Применение инсулинового сенсибилизатора для лечения и профилактики панкреатита

 

Предложено новое средство для лечения и профилактики панкреатита. В качестве такого средства предложены известные инсулиновые сенсибилизаторы, особенно тиазолидиндионовые соединения, такие, как троглитазон, оказолидиндионовые соединения или окадиазолидиндионовые соединения. Изобретения расширяет арсенал средств указанного назначения. 33 з.п. ф-лы, 12 табл.

Предпосылки создания изобретения Изобретение относится к новому способу применения серии известных соединений, включая тиазолидиндионовые соединения, оксазолидиндионовые соединения, изоксазолидиндионовые соединения и оксадиазолидиндионовые соединения при лечении и профилактике панкреатита.

Панкреатит обычно грубо подразделяют на острый панкреатит или хронический панкреатит, в зависимости от того, сохраняется или нет состояние панкреатита после устранения этиологического агента. За исключением тех мест, где контекст требует другого, термин "панкреатит", как он использован здесь, включает как острый панкреатит, так и хронический панкреатит.

Возможно, примерно 40% случаев острого панкреатита может быть связано со злоупотреблением алкоголем. Другие причины включают идиопатическое, травматическое происхождение, холелитиаз и переедание. Первые три причины ответственны за 70-80% этого заболевания.

Число больных, страдающих от хронического панкреатита, постоянно увеличивалось в последние годы, примерно в линейной зависимости от увеличения потребления алкоголя, хотя это также связано с увеличением потребления белка и жиров. Хронический панкреатит является патологическим состоянием, характеризующимся сниженной экзокринной функцией, связанной с дисфункцией поджелудочной железы. При хроническом панкреатите деструкция паренхимы поджелудочной железы начинается с ацинарных клеток и вскоре распространяется на островки Лангерганса. Главной причиной хронического панкреатита является злоупотребление алкоголем, и другие причины включают холелитиаз, острый панкреатит и идиопатическое происхождение (особенно часто у женщин). Недавно число случаев хронического панкреатита, связанного со злоупотреблением алкоголем стало увеличиваться.

Предпочтительное лечение острого панкреатита включает профилактическое, терапевтическое, медикаментозное лечение, такое как устранение причины заболевания, защита поджелудочной железы, предотвращение самопереваривания в поджелудочной железе, снятие боли, противоинфекционные меры и регуляция питания.

С другой стороны, для лечения хронического панкреатита было бы желательно подавить ухудшение патологического состояния поджелудочной железы и регенерировать и восстановить ткань поджелудочной железы, но такого лечения не существует.

Соответственно, в основном назначается симптоматическое лечение, как при остром, так и при хроническом панкреатите. Для медикаментозного лечения панкреатита использовались различные лекарства, из которых наиболее широко используемыми являются ингибиторы протеаз. Считается, что ингибиторы протеаз подавляют действие трипсина, который ускоряет самопереваривание в поджелудочной железе. Кроме того, сообщалось, что ингибиторы протеаз стимулируют регенерацию экзокринной ткани в поджелудочной железе. Однако эта оценка противоречива. Многие тиазолидиндионовые производные, как известно, повышают активность инсулина и улучшают состояние при диабете [Fujiwara et al., Diabetes, 37, 1549 (1988)]. В частности, была доказана значительная ценность класса тиазолидиндионовых производных, включенных в соединение, известные как "вещества повышающие чувствительность к инсулину", "инсулиновые сенсибилизаторы" [C.A. Hofmann et al., Diabetes Care, 15, 1075 (1922)]. Однако ранее не было сообщений о том, что тиазолидиндионовые производные могут использоваться для лечения панкреатита.

И теперь мы неожиданно открыли, что этот класс соединений, известных в настоящее время как "инсулиновые сенсибилизаторы", и который включает различные тиазолидиндионовые соединения, оксазолидиндионовые соединения, изоксазолидиндионовые соединения и оксадиазолидиндионовые соединения, обладает способностью лечить и предотвращать панкреатит.

Краткое описание изобретения Поэтому объектом данного изобретения является способ лечения или профилактики панкреатита путем введения млекопитающему, которое может быть человеком, страдающему панкреатитом или подверженного панкреатиту, эффективной дозы инсулинового сенсибилизатора, достаточной для излечения или подавления панкреатита.

Другие объекты и преимущества станут очевидными по ходу дальнейшего описания.

Детальное описание изобретения В настоящее время экспериментальные данные наводят на мысль, что активность по подавлению или предупреждению панкреатита является результатом механизма действия инсулиновых сенсибилизаторов, и таким образом химическая структура этих соединений, как полагают, имеет меньшее значение, чем их активность. Соответственно, обладающее активностью по повышению чувствительности к инсулину, может использоваться в данном изобретении.

Инсулиновый сенсибилизатор, который можно также называть веществом, повышающим инсулиновую резистентность, первоначально использовался для профилактики и/или лечения диабета. Термин охватывает широкий ряд соединений, обычно тиазолидиндионовые соединения, оксазолидиндионовые соединения, изоксазолидиндионовые соединения и оксадиазолидиндионовые соединения.

Одним из классов предпочтительных инсулиновых сенсибилизаторов для использования при способе данного изобретения, являются тиазолидиндионовые соединения по формуле (I): где R¹ и R² являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; R³ представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалканкарбонильную группу, имеющую от 5 до 7 атомов углерода в циклоалкановой части, бензоильную группу, нафтоильную группу, бензоильную или нафтоильную группу, которая замещена по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей α, которым дано определение ниже, гетероциклическую ацильную группу, в которой гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 являются гетероатомами, выбираемыми из группы, состоящей из атомов азота, кислорода или серы, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилацетильную или фенилпропионильную группу, которые замещены по крайней мере одним галогеновым заместителем, циннамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода в алкоксильной части или бензилоксикарбонильную группу; R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода или алкоксильную группу, имеющую 1 - 5 атомов углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют собой алкилендиокси-группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; n равно 1, 2 или 3; Y и Z являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой кислородный атом или иминогруппу; и
заместители α выбираются из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, галогеновых атомов, гидроксильных групп, аминогрупп, алкиламино-групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, диалкиламино-групп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, и нитрогрупп;
и их фармацевтически приемлемые соли.

