, сначала гексаном, а затем диэтиловым эфиром. Остаток разбавили этилацетатом и подщелочили, добавляя водный раствор гидрокарбоната натрия. Этилацетатный слой отделили, промыли водой и водным раствором хлорида натрия, после чего высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, в результате получили 0,44 г озаглавленного соединения в виде аморфного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1709, 1665, 1521, 1440, 1405, 1347, 1257.

ЯМР спектр (гексадейтерированный диметилсульфоксид, 270 МГц) δ м.д. 1,62-1,85 (1Н, мультиплет), 2,56-2,69 (1Н, мультиплет), 3,05-3,25 (2Н, мультиплет); 3,70-4,55 (8Н, мультиплет), 5,08-5,28 (4Н, мультиплет), 7,55-7,65 (4Н, мультиплет), 8,11-8,25 (5Н, мультиплет).

Получение 23
(2S, 4S)-4-меркапто-2-[3-(N-4-нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино) азетидин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
23(а) (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[3-(N-4- нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил/пирролидин
В 15 мл этилацетата растворили 0,78 г (2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1- илкарбонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-1(4-нитробензилоксикарбонил)-пирролидина, полученного так, как описано в получении 22(а). К полученному раствору при охлаждении льдом добавили 0,78 мл 4М раствора хлористого водорода в этилацетате, затем к реакционной смеси добавили диэтиловый эфир и образовавшийся порошок отфильтровали и высушили, в результате получили 0,79 г (2S, 4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин гидрохлорида.

0,78 г этого соединения суспендировали в 20 мл сухого ацетонитрила и к суспензии добавили 0,51 г N-(4-нитробензилоксикарбонил)ацетамидина, после чего смесь перемешивали при 50^oC 80 мин. По истечении этого времени реакционную смесь сконцентрировали, упарив ее при пониженном давлении, а остаток разбавили этилацетатом, промыли водой и водным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упарив при пониженном давлении. Полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем (Силикагель 60 9385, производство Merck, 150 мл), в результате получили 0,99 г озаглавленного соединения в форме аморфного порошка. Выделение проводили из фракций, полученных путем элюирования содержимого колонки смесью этилацетата и метанола (объемного отношение 95: 5).

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1707, 1667, 1551, 1520, 1442, 1346, 1238.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,29-2,59 (7Н, мультиплет), 3,05-3,14 (1Н, мультиплет), 3,26-3,34 (1Н, мультиплет), 3,67-4,86 (6Н, мультиплет), 3,73 (2Н, синглет), 3,79 (3Н, синглет), 5,09-5,33 (4Н, мультиплет), 6,85 (2Н, дублет, J=8,79 Гц), 7,23 (2Н, дублет, J=8,79 Гц), 7,44-7,65 (4Н, мультиплет), 8,19-8,25 (4Н, мультиплет).

23(б) (2S, 4S)-4-меркапто-2-[3-(N-4- нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил]-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 1,49 мл анизола растворили 0,99 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[3-(N-4-нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил] -1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано в стадии (а) выше. К полученному раствору прикапали 10 мл трифторуксусной кислоты и 0,24 мл трифторметансульфокислоты, полученную смесь перемешивали при этой же температуре 40 мин и затем при комнатной температуре еще 50 мин. Затем к реакционной смеси добавили 1,2-дихлорэтан. Смесь сконцентрировали, упаривая ее при пониженном давлении. Полученный остаток промыли повторной декантацией сначала гексаном, а затем диэтиловым эфиром. Затем смесь снова разбавили этилацетатом и подщелочили, добавляя водный раствор гидрокарбоната натрия. Этилацетатный слой промыли водой и водным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении. В результате получили 0,82 г озаглавленного соединения в виде аморфного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1706, 1664, 1607, 1551, 1521, 1442, 1346, 1228
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,73-2,65 (4Н, мультиплет), 2,23 (3Н, синглет), 3,23-3,54 (2Н, мультиплет), 3,78-4,94 (7Н, мультиплет), 5,11-5,37 (4Н, мультиплет), 7,48-7,59 (4Н, мультиплет), 8,22 и 8,23 (вместе 4Н, два дублета, J=8,79 Гц).

Получение 24
(2S, 4S)-4-меркапто-2-[3-(N-4-нитробензилоксикарбонилформимидоиламино) азетидин-1-илкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил/пирролидин
Следуя процедуре, описанной в получении 23, но используя в качестве исходных реагентов (2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил/пирролидина гидрохлорид и N-(4-нитробензилоксикарбонил)формамидин, в относительных количествах, подобных тем, что были использованы в упомянутом получении, было синтезировано озаглавленное соединение.

