Применение производных тиазолидина для лечения и профилактики остеопороза

 

Изобретение относится к медицине. Предложено новое средство для лечения и профилактики остеопороза. Это соединение формулы /I/ где значения радикалов приведены в формуле, ранее известное как вещество с гипогликемическим и/или гиполипидемическим действием. Средство также является эффективным против остеопороза у пациентов, страдающих инсулиннезависимым диабетом. 22 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к новому применению ряда известных производных тиазолидина для лечения и профилактики остеопороза, в частности у пациентов, также страдающих диабетом или предиабетными или связанными с диабетом состояниями. Остеопороз часто наблюдается у пациентов пожилого возраста, число которых возрастает, и особенно среди постменопаузальных женщин. Число пациентов, страдающих диабетом, увеличилось за последние годы. В соответствии с этим количество пациентов, страдающих как остеопорозом, так и диабетом значительно возросло. Как результат, лечение и профилактика остеопороза, особенно у диабетиков, за последнее время приобрело большое значение.

Хотя неизвестно, существует ли прямая взаимосвязь между некоторыми типами диабета и остеопорозом, ряд механизмов предполагал в качестве причины остеопороза у диабетиков, например, следующее: увеличение выделения кальция вследствие осмотического диуреза, вызванного гипергликемией; уменьшение обратного всасывания почечного кальция вследствие нарушения метаболизма витамина D; уменьшение абсорбции кальция из пищеварительного тракта; уменьшение костного метаболизма из-за хронически снижаемого магния и из-за дисфункции гормона паращитовидной железы; уменьшение образования кости или дефицит инсулинового действия.

Однако, поскольку причина связанного с диабетом остеопороза не выявлена, адекватные способы лечения и предупреждения не установлены.

Многие производные тиазолидина известны для лечения и профилактики диабета. Примеры таких соединений раскрыты в ЕП 678511, ЕП 676398, ЕП 590793, EP 543662, ЕП 549366, ЕП 549365, ЕП 708098 и Пат. США 4687777. Среди них, наиболее близкими по структуре к соединениям данного изобретения, как полагают, являются соединения, раскрытые в ЕП 676398. В некоторых публикациях предшествующего уровня техники сообщается, что соединения, раскрываемые в них, могут быть использованы для лечения и/или профилактики остеопороза, а также диабета. Однако недавнее сообщение [J.Bone & Mineral Research, 10(1), S361, (1935), Abstract of a paper entitled "Effects of thiazolidinediones on bone turnover in the rat" by C.Jennermann et al.] дает возможность предположить, что эти производные тиазолидина, в частности пиоглитазон, один из ведущих кандидатов для коммерциализации, далеки от того, чтобы оказывать помощь при лечении и/или профилактики остеопороза, и в действительности ведут к разрежению кости, что оценено по уменьшению минеральной плотности кости ("МПК", "BMD"), тем самым приводя к развитию остеопороза.

Нами обнаружено, что эти соединения предшествующего уровня техники способны лечить как остеопороз, так и диабет, хотя неодновременно, поскольку они проявляют противодиабетическое и противоостеопорозное действия при различных дозах. В частности, дозы указанных выше соединений предшествующего уровня техники, при которых они эффективны против остеопороза, существенно ниже, чем дозы, требуемые для лечения диабета. В самом деле, при дозах, при которых эти соединения предшествующего уровня техники эффективны против диабета, они вызывают понижение минеральной плотности кости. При дозах, при которых они эффективны против остеопороза, они неэффективны или только частично эффективны против диабета. Поскольку, как сообщено выше, диабет и остеопороз часто проявляются одновременно у того же самого пациента, врач встает перед выбором либо лечить диабет и не лечить остеопороз этими лекарственными средствами (и часто идя на риск обострения остеопороза), либо лечить остеопороз этими лекарственными средствами, но при дозе, недостаточной для лечения диабета. По существу, это означает, что пациентов как с остеопорозом, так и с диабетом нельзя лечить этими лекарственными средствами без ухудшения какого-либо из этих заболеваний.

Однако нами неожиданно установлено, что определенный ограниченный класс известных производных тиазолидина может быть применен для лечения и профилактики как остеопороза и диабета, так и предиабетических или связанных с диабетом состояний, и что в случае этого ограниченного класса тиазолидиновых производных, при дозе, при которой они полностью эффективны против диабета, они также эффективны против остеопороза.

