Способ получения производных цефалоспорина или их солей, гидратов или солей их гидратов

 

Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных цефалоспорина в виде син-иэомеров общейф-лы 1: (NHRi)-S-CH C-C(N (0)-N H-.. .-СН-С (OT-rR-S-CH2 iC((0)-0R6. где К - -0-(CR2R3)a-(CR4Rs)b-X; Ri - Н или защитная группа; R2 - Н, СНз, R3 - Н, СНз, свободный или защищенный карбоксил или (R2 + +RS) - кислород; R4 Rs -H или ( + RS) - кислород; Re - Н или эфирная защитная группа; а и b 0 или 1: X - Н, ОН или -(NH)c-C Z-CRio CR9-CR8 CR7 при R7- H, CI, СНз, ОН, СНзО, изо-СзН ; RS и Rg (равны или различны) - Н, ОН, СНз-С(О)-, СНз, СНзО, C2Hs, бутаноилокси-, метансульфонилокси;- NH2, N02, ацетамино-, бензилокси-, карбониламино-, метансульфонил-, п-толуолсуольфонилоксигруппа или (Rs + R9) - этилендиоксиили карбонилдиоксигруппа; Rio- Н, ОН, СНз, СНзО, N02, хлорацетоксиили ацетоксигруппа; с 0 или 1; Y - галоген, ацетоксигруппа или группа одной из следующих ф-Л: К-Н RtfO-tHOl-ij-nrOH -s. - -s-V ; сн2а„

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ

Нф и

c(0joRe

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4028552/23-04 (86) PCT/J P 86/00140 (26.03.86) (22) 28.11.86 (31) 68866; 105704; 147359; 166259; 838309 (32) 01,04.85; 17.05.85; 04.07.85; 27.07.85;

10.03.86 (33) JP, US (46) 23.03.92. Бюл. М 11 (71) Мотида Фармасьютикал Ко., Лтд (JP) (72) Харуо Охниси, Хироси Косузуме, Масахиро Мизота, Ясуо Сузуки и Еи Мотида (JP) (53) 547.869,1.07(088.8) (56) Патент СССР N 791246, кл. С 07 0 501/06, 1976.

Патент СССР М 1005664, кл, С 07 О 501/06, 1979, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ГИДРАТОВ ИЛИ СОЛЕЙ ИХ ГИДРАТОВ (57) Изобретение касается гетероциклических веществ, в частности получения производных цефалоспорина в виде син-изоме ов общей ф-лы 1:

И=С(1 1НЯ1)-S-СН= -C(=NK)-С(О)-NH-...— CH-С (О):Й:ЬЯ-СН2 C(CkzÓ)-С-С(О)-OR5, где К вЂ” -О-(СК2 13)а (СК4В5)ь Х 1 1 Н или защитная группа; Rz — Н, СНз, Вз — Н, СНз, свободный или защищенный карбоксил или (Rz +

+1 3) кислород; R4 = R5 Н или (R4 + Я5) кислород; R5 — Н или эфирная защитная группа; а и b = О или 1; Х вЂ” Н, ОН или

-() . = С%-й - - . О.

СНз, ОН, СНзО, изо-СЗНт; Яв и йэ(равны или различны) — Н, ОН, СНз-C(0)-, СНз, СНзО, CzH5, бутаноилокси-, метансульфонилокси;

ЙН2, NOz, ацетамино-, бензилокси-, карбониламино-, метансульфонил-, и-толуолсуольфонилоксигруппа или (Rs + R0) этилендиокси- или карбонилдиоксигруппа;

Вщ — Н, ОН, СНз, СНзО, NOz, хлорацетоксиили ацетоксигруппа; с = О или 1; Y — галоген, „„!Ж,, 1722229 А3 (51)5 С 07 О 501/06, 501/24, 501/34, 501/36//А61 К 31/545,pC g

ЦЯ 1" .—: - ацетоксигруппа или группа одной иэ следующих ф-л; и — N и и и R, 0-010)-Г- -0н 1, t 11 . 1) ". ° 1 -S 0 .СН ,л,1

52 0

0Н S - CI0)0R,, И вЂ” )1 N К С(0)ОВд, N — N N «4 N, е

0 8 N 0Н -S " )11)1) CH -$ N Í при R11 — Н или свободный или защищенный карбоксил; R1z — Н или защищенный карбоксил; В1з- СНз, ОН, свободный или защищенный карбоксил; СНз-С(0)-; 814 — Н, свободный или защищенный карбоксил или гидроксисульфонил; Z — азот или метиновая группа; с = или 1; или их солей, гидратов или солей их гидратов, которые могут быть использованы как антимикробные вещества в медицине. Цель — создание новых активных в широком спектре веществ укаэанного класа. Синтез ведут реакцией соединений ф-лы

II и III:

g c(c(o) og=w-0(се@;(сЩ);х (1 1) в,ни " где R1-5, Х, У, а, Ь указано выше, причем, в случае, когда Х вЂ” карбоксил и У вЂ” карбоксиили гидроксисульфонильная группа, то они защищены в виде бенэгидрилового эфира.

Процесс ведут в среде инертного органического растворителя (метиленхлориде и/или тетрагидрофуране) в присутствии конденсирующего агента — N, N -дициклогексилкарбодиимида или РОСIз, причем одновременно с последним используют деацилирующий

1722229

50 агент — N,N-диэтиланилин при температуре от (-30 С) до комнатной. В случае необходимости снимают защитные группы и выделяют целевой продукт в свободном или гидратном виде, или в виде нужной соли

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые в силу своего антибактериального действия могут найти применение в медицине для лечения и/или предупреждения .инфекционных заболеваний.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих высокой активностью одновременно как против грамположительных, так и против грамотрицательных микроорганизмов, Пример 1. Получение(6В,7В)-7-(2-(2ами но-4-тиазол ил)-2-(2-((4-ацетокси-2-ка рбокси-5-гидроксифенил)-метил)-оксиимино

)-а цетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-три азоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (соединение 5).

Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира 2-бромметил-4,5-диацетоксибензойной кислоты.

К суспензии 11,9 г 4;5-диацетокси-2метлибензойной кислоты в 140 мл бензола добавляют хлористый тионил (14,3 мл) и 2 капли диметилформамида, затем смесь перемешивают при 50-70 С в течение 1 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток заново растворяют в бензоле и концентрируют при пониженном давлении, чтобы удалить остающийся хлористый тионил. Остаток кипятят с обратным холодильником вместе с 240 мл бензола, 8,45 г N-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила в течение 2 ч. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение дополнительных 2 ч после добавления 8,45 r N-бромсукцинимида и 230 мг перекиси бензоила, Полученный раствор оставляют стоять до тех пор, пока он не достигнет комнатной температуры, а затем концентрируют при пониженном давлении.

Остаток растворяют в четыреххлористом углероде, нерастворимые вещества отфильтровывают, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, К раствору остатка в

250 мл хлористого метилена добавляют

8.7 г дифенилметанола и 3,82 мл пиридина при охлаждении льдом и раствор переме5

40 (обработкой основанием или кислотой). Новые вещества малотоксичны (LDsp >

>1000 мг/мг) и активны в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных микроорганизмов. 4 табл. шивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор промывают

1 н.раствором хлористоводородной кислоты и рассолом, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

8,8 r целевого соединения.

ЯМР (СООз; д): 7,9-7,2 (12Н, м), 7,1 (1Н, с), 5,0(2Н, с), 2,3(6Н, с).

Стадия 2. Получение дифенилметилового эфира 5-ацетокси-4-гидрокси-2-N-фталоилоксиметилбензойной кислоты.

К суспензии 2,9 r N-гидроксифталимида в 100 мл ацетонитрила добавляют 2,46 мл триэтиламина при охлаждении льдом. Затем продукт, полученный на стадии 1 (8,8 г), растворяют в 65 мл ацетонитрила и по каплям добавляют к суспензии. Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении льдом. Добавляют 2,9 г N-гидроксифталимида и перемешивание продолжают в течение дополнительных 10 мин, Полученный раствор выливают в 1 н.раствор лимонной кислоты при охлаждении льдом и экстрагируют дважды этилацетатом, Органический слой промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой и рассолом в указанном порядке и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,03 г целевого соединения.

ЯМР(СОС!з, д); 7,9 — 7,2(16Н, м),7,0(1Н, с), 5,6 (2 Н, с), 2,3 (ЗН, с), Стадия 3. Получение 2-(2-трифенилметиламино-4-тиаэолил)-2-(Z-((4-ацетокси-5гидрокси-2-дифенилметилоксикарбонилфенил)-метил)-оксиимино)-уксусной кислоты.

К раствору 1,5 r продукта, полученно о на стадии 2, в 30 мл хлористого метилена добавляют 0,15 мл метилгидразина медленно, при охлаждении при -60 С. Раствор перемешивают при -60 С в течение 10 мин и при 0 С в течение дополнительных 4 ч. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при

1722229

50 пониженном давлении и остаток растворяют в метаноле. Этот раствор добавляют к раствору 0,7 г (2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты в 40 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

0,65 г целевого соединения в виде бледножелтых кристаллов.

ЯМР (DMCO-бв, д): 8,8(1Н, уш.с), 7,8-7,0 (28Н, м), 6,8(1Н, с),5,4(2Н, с), 2,3(ЗН, с).

Стадия 4. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7В}-7((2(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(Z-((4-ацетокси-2-дифенилметилоксикарбонил-5-гидроксифенил)-Me THë)-окси ими но}-ацетамидо)-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)тиометил)-S-оксо5-тиа-S-азабицикло(4.2,0)окт-2-ен-2-карбоНОВОЙ КИСЛОТЫ.