Получение 25
(2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
25(1) (2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил]-4-(4-метоксибензилтио)-1-метилпирролидин
В 20 мл сухого ацетонитрила суспендировали 1,62 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метил-2-пирролидин-карбоновой кислоты. К полученной суспензии добавили 1,02 г N,N'-карбонилдиимидазола, после чего смесь перемешивали при 40^oC 45 мин. К смеси по каплям добавили 1,00 г дигидрохлорида 3-аминоазетидина и 2,40 мл диизопропилэтиламина в 10 мл CH₃OH при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре 90 мин. По истечении этого времени реакционную смесь сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку с обратимой фазой (Cosmosil 75C₁₈-преп, производство Nacalai Tesque 145 г). Элюирование провели 30% по объему водным раствором ацетонитрила. Из этих фракций выделили 1,21 озаглавленного соединения в виде бесцветного масла.

ИКС (CHCl₃) n_max см^-1: 1618, 1510, 1465, 1246, 1176.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,77-2,00 (3Н, мультиплет); 2,30 (3Н, синглет), 2,45-2,56 (2Н, мультиплет), 2,88-2,95 (1Н, мультиплет), 3,00-3,16 (2Н, мультиплет), 3,70 (2Н, мультиплет-центральное значение сообщалось), 3,80 (3Н, мультиплет, центральное значение сообщалось), 3,65-4,06 (3Н, мультиплет), 4,23-4,33 (1Н, мультиплет), 4,50-4,68 (1Н, мультиплет), 6,81-6,87 (2Н, мультиплет), 7,18-7,24 (2Н, мультиплет).

25(б) (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метил-2-[3-(4- нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
В 18 мл метиленхлорида растворили 0,60 г (2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил] -4-(4-метоксибензилтио)-1-метилпирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (а). К полученному раствору при охлаждении льдом добавили 0,38 мл диизопропилэтиламина и 0,46 г паранитробензилхлороформиата, после чего смесь перемешивали при этой же температуре 30 мин. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и водным раствором хлорида натрия в указанной последовательности. Этилацетатный слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали через колонку с силикагелем (Силикагель 60 9385, производство Merck, 40 г). Из фракций, полученных после элюирования содержимого колонки смесью этилацетата и метанола (объемное отношение 95:5), выделили 0,85 г озаглавленного соединения.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1725, 1637, 1610, 1512, 1463, 1346, 1251
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,77-1,95 (1Н, мультиплет), 2,32 и 2,36 (вместе 3Н, два синглета), 2,49-2,66 (2Н, мультиплет), 2,98-3,14 (3Н, мультиплет), 3,69 (2Н, синглет), 3,80 (3Н, синглет) 3,73-3,94 (1Н, мультиплет), 4,11-4,83 (4Н, мультиплет), 5,20 (2Н, мультиплет, центральное значение сообщено), 5,40-5,51 (1Н, мультиплет), 6,81-6,87 (2Н, мультиплет), 7,18-7,22 (2Н, мультиплет), 7,51 (2Н, дублет, J=8,79), 8,22 (2Н, дублет, J= 8,79 Гц).

25(с) (2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино) азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
В 1,53 мл анизола растворили 0,73 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метил-2-[3-(4-нитробензилоксикарбониламино)азетидин-1-илкарбонил]-пирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (б). К полученному раствору при охлаждении льдом по каплям добавили 7,25 мл трифторуксусной кислоты и 0,25 мл трифторметансульфокислоты. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре 90 мин, после чего к реакционной смеси добавили 1,2-дихлорэтан и растворитель отогнали при пониженном давлении. Полученный остаток промыли повторной декантацией сначала гексаном, а затем диэтиловым эфиром. Остаток разбавили этилацетатом и подщелочили, добавляя водный раствор гидрокарбоната натрия. Этилацетатный слой промыли водой и водным раствором хлорида натрия, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении, в результате получили 420 мг озаглавленного соединения в виде аморфного порошка.