Соединения, применяемые в данном изобретении, представляют собой некоторые из соединений, раскрытых в заявке на Пат. Японии (Japanase Patent Kokai Application Sho) 60-51189, Пат. США N 4572912 и ЕП N 139421, где они предложены для применения в лечении и профилактики диабета, а не остеопороза.

Нами также обнаружен ряд производных тиазолидина, которые могут применяться, в одно и то же время и для одного и того же пациента, в качестве противоостеопорозных и противодиабетических лекарственных средств.

Таким образом, данное изобретение обеспечивает применение тиазолидинового производного для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики остеопороза, и это указанное тиазолидиновое производное представляет соединение формулы (I): где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов;
R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, циклоалканкарбонильную группу, имеющую от 5 до 7 углеродных атомов в циклоалкановой части, бензоильную группу, нафтоильную группу, бензоильную или нафтоильную группу, которая замещена, по крайней мере, одним из заместителей α, определенных ниже, гетероциклическую ацильную группу, в которой гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 атомов являются гетероатомами азота, и/или кислорода, и/или серы, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилацетильную или фенилпропионильную группу, которая замещена, по крайней мере, одним галоидным заместителем, циннамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксичасти, или бензилоксикарбонильную группу;
R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, или R⁴ и R⁵ вместе представляют алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов;
n = 1, 2 или 3;
Y и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом кислорода или иминогруппу; и заместители α выбраны из: алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галоидных атомов, гидроксигрупп, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, и нитрогрупп;
или его фармацевтически приемлемой солью.

В соединениях данного изобретения, где R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, он может быть неразветвленной или разветвленной цепной алкильной группой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, т-бутильную, пентильную и изопентильную группу, из которых метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и пентильная группы являются предпочтительными. Среди них, алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, более предпочтительны, и метильная группа наиболее предпочтительна.

Когда R² или R⁵ представляют алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, они могут быть неразветвленной или разветвленной цепной алкильной группой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, пентильную и изопентильную группы, из которых метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и пентильная группы являются предпочтительными. Среди них, алкильные группы, имеющие от 1 до 3 углеродных атомов, более предпочтительны, и метильная группа наиболее предпочтительна.

Когда R³ представляет алифатическую ацильную группу, он может быть неразветвленной или разветвленной цепной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно алканоильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, например формильной, ацетильной, пропионильной, бутирильной, изобутирильной, валерильной, изовалерильной, пивалоильной или гексаноильной группой, из которых формильная, ацетильная, пропиональная, бутирильная, изобутирильная, валерильная или гексаноильная группы являются предпочтительными. Предпочтительными являются алифатические ацильные группы, в частности алканоильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, наиболее предпочтительна ацетильная группа.

Когда R³ представляет ароматическую ацильную группу, он является бензоильной или нафтоильной группой, в которой ароматическое кольцо может быть незамещенным или оно может быть замещенным, по крайней мере, одним из заместителей α, определенных выше и иллюстрируемых ниже. Примеры таких заместителей α включают: алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, которые могут быть неразветвленными или разветвленными цепными группами, такие как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и т-бутильная группы, из которых предпочтительны метильная и т-бутильная группы; алкоксигруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, которые могут быть неразветвленными или разветвленными цепными группами, такие как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и т-бутоксигруппы, из которых предпочтительна метоксигруппа; атомы галогена, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода, из которых предпочтительны атомы фтора и хлора; гидроксигруппы; аминогруппы; алкиламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, которые могут быть неразветвленными или разветвленными цепными группами, такие как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино и т-бутиламиногруппы, из которых предпочтительна метиламиногруппа; диалкиламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, которые могут быть неразветвленными или разветвленными цепными группами, такие как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди-втор-бутиламино, ди-т-бутиламино, N-метил-N-этиламино, N-метил-N-пропиламино, N-метил-N-изопропиламино, N-метил-N-бутиламино, N-метил-N-изобутиламино, N-метил-N-втор-бутиламино, N-метил-N-т-бутиламино, N-этил-N-пропиламино, N-этил-N-изопропиламино, N-этил-N-бутиламино, N-этил-N-изобутиламино, N-этил-N-втор-бутиламино, N-этил-N-т-бутиламино, N-пропил-N-изопропиламино, N-пропил-N-бутиламино, N-пропил-N-изобутиламино, N-пропил-N-втор-бутиламино, N-пропил-N-т-бутиламино, N-изопропил-N-бутиламино, N-изопропил-N-изобутиламино, N-изопропил-N-втор-бутиламино, N-изопропил-N-т-бутиламино, N-бутил-N-изобутиламино, N-бутил-N-втор-бутиламино, N-бутил-N-т-бутиламино, N-изобутил-N-втор-бутиламино, N-изобутил-N-т-бутиламино и N-втор-бутил-N-т-бутиламиногруппы, из которых предпочтительна диметиламиногруппа; и нитрогруппы.

