Способ приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления

 

Изобретение относится к способу приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего температуру плавления 94-96^oС, точнее, в котором готовят твердый продукт, гомогенно включающий цефуроксим аксетил и растворитель, имеющий температуру плавления между 0 и 25°С, и добавляют воду с более низкой температурой, чем температура плавления растворителя, для получения аморфного цефуроксима аксетила, имеющего температуру плавления 94-96^oС и высокую биодоступность при высокой чистоте и высоком выходе. 3 з.п.ф-лы.

Данное изобретение относится к способу приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, точнее, в котором готовят твердую среду, гомогенно включающую цефуроксим аксетил, и где добавляют воду с более низкой температурой, чем точка плавления твердой среды, для получения аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления и высокую биодоступность при высокой чистоте и высоком выходе.

Описание предшествующего уровня техники.

"Аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления", означает, что аморфный цефуроксим аксетил имеет точку плавления 94-96^oC и относится к A^I между аморфным A^I и аморфным A^II, указанным в Acta Polon. Pharm.-Drug Research. Vol. 52, N 5. pp. 397-401, 1995.

Цефуроксим является ценным антибиотиком, который имеет широкий спектр активности против граммположительных и граммотрицательных микроорганизмов и широко используется в клинической практике, поскольку хорошо переносится млекопитающими. Однако в тех случаях, когда цефуроксим вводится перорально, он плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте и присутствует в сыворотке крови и моче в низкой концентрации, и в результате цефуроксим вводят не перорально, а парэнтерально. Следовательно, имеется потребность в новом препарате цефуроксима, который может легко всасываться в желудочно-кишечном тракте после перорального приема.

При пероральном введении соединений ряда цефалоспорина, включая цефуроксим, важно максимально усилить всасывание антибиотика в желудочно-кишечном тракте и свести до минимума количество антибиотика, оставшегося в нем, что таким образом обеспечит высокую биодоступность. Антибиотик, который не всасывается, будет неэффективным для клинического применения и может вызывать побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте. Между тем, когда карбоксильная группа цефуроксима соответствующим образом этерифицирована, всасываемость цефуроксима в желудочно-кишечном тракте заметно увеличивается, и этерифицированная группа гидролизуется под действием ферментов, присутствующих в сыворотке крови и тканях организма, с образованием основной (родительской) кислоты, активной в качестве антибиотика. Цефуроксим аксетил является одним из наиболее важных соединений этерифицированных соединений цефуроксима. Цефуроксим аксетил обозначается как 1-ацетоксиэтил(6R,7R)-3-карбамоилоксиметил-7- [(Z)-2-(пур-2-ил)-2-(метоксиимино) ацетамидо]сеф-3-m-4-карбоксилат (син изомер), и применяется для лечения различных заболеваний и инфекций, вызываемых патогенными бактериями, при пероральном или ректальном введении.

В Британском патенте N 1571683 сообщалось, что цефуроксим аксетил продуцируется либо в кристаллической, либо в аморфной форме.

Кроме того, цефуроксим аксетил отличается от предыдущих цефалоспориновых соединений по своим свойствам тем, что имеет лучшую биодоступность и химическую стабильность, будучи в аморфной форме, чем в кристаллической форме. Патенты (Европейский патент N 107276, Корейский патент N 42097) относятся к способу получения аморфного цефуроксима аксетила.

Цефуроксим аксетил обладает асимметричным атомом углерода в 1 положении 1-ацетоксиэтиловой группы, и, следовательно, соединение может существовать в форме R- или S-изомера или их смесей. В случае аморфного цефуроксима аксетила смесь R- и S-изомеров имеет более высокую биодоступность и повышенную растворимость по сравнению с одним аморфным R-изомером или S-иэомером. Соотношение R-изомера и S-изомера в смеси, молярное отношение R-изомера к S-изомеру может колебаться от 0,9:1 до 1,1:1, предпочтительно оно составляет 1:1 (Европейский патент N 107276, Корейский патент N 42097).