ИКС (жидкая пленка) n_max см^-1: 1721, 1638, 1522, 1460, 1347, 1258
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,85-2,12 (2Н, мультиплет), 2,35 и 2,37 вместе 3, два синглета), 2,63-2,82 (2Н, мультиплет), 3,00-3,10 (2Н, мультиплет), 3,30 (1Н, уширенный синглет), 3,86-3,96 (1Н, мультиплет), 4,08-4,79 (4Н, мультиплет), 5,21 (2Н, синглет), 5,40-5,62 (1Н, мультиплет), 7,51 (2Н, дублет, J=8,9 Гц), 8,22 (2Н, дублет, J=8,79 Гц).

Получение 26
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(N-4- нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
26(а) (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метил-2-[3-(N-4- нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
В 15 мл этилацетата растворили 540 мг (2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1- илкарбонил]4-(4-метоксибензилтио)-1-метилпирролидина, полученного так, как описано в получении 25(а). К полученному раствору при охлаждении льдом добавили 5 мл метиленхлорида и 1,61 мл 4М раствора хлористого водорода в этилацетате. Смесь затем перемешивали при этой же температуре 30 мин, после чего ее разбавили диэтиловым эфиром, образовавшийся порошок отфильтровали и высушили, получив 650 мг гидрохлорида.

В 10 мл сухого ацетонитрила суспендировали 650 мг полученного гидрохлорида и 277 мкл диизопропилэтиламина, после чего смесь перемешивали при 55^oC один час. По истечении этого времени нерастворимые компоненты отфильтровали, а фильтрат сконцентрировали, упаривая при пониженном давлении. Остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем. Из фракций, полученных в результате элюирования содержимого колонки смесью метиленхлорида, этилацетата и метанола (объемное соотношение 45:45:5), выделили 622 мг озаглавленного соединения.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1682, 1638, 1609, 1553, 1512, 1454, 1346, 1225, 1190, 1080.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,60-2,38 (7Н, мультиплет), 2,43-2,68 (2Н, мультиплет), 2,83-3,20 (3Н, мультиплет), 3,69 (2Н, синглет), 3,79 (3Н, синглет), 3,84-5,02 (5Н, мультиплет) 5,22 (2Н, синглет), 6,84 (2Н, дублет, J= 8,79 Гц), 7,20 (2Н, дублет, J=8,79 Гц), 7,51-7,62 (2Н, мультиплет), 8,15-8,28 (2Н, мультиплет).

26(б) (2S,4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(N-4- нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
В 1,19 мл анизола растворили 610 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метил-2-[3-(N-4-нитробензилоксикарбонилацетимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил] пирролидин, полученного так, как описано выше в стадии (а). К полученному раствору, охлаждаемому льдом, добавили 4,23 мл трифторуксусной кислоты и 193 мкл трифторметансульфокислоты. Смесь перемешивали при этих же условиях один час, а затем при комнатной температуре еще один час. Затем растворитель удалили отгонкой при пониженном давлении, а полученный остаток промыли гексаном и диэтиловым эфиром, после чего высушили упариванием при пониженном давлении, превратив остаток в трифторметансульфонат в форме порошка. Ко всей массе этого соединения добавили этилацетат, а затем водный раствор гидрокарбоната натрия в количестве, достаточном для того, чтобы подщелочить среду. Этилацетатный слой отделили, промыли водным раствором хлорида натрия и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении и получили 448 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (жидкая пленка) n_max см^-1: 1642, 1608, 1522, 1465, 1457, 1237, 1193.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 1,81-1,98 (1Н, мультиплет), 2,07-3,50 (11Н, мультиплет), 3,83-5,02 (5Н, мультиплет), 5,22 и 5,28 (вместе 2Н, два синглета), 7,50-7,62 (2Н, мультиплет), 8,15-8,28 (2Н, мультиплет).

Получение 27
(2S, 4S)-4-меркапто-1-метил-2-[3-(N-4- нитробензилоксикарбонилформимидоиламино)азетидин-1-илкарбонил]пирролидин
Повторили процедуру, описанную в получении 26, но использовали в качестве исходных реагентов (2S,4S)-2-(3-амидоазетидин-1-илкарбонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-метилпирролидина] гидрохлорид и N-(4-нитробензилоксикарбонил)формамидин, в относительных количествах, подобных тем, что были использованы в упомянутом получении 26.