К охлаждаемому льдом раствору 0,63 г продукта, полученного на стадии 3, и 0,5 r дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-амино3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил

-S-три азоло(1,5-а)пи римиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2ен-2-карбоновой кислоты в 20 мл сухого хлористого метилена добавляют 0,178 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,15 r целевого соединения.

ЯМР (DMCO-ds), 10,5, (1 Н, с), 9,6 (1 Н, д), 8,8 (1 Н, уш. с), 7,8 (1 Н, с), 7,7 — 6,9 (50Н, м), 6,8 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, д.д), 5,4 (2 Н, с), 5,3 (1 Н, д), 4,3 (2 Н, уш. с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (3H, с).

Стадия 5. Получение {6R, 7R)-7-(2-(2а мино-4-тиа зол ил)-2-{Z-((4-а цетокси-2-карбокси-5-гидроксифенил)-метил)-оксиимино

)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триа зол о-(1,5-а)пир и миди н-7-ил)-тиометил)-8оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2,0)окт-2-ен-2карбоновой кислоты, К охлаждаемому льдом раствору 0,3 г. продукта, полученного на стадии 4, в 5,5 мл дихлорэтана добавляют 0,2 мл анизола и 0,7 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, После удаления растворителя декантацией, остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,105 r целевого соединения в виде бледно-желтых кристаллов (в виде соли трифторуксусной кислоты), ИК (KBr), см: 1772, 1676, 1637, 1598, 1511, 1202.

SIMP (DMCO-dâ, д): 9,7 (1Н, д, J = 8 Гц).

7,6(1Н, с}, 7,4(1Н, с), 7,0(1Н, с), 6,8 (1Н, с), 5,9 (1Н, д д, J = 5 и 8 Гц), 5,5 (2Н, с), 5,2 (1Н, д, J = 5 Гц), 4,4 (2 Н, уш. с), 3,6 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (ЗН, с).

Пример 2, Получение (6R, 7R)-7-(2-(2амино-4-тиазолил)-2-(Z (1-(3,4-дигидроксибензоил)-1-метилэтил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-ка рбокси-5-метил-S-триазоло(1,5

-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-а за би цикл о(4.2,0)окт-2-ен-2-кар боновой кислоты (соединение 6).

Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(Z-(1-(3,4-диацетоксибе нзоил)-1-метил этил)-о ксии ми но)-ацетамидо)-3((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-Sтриазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил}-тиометил)

-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2,0)акт-2-е н-2

-карбоновой кислоты.

К раствору 5,1 r 2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(Z-(1-(3,4-диацетоксибензоил)-1-метил этил)-оксиимино)-уксусной кислоты в 50 мл сухого хлористого метилена добавляют 5,0 г дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-амино-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1, 5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-ти= а-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты и 50 мл диоксана. К смеси добавляют 1,5 г дициклогексилкарбодиимида при охлаждении со льдом и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и этилацетат добавляют к остатку. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,85 г целевого соединения.

ИК (KBr), см: 1781, 1735, 1686. 1596, 1508, 1372, 1242, 701;

ЯМР (DMCO-б6, д): 9,7 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,9 (1H, с), 8,3 — 7,2 (40Н, м), 6, 9 (1Н, с), 6,7 (1Н, с), 5,9 (1Н, д д), J = 5 и 9 Гц), 5,3 (1H, д, J = 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (6Н, с), 1,5 (6Н, с).

Стадия 2. Получение (6R, 7К}-7-(2-(2-амино-4-тиа зол ил)-2-(2-(1-(3,4-диацетоксибензоил)-1-метилэтил)-оксиимино)-ацетамидо)3-((2-карбокси-5-метил-$-триазоло(1,5-а)пири м иди нн-7-ил)-тио метил)-8-оксо-5-ти а-1-аз1722229

15 а би ци кл о(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбон овой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 3,8 г продукта, полученного на стадии 1, в 28 мл дихлорэтана добавляют 1,95 мл анизола и

3,8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, После удаления растворителя декантацией остаток промывают дважды дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 1,8 г целевого соединения (в виде соли трифтооуксусной кислоты).

ИК (KBr), см: 1774, 1685, 1636, 1598, 1509, 1373, 1203, 1112.

ЯМР (DMCO-do, д): 9,7 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,1-7,3 (4Н, м), 6,7 (1Н, с), 5,9 (1 Н, д д, J =

=5 и 9 Гц), 5,2 (1 Н. д, J = 5 Гц), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7(2Н, АВ кв), 2,6(ЗН, с), 2,3(6Н, с), 1,5(6Н, с).

Стадия 3. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2-амин о-4-тиа зол ил)-2-{Z-(i-(3,4-ди гидроксибензоил)-1-метилэтил)-оксиимино)-ацетамидо)-3

-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а) пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1

-азабицикло-(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Продукт, полученный на стадии 2 (0,6 r)., суспендируют в 20 мл воды и рН суспензии доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия. После перемешивания при 30 С в течение 5 ч, полученный раствор наносят на колонку с носителем типа Диайон HP 10.

Фракции целевого продукта, элюируемые с помощью смеси метанола и воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,34 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (KBr), см; 1772, 1598, 1513, 1406, 1363, 1189, 1163, ЯМР (DMCO-ds, д): 9,6 (1Н, д, J = 9 Гц).

7,7 — 6,6 (4Н, м), 6,6 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, J =

=5 и 9 Гц), 5,1 (1Н, д, J = 5 Гц), 4,6 (2Н, АВ, к в), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (3 Н, с), 1,5 (6Н, с).

Пример 3. Получение(6К, 7R)-7-(2((2а ми но-4-тиазолил)-2-(Z-((S)- a рбо кси(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1 ,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5ти а-1-а заби цикл о(4,2. 0)окт-2-е н-2-ка рбо н овой кислоты (соединение 7).

Стадия 1. Получение 2-бром(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты.

К суспензии 51,1 г 3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты в 105 мл четыреххлористого углерода добавляют 60 мл хлористого тионила и смесь нагревают при 70 С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 42,3 г N-бромсукцинимида, 105 мл четыреххлористого угле20

55 рода и малое количество бромистоводородной кислоты, затем смесь нагревают в течение еще 1 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в четыреххлористом углероде. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат растворяют в 400 мл ацетона и рН раствора доводят до

4,0 с помощью насыщенного водного раствора кислого углекислого натрия при охлаждении со льдом. Полученную смесь экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия.

Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении, получая 61,4 г целевого соединения.

ЯМР (С0С!з, д): 9,0 (1Н, уш. с), 7,5 — 7,1 (ЗН, м), 5,3 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 2. Получение дифенилметилового .эфира 2-бром-(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты, К раствору 61,4 г продукта, полученного на стадии 1, в.500 мл ацетона добавляют дифенилдиазометан, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 48,4 целевого соединения.

ИК (KBr), см"; 1772, 1756, 1752, 1505, 1371, 1259, 1212, 1.113, 701, ЯМР (СЭС! 3, д); 7,4 — 7,1 (13H, м), 6,9 (1 Н, с), 5,4 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 3, Получение дифенилметилового эфира 2-N-фталоилокси-(3,4-диацетоксифен ил)-уксусной кислоты, К охлаждаемой льдом суспензии 15,9 г

N-гидроксифталимида в 300 мл ацетонитрила добавляют 13,6 мл триэтиламина и раствор 48,4 r продукта, полученного на стадии

2, в 200 мл ацетонитрила, Смесь перемешивают при охлаждении со льдом в течение

1,5 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и снова растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой, 1 н.раствором лимонной кислоты и рассолом в указанном порядке. Промытый раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 15,3 r целевого соединения, ИК (KBr);; 1772, 1735, 1506, 1371, 1260, 1209, 1186, 1114, 700.

ЯМР (СООз, д): 7,7 (4Н, с), 8,0 — 7,1 (13H, м), 6,9 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

1722229

Стадия 4. Получение дифенилметилового эфира 2-аминоокиси-(3,4-диацетоксифенил)-уксусной кислоты.

К раствору 15,3 г продукта, полученного на стадии 3, в 200 мл хлористого метилена 5 добавляют. 1,34 мл метилгидразина медленно при -60 С, и полученную смесь оставляют стоять до тех пор, пока не достигнет комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч к смеси добавляют 10

0,07 мл метилгидразина, за которым следует перемешивание в течение еще 30 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной 15 хроматографией на силикагеле, получая

8,7 г целевого соединения, ИК (KBr), см: 1772, 1752, 1506, 1371, 1256, 1210, 1180, 1113, 702.

ЯМР (СОС1з, о) . 7,7 — 7,0 (13Н, м), 6,9 (1Н, 20 с), 5,2 (1 Н, с), 2,27 (ЗН, с), 2,26 (ЗН, с).

Стадия 5, Получение 2-(2-трифенилметил ами но-4-тиазолил)-2-(Z-(дифенилметилоксикарбонил-(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-уксусной кислоты. 25

К раствору 7,62 г (2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты s

400 мл метанола по каплям добавляют раствор 8,7 г продукта, полученного на стадии

4, в 150 мл метанола. Смесь перемешивают 30 при комнатной температуре в течение 1,5 ч и концентрируют при пониженном давлении, получая 16,0 r целевого соединения в виде сырого продукта, ИК (KBr) : 1772, 1256, 1209, 1180, 754, 35

701.