Кроме того, аморфный цефуроксим аксетил различается по физическим и химическим свойствам в зависимости от способа приготовления (Acta Poloniac Pharmaceutica - Drug Research, 4 -Vol. 52, N 5, pp.397-401, 1995). Аморфный цефуроксим аксетил имеет точку плавления 94-96^o, когда его получают методом быстрого выпаривания растворителя, но его точка плавления составляет 135-138^oC, когда его готовят методом осаждения растворителя, при котором цефуроксим аксетил осаждают при добавлении раствора цефуроксима аксетила, при перемешивании, в другой полярный растворитель. Такое различие, как точка плавления, вызывает изменение физических свойств и далее приводит к изменению его биодоступности. Следовательно, аморфный цефуроксим аксетил, имеющий точку плавления 94-96^oC, проявляет значительно более высокую биодоступность.

Имеется несколько ранее известных способов, таких как сушка распылением, вальцовая сушка, осаждение растворителем и лиофилизация (Европейский патент N 107276, Корейский патент N 42097). Первый, сушка распылением, при которой происходит удаление растворителя при быстром выпаривании растворителя после распыления раствора, является наиболее желательным способом получения аморфного цефуроксима аксетила среди запатентованных способов. Однако сушка распылением при ее использовании имеет много недостатков. Так, для нее необходима сложная установка оборудования, и она не может удалить примеси, включенные в исходный материал или вновь образующиеся в процессе, и наряду с большими количествами аморфного цефуроксима аксетила может иметь место включение кристаллической формы в зависимости от условий способа. Кроме того, выход является низким и непостоянным и колеблется между 50,6 и 90%.

Второй, вальцовая сушка, является способом, при котором растворитель быстро выпаривается из раствора на поверхности валиков и имеет аналогичные с сушкой распылением недостатки. Кроме того, для него необходимо сложное оборудование и управление операциями, и при нем невозможно удалить примеси, либо включенные в исходный материал, либо вновь образованные. Он очень неудобен для промышленных условий, поскольку продукт необходимо извлекать из валиков.

Сушка распылением и вальцовая сушка являются способами быстрого выпаривания, которые удаляют растворитель из раствора при быстром выпаривании растворителя.

Третий, осаждение растворителем, является способом, при котором продукт осаждается при смешении раствора с растворителями различной полярности, и он имеет следующие недостатки. Наряду с большими количествами аморфной формы полученный продукт может содержать кристаллическую форму, в зависимости от условий получения, и выход препарата является низким и непостоянным в пределах от 68,3 до 91,7%. Более того, в способе осаждения раствор следует добавлять медленно в целях защиты от коагуляции, и для его осуществления необходимы точные приемы, такие как постоянное продувание газа или смешение с различными растворителями.

Наконец, лиофилизация является способом, при котором продукт получают при сублимации твердого материала, который гомогенно включает цефуроксим аксетил, при температуре ниже, чем точка плавления твердого материала. Он имеет много следующих недостатков. Для осуществления этого способа необходимо дорогое и сложное оборудование, и он не может удалить примеси, включенные в исходный материал. И он требует дополнительного процесса очистки, при котором продукты разбивают на маленькие частицы, просеивают и высушивают вновь после лиофилизации в течение соответствующего количества часов, поскольку при этом способе очень трудно полностью удалить растворитель.

Краткое описание изобретения.

В течение длительного периода времени проводились исследования по поиску доступного способа приготовления цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления и высокую биодоступность. В результате исследований был создан простой способ получения аморфного цефуроксима аксетила типа A^I, имеющего низкую точку плавления, который заключается в следующем. Готовят твердый материал, гомогенно включающий цефуроксим аксетил, и к твердому материалу добавляют воду с температурой ниже точки плавления твердой среды и перемешивают для обеспечения осаждения аморфного цефуроксима аксетила, который отфильтровывают, промывают и сушат при пониженном давлении для получения желаемого продукта.

Следовательно, предметом данного изобретения является создание способа приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, высокую чистоту, а также высокую биодоступность.

Данное изобретение относится к способу приготовления аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, отличающемуся включением следующих стадий: (a) стадии получения расплавленного раствора, гомогенно включающего цефуроксим аксетил, путем добавления кристаллического цефуроксима аксетила, одного или смеси кристаллического и аморфного цефуроксима аксетила, к расплавленной твердой среде, поддерживаемой при более высокой температуре, чем ее точка плавления; (b) стадии приготовления твердого материала, гомогенно включающего цефуроксим аксетил, охлаждением упомянутого расплавленного раствора до более низкой температуры, чем точка плавления; (c) стадии приготовления осадка аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, при добавлении воды с более низкой температурой, чем точка плавления твердой среды, к упомянутому твердому материалу, и (d) стадии извлечения упомянутого осадка.