Получение 28
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2[(3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)-1-пирролидинилкарбонил]-пирролидин
28(1) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)-1-пирролидиникарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 8 мл сухого тетрагидрофурана растворили 768 мг (2S,4S)-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты и полученный раствор охладили до 0^oC. К раствору добавили 191 мг триэтиламина, затем 218 мг пивалоилхлорида, после чего смесь перемешивали при этой же температуре 5 мин. Затем по истечении этого времени к смеси добавили смесь 238 мг (3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)пирролидин трифтороацетата, 440 мг диизопропилэтиламина и 7 мл сухого ацетонитрила. Смесь постепенно нагрели и затем перемешивали при 0^oC в течение 15 мин и при комнатной температуре 2 ч. Растворитель затем отогнали при пониженном давлении, а остаток разбавили этилацетатом, после чего разбавленный раствор промыли водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отогнали при пониженном давлении, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (объемное соотношение 7:1), в результате получили 803 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1709, 1656, 1512, 1346, 857, 738
ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 1,40-1,70 (1Н, мультиплет), 2,20-2,80 (2Н, мультиплет), 2,95-3,15 (1Н, мультиплет), 3,15-3,95 (11Н, мультиплет), 4,35-4,65 (1Н, мультиплет), 5,00-5,30 (4Н, мультиплет), 6,80-6,95 (2Н, мультиплет), 7,20-7,35 (2Н, мультиплет), 7,40-7,70 (2Н, мультиплет), 8,00 (1Н, мультиплет, центральное значение сообщено), 8,13-8,26 (2Н, мультиплет), 8,49-8,61 (1Н, мультиплет).

28(б) (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[(3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)-1-пирролидинилкарбонил]пирролидин
В 1,5 мл анизола суспендировали 783 мг (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2- [(3S)-3-(1-1,2,4-триазолил)-1-пирролидинилкарбонил] -1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (а). К полученной суспензии, охлаждаемой льдом, прибавили 7,5 мл трифторуксусной кислоты и 0,24 мл трифторметансульфокислоты, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре 1,5 ч. Цикл, состоящий в отгонке растворителя при пониженном давлении, промывании остатка гексана для удаления анизола, добавлении диэтилового эфира к смеси для осаждения продукта и перемалывании продукта, после чего смесь декантировали, был повторен несколько раз для получения порошка. Весь полученный порошок смешали с 40 мл этилацетата и водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем органический слой отделили. Органический слой высушили над безводным сульфатом магния, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении, в результате получили 713 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1706, 1652, 1522, 1346, 867, 739
ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 1,15-1,25 (1Н, мультиплет), 1,50-1,80 (1Н, мультиплет), 2,20-2,60 (2Н, мультиплет), 2,60-2,90 (1Н, мультиплет), 3,10-4,10 (8Н, мультиплет), 4,40-4,65 (1Н, мультиплет), 5,00-5,30 (2Н, мультиплет), 7,45-7,70 (2Н, мультиплет), 8,00-8,02 (1Н, мультиплет); 8,10-8,30 (2Н, мультиплет), 8,50-8,62 (1Н, мультиплет).

Получение 29
(2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-(1-1,2,4-триазолил)-1-азетидинилкарбонил]пирролидин
29(а) (2S, 4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[3-(1-1,2,4-триазолил)-1-азетидинилкарбонил)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 11 мл сухого тетрагидрофурана растворили 1,13 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2- пирролидинкарбоновой кислоты и полученный раствор охладили до 0^oC. К раствору добавили 280 мг триэтиламина, затем 320 мг пивалоилхлорида и смесь перемешивали при этой же температуре 5 мин. По истечении этого времени к полученной смеси добавили смесь 3-(1-1,2,4-триазолил)-азетидин гидрохлорида, полученного в соответствии с процедурой, описанной в получении 31(а) и (б), но с использованием 1,2,4-триазола, 956 мг диизопропилэтиламина и 6 мл сухого ацетонитрила, после чего образовавшуюся смесь перемешивали при 0^oC в течение 30 мин и при комнатной температуре 30 мин. Реакционную смесь отфильтровали, а растворитель отогнали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавили этилацетатом и разбавленный раствор промыли водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель затем отогнали при пониженном давлении, а остаток очистили на хроматографической колонке с силикагелем, использовав в качестве элюента смесь этилацетата и метанола (объемное отношение 10:1), в результате получили 870 мг озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1708, 1656, 1512, 1346, 854, 738
ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 1,60-1,80 (1Н, мультиплет), 2,50-2,70 (1Н, мультиплет), 3,00-3,15 (1Н, мультиплет), 3,15-3,25 (1Н, мультиплет), 3,65-3,90 (6Н, мультиплет), 4,05-4,80 (4Н, мультиплет), 5,10-5,50 (4Н, мультиплет), 6,88 (2Н, дублет), J=8,50 Гц), 7,27 (2Н, дублет, J= 8,36 Гц), 7,59-7,62 (2Н, мультиплет), 7,90-8,10 (1Н, мультиплет), 8,21-8,28 (2Н, мультиплет), 8,57-8,66 (1Н, мультиплет).

