Способы и композиции для стимуляции роста невритов

 

Изобретение относится к медицине, а именно к способам и фармацевтическим композициям для стимуляции роста невритов в нервных клетках, содержащим нейротрофическое количество соединения, которое связывается с FK-506-связывающим белком (FKBP), и нейротрофический фактор, такой как фактор роста нервов. Композиции ускоряют заживление нейронного повреждения, вызванного болезнью или физической травмой. 20 с. и 21 з.п. ф-лы, 8 табл., 2 ил.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к способам и фармацевтическим композициям для стимуляции роста невритов (нейритов, аксонов) в нервных клетках. Эти композиции содержат нейротрофическое количество соединения, которое связывается с FK-506-связывающим белком (FKBP), и нейротрофический фактор, такой как фактор роста нервов ФРН. Эти способы заключаются в обработке нервных клеток вышеописанными композициями или композициями, содержащими FKBP-связывающее соединение без нейротрофического фактора. Способы по этому изобретению можно использовать для стимулирования заживления нейронного повреждения, вызванного болезнью или физической травмой.

Предпосылки создания изобретения Иммунофилины являются семейством растворимых белков, которые медиируют действие иммуносупрессантных лекарственных средств, таких как циклоспорин A, FK-506 и рапамицин. Особый интерес представляет иммунофилин с 12 кDа, FK-506-связывающий белок (FKBP12). FKBP12 связывает FK-506 и рапамицин, что приводит к ингибированию активации и пролиферации Т-клеток. Интересно, что механизм действия FK-506 и рапамицина различный. Для обзора смотри S. Solomon et al., Nature Med. 1, pp. 32-37 (1995).

FK-506 связывается с FKBP12, и получаемый комплекс связывает и ингибирует кальцинеурин, цитоплазматическую фосфатазу. Фосфатазная активность кальцинеурина необходима для дефосфорилирования и последующей транслокации в ядро фактора транскрипции NF-AT. NF-AT вызывает активацию гена интерлейкина-2, которая в свою очередь медиирует пролиферацию Т-клеток.

Комплекс рапамицин-FКВР12, с другой стороны, ассоциируется с белком неизвестной функции, названным RAFT1/FRAP. Известно, что этот состоящий из трех частей комплекс ингибирует различные киназы в клетке (т.е. p70S6, p34cdc2, cdk2), которые необходимы для развития клеточного цикла в Т-клетках. Известно также, что рапамицин является сильным антагонистом FK-506, предположительно действием в качестве конкурирующего ингибитора связывания FKBP12.

Совсем недавно было описано, что FKBP играет другие важные роли в организме. Было найдено, что FKBP12 образует комплекс с каналами внутриклеточных ионов кальция - рецептором рианодина (RyR) и рецептором 1,4,5-трифосфата инозита (IP₃R) [Т. Jayarman et al., J. Biol. Chem. 267, pp. 9474-77 (1992); A. M. Cameron et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 92, pp. 1784-44 (1995)] , помогая стабилизировать выделение кальция. Рецептор рианодина был найден в тканях скелетных мышц, сердечных мышц, мозга и других возбудимых тканях. IP₃R медиирует выделение внутриклеточного кальция, вызванного гормонами и нейротрасмиттерами, которые действуют у поверхности клетки для активации фосфолипазы С и генерируют 1,4,5-трифосфат инозита (IР₃). Большинство IP₃R находят ассоциированными с эндоплазматическим ретикулом, но некоторые могут встречаться на поверхности клеток и медиировать перенос кальция в клетку.

Как для RyR, так и IP₃R было показано, что FK506 и рапамицин способны диссоциировать FKBP12 от рецептора. В каждом случае "выдавливание" FKBP12 ведет к повышенному истечению кальциевого канала и снижению концентрации внутриклеточного кальция.