ЯМР (DMCO-бв, д): 8,9 (1Н, с), 7,8-7,2 (28Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,8 (1 Н, с), 5,9 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 6. Получение дифенилметилово- 40 го эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазол ил)-2-(Z-(дифен ил метилокси ка рбо н ил-(3,4-див цетоксифен ил)-метил)-оксии мино)-а цетамидо)-3-((2-дифен ил метилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пир- 45 имидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбо но вой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 5,6 г сырого продукта, полученного на 50 стадии 5, и 5,0 г дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-амино-3-((2дифенилметилоксикарбонил-5-метил

- S-три азол о(1,5-а)п и р и миди н-7-ил)-тио метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло- 55 (4,2..0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 170 мл хлористого метилена добавляют

1,4 г дициклогексилкарбодиимида, Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 0,73 г(менее полярная форма) и 1,39 г (более полярная форма) целевых соединений.

Менее полярная форма.

ИК (KBr), см: 1780, 1742, 1737, 1507, 1249, 1205, 1182, 700.

ЯМР (DMCO-ds, д): 9,7 (1Н, д, J = 8 Гц), 8,9 (1Н, уш. с). 7,5 — 7,1 (50Н, м), 6,9 (1Н, с), 6,82 (1 Н, с), 6,78. (1Н, с), 5,9 (1H, с), 5,8 (1 H. д д,,3 = 4 и 8 Гц), 5,2 (1Н, д. J = 4 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6(2Н, АВ, кв); 2,6(ЗН, с), 2,2 (6H, с), Более полярная форма.

ИК (KBr), см: 1780, 1742, 1596, 1507, 1450, 1372, 1205, 1182, 700, ЯМР (DMCO-d6, д): 9,7 (1 Н, д, J = 9 Гц).

8,9 (1Н, с), 7,4 — 7,2 (50Н, м), 7,0 (1Н, с), 6,82 (1 Н, с), 6,76 (1Н, с), 5,9 (1Н, с), 5,9 (1Н, д д, J = 4 и 9 Гц), 5,2 (1Н, д, J = 4 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,7 (2 Н, А В кв), 2,6 (ЗН, с), 2,20 (6H, с).

Стадия 7. Получение (6R, 7R)-7(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(Z-(($)-карбокси (3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5

-а)пиримиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-а за би ци кл о(4,2.0)окт-2-е н-2-кар боновой кислоты, К раствору 0,73 г менее полярной формы продукта, полученного на стадии 6, в

3 мл дихлорэтана добавляют 0,4 мл анизола и 0,8 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,6 мл) и смесь перемешивают в течение 30 мин.

После удаления растворителя декантацией остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,3 r целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (KBr), см "; 1773, 1735, 1684, 1637, 1598, 1509, 1373, 1206, 1186.

ЯМР (DMCO-dg, д): 9,6 (1Н, д, J = 8 Гц), 7,6 — 7,2 (4Н, м), 6,8 (1Н, с), 5,8 (1Н, д д, 3 =

=4 и 8 Гц), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1Н, д, J = 4 Гц), 4,4 (2Н, уш. c), 3,72 (1Х, д, J = 22 Гц), 3,48 (1Н, д, J = 22 Гц), 2,6 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с).

25 о (а)о -2,9 (с = 1,0, м етанол; ацетон =

=1:1).

1722229

12.Пример 4. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а мино-4-тиазолил)-2-(Z-((S)-карбокси(3,4дигидроксифенил)метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-кар бакси-5-метил-S-три азоло (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо- 5тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (соединение 9), В 11 мл воды суспендируют 0,27 г продукта, полученного в стадии 7 примера 3, и рК смеси доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия, После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с насадкой из Диайона HP 10. Фракции целевого продукта элюируют с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,14 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (KBr), см: 1763, 1599, 1514, 1474, 1404, 1360, 1314.

ЯМР (020, д):7,2 (1 Н, с), 7,0-6,8 (4Н, м), 5,7 (1H, д, J = 5 Гц), 5,4 (1 Н, с), 5,0 (1Н, д, J =5 Гц), 4,3 (2Н, АВ, кв), 3,4 (2Н, АВ, кв), 2,6 (3H, с). (а)р +27,4 (с = 1,0, вода).

fl р и м е р 5. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а ми но-4-тиа зол ил)-2-(Z-((R)- ap бо кси(3,4дигидроксифенил)-метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло (1,5-а)пи римиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5

-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты (соединение 10).

Стадия 1. Получение(6В, 7R)-7-(2-(2-амино-4-тиазол ил)-2-(Z-((R)-карбокси-(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-карбо кси-5-метил-S "òðиа-. зол о(1,5-а)пири миди н-7-ил)-тио метил)

-8-оксо-5 -тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору более полярной формы продукта, полученного на стадии 6 примера 3 (1,3 г), в 6 мл дихлорэтана добавляют 0,8 мл анизола и 1,6 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. После добавления 6 мл дихлорэтана растворитель удаляют декантацией, Остаток промываютдихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая

0,78 г целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (КВг), см; 1773, 1735, 1683, 1598, 1636, 1509, 1373, 1205, 1185.

ЯМР (DMCO-d(3, д): 9,7 (1 Н; д, J = 9 Гц), 7,4-7,2 (4H, м), 6,8 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, д д, J =

=4 и 9 Гц), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1 Н, д, J = 4 Гц), 4,5 (2 Н, уш. c), 3,79 (1 Н, д, J = 17 Гц), 3,60 (1 Н, д, J -17 Г, 2.6 (ЗН, с), 23 (6Н, c). (а)р -17,4 (с = 1,0; метанол;ацетон =

=1:1), Стадия 2. Получение (6Р, 7R)-7-(2-(2ам и но-4-тиазол ил)-2-(Z-((R)-кар бокси-(3,4дигидроксифенил)-метил)-оксиимино}-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло

5 (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-ка рбоновой кислоты.

В 20 мл воды суспендируют 0,5 г продукта, полученного на стадии 1, и рН смеси

10 доводят до 7,6-8,0 с помощью кислого углекислого натрия, После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с диайоном HP 10. Фракции целевого продукта, 15 элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,2 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (КВг), см: 1763, 1601, 1516, 1474, 1404, 1358, 1314.

20 ЯМР (DzO, д): 7,2 (1 Н, с), 7,0-6,9 (4Н, м), 56(1Н,д, J -5 Гц),5,4(1Н, с),50(1Н, д, J =

=5 Гц), 4,4 (2Н, АВ, кв), 3,4 (2M, АВ кв), 2,6 (ЗН, с). (а)р +21,8 (с = 1,0; вода).

25. П ри ме р 6. Получение(6В,7R)-7-(2-(2амина-4-тиа зол ил)-2-(Z-(кар бокси-(3,4-дигидроксифен ил)-метил)-окси ими но}-а цетамидо)-3-((2-ка рбокси-5-метил-S-триа зол о (1,5-а)пири м иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-530 тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Получение 2-(2-амина-4-тиазолил)-2-(2-(дифен ил метил окси карбон ил(3 ,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино}-ук

35 сусной кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору 5,3 г продукта, полученного на стадии 4 примера

3, в 18 мл диметилформамида добавляют

2,03 г (2-аминотиазолил-4-ил)-глиоксиловой

40 кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Полученный раствор выливают в ледяную воду (100 мл) и смесь подкисляют (рН 2) с помощью 1 н,раствора хлористоводородной

45 кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом магния. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток

50 кристаллизуют с помощью эфира, получая

6,30 г целевого соединения.

ЯМР (ОМСО-бв, д): 7,5-7,2 (15H, м), 6,85 (1H, с), 6,83 (1Н, с), 5,9 (1 Н, с), 2,3 (6Н, с).

Стадия 2. Получение дифенилметило55 вого эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4-тиазол ил)-2-(Е-(дифенил метил окси карбо н ил-(3,4

-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино}-аце тамидо)-3-((2-дифенилметилоксикарбонил5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)13

1722229

14 тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2.0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 3,0 г продукта, полученного на стадии 1 и 3,75 г дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-ами но-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазол о(1,5-а)пири миди н-7

-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в

100 мл хлористого метилена, добавляют

1,54 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре, После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,8 г целевого соединения.

ЯMP (DMСО-бв, д): 9,9 и 9,8 (1Н, д, J =

=8 Гц}, 7,4-6,8 (38Н, м), 5,9 (1 Н, м), 5,9 (1 Н, с), 5,3 и 5,2 (1H, д, J = 5 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ кв),2,6(ЗН, с), 2,3(ЗН, с), 2,2 (ЗН, с).

Стадия 3. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а мино-4-тиазол ил)-2 (Z-(ка рбокси (3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-ка рбокси-5-метил-S-триазол о(1,5

-а)пири м иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-азабици кло(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбоновой кислоты.

К раствору 0,87 г продукта, полученного на стадии 2, в 1,6 мл дихлорэтана добавляют

0,8 мл анизола и 2,4 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении со льдом, Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После удаления растворителя декантацией остаток промывают дихлорэтаном и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,6 г целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ЯМР (DMCO-da, д): 9,8 и 9,6 (1H, д, J =

=8 Гц)„7,4 — 6,9 (4Н, м), 6,83 и 6,79 (1Н, с), 5,8 (1Н, м), 5,6 (1Н, с), 5,2 (1Н, м), 4,4 (2Н, уш. с), 3,7 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,26(ЗН, с), 2,24 (ЗН, с).

Стадия 4. Получение (6R, 7R)-7(2-(2а ми но-4-тиазол ил)-2-(Z-(кар бокс и-(3,4-дигидроксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5

-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа

-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

B 10 мл воды суспендируют 0,25 г продукта, полученного на стадии 3, и рН смеси доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого продукта, элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая

0,14 r целевого соединения (в виде натриевой соли).