Когда R³ представляет замещенную бензоильную или нафтоильную группу, то нет особого ограничения на число заместителей, за исключением того, что это ограничение связано с числом позиций, где возможно замещение (5 в случае бензоила или 7 в случае нафтоила) и, возможно, из-за пространственного затруднения. Однако, в целом, предпочтительно иметь от 1 до 3 заместителей. Когда имеется более, чем один заместитель, то заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Примеры таких замещенных и незамещенных бензоильных или нафтоильных групп включают бензоильную, 4-нитробензоильную, 3-фторбензоильную, 2-хлорбензоильную, 3,4-дихлорбензоильную, 4-аминобензоильную, 3-диметиламинобензоильную, 2-метоксибензоильную, 3,5-ди-т-бутил-4-гидроксибензоильную и 1- и 2-нафтоильную группы. Среди них предпочтительны незамещенная бензоильная и 1-нафтоильная группы и наиболее предпочтительна бензоильная группа.

Когда R³ представляет циклоалканкарбонильную группу, то он имеет от 5 до 7 углеродных атомов в циклоалкановом кольце и поэтому всего от 6 до 8 углеродных атомов в целой группе. Примеры таких групп включают циклопентанкарбонильную, циклогексанкарбонильную и циклогептанкарбонильную группы, из которых циклогексанкарбонильная группа предпочтительна.

Когда R³ представляет гетероциклическую ацильную группу, он является группой, в которой гетероциклическая группа связана с карбонильной группой. Гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 атомов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце, из которых от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2 и наиболее предпочтительно 1, являются гетероатомами азота, и/или кислорода, и/или серы. В том случае, когда в гетероциклической группе 3 гетероатома, то они предпочтительно все являются атомами азота или один или два являются атомами азота и соответственно два или один являются атомами кислорода и/или атомами серы. Гетероциклическая группа предпочтительно является ароматической. Примеры предпочтительных гетероциклических ацильных групп включают фуроильную (более предпочтительно 2-фуроильную), теноильную (более предпочтительно 3-теноильную), 3-пиридинкарбонильную (никотиноильную) и 4-пиридинкарбонильную (изоникотиноильную) группы.

Когда R³ представляет фенилацетильную или фенилпропионильную группу, которая замещена, предпочтительно по фенильной группе, по крайней мере, одним галоидным заместителем, то галоидным заместителем может быть атом фтора, хлора, брома или иода и может быть от 1 до 5 таких галоидных заместителей, предпочтительно от 1 до 3 галоидных заместителей, и более предпочтителен 1 галоидный заместитель. Примеры таких групп включают п-хлорфенилацетильную, п-фторфенилацетильную, п-бромфенилацетильную, п-иодофенилацетильную, о-хлорфенилацетильную, о-фторфенилацетильную, о-бромфенилацетильную, о-иодофенилацетильную, м-хлорфенилацетильную, м-фторфенилацетильную, м-бромфенилацетильную, м-иодофенилацетильную, 2,4-дихлорфенилацетильную, 2,4-дифторфенилацетильную, 2,4-дибромфенилацетильную, 2,4-дииодофенилацетильную, 3-(П-хлорфенил)пропионильную, 3-(П-фторфенил)пропионильную, 3-(П-бромфенил)пропионильную, 3-(П-иодофенил)пропионильную, 3-(о-хлорфенил)пропионильную, 3-(о-фторфенил)пропиональную, 3-(о-бромфенил)пропиональную, 3-(о-иодофенил)пропионильную, 3-(м-хлорфенил)пропионильную, 3-(м-фторфенил)пропиональную, 3-(м-бромфенил)пропионильную, 3-(м-иодофенил)пропионильную, 3-(2,4-дихлорфенил)пропионильную, 3-(2,4-дифторфенил)пропионильную, 3-(2,4-дибромфенил)пропионильную и 3-(2,4-дииодофенил)пропионильную группы, из которых п-хлорфенил-ацетильная группа наиболее предпочтительна.