Другой ролью FKBP12 является регуляция роста невритов в нервных клетках. W. E. Lyons et al. [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp. 3191-95 (1994)] показали, что FK506 действует синергически с фактором роста нервов (ФРН) в стимуляции роста невритов в клеточной линии феохромоцитомы крыс. Интересно, что рапамицин не ингибировал действие FK-508 на рост невритов, но скорее сам был нейротрофическим, проявляя аддитивное действие с FK-506. В сенсорных ганглиях FK-506 демонстрировал подобные нейротрофические эффекты, но эти эффекты были блокированы рапамицином. Эти результаты привели авторов к размышлению, что FK-506 оказывал свое нейротрофическое действие через его комплексообразование с FKBP12 и кальцинеурином и ингибирование фосфатазной активности последнего. С другой стороны, авторы предположили, что FK-506 действовал через механизм "выдавливания", такой как механизм, участвующий в удалении FKBP12 от RyR и IР₃R.

Ввиду широкого ряда нарушений, которые можно лечить стимуляцией роста невритов, и относительно небольшого числа FКВР12-связывающих соединений, которые, как известно, обладают этим свойством, остается большая потребность в дополнительных нейротрофических, FKВР12-связывающих соединениях.

Краткое изложение сущности изобретения Заявитель разрешил указанную выше проблему благодаря обнаружению того факта, что два рода новых FKBP12-связывающих соединений, которые он ранее изобрел в соавторстве, также обладают нейротрофической активностью. Заявитель ранее описал ряд производных ацилированных аминокислот, которые связываются с FKBP12, в патентных публикациях РСТ WO 92/19593 и WO 94/07858. Другой ряд лигандов FKBP12 описывается в патентах Соединенных Штатов 5192773 и 5330993 заявителя и патентной публикации РСТ WO 92/00278. Каждый ряд соединений стимулирует рост невритов в присутствии экзогенного или эндогенного ФРН.

Предложенные композиции содержат соединение одного из двух родов, описанных выше, и фактор роста нервных клеток. Описанные здесь способы, которые используют эти ранее описанные соединения и содержащие их композиции для осуществления роста невритов, могут использоваться для лечения поражения нервов, вызванного различными заболеваниями и физическими травмами.

Подробное описание изобретения Согласно одному примеру осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат: а) соединение со сродством к FKBP12, имеющее формулу (I): и его фармацевтически приемлемые производные, где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил); где В представляет водород, CHL-Ar, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенные (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил, или

где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
где Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил или O-(С2-С4)-алкенил и карбонил;
где Аr выбран из группы, включающей 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и фенил, имеющие от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, нитро, СF₃, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил или O-(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-бензил, O-фенил, амино и фенил;
где D представляет U; Е представляет либо кислород, либо CH-U, при условии, что, если D представляет водород, то Е представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, то D не может быть водородом;
где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенные (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Аr или Аr;
где J представляет водород или С1 или С2 алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или где J и К могут, взятые вместе, образовать 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать в нем заместитель О, S, SO или SO₂;
где конфигурация при атоме углерода в положении 1 есть R или S;
б) нейротрофический фактор и
в) фармацевтически подходящий носитель.

Более предпочтительно, когда в соединении со сродством к FKBP12 в этих фармацевтических препаратах:
А представляет кислород; J представляет водород или С1 или С2 алкил, К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил и конфигурация при атоме углерода в положении 1 есть S.

В указанных выше предпочтительных соединениях, где J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил и Е представляет CH-U, U предпочтительно представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.

В указанных выше предпочтительных соединениях, где J и К, взятые вместе, образуют пирролидил или пиперидил и Е представляет кислород:
В предпочтительно представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс-(4-гидроксициклогексил)]-2-метил-проп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил и D предпочтительно представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.

Наиболее предпочтительными соединениями формулы (I), которые можно использовать в композициях и способах по данному изобретению, являются соединения формул Iа, Ib, Iс и Id, перечисленные в таблицах от Iа до Id соответственно, приведенных ниже.