ЯМР(020, д): 7,2 — 6,9(5Н, м), 5,7(1Н, м), 5 5,4(1Н, с),5,0(1H, м), 4,3(2Н, АВ кв), 3,4(2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с).

Пример 7. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2амина-4-тиазолил)-2-(2-(1-кар бокси-1-(3,4дигидроксифенил)-атил)-оксиимино)-ацет10 амидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1 ,5-а)пир им иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5тиа-1-азабицикло (4.2.0)окт-2-ен-карбоновой кислоты (соединение 11).

Стадия 1. Получение дифенилметилово15 го эфира альфа-бром-альфа-метил-3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты.

К суспензии 10,0 г альфа-метил-3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты в 10 мл четыреххлористого углеродадобавляют12 мл

20 хлористого тионила и малое количество диметилформамида. Смесь перемешивают при 70 С в течение 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток заново растворяют в четыреххлористом

25 углероде (20 мл). К раствору добавляют 5 мл хлористого тионила, 7,22 г М-бромсукцинимида и 0,1 мл бромистоводородной кислоты.

Смесь перемешивают при 85 С в течение

1,5 ч.

30 После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 60 мл ацетона и рН раствора доводят до 5 с помощью насыщенного раствора кислого

35 углекислого натрия при охлаждечии льдом, затем доводят рН до 1 с помощью 1 н.раствора хлористоводородной кислоты. Подкисленную смесь экстрагируют с помощью

400 мл этилацетата и экстракт промывают

40 рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия, Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ацетоне (60 мл) и добавляют к смеси 7,0 г дифенилдиазомета45 на. Раствор перемешивают в течение ночи и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 4,1 г целевого соединения, 50 ЯМР (СООз, (: 7,4 — 7,0 (13H, м), 6,9 (1Н. с). 2,28 (6Н, с), 2,27 (ЗН, с).

Стадия 2. Получение дифенилметилового эфира альфа-метил-альфа-фталоилокси3,4-диацетоксифенилуксусной кислоты.

55 К охлажденному льдом раствору 4,1 г продукта, полученного на стадии 1, добавляют 1,31 г N-гидроксифталимида, а затем безводный карбонат калия в течение 10 мин, После перемешивания при комнатной тем16

1722229

15 пературе в течение, ч и у

1 5 ч полученный рас- К охлаждаемому льдом раствору 0,8 г твор выливают в н.в

1 . одный раствор лимон- продукта, полученного на стадии и

6R 7R 7-амит (100 мл) и экстрагируют 100 мл (дифенилметилового эфира (, )-Ной КИСЛОТЫ (МЛ И но-3-((2- ифенилметилоксикарбонил-5-меэтилацетата, Экстракт промывают трижды но-3-((-дифенил рассолом и высушивают над езв безводным 5 тил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-тио(4.2.0)октсульфатом натрия. осле кон . П онцентрирова- метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(.. )октм авленииос- -2-ен-2-карбоновой кислоты в 30 мл хлориния раствора при пониженном давлении таток очищают колоночной хроматографией стого метилена добавляют, г дициклна силикагеле, получая, r целев

1,3 ого соеди- гексилкарбодиимида. Смесь перемешивают

10 в течение ночи при комнатной температуре. кения.

ИК (КВг), см:

: l773 1741, 1736, 1372, После отфильтровывания нерастворимых

1263, 1208, 1191, 1170, 1119, 702. веществ фильтрат концентрируют при пониЯМР (СОС!з, д): 7,8 (4Н, м), 7,4-7,2 (13H, женном давлении и остаток очищают колом 69 1Н,с),2,28(ЗН,с),2,27(ЗН,с),1,9(ÇH, ночной хроматографией на силикагеле, Ста ия 3. Получение дифенилметилового эфира альфа-амин оокси-альфа-метил-3,4тадия

-3 4- 1507, 1207, 1171, 700, ЯМР (ОМСО-бв, д): 9,9 и,, д,, д):, 9,7 (1Н.. J=

=8 ) 8,9 (1 Н, с), 7,5-6,8 (53H, м), 5,9 — 5,7

К раствору 1,3 r продукта, полученного =8 ц), на стадии2, в20мл сухогохлористого мети- 20 (1Н, м),5,2(1Н,д,J = ц),, (, у . ),3, лена добавляют 0,2 r метилгидразина при (2Н, AB кв), 2,6 (ЗН, с), 2,23 (ЗН, с), 2,19 (ÇH, -70 С под потоком азота и раствор переме- с), 9 (ЗН, с), -70 С ечение 10 мин, а затем Стадия 6. Получение 6В, при 0 С в течение 40 мин. После отфильтро- амино-4-тиазолил)-2-(Я1-карбокси- -(,к и-1-3 4вывания нерастворимых веществ фильтрат 25 диацетоксифенил)-этил)-оксиимино)-ацетаконцентрируют при пониженном давлении мидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло и остаток очищают колоночнои хромат н хроматогра- (1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5фией на силикагеле, получая, г ц

0 61 r целевого . тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

ЯМР (СОС!з, д): 7,3-7,0(13Н, м), 6,9 (1Н, 30 К раствору 0,6 г продукта, полученного с), 2,28 (ÇH, с), 2,26 (ЗН, с), 1,19 (ÇH, с). на стадии 5, в 1 мл дихлорэтана добавляют

Стадия 4. олучение -(-три . П 2-(2-трифенилме- 0,5 мл анизола и 1 мл трифторуксусной кистиламино-4-тиазолил)-2-{Z-(1-дифенилмети- лоты при охлаждении льдом, Смесь перемелоксика бонил-1-(3,4-диацетоксифенил)-э- шивают при комнатной температуре в тил)-оксиимино}-уксусной кислоты, К раствору О, г -трифенилм

0,49 (2- ф етилами- руксусной кислоты и смесь перемешивают в но-4-тиазолил)-глиоксиловой кислоты

)- кислоты в течение ночи при комнатной температуре, 25 обавляют по каплям рас- Последобавления 20мл диэлорэтана к полмл метанола до в в еканта ией даляют твор, г пр у

0,61 од кта полученного на стадии ученному раствору дек ц у тс по3, в 10 мл метанола. месь перем . С ь перемешивают 40 растворитель и остаток кристаллизую при комнатнои темп р мпературе в течение 1,5 ч мощью эфира, получая 0,31 г целевого соеи концентрируют при пониженном давле- динения (в виде соли трифтору у

168 1636 на силикагеле, получая 0,8 г ИК (KBr), см: 1772, 1735, целевого соединения.

ИК (КВг), см: 1773, 1751, 1743, 1262, ЯМР (DMCO-ds, д): 9,8-9,7 (1 Н, м), 7,47,0 (4Н, м), 6,78 и 6,74 (1Н, с), 5,8 — 5,7 (1Н, M), ЯМР (OMCO-бв, д): 8,8 (1H, с), 7,3 — 7,1 5,3 — 5,2(1Н, м),4,4(2Н,уш. c), 3,7 — 3,6(2Н, M), (28Н, м), 6,8 (1 Н, с), 6,7 (1Н, с), 2,3 (6Н, с), 1,9 2,6 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с), 1,8 (ÇH, уш. с).

50 Стадия 7. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2-ами(ЗН, с).

Стадия 5. Получение дифенилметилово- но-4-тиазолил)-2-(Z-(1-карб — -(, -д окси-1-(3 4- иг(6R, 7R)-7-(2-(2- рифенилметил- идроксифенил)-этил)-оксиимино}-ацетами)-2-(Z-(1- ифенилметилок- до)-З-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(,— -ок о-5-тиасикарбонил-1-(3,4-диацетоксифенил)-атил) а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо- -тиа-оксиимино}-ацетамидо)- -((-ди енилм

}- )-3-((2- фенилмет- 55 1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой илоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а кислоты.

)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1 B 11 мл суспендируют 0,28 г продукта, -азабицикло(, . )îêò- -ен-(4,2.0) -2- -2-карбоновой полученного на стадии 6, и рН смеси доводят до 8,5 с помощью кислого углекислого кислоты, 17

1722229 натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5,5 ч и полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон HP 10. Фракции целевого продукта собирают и лиофилизируют, получая

0,094 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (KBr), см . 1772, 1596, 1509, 1404, 1395, 1389, 1355, 1311, ЯМР (020, д): 7,2-6,8 (5Н, м), 50,8-5,7 (1Н, м), 5,2 — 5,1(1Н, м),4,5(2Н, АВ кв), 3,5(2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 1,8 (ЗН, с).

Пример 8. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2а ми но-4-тиа зол ил)-3-(Z-(кар бо кс и-(3,4,5тригидроксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-$-триаэоло

-(1,5-а)-п иримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо5-тиа-1-азаби цикл о(4.2.0)окт-2-ен-2-ка рбоновой кислоты (соединение 12).

Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира альфа-бром-3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.

К суспензии 34,5 г 3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты в 90 мл четыреххлористого углерода добавляют 32,5 мл хлористого тионила и 0,2 мл диметилформамида, Смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч и охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют 23,7 г Nбромсукцинимида, 60 мл четыреххлористого углерода и малое количество бромистоводородной кислоты, смесь перемешивают при 60"С в течение 3 ч, Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл ацетона и рН раствора доводят до 5,0 с помощью насыщенного раствора кислого углекислого натрия, затем до 1,0 с помощью

1 н.раствора хлористоводородной кислоты при охлаждении льдом. Подкисленную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом; высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 200 мл ацетона и добавляют 20,5 r дифенилдиазометана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

30 г целевого соединения.