Подробное описание изобретения.

Данное изобретение относится к приготовлению аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления и высокую биодоступность, из одного кристаллического цефуроксима аксетила или смеси кристаллического и аморфного цефуроксима аксетила.

Первое, после того как готовят расплавленный раствор твердой среды при более высокой температуре, чем точка плавления твердой среды, кристаллический цефуроксим аксетил или смесь кристаллического и аморфного цефуроксима аксетила растворяют в растворе. На этом этапе желательно выбрать твердую среду, которая имеет относительно высокую точку плавления между 0 и 25^oC и может смешиваться с водой. Если точка плавления твердой среды находится ниже 0^oC, может иметь место коагуляция, когда добавляют воду с более низкой температурой, чем точка плавления твердой среды. Если точка плавления твердой среды выше, чем 25^oC, это создает неудобство, поскольку твердый материал следует нагревать, чтобы растворить, и только затем его можно использовать.

Материалом среды в жидкой фазе, который можно использовать для твердой среды по данному изобретению, может быть диметилсульфоксид, диоксан или t-бутиловый спирт, предпочтительно диметилсульфоксид или диоксан.

Твердую среду, гомогенно включающую цефуроксим аксетил, получают охлаждением используемого материала среды до более низкой температуры, чем точка плавления твердой среды. На этом этапе, если температура охлаждения выше, чем точка плавления твердой среды, материал среды, находящейся в жидкой фазе, при быстром смешивании с водой в целях получения быстрого осаждения цефуроксима аксетила, коагулирует, и трудно извлечь осадок на следующей стадии, на которой добавляют воду.

Желательно охладить твердую среду до более низкой температуры, чем точка плавления твердой среды, при разнице температур в пределах от 5 до 25^oС. Когда среду охлаждают до более низкой температуры, чем точка плавления среды, при разнице температур менее чем 5^oC, небольшое количество твердой среды может смешиваться вместе в жидком состоянии и может иметь место коагуляция в результате повышенной растворимости твердой среды, когда получают осадок при добавлении воды. Кроме того, когда твердую среду охлаждают до более низкой температуры, чем точка плавления среды, при разнице температур более чем в 25^oС, осадок, возможно, не образуется, поскольку твердая среда не солюбилизирована плавно. В результате этого, когда на следующей стадии добавляют воду, вода замерзает на поверхности твердой среды при контакте. Это неэкономично, поскольку поддержание низкотемпературного охлаждения является дорогостоящим.

На следующей стадии образуется осадок при добавлении воды в твердую среду, поддерживаемую при вышеуказанной охлаждающей температуре, с последующим перемешиванием. На этом этапе желательно поддерживать температуру воды, добавляемой к твердой среде, при более низком значении, чем точка ее плавления. Если температура добавляемой воды выше, чем точка плавления твердой среды, может иметь место некоторая коагуляция в результате повышенной растворимости твердой среды в воде. Наиболее желательно, если температура добавляемой воды будет находиться между 0^o и 5^oC. Это удобно, и, следовательно, выгодно использовать воду с температурой между 0 и 5^oC потому, что ее легко приготовить при добавлении воды ко льду без специального регулирования температуры.

На стадии образования осадка желательно добавлять воду в объеме, в 15-20 раз превышающем таковой для твердой среды, и перемешивать со скоростью 600-1000 об/мин в течение 10-30 минут.

Образовавшийся осадок отфильтровывают при пониженном давлении, последовательно промывают водой и гексаном и высушивают под вакуумом примерно в течение 20 часов при 40-60^oC.

В результате вышеописанного способа приготовления аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления, воспроизводимо получают с выходом выше, чем 95%. Согласно данным анализа ЖХВД, аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления, получаемый способом по данному изобретению, является абсолютно чистым продуктом, имеющим чистоту выше, чем 97%, и молярное соотношение содержания R-изомера к S-изомеру составляет от 1:0,9 до 1: 1,1, что является желательным. Кроме того, аморфный цефуроксим аксетил по данному изобретению имеет точку плавления 94-96^oC, т.е. находится в пределах, показывающих наилучшую биодоступность.

Данное изобретение нового способа, полностью отличающегося от известных ранее, имеет преимущества получения исключительно аморфного цефуроксима аксетила с высоким выходом при использовании доступных и простых операций.

