Способ получения оптически чистого моногидрата s-(-)-1- пропил-2 @ ,6 @ -пипеколоксилидид гидрохлорида

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению оптически чистого моногидрата S-(-)-1-пропил-2 Ъ,6 ,-пипеколоксилидил гидрохлорида, обладающего высокой местно-анестезирующей активностью. Цель - получение нового соединения новым способом. Получение ведут растворением S-(-)-1-пропил-2 Ъ,6 Ъ-пипеколоксилидид гидрохлорида в массовом количестве воды, равном массе исходного продукта, добавлением ацетона, нагретого до температуры от 45°С, до его точки кипения в объеме, в 10 раз превосходящем объем добавляемой воды. Раствор фильтруют, выделяют продукт, который затем подвергают еще один раз указанной процедуре очистки с получением целевого продукта, содержащего по массе менее 0,5% соответствующего R-(+)энантиомера. 1 ил.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СН3 И о нн-c-- ) нс н,о

СН3 0

3 7

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4202919/23-04 (22) 03.07.87 (46) 15,07.90. Бюл, N - 26 (71) Астра Лекемедель Актиеболаг (БК) (72) Руне Вернер Сандберг (SE) (53) 547. 822. 07 (088. 8) (56) Патент US Р 4110331, кл. С 07 D 211/60, опублик. 1982.

Патент US N-" 4695576, кл. С 07 D 211/00, опублик. 1987.

Патент (10 85/00599, кл. С 07 D 211/00, опублик. 1985. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ ЧИСТОГО МОНОГИДРАТА 8-(-)-1-ПРОПИЛ-2,6—

ПИПККОЛОКСИЛИДИД ГИДРОХЛОРИДА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности

Изобретение относится к получению нового гетероциклического соединения, в частности оптически чистого моно-! f гидрата S-(-)-1-пропил-2,6 -пипеколоксилидид гидрохлорида формулы I обладающего высокой местно-анестезирующей активностью.

ÄÄSUÄÄ 1579455 A 3 (51) 5 С 07 D 211/60, 211/14, 21 1 /32 // А 61 К 31/445

2 . к получению оптически чистого моногид-! рата S-(-)-1-пропил-2,6 -пипеколоксилидил гидрохлорида, обладающего вы-. сокой местно-анестезирующей активностью. Цель — получение нового соединения новым способом. Получение ведут растворением S-(-)-1-пропил-2

6 -пипеколоксилидид гидрохлорида в массовом количестве воды, равном массе исходного продукта, добавлением ацетона, нагретого до температуры от

45 С, до его точки кипения в объеме, в 10 раэ превосходящем объем добавляемой воды. Раствор фильтруют, выделяют продукт, который затем подвергают еще один pas указанной процедуре очистки с получением целевого продукта, содержащего по массе менее 0,5Х соответствующего R-(+) энантиомера. 1 ил.

Цель изобретения — создание способа получения чистого соединения, обладающего высокой анестезирующей активностью, а также стабильного при хранении.

Пример 1. Получение моногид-! ( рата S-(-) — 1-пропил-2,6 -пипеколоксилида гидрохлорида.

8? г гидрохлорида S-(-)-1-пропилI f

-2,? -пипеколоксилидида, полученного по известному способу, содержащего

10% R-(+)-зеркального изомера растворяют в 85 мл воды, после чего добавляют ацетон, нагретый до температуры кипения до окончательного объема 850 мл.

1579455

" Раствор фильтруют.и оставляют стоять для кристаллизации. Эта первая крис.— таллизация дает 71,7 r. Другую кристаллизацию проводят путем растворения полученного продукта в 72 мл воды, после этого в кипящем ацетоне, добавляемом до окончательного объема 750 мл, раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации. Окончательный выход составил 62,3 r (76Х) оптически чистоIro (99,5Х) продукта, содержащего

5,4 — 5,6 Х воды, являющегося моногид/ J ° ратом S""(-)-1-пропил-2,6 "пипеколок1 силидида гидрохлорида, плавящегося в 15 пределах 266-267,5 С.

Оптически чистый новый (S (-)-) энантиомер определялся посредством жидкостной хроматографии на хиральной колонке (Enatio Рас ), Результаты прй-20 ведены на прилагаемой хроматограмме рацемического соединения (слева) энантиомерного соединения (справа).

Энантиомерное соединение содержит

0,2Х (R) †(+)-энантиомера. 25 (S-(-)-) — изомер является средством цля анестезии со значительно более длительным сроком действия по сравнению с рацематом и соответ ствующим R (+)-зеркальным изомером. Сог- Зр ласно способу по W0 85/00599 получают, оптически чистое соединение, содержащее около 10Х (R) †(+)-зеркального изомера и лишь 80Х S-(-)-изомера, в то время как по данному способу содержание (R) †(+)-изомера достигает только

0,2/, что говорит о высокой степени чистоты (S-(-)-)-изомера °

Дополнительное преимущество моногидрата S-(-)-пропил-2,6 -пипеколок- 40

f I силидид гидрохлорида состоит в том, что это соединение весьма устойчиво и не затрагивается при высушивании в эксикаторе над хлоридом кальция при комнатной температуре и остаточном давлении 0,5 мм рт,ст. Лишь при нагревании соединения при 75 С 16 ч при о, прочих равных условиях происходит удаление кристаллизационной воды. Не быяо отмечено никакого дальнейшего изменения соединения, Формула изобретения

Способ получения оптически чистого моногидрата 5-(-)-1-пропил-2,6—

/ /

-пипеколоксилидид гидрохлорида формулы о т л и ч а ю щ и й,с я тем, что (-)-1-пропил-2,6 -пипеколоксилидид гидрохлорида растворяют в массовом количестве воды, равном массе исходного S-(-.)-1-пропил-2,6-пипеколоксилидида гидрохлорида, добавляют ацетон, нагретый до температуры от 45 до его т.кип., в объеме, в 10 раз превосходящем объем добавляемой воды, раствор фильтруют, выделяют продукт, который затем подвергают еще один раз указанной процедуре очистки с получением целевого продукта, содержащего по массе менее 0 5Х соответствующего

К-(+) энантиомера.

1579455 илид

Составитель И, Банникова

Техред .Л,Олийнь и Корректор В. Гирняк

Редактор А. Долинич

Заказ 1925 Тираж 322 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СЧСР

113035, Москва, Ж-,35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r. Ужгород, ул. Гагарина, 101