В соединениях формулы (I), используемых в данном изобретении, где R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 5 углеродных атомов, он может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вт-бутильную, т-бутильную, пентильную и изопентильную группы, из которых предпочтительны метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и пентильная группы. Из этих групп более предпочтительны те алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, а метильная группа наиболее предпочтительна.

Когда R² или R³ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, она может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 углеродных атомов, и примеры включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, вт-бутильную, пентильную и изопентильную группы, из которых предпочтительны метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная и пентильная группы. Из них те алкильные группы, которые имеют от 1 до 3 углеродных атомов, более предпочтительны, а метильная группа наиболее предпочтительна.

Когда R³ представляет собой алифатическую ацильную группу, она может быть группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно алканоильной группой, имеющей от 1 до 6 углеродных атомов, например, формильной, ацетильной, пропионильной, бутирильной, изобутирильной, валерильной, изовалерильной, пивалоильной, или гексаноильной группой, из которых предпочтительны формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, валерильная и гексаноильная группы. Предпочтительны те алифатические ацильные группы, особенно те алканоильные группы, которые имеют от 1 до 4 углеродных атомов, и наиболее предпочтительна ацетильная группа.

Когда R³ представляет собой ароматическую ацильную группу, она является бензоильной или нафтоильной группой, в которой ароматическое кольцо может быть незамещенным или может быть замещенным по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей α, которым дано определение выше, и примеры которых приведены ниже. Примеры таких заместителей α включают:
алкильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, вт-бутильная и т-бутильная группы, из которых мы предпочитаем метильную и т-бутильную группы;
алкоксильные группы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метоксильная, этоксильная, пропоксильная, изопропоксильная, бутоксильная, изобутоксильная, вт-бутоксильная и т-бутоксильная группы, из которых мы предпочитаем метоксильную группу;
галогеновые атомы, такие как атомы фтора, хлора, брома и иода, из которых мы предпочитаем атомы фтора и хлора;
гидроксильные группы;
аминогруппы;
алкиламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, вт-бутиламино-и т-бутиламино-группами, из которых мы предпочитаем метиламиногруппу;
диалкиламиногруппы, имеющие от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, которые могут быть группами с прямой или разветвленной цепью, такими как диметиламино-, диэтиламино-, дипропиламино-, диизопропиламино-, дибутиламино-, диизобутиламино-, ди-вт-бутиламино-, ди-т-бутиламино-, N-метил-N-этиламино-, N-метил-N-пропиламино-, N-метил-N-изопропиламино-, N-метил-N-бутиламино-, N-метил-N-изобутиламино-, N-метил-N-вт-бутиламино-, N-метил-N-т-бутиламино-, N-этил-N-пропиламино-, N-этил-N-изопропиламино-, N-этил-N-бутиламино-, N-этил-N-изобутиламино-, N-этил-N-вт-бутиламино-, N-этил-N-т-бутиламино-, N-пропил-N-изопропиламино-, N-пропил-N-бутиламино-, N-пропил-N-изобутиламино-, N-пропил-N-вт-бутиламино-, N-пропил-N-т-бутиламино-, N-изопропил-N-бутиламино-, N-изопропил-N-изобутиламино-, N-изопропил-N-вт-бутиламино-, N-изопропил-N-т-бутиламино-, N-бутил-N-изобутиламино-, N-бутил-N- вт-бутиламино-, N-бутил-N-т-бутиламино-, N-изобутил-N-вт- бутиламино-, N-изобутил-N-т-бутиламино- и N-вт-бутил-N-т- бутиламино-группы, из которых мы предпочитаем диметиламиногруппу; и
нитрогруппы.

Когда R³ представляет замещенную бензоильную или нафтоильную группу, не существует конкретного ограничения числа заместителем, за исключением того, что оно может определяться числом замещаемых положений (5 в случае бензоила или 7 в случае нафтоила) и, возможно, пространственными ограничениями. Однако, в основном, мы предпочитаем от 1 до 3 заместителей. Там, где присутствует более одного заместителя, заместители могут быть одинаковыми или разными.

Примеры таких замещенных или незамещенных бензоильных или нафтоильных групп включают бензоильную, 4-нитробензоильную, 3-фторбензоильную, 2-хлорбензоильную, 3,4-дихлорбензоильную, 4-аминобензоильную, 3-диметиламинобензоильную, 2-метоксибензоильную, 3,5-ди-т-бутил-4-гидроксибензоильную и 1- и 2-нафтоильные группы. Из них мы предпочитаем незамещенные бензоильную и 1-нафтоильную группы и наиболее предпочитаем бензоильную группу.

Когда R³ представляет собой циалоалканкарбонильную группу, он имеет от 5 до 7 атомов углерода в циклоалкановом кольце, и таким образом, в целом от 6 до 8 атомов углерода во всей группе. Примеры таких групп включают циклопентанкарбонильную, циклогексанкарбонильную и циклогептанкарбонильную группы, из которых предпочтительна циклогексанкарбонильная группа.

Когда R³ представляет собой гетероциклическую ацильную группу, она является группой, в которой гетероциклическая группа соединена с карбонильной группой. Гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 атомов в кольце, более предпочтительно, от 5 до 6 атомов в кольце, из которых от 1 до 3, более предпочтительно 1 или 2, и наиболее предпочтительно 1, являются гетероатомами, выбираемыми из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Когда в гетероциклической группе присутствует 3 гетероатома, предпочтительно, они все являются атомами азота, или один или два являются атомами азота и, соответственно, два или один являются атомами кислорода или серы. Гетероциклическая группа является, предпочтительно, ароматической. Примеры предпочтительных гетероциклических ацильных групп включают фуроильную (более предпочтительно, 2-фуроильную), теноильную (более предпочтительно, 3-теноильную), 3-пиридинкарбонильную (никотиноильную) и 4-пиридинкарбонильную (изоникотиноильную) группу.