29(б) (2S, 4S)-4-меркапто-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-[3-(1-1,2,4- триазолил)-1-азетидинилкарбонил]пирролидин
В 1,7 мл анизола суспендировали 858 г (2S,4S)-4-(4-метоксибензилтио)-2-[3-(1-1,2,4-триазолил)-1-азетидинилкарбонил]-1-(4-нитробензилоксикарбонил) пирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (а). К полученной суспензии, охлаждаемой льдом, добавили 8,4 мл трифторуксусной кислоты и 0,27 мл трифторметансульфокислоты, после чего смесь перемешивали при 0^oC в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре еще 30 мин. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток промыли гексаном для удаления анизола. Смесь затем смешали с диэтиловым эфиром для дальнейшего промывания. Полученное соединение соединили со 100 мл этилацетата и с 30 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и отделили органический слой. Органический слой затем высушили над безводным сульфатом магния, а остаток отфильтровали и сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. В результате получили 873 мг озаглавленного соединения в виде белого порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1706, 1663, 1522, 1347, 854, 739
ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O) δ м. д. 1,70-1,85 (1Н, мультиплет), 2,60-2,75 (1Н, мультиплет), 3,05-3,25 (1Н, мультиплет), 3,25-3,40 (1Н, мультиплет), 3,65-4,90 (7Н, мультиплет), 5,10-5,50 (4Н, мультиплет), 7,55-7,70 (2Н, мультиплет), 7,95-8,15 (1Н, мультиплет); 8,20-8,30 (2Н, мультиплет), 8,55-8,70 (1Н, мультиплет).

Получение 30
(2S, 4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
30(а) (2S,4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил)-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
644 мг муравьиной кислоты и 750 мг 35% по объему водному раствору формальдегида добавили к 1,75 г (2S,4S)-2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано в получении 22(а), и полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 5 ч. Смесь затем разбавили этилацетатом и разбавленный раствор промыли водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и водным раствором хлорида натрия. Затем высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, а полученный остаток прохроматографировали на колонке с силикагелем. Из фракций, полученных при элюировании содержимого колонки смесью метиленхлорида, этилацетата и метанола (объемное соотношение 45: 45: 10), выделили 1,45 г озаглавленного соединения в виде бесцветного порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1710, 1664, 1609, 1513, 1442, 1403, 1345, 1248, 1172.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,86-2,05 (1Н, мультиплет); 2,11, 2,13 и 2,27 (вместе 6Н, три синглета), 2,34-2,52 (1Н, мультиплет); 2,83-3,36 (3Н, мультиплет), 3,3 (2Н, синглет), 3,79 и 3,80 (вместе 3Н, два синглета), 3,68-4,59 (6Н, мультиплет), 5,05-5,36 (2Н, мультиплет), 6,85 (2Н, дублет, J= 8,52 Гц), 7,23 (2Н, дублет, J=8,52 Гц), 7,46 и 7,50 (вместе 2Н, два дублета, J=8,57 Гц), 8,23 (2Н, дублет, J=8,57 Гц)
30(2) (2S, 4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1-илкарбонил)-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 3,02 мл анизола растворили 1,47 г (2S,4S)-2-(3-диметиламиноазетидин-1- илкарбонил)-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонилпирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (а). К полученному раствору добавили 10,71 мл трифторуксусной кислоты и 0,488 мл трифторметансульфокислоты, после чего смесь перемешивали при этой же температуре один час. Растворитель затем отогнали при пониженном давлении, а остаток промыли повторной декантацией, сначала гексаном, а затем диэтиловым эфиром. К остатку добавили этилацетат и смесь подщелочили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Этилацетатный слой отделили, промыли водным раствором хлорида натрия и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отогнали при пониженном давлении, в результате получили 1,01 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max/ см^-1: 1710, 1645, 1607, 1517, 1459, 1432, 1403, 1343, 1169
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 1,87-2,05 (2Н, мультиплет), 2,11, 2,13 и 2,25 (6Н, три синглета), 2,58-2,73 (1Н, мультиплет), 2,82-3,46 (3Н, мультиплет), 3,75-4,54 (6Н, мультиплет), 5,05-5,37 (2Н, мультиплет), 7,50 (2Н, дублет, J=8,57 Гц), 8,22 (2Н, дублет, J=8,57 Гц).