Когда R³ представляет алкоксикарбонильную группу, она может быть неразветвленной или разветвленной цепной алкоксикарбонильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксичасти, т.е. имеющей всего от 2 до 7 углеродных атомов, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, т-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная и гексилоксикарбонильная группы, из которых предпочтительна алкоксикарбонильная группа, имеющая от 2 до 4 углеродных атомов, и наиболее предпочтительна этоксикарбонильная группа.

Когда R⁴ представляет алкильную группу, она может быть неразветвленной или разветвленной цепной алкильной группой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, такая как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, т-бутильная и пентильная группы, из которых предпочтительны алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, более предпочтительна метильная или т-бутильная группа и наиболее предпочтительна метильная группа.

Когда R⁴ и R⁵ представляет алкоксигруппу, она может быть неразветвленной или разветвленной цепной алкоксигруппой, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, т-бутокси и пентилоксигруппы, из которых предпочтительны алкокси группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, более предпочтительна метокси или т-бутокси группа и наиболее предпочтительна метоксигруппа.

Когда R⁴ и R⁵ вместе представляют алкилендиоксигруппу, то она имеет от 1 до 4 углеродных атомов, и примеры включают метилендиокси, этилендиокси, пропилендиокси, триметилендиокси и тетраметилендиоксигруппы, из которых метилендиокси и этилендиоксигруппы предпочтительны.

n = 1, 2 или 3, предпочтительно 1.

Y и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом кислорода или иминогруппу, предпочтительно атом кислорода; однако предпочтительно, когда оба являются атомами кислорода.

Предпочтительными соединениями данного изобретения являются соединения формулы (Ia):

где R¹, R², R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, и
R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов, бензоильную группу, нафтоильную группу, бензоильную или нафтоильную группу, которая замещена, по крайней мере, одним из заместителей α, определенных ниже, или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 углеродных атомов в алкоксичасти;
заместители α выбраны из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, и нитрогрупп;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными классами соединений данного изобретения являются классы соединений формулы (I) или (Ia) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, где:
A) R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

B) R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

C) R³ представляет атом галоида, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу, или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 углеродных атомов.

D) R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

E) R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

В частности, из вышеупомянутых соединений предпочтительны соединения формулы (I) и (Ia), где R¹ такой, как определен в (A) выше, R² такой, как определен в (B) выше, R³ такой, как определен в (C) выше, R⁴ такой, как определен в (D) выше, и R⁵ такой, как определен в (E) выше.

Более предпочтительными классами соединений данного изобретения являются соединения формулы (I) и (Ia) и их фармацевтически приемлемые соли, где:
F) R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

G) R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

H) R³ представляет атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу.

I) R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 углеродных атомов.

J) R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 углеродных атомов.

В частности, из вышеупомянутых соединений, предпочтительны те соединения формулы (I) и (Ia), в которых R¹ такой, как определен в (F) выше, R² такой, как определен в (G) выше, R³ такой, как определен в (H) выше, R⁴ такой, как определен в (I) выше, и R⁵ такой, как определен в (J) выше.

Наиболее предпочтительными классами соединений данного изобретения являются соединения формулы (I) и (Ia) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
K) R¹ представляет метильную группу.

L) R² представляет атом водорода или метильную группу.

M) R³ представляет атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу.

N) R⁴ представляет метильную или т-бутильную группу.

O) R⁵ представляет атом водорода или метильную группу.

В частности, из вышеупомянутых соединений, предпочтительны соединения формулы (I) и (Ia), в которых R¹ такой, как определен в (K) выше, R² такой, как определен в (L) выше, R³ такой, как определен в (M) выше, R⁴ такой, как определен в (N) выше, и R⁵ такой, как определен в (O) выше.

Когда соединения данного изобретения содержат, по крайней мере, одну основную группу в своих молекулах, то они могут образовывать соли присоединения кислоты. Примеры таких солей присоединения кислоты включают: соли с минеральными кислотами, в частности с галоидводородными кислотами (такими как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота), азотной кислотой, перхлорной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкансульфокислотами, такими как метансульфокислота, трифторметансульфокислота или этансульфокислота; соли с арилсульфокислотами, такими как бензолсульфокислота или п-толуолсульфокислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота; и соли с аминокислотами, такими как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Такие соли присоединения кислоты могут быть легко получены обычным способом.