Когда R³ представляет собой фенилацетильную или фенилпропионильную группу, которая имеет заместители, предпочтительно, в фенильной группе по крайней мере один галогеновый заместитель, галогеновый заместитель может быть атомом фтора, хлора, брома или иода, и может присутствовать от 1 до 5 таких галогеновых заместителей, предпочтительно, от 1 до 3 галогеновых заместителей, и более предпочтительно, 1 галогеновый заместитель. Примеры таких групп включают п-хлорфенилацетильную, п-фторфенилацетильную, п-бромфенилацетильную, п-иодфенилацетильную, о-хлорфенилацетильную, о-фторфенилацетильную, о-бромфенилацетильную, о-иодфенилацетильную, м-хлорфенилацетильную, м-фторфенилацетильную, м-бромфенилацетильную, м-иодофенилацетильную, 2,4-дихлорфенилацетильную, 2,4-дифторфенилацетильную, 2,4-дибромфенилацетильную, 2,4-дииодфенилацетильную, 3-(п-хлорфенил)пропионильную, 3-(п-фторфенил)пропионильную, 3-(п-бромфенил)пропионильную, 3-(п-иодфенил)пропионильную, 3-(о-хлорфенил)пропионильную, 3-(о-фторфенил)пропионильную, 3-(о-бромфенил)пропионильную, 3-(о-иодфенил)пропионильную, 3-(м-хлорфенил)пропионильную, 3-(м-фторфенил)пропионильную, 3-(м-бромфенил)пропионильную, 3-(м-иодфенил)пропионильную, 3-(2,4-дихлорфенил)пропионильную, 3-(2,4-дифторфенил)пропионильную, 3-(2,4-дибромфенил)-пропионильную и 3-(2,4-дииодфенил)пропионильную группы, из которых п-хлорфенилацетильная группа является наиболее предпочтительной.

Когда R³ представляет собой алкоксикарбонильную группу, она может быть алкоксикарбонильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода в алкоксильной части, т.е. имеющей в целом от 2 до 7 атомов углерода, такой как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, вт-бутоксикарбонильная, т-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная и гексилоксикарбонильная группы, из которых мы предпочитаем такие алкоксикарбонильные группы, которые имеют от 2 до 4 атомов углерода, и наиболее предпочтительна этоксикарбонильная группа.

Когда R⁴ представляет собой алкильную группу, она может быть алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, такой как метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, т-бутильная и пентильная группы, из которых мы предпочитаем те алкильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны метильная или т-бутильная группа, и наиболее предпочтительна метильная группа.

Когда R⁴ и R⁵ представляет собой алкоксильную группу, она может быть алкоксильной группой с прямой или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, такой как метоксильная, этоксильная, пропоксильная, изопропоксильная, бутоксильная, изобутоксильная, т-бутоксильная и пентилоксигруппы, из которых мы предпочитаем такие алкоксильные группы, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, более предпочтительны метоксильная или т-бутоксильная группы, и наиболее предпочтительна метоксильная группа.

Когда R⁴ и R⁵ вместе представляют собой алкилендиоксигруппу, она имеет от 1 до 4 атомов углерода, и примеры включают метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, пропилендиоксигруппу, триметилендиоксигруппу и тетраметилендиоксигруппу, из которых предпочтительны метилендиокси- и этилендиоксигруппа.

n равно 1, 2 или 3, но предпочтительно, 1.

Y и Z являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом кислорода или иминогруппу, однако, оба, предпочтительно, являются атомами кислорода.

Предпочтительными соединениями, используемыми в данном изобретении, являются соединения по формуле (1а):

где R¹, R², R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода; и
R³ представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, бензоильную группу, нафтоильную группу, бензоильную или нафтоильную группу, которая является замещенной по крайней мере одним заместителем, выбираемым из группы, состоящей из заместителей α, которым дано определение ниже, или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода в алкоксильной части;
заместители α выбираются из группы, состоящей из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеновых атомов, гидроксильных групп, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов, диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 углеродных атомов в каждой алкильной части, и нитрогрупп;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными классами соединений, используемых в данном изобретении, являются соединения по формуле (1) или (1а) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
(А) R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

(Б) R² представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

(В) R³ представляет собой атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода.

(Г) R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

(Д) R⁵ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

В частности, из вышеуказанных соединений мы предпочитаем соединения по формуле (1) и (1а), в которых R¹ представляет собой то, чему дано определение в (А) выше, R² является тем, чему дано определение в (Б) выше, R³ дано определение в (В) выше, R⁴ дано определение в (Г) выше, и R⁵ дано определение в (Д) выше.

Более предпочтительными классами соединений, используемыми в данном изобретении, являются соединения по формуле (1) и (1а) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
(Е) R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

(Ж) R² представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

(З) R³ представляет собой атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу.

(И) R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

(К) R⁵ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

В частности, из вышеприведенных соединений мы предпочитаем соединения по формуле (1) и (1а), в которых R¹ представлен в (Е), выше, R² дано определение в (Ж), выше, R³ представлен в (3), выше, R⁴ является тем, что представлено в (И) и R⁵ дано определение в (К), выше.

Наиболее предпочтительными классами соединений, используемых в данном изобретении, являются соединения по формуле
(1) и (1a) и их фармацевтически приемлемые соли, в которых:
(Л) R¹ представляет собой метильную группу.

(М) R² представляет собой атом водорода или метильную группу.

(Н) R³ представляет собой атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу.

(О) R⁴ представляет собой метильную или т-бутильную группу.

(П) R⁵ представляет собой атом водорода или метильную группу.

В частности, из вышеуказанных соединений мы предпочитаем соединения по формуле (1) и (1а), в которых R¹ представлен в (Л), выше, R² дано определение в (М), выше, R³ дано определение в (Н), выше, R⁴ дано определение в (О), выше и R⁵ дано определение в (П), выше.

Когда соединения по формуле (1) данного изобретения содержат по крайней мере одну основную группу в их молекулах, они могут, таким образом, образовывать соли присоединения кислоты. Примеры таких солей присоединения кислоты включают: соли с минеральными кислотами, особенно галогеноводородными кислотами (такими, как фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота или хлористоводородная кислота), азотной кислотой, перхлорной кислотой, угольной кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой; соли с низшими алкансульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота или этансульфоновая кислота; соли с арилсульфоновыми кислотами, такими как бензолсульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота; соли с органическими карбоновыми кислотами, такими как уксусная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, глюконовая кислота или лимонная кислота; соли с аминокислотами, такими как глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Такие соли с присоединением кислот могут быть легко получены обычными методами.