Получение 31
(2S, 4S)-2-[3-(1-имидазолили(азетидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-(4- нитробензилоксикарбонил)пирролидин
31(а) 1-бензгидрил-3-(1-имидазоил)азетидин
К суспензии 2,10 г гидрида натрия (55 мас./мас. дисперсия в минеральном масле) в 25 мл диметилформамида добавили при охлаждении льдом раствор 3,20 г имидазола в 25 мл диметилформамида. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре один час. К смеси добавили 5,00 г 1-бензгидрил-3-метансульфонилоксиазетидина в 50 мл диметилформамида, после чего смесь перемешивали при 70^oC в течение 17 ч. По истечении этого времени реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли водой и водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой затем высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали путем упаривания при пониженном давлении. Полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку с силикагелем и из фракций, полученных после элюирования содержимого колонки смесью этилацетата и метанола (95:5), выделили 2,88 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1490, 1452, 1236, 1074, 905, 755, 707
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 3,23-3,35 (2Н, мультиплет); 3,60-3,69 (2Н, мультиплет), 4,43 (1Н, синглет), 4,67-4,79 (1Н, мультиплет), 7,08-7,69 (13Н, мультиплет).

31(б) 3-(1-имидазолил)-азетидина дигидрохлорид
В 30 мл метанола растворили 3,20 г 1-бензгидрил-3-(1-имидазолил)-азетидина, полученного так, как описано в стадии (а), и к полученному раствору добавили 8,90 мл 10% мас./об. раствора хлористого водорода в метаноле. К смеси затем добавили 1,60 г катализатора - 20 мас./мас. гидроксида палладия на углероде, после смесь гидрогенизировали при 50^oC в течение 40 мин в атмосфере водорода. Затем отфильтровали катализатор, а фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный остаток промыли диэтиловым эфиром и высушили при пониженном давлении, в результате получили 2,03 мг озаглавленного соединения, как порошок.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1581, 1554, 1509, 1435, 1303, 1092, 839, 637, 623.

ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид) δ м.д. 4,27-4,35 (2Н, мультиплет), 4,39-4,46 (2Н, мультиплет), 5,40-5,50 (1Н, мультиплет), 7,48 (1Н, синглет), 8,03 (1Н, синглет), 8,85 (1Н, синглет).

31(с) (2S,4S)-2-[3-(1-имидазолил)азетидин-1-илкарбонил]-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидин
В 40 мл сухого ацетонитрила растворили 3,80 г (2S,4S)-4-(4- метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты. К полученному раствору добавили 1,65 г N,N'-карбонилдиимидазола, и смесь перемешивали при 40^oC один час. При комнатной температуре к полученной смеси добавили 2,00 г 3-(1-имидазолил)-азетидин дигидрохлорида (полученного так, как описано выше в стадии (б)) и 2,90 г диизопропилэтиламина, растворенного в смеси 30 мл сухого ацетонитрила и 5 мл метанола. Полученную смесь перемешивали при этой же температуре один час. По истечении этого времени реакционную смесь сконцентрировали, упаривая ее при пониженном давлении, а остаток разбавили этилацетатом. Разбавленный раствор промыли водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой отделили, высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток прохроматографировали на хроматографической колонке с силикагелем и из фракций, полученных после элюирования смесью этилацетата и метанола (объемное соотношение 85:15), выделили 4,00 г озаглавленного соединения.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1706, 1677, 1609, 1512, 1442, 1403, 1346, 1245.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) δ м.д. 2,05-3,38 (4Н, мультиплет), 3,75 (2Н, синглет), 3,79 (3Н, синглет), 4,12-5,45 (9Н, 6,84-8,29 (11Н, мультиплет).