ЯМР (DMCO-б6, д); 7,5 — 7,3 (12H, м), 6,9 (1 Н, с), 6,2 (1 Н, c), 2,3 (9Н, с).

Стадия 2, Получение дифенилметилового эфира альфа-N-фталоилокси-3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.

К охлажденному льдом раствору 8,8 г

N-гидроксифталимида в 180 мл ацетонитри5

55 ла добавляют 7,5 мл триэтиламина, затем раствор 30 г продукта, полученного на стадии 1, в 120 мл ацетонитрила. Полученную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 15 мин, добавляют 1,5 л этилацетата и полученный раствор промывают с помощью 600 мл охлажденного льдом раствора 1 н.лимонной кислоты и рассолом, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. 8ысушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 10 г целевого соединения.

ИК (KBr), см: 1782, 1735, 1372, 1208, 1187, 1054, 700.

RMP(DMC0-da, д): 7,7(4Н, с), 6,9(1Н, с), 6,2 (1Н, с), 2,32 (ЗН, с), 2,29 (6Н, с).

Стадия 3, Получение дифенилметилового эфира альфа-аминоокси-3,4,5-триацетоксифенилуксусной кислоты.

К раствору 10 г продукта, полученного на стадии 2, в 120 мл хлористого метилена добавляют 0,83 мл метилгидразина медленно при -60 С, Смесь перемешивают при 0 С в течение 40 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают.колоночной хроматографией на силикагеле, получая 2,2 г целевого соединения.

ЯМР (СОС!з, д); 7,3-7,1 (12Н, м), 6,9 (1Н, с), 5,2 (1Н, с), 2,27(ЗН, с), 2,23 (6Н, с), Стадия 4. Получение 2-(2-трифенилметилами но-4-тиаэол ил)-2-(2-(дифен ил метилоксикарбонил-(3,4,5-триацетоксифенил)-метил)-оксиимино)-уксусной кислоты, К раствору 1,7 г (2-трифенилметилами- . нотиазол-4-ил)-глиоксиловой кислоты в

100 мл метанола по каплям добавляют раствор 2,2 г продукта, полученного на стадии

3, в 40 мл метанола. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, и полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. получая 2,2 г целевого продукта.

ИК (KBr), см . 1780, 1752, 1496, 1370, 1206, 1186, 1053, 701.

ЯМР (ОМСО-dg, д): 8,9 (1H, с), 7,3 — 7,2 (27Н, м), 6,86 (1Н, с), 6,83 (1H, с), 5,9 (1 Н, с), 2,30 (ЗН, с), 2,28 (6H, с).

Стадия 5. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-трифенилметиламино-4-тиазолил)-2-(Z-(дифенилметилоксикарбонил(3,4,5-триацетоксифенил)-метил)оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а) пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1

1722229

-азаби цикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 2,2 г продукта, полученного на стадии 4, и 1,84 г дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-амино-3-((2-дифенилметилоксикарбонил-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикла(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 65 мл хлористого метилена, добавляют

0,59 г дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимые вещества удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают рассолом и высушивают над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

0,86 г (менее полярная форма) и 0,94 г(более полярная форма) целевого соединения.

Менее полярная форма (($)-изомер).

ИК (KBr), см; 1782, 1742, 1521, 1508, 1498, 1371, 1185, 1054, 700, ЯМР (DMCO-бе, д): 9,6 (1Н, д, J = 9 Гц), 8,7 (1Н, с), 7,5 — 7,2 (49Н, м), 6,9 (1H, с), 6,83 (1H, с), 6,80 (1Н, с), 5,9 (1Н, с), 5,8 (1Н, д, J =

=5 и 9 Гц), 5,2 (1Н, д, J = 5 Гц), 4,3 (2Н, уш. с), 3,6 (2Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, с), 2,20 (3Н, с), 2,18 (6Н, с).

Более полярная форма ((S)-изомер), ИК (KBr), см ": 1782, 1742, 1596, 1498, 1450, 1371, 744, 700, ЯМ P (DMCO-de, д): 9,8 (1Н, д, J = 7 Гц), 8,9 (1Н, с), 7,5-7,2 (49Н, м), 6;9 (1Н, с), 6,82 (1H, с), 6,76 (1Н, с), 5,9 (1Н, с), 5,8 (1H, д д, J = 5 и 7 Гц), 5,2 (1 Н, д, J = 5 Гц), 4,3 (2H, уш. с), 3,6 (2Н, AB кв), 2,6 (ЗН, с), 2,3 (ЗН, с), 2,2 (6Н, с).

Стадия 6. Получение (6R, 7й}-7(2-(2а мино-4-тиазолил)-2-(2-(($)-кар бокси(3,4,5триацетоксифенил)-метил)-оксиимино}

-ацетамидо)-3-((2-кар бокс и-5-метил-Sтри азол о(1,5-а)пи ри миди н-7-ил)-тиоме. тил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби ци кл о(4,2,0) окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору 0,8 г продукта, полученного на стадии 5 в виде менее полярной формы, в 7 мл дихлорэтана добавляют 0,36 мл анизола и 0,73 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении с льдом. Затем полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют декантацией, остаток промывают 5 мл дихлорэтана и кристаллизуют с помощью

ИК (КВг), см: 1773, 1596, 1517, 1311.

ЯМ Р (D20, 6); 7,2 (1Н, с}, 7,0 (1 Н, с), 6,6 (2H, с), 5,6 (1Н, д, J = 4 Гц), 5,3 (1Н, с), 5,0 (1 Н, д, J =4 Гц), 4,4 (2Н, АВ кв), 3,3 (2Н, кв), 2,6 (ЗН, с}. эфира, получая 0,45 r целевого соединения (s виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (KBr), см: 1774, 1676, 1630, 1597, 1509, 1193.

5 ЯМР (DMCO-dà д): 9,5 (1Н, д, J = 9 Гц), 7,4(1Н, с),7,3(2Н, с),6,8(1Н, с),5,8(1Н, дд, J = 5 и 9 Гц), 5 6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, д, J = 5 Гц), 4,4 (2 Н, уш. с), 3,7 (2Н, А В кв), 2,6 (3 Н, с), 2,3 (9Н, с).

10 Стадия 7. Получение (R)-изомера соединения, полученного в примере 8, стадия 6.

Соединение, полученное на стадии 5 в виде более полярной формы, подвергают обработке по способу, описанному в стадии

15 6, получая 0,25 r целевого соединения.

ИК (KBr), см, 1774, 1676, 1636, 1625, 1597, 1374, 1194.

RMP (DMCO-бв, д): 9,8 (1Н, д, J = 7 Гц), 7,4(1Н, с), 7,3 (2Н, с), 6,8(1H, с), 5,8(1H, дд, 20 J = 5 и 7 Гц), 5,6 (1 Н, с), 5,2 (1 Н, д, J = 5 Гц), 4,4 (2 Н, уш, с), 3,7 (2 Н, АВ кв), 2,6 (ЗН, c), 2,3 (9H, с).

Стадия 8. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2-амина-4-тиазолил)-2-(Z ((S)-карбокси(3,4,5-три25 гидроксифенил)-метил)-оксиимино}ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триа зол о(1,5

-а)пири миди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-а за би ци кл о(4.2.0)окт-2-ен-2-к ар боновой кислоты, 30 В 12 мл воды суспендируют 0,43 г соединения, полученного на стадии 6, и рН смеси доводят до 8,0 с помощью кислого углекислого натрия под потоком азота. После перемешивания при комнатной темпе35 ратуре в течение 5 ч, полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа Диайон

HP 10, Фракции целевого соединения, элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,15 г целевого

40 соединения (в виде натриевой соли), ИК (KBr), см: 1772, 1597, 1513, 1402, 1318.

ЯМР (Ойдо, д): 7,2 (1Н, с), 7,0 (1Н, с), 6,6 (2Н, с),5,6(1H, д, J =5 Гц),5,3()1Н, с), 5,0(1Н, 45 д, J = 5 Гц), 4,3 (2Н, АВ кв), 3,4 (2Н, AB кв), 2,6 (ЗН, с).

Стадия 9. Получение (R)-изомера соединения, полученного на стадии 8, Соединение, полученное на стадии 7 в

50 виде более полярной формы, подвергают обработке по способу, описанному на стадии 8, получая 0,1 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

1722229

5

Пример 9. Получение (6R, 7В)-7(2-(2а ми но-4-тиа зол ил)-2-(2-(к а рбо кс и(3,4-дигидроксифенил)-метил)-оксиимино)-ацета мидо)-3-f(8-ка рбокситетра зол о(1,5-в)пи ридазин-6-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

Стадия 1. Получение дифенилметилового эфира (6R, 7R)-7-(2-(2-трифенилметиламин о-4-тиазолил)-2-(2-(дифенилметилоксика рбонил-(3,4-див цетоксифенил)-метил)-окси ими но)-ацетамидо)-3-((8-дифенилметилоксикарбонилтетразоло(1,5-в)пиридазин-6ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К охлаждаемому льдом раствору, содержащему 1,0 г соединения, полученного на стадии 5 примера 8, и 0,90 г дифенилметилового эфира (6R, 7Я)-7-амино-3-((8-дифенилметилоксикарбонилтетразоло(1,5-в)пиридазин-6-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты в 50 мл хлористого метилена, добавляют 0,24 г дициклогексилкарбодиимида.

Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Нерастворимые вещества отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток снова растворяют в ацетоне, и нерастворимые вещества отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая

0,75 г целевого соединения, ИК (KBr), см: 1774, 1734, 1363. 1297, 1225, 1083, 700.