Соединения данного изобретения могут также образовывать соли с катионами, например, металлами. Примеры таких солей включают: соли с щелочными металлами, такими как натрий, калий или литий; соли с щелочно-земельными металлами, такими как барий или кальций; соли с другими металлами, такими как магний или алюминий; соли аммония; соли с органическими основаниями, такие как соль с метиламином, диметиламином, триэтиламином, диизопропиламином, циклогексиламином; и соли с основными аминокислотами, такими как лизин или аргинин. Такие соли могут быть также легко получены обычными методами.

Соединения данного изобретения могут существовать в форме разных изомеров.

Так, атом углерода в положении 2 хроманового кольца и атом углерода в положении 5 тиазолидинового кольца - оба являются асимметричными атомами углерода. Для каждого из соединений по формуле (1) и (1а) стереоизомеры, связанные с этими асимметричными атомами углерода, так же как и эквимолярные и не-эквимолярные их смеси - все представлены только одной формулой. Соответственно, объем данного изобретения включает все эти изомеры отдельно, а также все их смеси.

Соединения по формуле (1), в которых Y и Z оба представляют собой иминогруппы, в которых Y и Z, оба представляют собой атомы кислорода и в которых один из Y и Z представляют собой атом кислорода, а другой представляет собой иминогруппу, могут существовать в виде различных таутомеров, что объяснено в Japanese Patent Kokai Application Sho 60-51189, US Patent N 4572912 и Европейский патент N 139421.

Для каждого из соединений по формуле (1) и (1а), таутомеры и эквимолярные и не эквимолярные их смеси - все представлены только одной формулой. Соответственно объем данного изобретения охватывает все эти таутомеры и все их смеси.

Соединения данного изобретения могут также образовывать сольваты (например, гидраты), и данное изобретение охватывает все такие сольваты.

Данное изобретение дополнительно включает все так называемые "пролекарства", которые могут превращаться путем метаболических изменений in vivo в любое из соединений по формуле (1) или их соли.

Конкретными примерами соединений формулы (1) являются соединения формулы (1а):

в которой R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ дано определение в следующей таблице 1. В таблице использованы следующие аббревиатуры:
Ac: - ацетил,
iBu: - изобутил,
tBu: - т-бутил,
Byr: - бутирил,
Bz: - бензоил,
Etc: - этоксикарбонил,
Et: - этил,
Me: - метил,
Pn: - пентил
Из соединений, перечисленных выше, предпочтительными соединениями являются соединения N:
1. 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8, тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион;
4. 5-[4-(6-гидрокси-2-метил-7-т-бутилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион;
5. 5-[4-(6-гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион;
6. 5-[4-(6-гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион;
8. 5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион;
10. 5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион;
и их фармацевтически приемлемые соли.

Более предпочтительными соединениями являются соединения N 1,4 и 10, и наиболее предпочтительным соединением является соединение N 1 (обычно известное как "троглитазон", под этим названием оно упоминается в описании далее).

Соединения формулы (I) и их соли данного изобретения известные соединения и описаны, например, в Japanese Patent Kokai Application Sh 60-51189, Патенте США N 4572912 и Европейском патенте N 0139421. Они могут быть получены, как описано в этих документах, или другими известными методами.

В дополнение к тиазолидиновым производным по формуле (1), описанным выше, мы обнаружили, что и другие известные инсулиновые сенсибилизаторы можно использовать для лечения и профилактики панкреатита, хотя механизм, путем которого это достигается, неизвестен.

Примеры таких других соединений включают:
I. МСС-555: 5-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как антилипемическое и антидиабетическое средство в Diabetes, 45, Suppl. 2, 141A (1996) и пример 4 из EP 604983A;
II. Пиоглитазон: 5-{4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Japanese Patent Publication N Sho 62-42903 и N Hei 5-66956 и в патентах США N 4287200, 4340605, 4438141, 4444779 и 4725610;
III. Энглитазон: 5-(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-илметил)-тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Japanese Patent Publication N Hei 5-86953 и патенте США N 4703052;
IV. BRL-49653: 5-[4-{2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино]-этокси}- бензил] тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Japanese Patent Kokai Application N Hei 1-131169 и патентах США N 5002953, 5194443, 5232925 и 5260445;
V. Соединение А: 5-(4-{ 2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси] - этокси}бензил]тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Европейском патенте N 708098А;
VI. Соединение Б: 4-{4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4- ил)этокси]бензил} изоксазолидин-3,5-дион, который раскрыт как антилипемическое и антидиабетическое средство в WO 95/18125;
VII. Соединение В: 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b] -пиридин-2-ил-метокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион (и его гидрохлорид), которые раскрыты как инсулиновые сенсибилизаторы в Japanese Patent Kokai Applucation N Hei 7-330728 и в Европейском патенте N 676398А;
VIII. 5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси) -бензил] тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Европейском патенте N 745600А;
IX. 5-[4-(1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Европейском патенте N 745600А;
X. 5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Европейском патенте N 745600А;
XI. 5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как инсулиновый сенсибилизатор в Japanese Patent Kokai Application N Hei 7-330728 и Европейском патенте N 676398А;
XII. Дарглитазон: 5-{ 4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил) -пропионил] бензил] тиазолидин-2,4-дион, который раскрыт как типогликемическое и гипозолестеринемическое средство в Japanese Patent Kokai Application N Hei 1-272574 и Европейском патенте N 332332А.

Соединения, использованные в данном изобретении, можно вводить различными путями. Путь введения не является особо важным в данном изобретении, и он определяется в соответствии с формой лекарственного препарата, возрастом, полом и состоянием больного, а также природой и стадией заболевания. Например, при пероральном приеме соединения могут вводиться в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, сиропов, жидких препаратов, суспензий, эмульсий или капсул. Инъекции могут производиться внутривенно в виде лекарства самого по себе или в смеси с обычными восполнителями жидкостями, такими как глюкоза и аминокислоты; или они могут вводиться, если необходимо, внутримышечно, внутрикожно, подкожно или внутрибрюшинно, сами по себе. Когда используются свечи, они могут вводиться ректально.