Как показано выше, это изобретение полностью отличается от известных ранее тем, что продукт получают при его растворении в воде при поддержании твердой среды в твердом состоянии при температуре ниже, чем ее точка плавления. Как было упомянуто выше, ранее известные способы включают вальцовую сушку и сушку распылением, при которых продукт получают при быстром удалении растворителя после выпаривания растворителя, и метод осаждения растворителем, при котором продукт получают при смешивании раствора с растворителем другой полярности.

Осаждение при замораживании по данному изобретению является полностью принципиально новым способом, который ранее не предлагался ни в одном методе. Кроме того, для данного изобретения не требуется специального оборудования и устройств, и в качестве основного растворителя используется дешевая вода, в то время как в методе быстрого удаления растворителя для быстрого удаления растворителя требуется специальное оборудование, и метод лиофилизации также нуждается в специальном оборудовании для поддержания пониженного давления для сублимации растворителя. И также данное изобретение имеет преимущество в обеспечении исключительно аморфного цефуроксима аксетила, имеющего низкую точку плавления, с высокой чистотой и высоким выходом, а также с высокой биодоступностью, в то время как при использовании метода осаждения растворителем может получиться аморфный цефуроксим аксетил, имеющий высокую точку плавления или включающий небольшие количества кристаллической формы.

Данное изобретение более детально описывается с помощью примеров, но изобретение не ограничивается этими примерами.

Кроме того, кристаллический цефуроксим аксетил, используемый в следующих примерах, готовили с высокой чистотой по методу, описанному в Британском патенте N 1571683.

Обозначение связей в ЯМР-анализах: (d) - дублет, (s) - синглет, (m) - мультиплет, ppm - миллионные доли Пример 1.

Кристаллический цефуроксим аксетил (2 г, смесь R- и S-изомеров) растворяли в диметилсульфоксиде (7 мл) и охлаждали до 0^oC до замерзания. Добавляли воду (110 мл) при температуре 5^oС и перемешивали в течение 15 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и последовательно промывали H₂O (50 мл), циклогексаном, затем сушили в течение 20 часов при 50^oC под вакуумом для получения 1,9 г аморфного цефуроксима аксетила.

Выход: 95%.

Анализ ЖХВД: Аморфный цефуроксим аксетил 97,4%.

Соединения, относящиеся к цефалоспорину-2: 0,2%.

Примеси: 1,2%.

Соотношение R-изомер/S-изомер (ЖХВД): 1,02/1.

Содержание воды (Karl Filscher): 1,0%.

Точка плавления: 94-96^oC.

ЯМР (ДМСО-d₆, ppm): δ 1,5(d, 3H), 2,0(d, 3H), 3,4~3,6(m, 2H), 3,9(s, 3H), 4,5-4,8(m, 2H), 5,2(m, 1H), 5,8(m, 1H), 6,5~6,7(m, 4H), 6,8~7,0(m, 1H), 7,8(m, 1H), 9,7(d, 1H).

ИК-спектр (KBr, см^-1): 3480 или 3210 (NH, NH₂ комплекс), 1782 ( β -лактам), 1760 (ацетат), 1720(4-эфирная группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 (7-амидо).

Рентгено-дифракционный анализ (силовой дифрактометр Shimadzu DX-1): пробу помещали в держатель проб и получали дифракционный пик со скоростью 4^o/мин при 30 кВ, 30 мА линии Cuka. На этом этапе пики показывали ореол, который типичен для аморфной формы. И следовательно, продукт был идентифицирован как аморфная форма, без кристаллической формы.

Пример 2 Кристаллический цефуроксим аксетил (100 г, смесь R- и S-изомеров) растворяли в диметилсульфоксиде (350 мл) и охлаждали до 0^oC до замерзания. Добавляли воду (5,3 л) при температуре 5^oC и перемешивали в течение 20 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и последовательно промывали H₂O (2,5 л) и циклогексаном, затем сушили в течение 20 часов при 50^oC под вакуумом для получения 95,6 г аморфного цефуроксима аксетила.

Выход: 95,6%.

Анализ ЖХВД: Аморфный цефуроксим аксетил 97,0%.

Соединения, относящиеся к цефалоспорину-2: 0,3%.

Примеси: 1,3%.

Соотношение R-изомер/S-изомер (ЖХВД): 1,04/1.

Содержание воды (Karl Filscher): 1,1%.