Соединения данного изобретения могут также образовывать соли с катионами, например металлами. Примеры таких солей включают: соли щелочного металла, такого как натрий, калий или литий; соли щелочноземельного металла, такого как барий или кальций; соли с другим металлом, таким как магний или алюминий; соли аммония; соли органического основания, такая как соль с метиламином, диметиламином, триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином или дициклогексиламином; и соли с основной аминокислотой, такой как лизин или аргинин. Такие соли аналогично могут быть легко получены обычным способом.

Соединения данного изобретения могут существовать в форме различных изомеров.

Так, углеродный атом в положении 2 хроманового кольца и углеродный атом в положении 5 тиазолидинового кольца являются оба асимметрическими углеродными атомами. В каждом из соединений формулы (I) и (Ia) стереоизомеры, обусловленные этими асимметрическими атомами, а также эквимолярные и неэквимолярные смеси их все представлены только одной формулой. В соответствии с этим, объем данного изобретения охватывает все из этих изомеров раздельно, а также все их смеси.

В соединениях формулы (I), где Y и Z оба представляют иминогруппы, где Y и Z оба представляют атомы кислорода и где один из Y и Z представляет атом кислорода, а другой представляет иминогруппу, могут находиться в форме различных таутомеров, раскрытых в заявке на Пат. Японии (Japanese Patent Kokai Application Sho) 60-51189, Пат. США N 472912 и ЕП N 139421.

Для каждого из соединений формулы (I) и (Ia) таутомеры и их эквимолярные и неэквимолярные смеси все представлены только одной формулой. В соответствии с этим, объем данного изобретения охватывает все из этих таутомеров и все их смеси.

Соединения данного изобретения могут также образовывать сольваты (например, гидраты), и данное изобретение охватывает все такие сольваты.

Данное изобретение охватывает дополнительно все так называемые "пролекарства", которые могут превращаться при помощи метаболического изменения in vivo в какое-либо одно из соединений формулы (I) или его солей.

Конкретными примерами соединений формулы (I) являются соединения формулы (Ia):

где R¹ - R⁵ определены в таблице 1. В таблице используется следующая аббревиатура: Ац (Ac) - ацетил; иБу (i-Bu) - изобутил; тБу (t-Bu) - т-бутил; Бур (Byr) - бутирил; Бз (Bz) - бензоил; Этк (Etc) - этоксикарбонил; Эт (Et) - этил; Ме (Me) - метил; Пн (Pn) - пентил.

Среди соединений, перечисленных выше, предпочтительными соединениями являются соединения N:
1. 5-[4-(6-Гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] - тиазолидин-2,4-дион;
4. 5-[4-(6-Гидрокси-2-метил-7-т-бутилхроман-2-илметокси)бензил] - тиазолидин-2,4-дион;
5. 5-[4-(6-Гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] - тиазолидин-2,4-дион;
6. 5-[4-(6-Гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил]- тиазолидин-2,5-дион;
8. 5-[4-(6-Ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] - тиазолидин-2,5-дион;
10. 5-[4-(6-Этоксикарбонил-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил]- тиазолидин-2,4-дион;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями являются соединения N 1, 4 и 10 и наиболее предпочтительным соединением является соединение N 1.

Соединения данного изобретения являются известными соединениями, и они описаны, например, в заявке на Пат. Японии (Japanese Patent Kokai Application Sho) 60-51189, Пат. США N 4572912 и ЕП N 0139421. Их можно получить по способам, описанным в этих публикациях, или при помощи других известных способов.

Производные тиазолидина или их фармацевтически приемлемые соли могут быть введены различными маршрутами. Маршрут введения не ограничивается, и он определяется в соответствии с формой лекарственного препарата и состоянием пациента, таким как возраст, пол и тяжесть заболевания. Например, когда используют таблетки, пилюли, порошки, гранулы, сиропы, жидкие препараты, суспензии, эмульсии или капсулы, то их можно вводить перорально. Когда используют инъекции, то их можно вводить внутривенно как таковые или в смеси с обычными жидкими возмещающими веществами, такими как глюкоза и аминокислоты; или, при необходимости, инъекции можно вводить внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно. Когда используют суппозитории, то их применяют ректально.

Соединения данного изобретения можно применять как таковые или в смеси с какими-либо известными вспомогательными веществами, обычно используемыми в данной области приготовления лекарственного препарата, такими как наполнители, связующие, дезинтеграторы, смазки, солюбилизаторы, корригенты и покрывающие агенты. Такие препараты могут быть получены известным способом.