Соединения данного изобретения можно вводить в чистом виде или в смеси с известными добавками, обычно используемыми при изготовлении лекарственных препаратов, такими как носители, связывающие вещества, дезинтеграторы, смазывающие вещества, солюбилизаторы, корригенты и вещества для покрытия. Такие препараты могут быть изготовлены известными методами.

Когда нужно изготовить таблетки, можно использовать носители, которые широко известны в данной области, например, такие носители, как лактоза, сахароза, хлорид натрия, глюкоза, мочевина, крахмал, карбонат кальция, каолин, кристаллическая целлюлоза и кремниевая кислота; связывающие вещества, такие как вода, этанол, пропанол, простой сироп, раствор глюкозы, раствор крахмала, раствор желатина, карбоксиметил-целлюлоза, очищенный шеллак, метилцеллюлоза, фосфат калия и поливинилпирролидон; дезинтеграторы, такие как сухой крахмал, альгинат натрия, порошок агара, порошок из ламинарии, бикарбонат натрия, карбонат кальция, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, лаурилсульфат натрия, моноглицерид стеариновой кислоты, крахмал и лактоза; ингибиторы дезинтеграции, такие как сахароза, стеарин, масло какао и гидрогенизированное масло, ускорители абсорбции, такие как основания четвертичного аммония и лаурилсульфат натрия; увлажнители, такие как глицерин и крахмал; адсорбенты, такие как крахмал, лактоза, каолин, бентонит и коллоидная кремниевая кислота; и смазывающие вещества, такие как очищенный тальк; соли стеариновой кислоты, порошок борной кислоты и полиэтиленгликоль. Кроме того, таблетки, если необходимо, могут быть получены в виде обычных таблеток с покрытием, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки с желатиновым покрытием, таблетки с покрытием, растворимым в кишечнике, таблетки с пленочным покрытием, или в виде двухслойных или многослойных таблеток.

Когда нужно изготовить пилюли, могут применяться носители, широко известные в данной области, например, такие носители, как глюкоза, лактоза, крахмал, масло какао, отвержденное растительное масло, каолин и тальк; связывающие вещества, такие как аравийская камедь, порошок трагаканта, желатин и этанол; и дезинтеграторы, такие как ламинарный агар.

Когда нужно получить суппозитории, можно использовать носители, которые широко известны в этой области, например, полиэтиленгликоль, масло какао, высшие спирты, эфиры высших спиртов, желатин и полусинтетические глицериды.

Когда нужно получить инъекционные формы, они могут быть растворами, эмульсиями или суспензиями, которые, предпочтительно, являются стерилизованными и изотоничными крови. Когда нужно приготовить эти растворы, эмульсии и суспензии, можно использовать обычные растворители, применяемые в этой области; например, воду, этиловый спирт, пропиленгликоль, этоксиизостеариловый спирт, полиоксиизостеариловый спирт и сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтиленсорбитана. В этом случае в эти препараты могут включаться достаточное количество хлорида натрия, глюкозы или глицерина для того, чтобы сделать раствор изотоническим; или обычные солюбилизаторы, буферы или подавляющие боль вещества.

Кроме того, могут быть добавлены подкрашивающие вещества, консерванты, ароматизаторы, вещества, улучшающие вкус, подсластители и другие лекарственные вещества, если необходимо.

Количество активного ингредиента, содержащегося в этих препаратах, не является решающим и может выбираться в широком интервале. В основном, активный ингредиент может присутствовать в количестве 1 - 70% от веса, предпочтительно 1 -30% от веса всей композиции.

Хотя дозировка может меняться в зависимости от симптомов, возраста и веса тела пациента, а также от пути введения и лекарственной формы, взрослый человек может, предпочтительно, получать в сутки дозу с верхним пределом, равным 5000 мг (предпочтительно 1000 мг и более предпочтительно, 500 мг), и нижним пределом, равным 0,5 мг (предпочтительно, 10 мг, и более предпочтительно, 50 мг).

Биологическая активность
Так как снижение количества паренхимы поджелудочной железы, происходящее в результате хронического панкреатита, приводит к потере веса поджелудочной железы, любое подавление снижения количества паренхимы поджелудочной железы можно использовать в качестве показателя для оценки какого-либо улучшения при панкреатите. Кроме того, так как при хроническом панкреатите происходит дегенерация и некроз паренхимы поджелудочной железы и замена его соединительной тканью, тяжесть панкреатита можно оценивать с помощью гистопатологического измерения площади, на которой паренхима поджелудочной железы замещена соединительной тканью (известной как "рубцовая область").

Измерение веса поджелудочной железы может производиться с помощью обычных методик, после того как экспериментальные животные забиваются путем флеботомии.

При панкреатите секреция пищеварительных ферментов меньше и выделение пищеварительных ферментов в двенадцатиперстную кишку снижено. Кроме того, пищеварительные ферменты попадают в кровь, и их уровень в крови и моче увеличивается. Соответственно, степень развития панкреатита можно оценить путем определения количества пищеварительных ферментов, которые проникли в кровь (Methods of Clinical Examination: Kinbara Publisher).

Примеры
Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые демонстрируют биологическую активность соединений из данного изобретения и последующее получение, в котором проиллюстрировано изготовление композиций данного изобретения.

Для испытания соединения с целью определения, эффективно ли оно в отношении лечения панкреатита, можно использовать следующую основную методику.

Эффекты панкреатита могут быть имитированы, как общепринято, на экспериментальных животных с помощью введения стептозотоцина [(N-метилнитрозокарбамоил)-D-глюкозамина: R. A. Bennett et al. , Cancer Res., 41, 2786-2790 (1981); продукт Sigma Chemical Company], который способен к специфичному разрушению В клеток островков Лангерганса, и который, таким образом, вызывает снижение веса поджелудочной железы. Экспериментальному животному внутривенно вводят стептозотоцин, и затем группе животных, которым вводили дозу стептозотоцина, дают порошкообразный корм, смешанный с испытуемым соединением. Эта группа здесь далее называется "лечившейся группой". В то же время другой группе животных, которым вводили стептозотоцин, дают только порошковидный корм. Эта группа здесь далее называется "контрольной группой". Нормальных животных (которым не вводили стрептозотоцин) и которых кормили только кормом, использовали в качестве чистой группы для сравнения с экспериментальными животными (которым вводили стрептозотоцин). После того, как испытуемые вещества вводились животным в течение определенного срока, каждое животное забивали для определения веса поджелудочной железы.