Синтез соединений формулы (I) со сродством к FKBP12 в этих композициях описывается в патентах Соединенных Штатов 5192773 и 5330993 и патентной публикации РСТ WO 92/00278, описание которых включено здесь в качестве ссылки.

Согласно альтернативному осуществлению настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат:
а) соединение со сродством к FKBP12, имеющее формулу (II):

и его фармацевтически приемлемые производные,
где А' представляет СН₂, кислород, NH или N-(С1-С4 алкил);
где В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленные или разветвленный алкенил или алкинил или Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из CH₂-групп цепей этого алкила, алкенила или алкинила может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO₂, N и NR, где R выбран из группы, включающей водород, (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил и (С1-С4)-мостиковый алкил, где мостик образуется между атомами азота и углерода этой гетероатомсодержащей цепи с образованием кольца и где это кольцо необязательно конденсировано с группой Аr'; или

(ii) где Q' представляет водород, (С1-С6)неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
где Т' представляет Аr' или замещенный 5-7-членный циклоалкил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, включающей оксо, водород, гидроксил, O-(С1-С4)-алкил и O-(С2-С4)-алкенил;
где Аr' выбран из карбоциклической ароматической группы, выбранной из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или гетероциклической ароматической группы, выбранной из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, бензо[b] тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
где Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил], [(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)карбоксамиды, N,N-ди-[(С1-С5-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)] карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и СН=СН-Х;
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил и q равно 0-2;
где G представляет U';
М представляет либо кислород или CH-U';
при условии, что если G представляет водород, то М представляет CH-U', или если М представляет кислород, то G представляет U';
где U' представляет водород, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] или O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил], (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил]-Y или Y;
где Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr';
где Y может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил)], O-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
где J' представляет водород, (С1-С2) алкил или бензил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или где J' и К, взятые вместе, образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из группы, включающей О, S, SO и SO₂; и
где m равно 0-3;
б) нейротрофический фактор и
в) фармацевтически подходящий носитель. Соединения формулы (II) исключают любые соединения формулы (I).

Более предпочтительно, когда в соединении со сродством к FKBP12 в этих фармацевтических композициях:
В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил или Аr'-замещенные (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН₂-групп этих цепей алкилов, алкенилов или алкинилов может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, включающей О, S, SO, SO₂; или

(ii) Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидроксил, гидроксиметил, нитро, трифторметил, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, O-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил)], [(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , O-бензил, O-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил, и
Y выбран из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил и гетероциклические ароматические группы, как определено выше для Аr'.

Согласно другим предпочтительным примерам осуществления в соединении со сродством к FKBP12, имеющем формулу (II): по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкинил.

Альтернативно, по меньшей мере один из В' или W независимо представлен формулой -(CH₂)_r-(Z)-(CH2)_s-Ar', где:
Z независимо выбран из группы, включающей СН₂, О, S, SO, SO₂, N и NR;
r равно 0-4;
s равно 0-1 и
Аr' и R такие, как определено выше в формуле II.

Еще в одном альтернативном осуществлении формулы II по меньшей мере один из В' или W независимо выбраны из группы, включающей Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
где Аr' замещен заместителями от одного до трех, которые независимо выбраны из группы, включающей N-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N, N-ди-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил или (С2-С5)-алкенил)карбоксамиды, N-морфолинокарбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, O-Х, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и СН=СН-Х; и Аr', Х и q такие, как определено выше.

Более предпочтительно, когда соединения формулы (II), используемые в фармацевтических композициях, выбраны из соединений формулы (II'), перечисленных в таблице 2.

Синтез соединений формулы II подробно описывается в патентных публикациях заявителя РСТ WO 92/19593 и WO 94/07858, описание которых вводится здесь в качестве ссылки.