Когда требуется получить таблетки, то можно использовать носители, которые широко известны в этой области, например: наполнители, такие как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и силиконовая кислота; связующие, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатины, карбоксиметилцеллюлозу, очищенный шеллак, метилцеллюлозу, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, агаровый порошок, слоистый (laminaran) порошок, бикарбонат натрия, карбонат кальция, сложные эфиры полиоксиэтилен сорбитан жирной кислоты, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеарин, масло какао и гидрированное масло; ускорители абсорбции, такие как основания четвертичного аммония и лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин и крахмал; абсорберы, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидальная кремниевая кислота; и смазки, такие как очищенный тальк, соль стеариновой кислоты, порошкообразная борная кислота и полиэтиленгликоль. Кроме того, при необходимости, можно получить таблетки с обычным покрытием, такие как покрытые сахаром таблетки, покрытые желатином таблетки, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, покрытые пленкой таблетки, или получить таблетки с двухслойным покрытием или с многослойным покрытием.

Когда требуется получить пилюли, то можно использовать носители, которые широко известны в данной области, например: носители, такие как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, отвержденное растительное масло, каолин и тальк; связующие: такие как аравийская камедь, порошок трагаканта, желатин и этанол; и дезинтеграторы, такие как слоистый (laminaran) агар.

Когда требуется получить суппозитории, то можно использовать носители, которые широко известны в данной области, например: полиэтиленгликоль, масло какао, высший спирт, сложный эфир высшего спирта, желатин и полусинтетический глицерид.

Когда требуется применить инъекции, то они могут быть растворами, эмульсиями или суспензиями, которые предпочтительно стерилизуют и которые изотоничны по отношению к крови. Когда требуется получить эти растворы, эмульсии и суспензии, то можно использовать разбавители, обычно используемые в данной области; например, воду, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксиизостеариловый спирт, полиоксиизостеариловый спирт и сложный эфир полиоксиэтилен сорбитана и жирной кислоты. В этом случае в эти препараты может быть включены хлорид натрия, глюкоза или глицерин в количестве, достаточном для того, чтобы получить изотонический раствор; или могут быть добавлены обычные солюбилизаторы, буферы или болеутоляющие средства.

Кроме того, при необходимости, могут быть добавлены окрашивающие агенты, консерванты, отдушки, подсластители и какие-либо другие лекарственные средства.

Количество активного ингредиента, содержащегося в этих препаратах, особенно не ограничивается и оно может выбираться в широком диапазоне. В целом, во всей композиции может присутствовать от 1 до 70% по весу, предпочтительно от 1 до 30% по весу, активного ингредиента.

Хотя доза может варьироваться в зависимости от симптомов болезни, возраста и веса тела пациента, а также маршрута введения и формы лекарственного средства, верхний предел суточной дозы, даваемой взрослому пациенту-человеку, может составлять 5000 мг (предпочтительно 1000 мг и более предпочтительно 500 мг) и нижний предел может составлять 5 мг (предпочтительно 10 мг и более предпочтительно 50 мг).

Остеопороз может быть оценен путем измерения плотности кости. Плотность кости можно измерить по способу, сообщаемом, например, в Radioisotope, 37, (9), 521-524 (1988) или в Rinsho-Hoshasen, 35, (1), 41-48 (1990).

Альтернативно плотность кости можно определить, используя простой способ фотонной абсорбции [Science, 142, 230-236 (1963)] или количественный СТ метод [Invest. Radiol. 12, 541-551 (1977)].

Эффективность соединений данного изобретения исследовали, как описано в нижеследующих примерах.

Пример 1
Измерение плотности кости
Были испытаны три группы животных:
1. Zuker диабетные ожиревшие крысы ("ZDF" крысы): это экспериментальные животные со спонтанным сахарным диабетом. Испытываемое лекарственное средство вводили этим животным с обычной F2 порошкообразной пищей. Эта группа обозначена как "тестовая ZDF группа".

2. ZDF крысы, которым F2 порошкообразную пищу давали без лекарственного средства. Эта группа обозначена как "контрольная ZDF группа".

3. Нормальные экспериментальные крысы (т.е. не ZDF крысы), которым F2 порошкообразную пищу вводили без лекарственного средства. Эта группа обозначена как "нормальная группа".