Измерение площади рубцовой ткани также может осуществляться с помощью общепринятых методик. Более конкретно, в качестве модели спонтанного хронического панкреатита используют самцов крыс WBN/Kob и кормят их порошкообразной пищей, смешанной с испытуемым веществом. Поджелудочную железу каждого животного затем полностью энуклеируют. Ее вес измеряют, и также измеряют область рубцовой ткани по отношению к полной площади поперечного сечения ткани поджелудочной железы, с которой сделаны срезы с помощью анализатора снимков.

Определение пищеварительных ферментов может также осуществляться с помощью общепринятых методик. Например, после того как самцам крыс WBN/Kob подмешивали испытуемое вещество в порошкообразную пищу в течение определенного периода, можно собрать кровь и определить липазную активность (одного из пищеварительных ферментов) в плазме.

Пример 1
Ингибирующее действие на потерю веса поджелудочной железы
(1) Действие стептозотоцина
Испытуемыми животными были крысы Wistar-Imamichi, причем каждая имела вес тела, равный примерно 200 г, и использовали группы крыс, каждая из которых состояла из 5 животных. Каждому испытуемому животному вводили стрептозотоцин внутривенно в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг. Через семь дней крыс забивали, и поджелудочную железу каждого животного взвешивали.

Результаты суммированы в таблице 2.

Как можно ясно увидеть из таблицы 2, введение стрептозотоцина вызывало снижение веса поджелудочной железы.

(II) Подавляющее действие
Испытуемые животные были крысами Wistar-Imamichi, причем каждая была весом примерно 200 г, и использовали группы крыс, каждая из которых состояла из 12 животных. Стрептозотоцин вводили внутривенно в дозе 25 мг/кг однократно каждому животному. Через 7 дней после введения группу крыс кормили порошкообразной пищей F2 (Funabashi Farms), смешанной с 0,2% троглитазона { 5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8- тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион}, и это продолжалось в течение 14 дней. Средняя доза этого вещества в течение этого периода составила 170 мг/кг/сут. Эта группа здесь далее называется "лечившейся группой".

В то же время другую группу крыс кормили только порошковидной пищей F2. Эта группа здесь далее называется "контрольной группой". С другой стороны в качестве группы чистого контроля для экспериментальных животных, которым вводили стрептозотоцин, крыс, которым не вводили стрептозотоцин, кормили только порошковидным кормом F2. Эта группа здесь далее называется "нормальной группой". Через определенный срок крыс забивали и определяли вес поджелудочной железы у каждого животного.

Результаты суммированы в таблице 3.

Как можно ясно видеть из таблицы 3, троглитазон значительно подавлял потерю веса поджелудочной железой, вызываемую введением стрептозотоцина. 97-98% поджелудочной железы состояло из экзокринной панкреатической ткани, и не наблюдалось таких повреждений, как отек. Соответственно, увеличение веса поджелудочной железы, как полагают, связано с увеличением экзокринной панкреатической ткани, достигаемым благодаря введению троглитазона.

Пример 2
Увеличение веса поджелудочной железы
Испытуемые животные были крысами-самцами WBN/Kob, которые обычно используются в качестве моделей спонтанного хронического панкреатита и страдают потерей веса поджелудочной железы и дисфункцией экзокринной панкреатической ткани, связанной с дегенерацией и некрозом паренхимы поджелудочной железы и заменой ее соединительной тканью [Tsuchitani et al., Laboratory Animals, 19 (3), 200-207, (1985)]. Каждая группа испытуемых животных состояла из 4 животных, и этих животных использовали для эксперимента, когда они достигали возраста 12 недель. Животных кормили порошкообразным кормом F2, смешанным с 0,2% троглитазона в течение трех месяцев. Эта группа здесь далее называется "лечившейся группой". Средняя доза этого соединения за этот период составили 140 мг/кг/сут. В то же время других четырех крыс (контрольная группа) кормили только порошковым кормом F2. После того, как крысы получали этот корм в течение трех месяцев, поджелудочную железу каждого животного полностью энуклеировали и определяли ее вес. Результаты суммированы в таблице 4.

Из вышеприведенных результатов можно видеть, что продемонстрировано значительное увеличение веса поджелудочной железы в лечившейся группе по сравнению с весом в контрольной группе. Так как 97 - 98% поджелудочной железы состоит из экзокринной панкреатической ткани, считают, что увеличение веса поджелудочной железы происходит в результате увеличения экзокринной панкреатической ткани.

Пример 3
Подавление снижения веса поджелудочной железы
Процедуру, описанную в примере 2, повторяли, за исключением того, что испытуемое соединение было пиоглитазоном ("пиоглитазоновая группа"), BRL-49653 ("BRL-49653 группа") или соединение А (группа "соединения А"). Результаты представлены в следующей таблице 5, в которой также показано число животных в каждой группе и доза каждого испытуемого соединения.

Пример 4
Площадь рубцовой ткани в ткани поджелудочной железы
Чтобы оценить результаты примера 2 гистопатологически, каждую поджелудочную железу, используемую для определения веса в примере 2, фиксировали в 10% нейтральном формалине. Ее затем делили на селезеночную половину и дуоденальную половину, и с каждой половины делали срезы через интервалы в 3 мм, чтобы получить кусочки поперечного сечения ткани. Все эти кусочки ткани готовили для парафиновых срезов обычными методами и затем окрашивали гематоксилин-эозином и треххромным окрашиванием Мэссона, чтобы получить двухтканевые препараты, которые использовали для гистопатологической оценки. Всю площадь поперечного сечения кусочка ткани поджелудочной железы на каждом препарате измеряли, используя анализатор изображения (SPICCAII, производимого Olympus Optical Co., Ltd.). Результаты суммированы в таблице 6.