Точка плавления: 94-96^oC.

ЯМР (ДМСО-d₆, ppm): δ 1,5(d, 3H), 2,0(d, 3H), 3,4~3,6(m, 2H), 3,9(s, 3H), 4,5~4,8(m, 2H), 5,2(m, 1H), 5,8(m, 1H), 6,5~6,7(m, 4H), 6,8~7,0(m, 1H), 7,8(m, 1H), 9,7(d, 1H).

ИК-спектр (KBr, см^-1): 3480 или 3210 (NH, NH₂ комплекс), 1782 ( β лактам), 1760(ацетат), 1720(4-эфирная группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 (7-амидо).

Рентгено-дифракционный анализ (силовой дифрактометр Shimadzu DX-1): пробу помещали в держатель для проб и получали дифракционный пик со скоростью 4^o/мин при 30 кВ, 30 мА линии Cuka. На этом этапе пики показывали ореол, который типичен для аморфной формы. И следовательно, продукт был идентифицирован как аморфная форма, без кристаллической.

Пример 3
Кристаллический цефуроксим аксетил (2 г, смесь R- и S-изомеров) растворяли в диоксане (6 мл) и охлаждали до 0^oC до замерзания. Добавляли воду (100 мл) при температуре 5^oC и перемешивали в течение 15 минут. Образовавшийся осадок отделяли фильтрованием и последовательно промывали H₂O (50 мл) и циклогексаном, затем сушили в течение 20 часов при 50^oC под вакуумом для получения 1,9 г аморфного цефуроксима аксетила.

Выход: 95,0%.

Анализ ЖХВД:
Аморфный цефуроксим аксетил 96,8%.

Соединения, относящиеся к цефалоспорину-2: 0,3%.

Примеси: 1,4%.

Соотношение R-изомер/S-изомер (ЖХВД): 0,98/1.

Содержание воды (Karl Filscher): 1,1%.

Точка плавления: 95-97^oC.

ЯМР (ДМСО-d₆, ppm): δ 1,5(d, 3H), 2,0(d, 3H), 3,4~3,6(m, 2H), 3,9(s, 3H), 4,5~4,8(m, 2H), 5,2(m, 1H), 5,8(m, 1H), 6,5~6,7(m, 4H), 6,8~7,0(m, 1H), 7,8(m, 1H), 9,7(d, 1H).

ИК-спектр (KBr, см^-1): 3480 или 3210 (NH, NH₂ комплекс), 1782 ( β-лактам), 1760(ацетат), 1720(4-эфирная группа), 1720 и 1594 (карбамат), 1676 и 1534 (7-амидо).

Рентгено-дифракционный анализ (силовой дифрактометр Shimadzu DX-1): пробу помещали в держатель проб и получали дифракционный пик со скоростью 4^o/мин при 30 кВ, 30 мА линии Cuka. На этом этапе пики показывали ореол, который типичен для аморфной формы. И следовательно, продукт был идентифицирован как аморфная форма, без кристаллической.

Как упоминалось выше, способ по данному изобретению не требует специального оборудования для быстрого выпаривания растворителя или поддержания вакуума для удаления твердой среды путем сублимации. Воду используют в качестве дешевого растворителя, и она особенно пригодна для промышленных условий, поскольку возможно получать аморфный цефуроксим аксетил, имеющий низкую точку плавления, высокую чистоту и высокий выход, а также высокую биодоступность.

Формула изобретения

1. Способ получения аморфного (А^I) цефуроксима аксетила, имеющего температуру плавления 94 - 96^oC, отличающийся тем, что включает стадии: (а) добавления кристаллического цефуроксима аксетила к растворителю, с температурой плавления между 0 и 25^oC, при температуре более высокой, чем температура плавления растворителя, с получением гомогенного раствора; (b) охлаждения полученного раствора до более низкой температуры, чем температура плавления растворителя, с получением твердого продукта; (с) добавления воды к полученному твердому продукту с более низкой температурой, чем температура плавления растворителя, с получением осадка аморфного цефуроксима аксетила с температурой плавления 94 - 96^oC; (d) выделения целевого продукта.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворитель на стадии (а) выбирают из диметилсульфоксида, диоксана и t-бутанола.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура растворителя на стадии (b) ниже температуры плавления растворителя на 5 - 25^oC.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что вода на стадии (с) имеет температуру от 0 до 5^oC.