Соединение N 1 или 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2- илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-дион, также известное как "троглитазон", вводили ZDF крысам 6-недельного возраста путем примешивания его к F2 порошкообразной пище в количестве 0,2% вес./вес. на протяжении 13 недель. Средняя доза составляла 165 мг/кг/день. При этой дозе диабет контролируют полностью. В возрасте 19 недель крыс умерщвляют эфирной анестезией, а затем отбирают кровь из брюшной аорты. Иссекают бедерные кости, чтобы определить минеральную плотность кости. Для рентгенографических измерений применяли прибор для измерения минеральной плотности кости (DCS-600P, Aloka, Japan).

Результаты представлены в таблице 2.

Как ясно показано в таблице 2, тиазолидиновые производные данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли демонстрируют превосходное улучшение минеральной плотности кости.

Пример 2
Сравнение действий троглитазона и пиоглитазона на минеральную плотность кости.

Повторяют испытание, описанное в примере 1, используя 4 группы крыс:
1. Нормальная группа (как в примере 1).

2. Контрольная ZDF группа (как в примере 1).

3. Тестовая ZDF группа, у которой троглитазон присутствует в пище в количестве 0,2%, что приводит к среднему поглощению 132 мг/кг/день (здесь и далее "троглитазон ZDF группа").

4. Тестовая ZDF группа, у которой пиоглитазон присутствует в пище в количестве 0,067%, что приводит к среднему поглощению 52,6 мг/кг/день (здесь и далее "пиоглитазон ZDF группа").

Пиоглитазон более эффективен, чем триглитазон, и поэтому его требуется меньше, чтобы достичь противодиабетного действия. При используемых дозах как пиоглитазон, так и триглитазон полностью контролируют диабет у ZDF крыс.

Результаты представлены в таблице 3.

Из этих результатов можно видеть, что соединение данного изобретения (троглитазон) повышает МПК от пониженного уровня у контрольных ZDF крыс почти до уровня, обнаруживаемого у нормальных крыс. В противоположность этому пиоглитазон понижает МПК ниже уровня, обнаруживаемого у нелеченых ZDF крыс, тем самым указывая на то, что он должен иметь нежелательное побочное действие, инициирующее или усиливающее остеопороз у диабетных млекопитающих.

Пример 3
Сравнение действий троглитазона и пиоглитазона на плотность кости
Повторяют испытание, описанное в примере 1, но только в течение 4 недель, используя 6 групп крыс:
1. Нормальная группа (как в примере 1).

2. Контрольная ZDF группа (как в примере 1).

3. Тестовая ZDF группа, у которой троглитазон присутствует в пище в количестве 0,05%, что приводит к среднему поглощению 43,5 мг/кг/день (здесь и далее "низкий троглитазон ZDF группа").

4. Тестовая ZDF группа, у которой троглитазон присутствует в пище в количестве 0,1%, что приводит к среднему поглощению 89,8 мг/кг/день (здесь и далее "высокий троглитазон ZDF группа").

5. Тестовая ZDF группа, у которой пиоглитазон присутствует в пище в количестве 0,0125%, что приводит к среднему поглощению 12,4 мг/кг/день (здесь и далее "низкий пиоглитазон ZDF групп").

6. Тестовая ZDF группа, у которой пиоглитазон присутствует в пище в количестве 0,025%, что приводит к среднему поглощению 23,1 мг/кг/день (здесь и далее "высокий пиоглитазон ZDF группа").

При этих дозах троглитазон и пиоглитазон не контролируют диабет или контролируют его лишь частично.

Результаты представлены в таблице 4.

Из этих результатов можно видеть, что только троглитазон повышает МПК по сравнению с контрольной ZDF группой, в то время как пиоглитазон не эффективен.

Однако при этих дозах как троглитазон, так и пиоглитазон неполностью эффективны против диабета.

Пример 4
Острая токсичность
Острую токсичность троглитазона исследуют при помощи стандартной методики.

3-дневным мышам перорально вводят троглитазон при дозе 300 мг/кг. Спустя 5 дней все мыши были живы.

Аналогичным путем при оральном введении были установлены острые токсичности соединений N 2, 3, 4 и 10. Как установлено, значения острой токсичности составляли более чем 300 мг/кг.