ЯМР(СОС!з, д): 8,1 — 6,7(55Н, м),6,1 и6,0 (1H, с), 5,9 (1Н, м), 4,9 (1 Н, м), 4,7 (2Н, АВ кв), 3,2 (2 Н, АВ кв), 2,3 (6Н, с).

Стадия 2. Получение (6R, 7R)-7-(2-(2-амин о-4-тиазолил)-2-(Z-(êàрбокси-(3,4-диа цето. ксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)3-((8-карбокси-тетразоло(1,5-в)пиридазин6-ил)-тио метил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби ци кло (4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

К раствору 0,75 г соединения, полученного на стадии 1, в 3 мл дихлорэтана добавляют 0,05 мл анизола и 3 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в 15 мл дихлорэтана. Растворитель удаляют декантацией, а остаток промывают

20 мл дихлорэтана и кристаллизуют с помощью эфира, получая 0,27 г целевого соединения (в виде соли трифторуксусной кислоты).

ИК (KBr), см ": 1773, 1676, 1638, 1374, 1208;.

ЯМР(0МСО-бв, д): 9,7(1Н, м),8,1(1Н, с), 7,4-7,0 (ЗН, м), 6,81 и 6,76 (1 Н, с), 5,8 (1 Н, м), 5,6 (1H, с), 5,1 (1 Н, м), 4,3 (2Н, АВ кв), 3,6 (2 Н, АВ кв), 2,3 (6Н, с).

Стадия 3. Получение (6R,?R)-7(2-(2-амин о-4-тиазол ил)-2-(2-(ка рбокси-(3,4-дигидроксифенил)-метил)-оксиимино)-ацетамидо)3-((8-карбокси-тетразоло(1,5-а)пи ридазин6-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о (4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновой кислоты.

В 6 мл воды суспендируют 0,25 r соединения, полученного на стадии 2, и рН смеси доводят до 8,5 с помощью кислого.углекислого натрия. Смесь перемешивают под атмосферой азота при комнатной температуре в течение 5 ч и полученный раствор наносят на колонку с насадкой типа

Диайон HP 10. Фракции целевого соединения, элюируемые с помощью воды, собирают и лиофилизируют, получая 0,15 г целевого соединения (в виде натриевой соли).

ИК (KBr), см: 1766, 1589, 1388.

ЯМР (020, д): 7,8 (1Н, с), 7,2 — 6.8(4Н, м), 5,7(1Н, м), 5,4(1Н, c), 5,0(1Н, м),4,1(2Н, АВ кв), 3,4 (2Н, AS кв).

Физико-химические характеристики производных цефалоспорина приведены в табл, 1, Чтобы продемонстрировать полезность соединений, получаемых по предлагаемому способу ниже показаны данные по антибактериальной активности отдельных соединений.

Соединение 1:(6R, 78)-7-(2-(2-амино-4тиазолил)-2-(2-(3,4,5-тригидроксибензоил)оксиимин о)-а цетамидо)-3-((2-карбокси-5метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2.0

)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 2: (6R, 7R)-(2-(2-амино-4тиазолил)-2-{2-((4,5-диацетокси-2-метил бен-зоил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о (4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота, Соединение 3; (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиа зол ил)-2-(Z-((4,5-ди гидро кси-2-метил бензоил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)

-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби цикл о(4.2.0

)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 4: (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиазолил)-2-(2-((4,5-дигидрокси-2-метилбензоил)-оксиимино)-ацетамидо)-3-((7-метил5Н-5-оксо-1,3,4-тиадиазол о(1,5-а)п иримид23

1722229

24 ин-2-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азаби ци.кла(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 5: (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4ти а зол ил)-2-(Z-((4-а цетокси-2-карбо кси-5-. гидроксифенил)-метил)-оксиимино)-аце * та мид-3-((2-ка рбо к си-5-метил-S-три азоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-аза 6 ици кло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 6: (6R, 7R)-7-(2-{2-амино-4тиазолил)-2-{Z-(1-(3,4-дигидроксибензоил)1-метилэтил)-оксиимино)-ацетамид)-3-((2карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримидин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 7: (6R, 7R)-7(2-(2-амино-4тиазолил)-2-(Z-((S)-карбокси-(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксиими но)-ацетамидо)-3((2-карбокси-5-метил-S òðèàçîëо(1,5-а)пири м идин-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-карбоновая кислота.

Соединение 8: (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиа зол ил)-2-{2-((В)-карбокси-(3,4-диацетоксифенил)-метил)-оксии мин о)-ацетамидо)-3((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримиди н-7-ил)-тио метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 9: (6R, 78)-7 (2-(2-амино-4тиа зол ил)-2-{Z-((S)-кар бокси-(3,4-дигидроксифе)-метил)-оксии мин о)-а цетамидо)-3((2-карбокси-5-метил-$-триазоло(1,5-а)пирим иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 10: {6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиа зол ил)-2-(2-((й)-карбокси-(3,4-ди гидро к« сифенил)-метил)-оксиимино}-ацетамидо-3((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримиди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-аза бицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 11: (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиа зол ил)-2-{2-((1-кар бокси-1-(3,4-ди гидроксифенил)-атил)-оксиимидо)-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазоло(1,5-а)пиримиди-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 12: (6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиа зол ил)-2-(2-(кар бокси-(3,4,5-тригидроксифенил)-метил)-оксиимино1-ацетамидо)-3((2-ка рбо кси-5-метил-S-триазоло(1,5-а)п иримидин-7)-тио метил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 13:(6R, 7R)-7-(2-(2-амино-4тиазолил)-2-(2-(карбокси-(3,4-дигидроксифе н ил)-метил)-оксии мино)-а цета м идо)-3-((8ка рбокситетразоло(1,5-в)пиридазин-6-ил) тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-а за би цикл о(4,2. О) окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Соединение 14:(6R, 7В)-7-(2(2-амино-4тиазолил)-2-(3,4-дигидроксибензоиламино)

-ацетамидо)-3-((2-карбокси-5-метил-S-триазол о(1,5-а)пирим иди н-7-ил)-тиометил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4.2.0)окт-2-ен-2-карбоновая кислота.

Антибактериальная активность ин витра определяют согласно методу разбавления агаровой пластины.

Каждую платиновую петлю испытуемых бактерий (10 клеток/мл), культивируемых в

15 жидкой среде Мюллера Хинтона, заражают на агаровых пластинах Мюллера Хинтона, которые содержат испытуемые соединения при различных концентрациях. После культивирования при 37 С в течение 20 ч, определяют минимальную ингибирующую концентрацию (МИК, мкг/мл).

Результаты экспериментов представлены в табл. 2.

Защитную способность против систе25 матической инфекции определяют следующим образом. Водную суспензию испытуемых бактерий инъекцируют внутрибрюшинно 10 мышам вида 1CR четырехнедельного возраста. Через 1 ч после инфекции внутривенно вводят испытуемые соединения. Количество выживших мышей подсчитано через 1 неделю после инъекции, чтобы определить дозу, при которой 50% испытуемых животных были животными (ЕДщ, мг/кг).

Величины эффективных доз испытуемых соединений (Е05о, мг/кг) приведены в табл, 3, Величины L0so предлагаемых соедине ний представлены в табл. 4 (величины LDgo

on ределен ы п робитанализом).

Предлагаемые соединения являются активными против как грамположительных аэробных бактерий, таких как

45 Staphylococcus aureus, Streptococci, так и против грамотрицательных аэробных бактерий, таких как Escherichia со!1, Kiebsiella

pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus

morganii, Serratia marcescens, Pseudomonas, aeruginosa, Citrobacter, Entегоbacter, Flavobacter, а также анаэробных бактерий, таких как Peptococci, Peptostreptococc

Bactегоides, и являются исключительно полезными для лечения инфекционных заболеваний, таких как абсцисс головного мозга, вызванный Staphylococcus aureus, бактериальный менингит и гнойный менингит, вызванный с помощью Escherichia cali, Hemophilus influenzae u Streptococcus

pneumoniae, инфекционный эндокартит с

1722229

26 — (NH)8

R 9

45 помощью Streptococcus epidermldis, Staphylococcus aureus u Klebsiella

pneumoniae, пневмония с помощью

Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus

influenzae, Klebsiella pneumoniae, и

Stapholococcus aureus, и пиелонефрит с помощью Escherichia coll, Klebsiella, Proreus u

Pseudomonas.

Производные цефалоспорина, получаемые по предлагаемому способу, могут быть применены в виде фармацевтических композиций, например в форме фармацевтических композиций, содержащих производные цефалоспорина вместе с соответствующими фармацевтическими приемлемымими носителями. Фармацевтическая композиция может быть в твердой форме (например, таблетки, капсулы) или в жидкой форме (например, инъекции). Композиции могут быть стерилизованы и содержать вспомогательные вещества, обычно применяемые в фармацевтической практике.

Кроме того, является предпочтительным использование соединений после того, как они образуются в виде продукции, высушенной замораживанием, или в виде порошков, за которыми следует растворение их в обычном растворителе, например воде или физиологическом растворе, для их последующего использования, Соединения могут быть использованы орально или парентерально. Доза варьируется в зависимости от возраста и состояния пациента, обстоятельств и вида болезней доза примерно 0,1 — 10 г, предпочтительно 0,2 — 5 г.

Они могут быть использованы в виде каждодневной дозы для взрослой особи. Парентеральный прием соединений является особенно предпочтительным.

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы!