31(д) (2S, 4S)-2-[3-(1-имидазолил/азетидин-1-илкарбонил]-4-меркапто-1-/4-нитробензилоксикарбонил/пирролидин
В 7,88 мл анизола растворили 4,00 г (2S,4S)-2-[3-(1-имидазолил/-азетидин-1-илкарбонил]-4-(4-метоксибензилтио)-1-(4-нитробензилоксикарбонил)пирролидина, полученного так, как описано выше в стадии (с). К полученному раствору, охлаждаемому льдом, добавили 27,9 мл трифторуксусной кислоты и 1727 мл трифторметансульфокислоты, после чего смесь перемешивали в этих же условиях в течение часа. По истечении этого времени растворитель отогнали при пониженном давлении, а остаток промыли гексаном и диэтиловым эфиром и высушили, упаривая его при пониженном давлении, в результате получили трифторометансульфонат в виде порошка. Ко всему количеству полученного соединения добавили этилацетата и затем насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия в количестве, достаточном для того, чтобы реакция среды стала щелочной. Этилацетатный слой отделили, промыли водным раствором хлорида натрия и высушили над безводным сульфатом магния. После отгонки растворителя при пониженном давлении получили 3,10 г озаглавленного соединения в виде порошка.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 2606, 1746, 1722, 1623, 1569, 1468, 1419, 1378, 1344, 1250
ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃ + D₂O) δ м.д. 2,01-3,50 (4Н, мультиплет), 4,00-5,35 (9Н, мультиплет), 7,10-8,30 (7Н, мультиплет).

Получение 32
4-нитробензил(1R, 5R,6S)-2-(дифенилфосфорилокси)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил] -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат
3,63 г 4-нитробензил(1R,5R,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-оксо-1-карбапенам-3-карбоксилата растворили в 72 мл сухого ацетонитрила. К полученному раствору при охлаждении льдом добавили по каплям 2,28 мл хлорангидрида дифенилфосфорной кислоты и 1,92 мл диизопропилэтиламина при перемешивании. Полученную смесь перемешивали еще час при тех же условиях, после чего сконцентрировали упариванием при пониженном давлении. Полученный остаток растворили в этилацетате и промыли дважды водой, а затем водным раствором хлорида натрия, после этого высушили над безводным сульфатом натрия и снова сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток растворили в 10 мл этилацетата, полученный раствор оставили стоять до выпадения кристаллов. Смесь разбавили 500 мл диизопропилового эфира и образовавшиеся кристаллы отфильтровали и высушили. В результате получили 5,34 г озаглавленного соединения в виде бесцветных игольчатого типа кристаллов, т.пл.123-125^oC.

ЯМР спектр (270 МГц, CDCl₃) d м.д. 1,22 (3Н, дублет, J=7,2 Гц), 1,33 (3Н, дублет, J=6,6 Гц), 3,32 (1Н, дублет дублетов, J=6,6 и 2,6 Гц), 3,42-3,56 (1Н, мультиплет), 4,20-4,31 (2Н, мультиплет), 5,22 (1Н, дублет, J=13,8 Гц), 5,35 (1Н, дублет, J=13,8 Гц), 7,13-7,40 (10Н, мультиплет), 7,55 (1Н, дублет, J=8,6 Гц), 8,13 (2Н, дублет,8,6 Гц).

Получение 33
(2S, 4S)-4-меркапто-2-[(1-(4-нитробензилоксикарбонил)-азетидин-3- иламинокарбонил]-1-(4-нитробензилоклсикарбонил)пирролидин
Следуя процедуре, описанной в получении 22, приготовили озаглавленное соединение.

ИКС (KBr) n_max см^-1: 1709, 1662, 1609, 1523, 1435, 1406, 1348, 1287
ЯМР спектр (270 МГц, гексадейтерированный диметилсульфоксид + D₂O) δ м. д. 1,86-2,04 (1Н, мультиплет), 2,65-2,80 (1Н, мультиплет), 2,98-3,61 (5Н, мультиплет), 3,87-4,53 (4Н, мультиплет), 5,08-5,27 (4Н, мультиплет), 7,51-7,67 (4Н, мультиплет), 8,14-826 (4Н, мультиплет).

Формула изобретения

1. Производные карбапенема общей формулы I

где R¹ водород или метил;
R² водород или незамещенный С₁ С₆-алкил;
R³ СООН или COO⊝;
Q группа (Q-I), (Q-II), (Q-III) (Q-VII), (Q-VIII), (Q-IX), (Q-X), (Q-XI) (Q-XII) или (Q-XIII) формул








где R⁴ водород;
R⁵ и R⁶ одинаковые или различные, незамещенные С₁ С₆-алкилы;
R⁷, R⁸ и R⁹ одинаковые или различные, незамещенные или замещенные С₁ С₆-алкилы;
R¹⁰ карбамоильная группа;
n 0 или 1;
Z группа формулы (Z-I) или (Z-II)