Приготовление препарата
Препарат в виде капсулы
Следующими ингредиентами (мг) заполняют желатиновую капсулу:
Соединение N 1 - 100,0
Лактоза - 168,3
Кукурузный крахмал - 70,0
Стеарат магния - 1,7
Всего - 340,0о

Формула изобретения

1. Применение тиазолидинового производного формулы (I)

где R¹ и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 5 углеродных атомов;
R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую 1 - 6 углеродных атомов, циклоалканкарбонильную группу, имеющую 5 - 7 углеродных атомов в циклоалкановой части, бензоильную группу, нафтоильную группу, бензоильную или нафтоильную группу, которая замещена по крайней мере одним из заместителей α, определенных ниже, гетероциклическую ацильную группу, в которой гетероциклическая часть имеет 4 - 7 атомов в кольце, из которых 1 - 3 атома являются гетероатомами азота, и/или кислорода, и/или серы, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилацетильную или фенилпропионильную группу, которая замещена по крайней мере одним галоидным заместителем, циннамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую 1 - 6 углеродных атомов в алкоксичасти, или бензилоксикарбонильную группу;
R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую 1 - 5 углеродных атомов, или алкоксигруппу, имеющую 1 - 5 углеродных атомов, или R⁴ и R⁵ вместе представляют алкилендиоксигруппу, имеющую 1 - 4 углеродных атомов;
n = 1, 2 или 3;
Y и Z являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет атом кислорода или иминогруппу;
заместители α выбраны из алкильных групп, имеющих 1 - 4 углеродных атома, алкоксигрупп, имеющих 1 - 4 углеродных атома, атомов галогена, гидроксигрупп, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих 1 - 4 углеродных атома, диалкиламиногрупп, имеющих 1 - 4 углеродных атома в каждой алкильной части, и нитрогрупп,
и его фармацевтически приемлемых солей в качестве активного ингредиента лекарственного препарата для лечения или предупреждения остеопороза.

2. Применение по п. 1, в котором указанное тиазолидиновое производное имеет формулу (Ia)

где R¹ - R⁵ определены в п.1.

3. Применение по п.2 или 3, в котором R¹ представляет алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома.

4. Применение по п.1 или 2, в котором R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 3 углеродных атома.

5. Применение по п. 1 или 2, в котором R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую 2 - 4 углеродных атома.

6. Применение по п.1 или 2, в котором R⁴ представляет алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома.

7. Применение по п.1 или 2, в котором R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 3 углеродных атома.

8. Применение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома; R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 3 углеродных атома; R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую 2 - 4 углеродных атома; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома и R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 3 углеродных атомов.

9. Применение по п.1 или 2, в котором R³ представляет атом водорода, ацетильную группу, бензоильную или этоксикарбонильную группу.

10. Применение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома; R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 3 углеродных атома; R³ представляет атом водорода, ацетильную группу, бензоильную или этоксикарбонильную группу; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую 1 - 4 углеродных атома, и R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую 1 - 3 углеродных атома.

11. Применение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет метильную группу.

12. Применение по п.1 или 2, в котором R² представляет атом водорода или метильную группу.

13. Применение по п.1 или 2, в котором R³ представляет атом водорода, ацетильную или этоксикарбонильную группу.

14. Применение по п. 1 или 2, в котором R⁴ представляет метильную или т-бутильную группу.

15. Применение по п.1 или 2, в котором R⁵ представляет атом водорода или метильную группу.

16. Применение по п.1 или 2, в котором R¹ представляет метильную группу; R² - атом водорода или метильную группу; R³ - атом водорода, ацетильную или этоксикарбонильную группу; R⁴ - метильную или т-бутильную группу и R⁵ - атом водорода или метильную группу.

17. Применение по п.1, в котором Y - атом кислорода.

18. Применение по п.1, в котором Z - атом кислорода.

19. Применение по п.1, в котором Y и Z оба - атомы кислорода.

20. Применение по п.1, в котором n = 1.

21. Применение по п.1 или 2, в котором тиазолидиновым производным является по крайней мере одно из:
5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил] -тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-гидрокси-2-метил-7-т-бутилхроман-2-илметокси)-бензил] -тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)-бензил]-тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-этоксикарбонил-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион;
и их фармацевтически приемлемых солей.

22. Применение по любому одному из предшествующих пунктов в качестве активного ингредиента лекарственного препарата для лечения или предупреждения остеопороза у пациентов, страдающих диабетом.

23. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанный диабет представляет инсулиннезависимый диабет.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4