R, О,-! га %3 з . "з в виде син-изомеров, где R> — водород или аминозащитная группа;

Rz — водород или метил;

Яз — водород, метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, или Rz и Яз вместе — кислород;

R4 и Rs — каждый водород, или R4 и Rs вместе — кислород;

Rs — водород или сложноэфирная защитная группа; а и b каждый равен 0 или 1;

Х вЂ” водород, гидроксильная группа или группа общей формулы

Rg Rg где R7 — водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-, ацетокси- или карбок10 сигруппа;

Вв и Rg — одинаковые или различные, каждый — водород, гидрокси-, ацетокси-, метил, метокси-, этокси-, хлорацетокси-, бутаноилокси-, метансул ьфонилокси-, амино-, 15 нитро-, ацетамино-, бензилоксикарбониламино-, метансульфонил- или паратолуолсульфонилоксигруппа, или, взятые вместе, образуют этилендиокси- или карбонилдиоксигруп пу.

20 R o — водород, гидрокси-, метил, метокси-, нитро-, хлорацетокси- или ацетоксигруппа;

2 — азот или метиновая группа; с = О или 1;

25 (— галоген, ацетоксигруппа или группа общих формул зН Н Н Н М Н,О-м(0)-- -ОН Я ) Е, Ц Н

-S>A-Л ОО,-ФЙ; -О - М МФ Н Н- Н О

О OH ilGRti где R>< — водород или свободная или защищенная карбоксигруппа;

R12 — водород или карбоксилзащитная

35 группа

R

R>4 — водород, или свободная, или защи40 щенная карбокси- или гидроксисульфонильная группа, или их солей, гидратов или солей их гидратов, отличающийся тем, что соединение общей формулы Н g

50 где Rs u Y имеют указанные значения при условии, в случае наличия в заместителе Y карбокси- или. гидроксисульфонильной групп, они защищены в виде бензгидрилового сложного эфира, подвергают взаимо55 действию с соединением общей формулы

Ri Ц

I о-, с,— с „x

Й 4, к5

1;- С- COQH ца

27

1722229 в виде син-изомера, где R1-R5, а, Ь и X имеют указанные значения, при условии, в случае наличия в заместителе Х карбоксигрупп они защищены в виде бензгидрилового сложного эфира, в среде инертного органического растворителя, такого, как метиленхлорид, тетрагидрофуран или их смесь, в присутствии в качестве конденсирующего агента, N,N -дициклогексилкарбодиимида или в присутст10 вии в качестве конденсирующего агента оксихлорида фосфора и одновременно с оксихлоридом фосфора деацилирующего агента, такого, как N,N-диэтиланилин, при температуре от -30 С до комнатной температуры с последующим, в случае необходимости, снятием защитных групп и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрата, или их переводят в соль обработкой основанием или кислотой.

Приоритет по признакам:

01.04.85 при R1, Яв, а и Ь имеют указанные в формуле изобретения значения; Rz— водород или метил, Яз — водород, метил или карбоксигруппа; Я4 и Rg — вместе кислород, 25

X — группа общей формулы о

И

Rl 7ь где Ят- водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил, метокси-или ацетоксигруппа, R8 и Rg одинаковые или различные. каждый— водород, гидрокси-, ацетокси-, метокси-, 35 этокси-, хлорацетокси-, бутанолокси-, метансульфонилокси-, амино-, нитро-, ацетамино- или метансульфонил или взятые вместе образуют этилендиокси- или карбонилдиоксигруппу, Y — группа общей формулы

)j — я нс и к„, где R>i — свободная или защищенная карбоксигруппа;

17.05.85 при Я1, Я4, Rg, Яв, а и b имеют указанные в формуле изобретения значения, Rg — водород или метил, Яз — водород, 50 метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, Х вЂ” группа общей формулы

55 где Яв и Rg одинаковые или различные, каждый — гидрокси- или ацетоксигруппа, Z— азот или метиновая группа, У вЂ” группа общей формулы

ЫiНЛ R где Яц — свободная или защищенная карбоксигруппа;

04.07.85 при R1 Ra а и Ь имеют указанные в формуле изобретения значения, Я2— водород или метил, Яз — водород, метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, R4 и Яв — вместе кислород, X — группа общей формулы

0Н

Rv Вь где Ят — водород или хлор, метил, гидрокси-, изопропил или карбоксигруппа, R8 — водород, гидрокси- или ацетоксигруппа, Rg — водород. гидрокси-, ацетокси- или аминогруппа. Яю — водород, гидрокси- или ацетоксигруппа, Y — группа общей формулы

-3 он о (i N — N NNQ C5,H N Ng

Н +NNARA -S A NAN) "" -Г т Н Н г де Rn — метил или свободная или защищенная карбоксигруппа, R14 имеет указанные в формуле изобретения значения;

27,07,85 при R< и Rs имеют указанные в формуле изобретения значения, Rz — водород, Яз — свободная или защищенная карбоксигруппа, а = 1; b = О, X — группа общей формулы

Рв где Яв u Rg одинаковые или различные, каждый — водород или гидроксигруппа, Y — группа фсрмул N — К N N Н N

Я ; Н Н;3 Н 0Нь ц

-S — N 0Н н,с" ", 3. 3. .3., 3 г К вЂ” N ) „ . 00й а,н -г

СаОН

- Ф10.03.86-устанавливается по всем признакам формулы изобретения, 1722229

30

С х, "-с, г .» CD

1 -Г

Е =Э

С:Р

С:) Х

С:7

С3

-х

СЭ

C) о

Ю с о и

Ы ь

СЧ о „

& С

s аise - о

Ю X с .„3

Oul" с „о с о

hC ва о

T l >Te - < TIO -,Р ъ . СЧ СЧ p) g СЧ СЧ Сб СЧ СО - . ФО сг - рс. о о - - -. -ж - -" - - о и С < Ln ® о и С < с; о г: Я„, -ой Д,,„ сч cv О I II e4 ñ× I + 1 ; - Ф . » - .. И " е- 4, -с,,u.. ..3 - - u o

Q В N » Q) ) Q) +I С 3 ч Cl

+Q с ) - О с )

L- Ln T u T 3 Ln . In T T Х е

СО О II о - a.ll

-С) S Ы СЧ3 СО

:я -з л э а K с о

CO о о

X о (:) CL

Х

-о к,.-о х

- сч г СЧ, » гс %

cl о о

Р= -с) аuсбв, T„ s -ро сб

T L T (n 0 t

СЧ СЧ - О

СО Ñ4 3 (Р OI

e» + Ln Ln " u Q)

CO - II Cl + hC ц) . с -).- )Бд а и

co, Ln - -сч

II . II T Ln х о е» ) 1722229

1722229

33

00 (О

СЧ

Q) оо

g) СЧ

% л

Cb

ID

lD

С9 л

Х

СЭ

С:) - ply.

:г. во СЗ ф ф

С-) г .сз 4 у .

Ф вЂ” 4

Ф Р>Е ч

c) Ч1 С3 мэ

Х

С) м :Л

С."Э с о о

М

<О с о

О

hC с

1—

CO с о

8 л

С

Д

Ф ю с о

cD CQ л

I о

Б (/) аЭ %. ) а II

:Е -)

Ф \

Я р . и о0

Ф

11

% о ю ctl о д

=т о р

- u

> e) с,- о лл ,,и С 1 »

С ;= щ л о

ЪЕ

II c

-с и IQ «) с

С )

% %

СО »

С© о

СЧ °

О)

CO о, Жо

-а о:Е лQ

M Q

CO g

t_#_ о йС" > со

СЧ

СО = .СМ р ? Г

XVnl <

-л

Z CC CO а

n= 3„=<

Х л 5сц

ro иъ сп щ со ц . С0

ll II ll

Ъ с» (4 1

0)

=т

g) л

11

-ъ и1 Ф л

ll I

-о

m Xco Ф

J а»

: СЧ с СР О

hC е

Х< о

Д со

Е и1 LA cia о со л-:о

„-) „- up)

-co p) jL Ечр л иъ .rr о о с")

Ь i =оли

-t

Q ae - 2 б0

Х о ф Р

h * "-Ф и

Б о )

36

1?22229

1722229

37

Z

CO

Х пС7

Ж > сны 4

Ч: Р ф

;Я .З

С:)

СЭ

С7

Л с о о

М

СЧ

СЧ с о и

hC

IСЧ с о л

СЧ в С1 в т «(„- и) СЧ () ч»

Д» Ф t

О

О . ГАСО

LA CJ CD CV .. Щ - о Сб» »cD t.0 -1 Х ОС) -В

l СЧ В1

I +> -. +CD 1 - СЧ

011;СО З, ЗСЧ

О =.-, = в-," О

=К =У Ч М g LD 1 С4

СО В СО CD

fL II XII& Ев

Б - -1

LA

CO с=o ж

О Î

CL

Л

ll Г 4 в -) Ф с - Я(ф

Ф r u) O Z 1- . B <

1- O =-Õ а 11r

Н>< - - - --ЪСЧ

) Z g p) Q p г С ) О

II -,р «о в,— g(cD M 1 - LO cD

С «-СЧ â€” l ..ОСО . - -Г - ф

С"> СО 4CD X

СЧ С с» СЧ г щс

С01 СЧ 1. Со

0С Б g Z II - О I LD К

1722229

1722229

42 оа

_#_о

ОЪ о

ID г-(А

С.Э

:х„

ОР СР -р с» =7

С:3 С:>

Ж :7 („р ."Е." C3 С.-Р

Т 3 С.З

С:Р с:» с о

v ъс, с

Iо с о

hC л е

СО сч с о э .е сч и - co ..3, „; =с9 оз II д .- Ф< ) СО ÑÎ СО сч ID

1!