где R¹¹ и R¹² одинаковые или различные, незамещенные или замещенные С₁ С₆-алкилы;
m¹ 0 или 1 и n¹ 0, 1 или 2 при условии, что m¹ + n¹ больше 0;
R²⁰, R²¹ или R²² одинаковые или различные, водород или незамещенные С₁ С₆-алкилы, или R²⁰ и R²¹, или R²⁰ и R²² вместе группа

где s 0,1,2 или 3;
t 0, 1, 2 или 3;
W атом кислорода или серы;
w¹ 0 или 1;
R²³ и R²⁴ одинаковые или различные, водород или незамещенные С₁ С₆-алкилы;
n³ 2 или 3;
R²⁵ и R²⁶ водород;
n⁴ 0, 1 или 2;
p² 0;
R²⁷, R²⁸, R²⁹ водород;
p³ 1;
R²⁰ водород или незамещенный С₁ С₆-алкил;
R³¹ водород или незамещенный С₁ С₆-алкил;
R³², R³⁴ и R³⁵ водород;
U имидазолильная группа,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п. 1 общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антибактериальной активностью.

3. Соединение по п. 1, представляющее собой 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-[2- (3-триметиламмониопирролидин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -1 -карбапен-2-ем-3-карбоксилат или его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-[3-(карбамоилметилдиметиламмонио)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин -4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-[3-(2-гидроксиэтил) диметиламмонио)пирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-{3-[N-(2-фторэтил)-N, N'-диметиламмонио] пирролидин-1-илкарбонил}пирролидин -4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение по п. 1, представляющее собой 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-{2-[3-(3- метилимидазолио)пирролидин-1-илкарбонил]пирролидин-4-илтио}- 1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(4-амидинопиперазин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2- ем-3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(4-амидинопиперазин-1-илкарбонил)-1 метилпирролидин 4-илтио]-6-(1-гидроксиэтил)-1- метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1- гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(4-амидиногомопиперазин-1-илкарбонил)-1 -метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен -2-ем-3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(3-аминоазетидин -1-илкарбонил)пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(3-ацетимидоиламиноазетидин-1-илкарбонил)пирролидин-4 -илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем-3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

14. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(3-формилоиламиноазетилин-1-илкарбонил) пирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2 -ем-3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-[2-(3-аминоазетидин-1-илкарбонил) -1-метилпирролидин-4-илтио] -6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-1-карбапен-2-ем -3-карбоновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли.

16. Соединение по п. 1, представляющее собой 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-[2-[3-(4-метил -1-1,2,4-триазолио)пирролидин-1-ил-карбонил]пирролидин -4-илтио] -1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединение по п. 1, представляющее собой 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-[2-[3-(4-метил-1-1,2,4-триазолио) азетилин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио] -1-карбапен-2-ем -3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

18. Соединение по п. 1, представляющее собой 6-(1-гидроксиэтил) -1-метил-2-[2-(3-триметиламмониоазетидин-1-илкарбонил)пирролидин -4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

19. Соединение по п. 1, представляющее собой 6-(1-гидроксиэтил)-1-метил-2-[2-[3-(3-метил-1-имидазолио) -азетидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен -2-ем-3-карбоксилат и его фармацевтически приемлемые соли.

20. Способ получения соединения формулы I по п. 1 или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что производное карбапенема общей формулы

где R¹ имеет значения, указанные в п. 1;
R^L сульфонилокси- или фосфорилоксигруппа или группа S(O)R^L1, где R^L1 алкил, галоидалкил, алканоиламиноалкил или арил;
R^3P карбоксизащитная группа,
подвергают взаимодействию с производным пирролидина общей формулы

где R^2P незащищенная или защищенная группа R²;
Q^P группа Q или группа Q, в которой четвертичный атом азота заменен соответствующим третичным атомом,
с последующим выделением целевого продукта или превращением, в случае необходимости, соединения, содержащего некватернизованный атом азота, в соединение, содержащее соответствующий четвертичный атом азота в группе формул (Q-I) и (Q-II), или, в случае необходимости, удалением защитных групп или переводом продукта в фармацевтически приемлемую соль.

Приоритет по признакам:
11.03.92 при R¹, R², R³ и Q группа формул (Q-I), (Q-II) и (Q-III), значения которых указаны в п.1;
14.09.92 при Q группа формул (Q-VII), (Q-VIII), (Q-IX) и (Q-X);
16.09.92 при Q группа формул (Q-XI) и (Q-XII);
11.03.93 при Q группа формулы (Q-XIII).

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44