Кроме того, с использованием анализатора изображения измеряли площадь поверхности зоны, которая подверглась дегенерации и некрозу, и в которой экзокринная панкреатическая ткань была замещена соединительной тканью (площадь рубцовой ткани). Результаты суммированы в таблице 7.

Из вышеприведенных результатов можно видеть, что полная площадь поперечного сечения ткани поджелудочной железы из лечившейся группы, как показано, значительно увеличена по сравнению с этим показателем в контрольной группе. При этом измерении, так как какое-либо изменение в ткани, которое могло бы вызвать увеличение веса поджелудочной железы (такое как отек), не наблюдалось, считают, что этот результат показывает увеличение экзокринной ткани поджелудочной железы (т.е. простую гипертрофию).

В этом случае, как показано, в лечившейся группе были значительно более низкие значения по сравнению с контрольной группой. Соответственно, можно сделать заключение, что дегенерация и некроз экзокринной панкреатической ткани подавляются в лечившейся группе.

Пример 5
Площадь рубцовой ткани в ткани поджелудочной железы
Чтобы оценить результаты из примера 3 гистопатологически, всю площадь поперечного сечения и площадь рубцовой ткани в каждой поджелудочной железе, вес которой определяли в примере 3, измеряли с помощью процедуры, описанной в примере 4. Результаты суммированы в таблицах 8 и 9, соответственно.

Из вышеописанных результатов (таблица 8) можно видеть, что полная площадь поперечного сечения ткани поджелудочной железы из каждой группы с приемом испытуемого соединения, как показано, значительно увеличена по сравнению с контрольной группой. При этом измерении, так как не наблюдалось каких-либо изменений в ткани, которые могли бы вызвать увеличение веса поджелудочной железы (таких как отек), считали, что этот результат указывает на увеличение экзокринной ткани поджелудочной железы (т.е. простую гипертрофию).

Кроме того, в каждой из групп с приемом испытуемого соединения показано значительно более низкое значение площади рубцовой ткани по сравнению с контрольной группой (таблица 9). Соответственно, можно заключить, что дегенерация и некроз в экзокринной ткани поджелудочной железы в этих группах подавлены.

Пример 6
Действие долговременного лечения троглитазоном на липазную активность плазмы и увеличение веса поджелудочной железы
Испытуемыми животными были самцы крыс WBN/Kob. Каждая группа испытуемых животных состояла из 6 животных, и животных использовали для эксперимента, когда они достигали возраста 12 недель. Животных кормили порошкообразным кормом F2, смешанным с 0,2% или 0,05% троглитазона, в течение 9,5 месяцев. Эти группы далее называются "группой 0,2%" и "группой 0,05%", соответственно. Средние дозы этого соединения за этот период составили 120 мг/кг/сутки и 30 мг/кг/сутки, соответственно. В то же время, другие шесть крыс (контрольная группа) кормили только порошкообразным кормом F2. После того, как крыс кормили этой пищей в течение 9,5 месяцев, каждую крысу обезглавливали и кровь собирали. Сыворотку крови отделяли и определяли уровень плазменной липазы с использованием автоанализатора (тип 7250, производимого Hitachi Ltd.). Показано значительное снижение активности липазы в плазме как в группе 0,2%, так и в группе 0,05% по сравнению с активностью в контрольной группе.

После того, как кровь была собрана, поджелудочную железу каждого животного полностью энуклеировали и взвешивали. Показано, что вес поджелудочной железы как в группе 0,2%, так и в группе 0,05%, значительно увеличивался по сравнению с контрольной группой. Результаты суммированы в таблице 10.

Пример 7
Площадь рубцовой ткани в ткани поджелудочной железы
Чтобы оценить результаты примера 6 гистопатологически, измеряли полную площадь поперечного сечения и площадь рубцовой ткани каждой поджелудочной железы, вес которой был определен в примере 6, с помощью процедуры, описанной в примере 4. Результаты суммированы в таблице 11 и 12, соответственно.

Из вышеописанных результатов можно видеть (таблица 11), что как показано, полная площадь поперечного сечения ткани поджелудочной железы в каждой из групп с приемом испытуемого соединения, значительно увеличивалась по сравнению с показателем контрольной группы. При этом измерении, как не наблюдалось изменений в ткани, которые могли бы вызывать увеличение веса поджелудочной железы (таких как отек), считают что этот результат демонстрирует увеличение экзокринной ткани поджелудочной железы (т.е. простую гипертрофию).

Кроме того, в каждой из групп с приемом испытуемого вещества показано значительно сниженное количество площади рубцовой ткани по сравнению с контрольной группой (таблица 12). Соответственно, можно сделать заключение, что дегенерация и некроз в экзокринной ткани поджелудочной железы в этих группах подавлены.

Пример 8
Острая токсичность
Острую токсичность исследовали с помощью обычных методов. Более конкретно, троглитазон вводили перорально трем мышам (самцам) ddY в разовой дозе, равной 300 мг/кг, и за мышами наблюдали в течение 5 дней. В конце этого срока все животные были живы. Когда определяли острую токсичность соединений N 2, 3, 4 и 10 таким же образом, мыши были живы после перорального введения дозы, равной 300 мг/кг или более.

Препарат 1
Капсулы
Троглитазон - 100 мг
Лактоза - 168,3 мг
Кукурузный крахмал - 70 мг
Стеарат магния - 1,7 мг
Общий объем - 340,0 мг
Порошки из вышеприведенной прописи смешивали и пропускали через сито 20 меш (отверстия по стандарту Тайлера) и полученный смешанный порошок упаковывали в желатиновые капсулы для получения лекарственной формы - капсулы.

Формула изобретения

1. Применение фармацевтически эффективного количества инсулинового сенсибилизатора в качестве активного ингредиента лекарственного средства для лечения и профилактики панкреатита.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный инсулиновый сенсибилизатор является тиазолидиндионовым соединением, оксазолидиндионовым соединением или оксадиазолидиндионовым соединением.

3. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный инсулиновый сенсибилизатор является тиазолидиндионовым соединением.

4. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный инсулиновый сенсибилизатор является по меньшей мере одним соединением формулы (I)

в которой R¹ и R² являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, циклоалканкарбонильную группу, имеющую от 5 до 7 атомов углерода в циклоалкановой части, бензоильную группу, нафтоильную группу, бензоильную или нафтоильную группу, которая замещена по меньшей мере одним из заместителей α, которым дано определение ниже, гетероциклическую ацильную группу, в которой гетероциклическая часть имеет от 4 до 7 атомов в кольце, из которых от 1 до 3 являются гетероатомами азота, и/или кислорода, и/или серы, фенилацетильную группу, фенилпропионильную группу, фенилацетильную группу или фенилпропионильную группу, которая имеет по меньшей мере один галогеновый заместитель, циннамоильную группу, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода в алкоксильной части, или бензилоксикарбонильную группу;
R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода, или R⁴ и R⁵ вместе представляют алкилендиоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода;
n равно 1, 2 или 3;
Y и Z являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом кислорода или иминогруппу;
заместители α выбирают из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеновых атомов, гидроксильных групп, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в каждой алкильной части, и нитрогрупп,
или его фармацевтически приемлемой солью.

5. Применение по п.4, отличающееся тем, что указанный инсулиновый сенсибилизатор является по меньшей мере одним соединением формулы (Ia)

в которой R¹, R², R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 5 атомов углерода;
R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, бензоильную группу, нафтоильную группу, бензоильную группу или нафтоильную группу, которая имеет по меньшей мере один из заместителей α, которым дано определение ниже, алкоксикарбонильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода в алкоксильной части;
заместители α выбирают из алкильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, алкоксильных групп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, галогеновых атомов, гидроксильных групп, аминогрупп, алкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода, диалкиламиногрупп, имеющих от 1 до 4 атомов углерода в каждой алкильной части, и нитрогрупп,
и его фармацевтически приемлемой солью.

6. Применение по п.4, отличающееся тем, что R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

7. Применение по п.4, отличающееся тем, что R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

8. Применение по п.4, отличающееся тем, что R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода.

9. Применение по п.4, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

10. Применение по п.4, отличающееся тем, что R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

11. Применение по п.4, отличающееся тем, что R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

12. Применение по п.4, отличающееся тем, что R³ представляет атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу.

13. Применение по п.4, отличающееся тем, что R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; R³ представляет атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

14. Применение по п.4, отличающееся тем, что R¹ представляет метильную группу.

15. Применение по п.4, отличающееся тем, что R² представляет атом водорода или метильную группу.

16. Применение по п.4, отличающееся тем, что R³ представляет атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу.

17. Применение по п.4, отличающееся тем, что R⁴ представляет метильную или т-бутильную группу.

18. Применение по п.4, отличающееся тем, что R⁵ представляет атом водорода или метильную группу.

19. Применение по п.4, отличающееся тем, что R¹ представляет метильную группу; R² представляет атом водорода или метильную группу; R³ представляет атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу; R⁴ представляет метильную или т-бутильную группу и R⁵ представляет атом водорода или метильную группу.

20. Применение по п.5, отличающееся тем, что R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

21. Применение по п.5, отличающееся тем, что R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

22. Применение по п.5, отличающееся тем, что R³ представляет атом водорода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода.

23. Применение по п.5, отличающееся тем, что R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

24. Применение по п.5, отличающееся тем, что R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

25. Применение по п.5, отличающееся тем, что R¹ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; R³ представляет атом углерода, алифатическую ацильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, незамещенную бензоильную или нафтоильную группу или алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R⁵ представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

26. Применение по п.5, отличающееся тем, что R³ представляет атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу.

27. Применение по п.5, отличающееся тем, что R¹ представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода; R² представляет атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода; R³ представляет атом водорода, ацетильную группу, бензоильную группу или этоксикарбонильную группу; R⁴ представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, и R⁵ представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода.

28. Применение по п.5, отличающееся тем, что R¹ представляет собой метильную группу.

29. Применение по п.5, отличающееся тем, что R² представляет атом водорода или метильную группу.

30. Применение по п.5, отличающееся тем, что R³ представляет атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу.

31. Применение по п.5, отличающееся тем, что R⁴ представляет собой метильную или т-бутильную группу.

32. Применение по п.5, отличающееся тем, что R⁵ представляет собой атом водорода или метильную группу.

33. Применение по п.5, отличающееся тем, что R¹ представляет метильную группу; R² представляет атом водорода или метильную группу; R³ представляет атом водорода, ацетильную группу или этоксикарбонильную группу; R⁴ представляет метильную или т-бутильную группу и R⁵ представляет атом водорода или метильную группу.

34. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанный инсулиновый сенсибилизатор является по меньшей мере одним из:
5-[4-(6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-гидрокси-2-метил-7-т-бутилхроман-2-илметокси)-бензил] тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-гидрокси-2-этил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-гидрокси-2-изобутил-5,7,8-триметилхроман-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-ацетокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(6-этоксикарбонилокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион;
5-[6-(2-фторбензилокси)-2-нафтилметил]тиазолидин-2,4-дион;
5-{4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион;
5-(2-бензил-3,4-дигидро-2Н-бензопиран-6-илметил)тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-{ 2-[N-метил-N-(пиридин-2-ил)амино] этокси}бензил]-тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-{2-[1-(4-2'-пиридилфенил)этилиденаминоокси]этокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион;
4-{ 4-[2-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси]бензил}-изоксазолидин-3,5-дион;
5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион;
5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[4,5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-диона гидрохлорид;
5-[4-(6-метокси-1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил] -тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(1-метилбензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(5-гидрокси-1,4,6,7-тетраметилбензимидазол-2-илметокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион;
5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил тиазолидин-2,4-дион;
5-{ 4-[3-(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)пропионил]бензил}-тиазолидин-2,4-дион,
и их фармацевтически приемлемые соли.

Приоритет по пунктам и признакам:
18.03.96 - по пп.1 и 3 - 33 и по признаку "тиазолидиндион" и по первым шести соединениям пп.2 и 34;
17.03.97 - по пп.2 и 34 и по признакам остальных соединений.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11