-> -I CVV о> Ч -ю

- » с"ХХ1-сО

lI сч счр сО со ! (с ъ » оZ - e

О СОСО .. сч .„:и Х 0

О 0 сч И д сс 3 съ 0 сг ъ " а..- 3Х со

II %к л а

:а С ) )»

С7 д

С:)

:2

C(LDсс (» о съ о сч о

-о сч с"

-О

CI и

lT - СО г=

-ll-Õ

ы сч

1! Ф

-0Ш сб (- I

0 с СО

-1

СЧ ID

-з= - . р суд- оо

О,„-,„!

-а

=с (-? ° v

„ t-СОЮ s Ы

-lD B Б

IO1l< с ( сО - II

>Z+ ( ф10

OlО Z г .. vs» ц

< ойдо(д»

1 счев> чО.V) "? 0СЧ

-и» сч Z с Q Ф

° 1

О() СО оО- !! 1

СО !д

- 0 11

СО (, с »

0 CO (rv"

g ЕСО

СО - ID сь с е) со

СЧ СО Р

-сч сч

0 сч 1

ci.

>vo.3

Х Е

Х<с) v

Qr Q е с К

1722229

1722229

45

С(z ю ъФ

Л с о

hC с

6 с о

М

« е

О С..C) о

Cl -1

ЧР г

О со

V) I

:Е

I Î I

С - II

:ЕИ ХX - -С> u II XZ С, O- .,Р,Сi ОО . a -ВО -Х - : э фС - < Е С

С" лф -. HID - -ID» ° ° >Л

QUID uN

O - . С ) - . О

СЧС ) .СюР - u ЦФ I » l О Цф

Ц СО

hC а e» -Ф амв cow -авmhCЛ

Б > < (y) II IP ч + S LA Q II c X II ю Р + К cD

a Il ll - СХ-.

1722229 ь

СЧ

СЧ

Е1) (A л

Р л е1 л о» е9 ь (">

ID

I оъ

X

Р

hC

E

Р

hC

Бь ь..=4 о

СО .zo

o (o

1: "-ЧР Р

o =z

Р . co о -ь= о а сО

II -р Р

0-.

=У

С0 (о<

II 1Ъ С 3 ц л

Сб г Р е а.

3 ( и> г

II

Ъ ID

Р С Ъ л

z(O

» 1(( (D л

CV

Р СЧ .л д» л

Сб (О 1

СЧ Р

Ф hC

Й

С С« ь о« е о

СЧ о«( ьо

0о

- (Л о

LA С5 (Д) е>а (о у

СЧ г»

СЧ

ХлZie

g) (Ч СЧ

СЧ Р LA" „..=.

03 х )) Ф су» Щ

< - з: (13

Хд йети Юж о л Р

И -«З: С 3

-СЧ >

-> й

С

LA

% ь, Р

Ф с о о„. оЭ-I о а и

Б -

СО 4

ID дР н

:з

Ф

Р ID

:с

%- -Р с Д Х

Р. oO

+ a.

S (Ч

СЧ I (о 3 -.

Ф Ф»

СЯ х о

СЧ С 0 л »

Р

=.Х я

N СЧ (о

- ID o

ОО ь

LA

LA

С )

LA

Р

- С )

З: лл

1722229 а9

51

1722229

cf

Z ь ь

Х

С:Э

11 Т

Ж .Д c)

Vi

„у.".С Э : C7

СР с > C)

С:) Г-

cQ

1 д С)

CD ср еэ

С-) Й ф с о о е л

8 :. с о о л е Й с

lO

IФ

z

Ф

K с о с о

CL

11 г-.- с (р) - - +" cv c- ch

° — 1 c(с >,с,. с ) -1= с с

+ с з с

; Х eu 1-, ф g с ъ

Осаи с/) О (4 Я г

-В 3Z ..DL

Z с -"ь

-X Z 1" 5 (р CD

i сч <

СЬ - СЧ - 1 д 3О с Мц)

-.МЪ, щ К LO

II м (Z

Ф

CO

CP

"О

И

X а Î

X

IX ь

Е ?- р ° Q) .с1 o. -, во,-,,с .OLD S LD Ь .. С.,С Сi1 д g Mс 4 - - я) g(Зъ- Р- Я с,- oO4Z 1 Хс; В

С со00 5LD СЧ С(СО С) ® Ф СЧ С а. - LD

II g) „p tD ж а

1722229

1722229

56 о

57

i Д

Z ,о т о

Ж

CD

С:) С7

:к, СЗ с о о

hC

"1

ID с о о

С, С4 с о

hC

С, <со 4w

Х 0Л » Й а» а » Е г о ш

Со -СЧ а< С0

>z

1Д чос) 1 с.г = Ф

Z I g c0

1 <о -,, 1

О 1 0- -О

И ц> ca М

Б": II .". Б

2Фъэс1 0 - ф - 3

00 g)

+ 11 11 ц» ъ ° j p

1722229

00 Зг

cCi л" щ сЯ

31Д II омZ II - .„- р

-р Л (О 00

Я - С0 1 - -сч сл X х. и) о

- Х g) ID

z оъ сч

О ф сч ®

I о»О

О 0>

LA о

:Е

% ) z сф С

Ф

-„„;х

zЕ

- С0

I Z

- Ф

В 5

1 ц)

C0

II

Q «Ъ

z— - „

:Co

С Э

К? р

О co

a.. .cc0 сч

3 ц %

-:С 1 и)

ZC0I

CV „0 сЖ ср -X щ о с у g) л<

11 бО

1722229

ID о

CI) о

ОЪ е»

С0

lD Сд

ОЪ

CO с»

C0)

ID о CA оф

ID

I»

С Ъ

Со О

Г о о,1. Х с о о

hC

:«

ID о с о и

М ъ

C. о о

1:, 4 C". .Ф -С) ". CO ххах

CD

CD 00 а. -3СЧ CICD QC0lg gL

I . СЦ С ) Ф () 00 (00

V) Col ID & e) CO l»

ll c

- С Ъ » о СЦ C0 l Д р CO

:«И: II X (р- -р = ъ С 3 со о :с ,О С0

> СЧ .ъ |»

ЧР

CJ

I=I T

Q cf .) а и

:Е

00 р

С0

С3 чр CCI

lD ?

ci. X

Б

gz

-) СЧ

»м Д с- 4СЦ N

00 - С ) (о «(„с3

° Ц Ф

hC

00 С1 гС Щ

Cl0 ID «(;

CO »

CO

% Ф

° Р» ) х а» Co

СЧ

СЧ X

О Е

00 сГ

II . ф (-, Ф .=.

СЬ

»

° - . 1 р

° » лО

00 дР О со ф 0

- а -

% р» I

0О 0О O

° р 11 CO

«Э

C) Ф

Ф 4 с

0) С <

=1 т

ll сч

С С Ъ C0. е "-С

=:с

С»

СЧ

z (Д) Ф

CO

CO CO

%»

ID

Р С0

Р ч—

С )

»,ю гс СЦ

u l »

СЧ ч— () ° X о

С Э

»г

<о

СЧ

1722229

64

1722229

z о о

z о о и

z о о и

1Ж о о

hC л

6 :. о

М с о

CV с

Ю

Ф

Z

Ф

М о

С о

CL

С: о л в . <О л Хсо "с о > ""а о

:с л: : > - z--. -o сф ЦР) ф О ъ Q. - сч + 0 щч о «ОЗо>соф QZ ОЗЯБ сосо - с? л ..Юл 2с )счев - ° ю,6 -ръсч . ° всоас,э .4 " - lo в - -Z оло ф «с z я а» . р " " е» ц) Q z р а д о- с,о - и с„ . z* -z

" . -"оО - ---" -О дсов -1-с -с )zz gtwyzzÔ - ло)

1: -л ио - улр,о -с оло

U) LWt) - - » ., :

2 --=- Y- х»-. Q о а =- ca„" - д = в —. а -.д r. - с .л с» Z <, )(X I . -Z©Î I g) X 6 :Е- - v - .- z v в „z: с1 - о сч - o.

Б л z-- -м Е лх z - - сч - (S клв >

X .ц,-

1722229

66

65 с

Ю

IФ

Z

Х с о

«С о

С2. с

1722229

69

1722229

1722229

1722229

74 (5 с

° с

О.

CO

z с z о å

3 с

К

CO О

z c л о

c >.

s c

CO O

Iц) I о с

1722229

76

Таблица 2

Соединение

МИК, мкг/мл

taphylococ

cus

aureus

Smith

scherichia соП 67

fragiiii

5524

F03759

iF03445

0,78

<0,05

<0,05

<0,05

3,13

Не определена

<0,05

<0,05

<0,05

<0,05

<0,05

<0,05

0,20

0,20

0,78

<0,05

<0,05

0,20

<0,05

<0,05

<0,05

0,10

<0,05

<0,05

<0,05

<0,05

3,13

0,20

0,78

1,56

0,10

0,05

0,10.

9

0,20

0,10

0,20

<0,05

<0,05

<0,05

3,13

1,56

6,25

0,78

0,78

6,25

Не определена

11

0,78

0,78

<0,05

0,10

0,20

Не определена

0,20

<0,05

<0,05

0,78

6,25

1,56

0,20

<0,05

0,78

Таблица 3

0,78

Не определена

0,39

1,56

6,25

Не определена

*Штамм, устойчиаый к метициллину, Serratia Klebsiella Pseudomo-1ВастегоЫез

marce- pneumoniae n as зсепз hiae IF03317aeruginosa

1722229

77

Таблица 4

Составитель 3. Латыпова

Техред M.Ìîðãåíòàë Корректор С. Шевкун

Редактор Н. Гунько

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

Заказ 968 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5