Используемые здесь FКВР12-связывающие соединения, применяемые в фармацевтических композициях и способах по данному изобретению, определяют для включения их фармацевтически приемлемых производных. "Фармацевтически приемлемое производное" означает фармацевтически приемлемую соль, эфир или соль такого эфира соединения по данному изобретению или любое другое соединение, которое при введении пациенту способно привести к (непосредственно или косвенно) соединению по данному изобретению или метаболиту или его остатку, характеризующимся способностью активировать или повышать рост невритов.

Если используют фармацевтически приемлемые соли FKBP12-связывающих соединений, то эти соли предпочтительно получают из неорганических или органических кислот и оснований. Среди таких солей с кислотами включены следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорасульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Соли с основаниями включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, N-метил-D-глюкамина, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть квартенизированы таким агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил- миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды и другие. Тем самым получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.

FКВР12-связывающие соединения, используемые в композициях и способах по данному изобретению, можно также модифицировать присоединением подходящих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны в данной области и включают модификации, которые повышают биологическое проникновение в данную биологическую систему (например, кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают пероральную доступность, повышают растворимость, что позволяет вводить инъекцией, изменяют метаболизм и изменяют скорость экскреции.

Нейротрофическая активность FKBP12-связывающих соединений по данному изобретению непосредственно связана с их сродством к FKBP12 и их способностью ингибировать активность FKBP12-ротомазы. Для того чтобы количественно выразить эти свойства, можно использовать несколько анализов, известных в данной области. Например, конкурентные LH20-связывающие анализы с использованием меченого FK-506 в качестве регистрирующего лиганда описываются М. W. Harding et al. , Nature. 341, pp. 758-60 (1989) и J. J. Siekierka et al., Nature. 341, pp. 755-57 (1989).

Предпочтительно, когда анализ измеряет ингибирование активности FКВР12-ротомазы. Такой анализ описывается также М. W. Harding et al., supra и J. J. Siekierka et al., supra. В этом анализе изомеризацию искусственного субстрата - N-сукцинил-Ala-Ala-Pro-Phe-n-нитроанилида - контролируют спектрофотометрически. Этот анализ включает цис-форму субстрата, FKBP12, ингибитор и химотрипсин. Химотрипсин способен отщеплять n-нитроанилид от транс-формы субстрата, но не цис-формы. Измеряют выделение п-нитроанилида.

Второй компонент в каждой из фармацевтических композиций, описанных выше, представляет нейротрофический фактор. Используемый здесь термин "нейротрофический фактор" относится к соединениям, которые способны стимулировать рост или пролиферацию нервной ткани. Используемый в этой заявке термин "нейротрофический фактор" исключает FКВР12-связывающие соединения, описанные здесь, а также FK-506 и рапамицин.

В данной области были идентифицированы многочисленные нейротрофические факторы и любой из этих факторов можно использовать в композициях по данному изобретению. Эти нейротрофические факторы включают, но не ограничиваются ими, фактор роста нервов (ФРН), инсулиноподобный фактор роста (IGF-1) и его активные усеченные производные, такие как glGF-1, фактор роста кислотных и основных фибробластов (aFGF и bFGF соответственно), полученные из тромбоцитов факторы роста (PDGF), полученный из мозга нейротрофический фактор (BDNF), цилиарные нейротрофические факторы (CNTF), полученный из глиальной клеточной линии нейротрофический фактор (GDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и нейротрофин 4/5 (NT-4/5). Наиболее предпочтительным нейротрофическим фактором в композициях по данному изобретению является ФРН.

Третьим компонентом фармацевтически приемлемых композиций по данному изобретению является фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно использовать в этих фармацевтических композициях, включают, но не ограничиваются ими, ионобменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрий гидрофосфат, калий гидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтиленполипропилена, полиэтиленгликоль и шерстяной жир.

Композиции по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, ингаляционным распылением, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Применяемый здесь термин "парентеральный" включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставной, внутригрудинный, подоболочечный, внутрипеченочный, внутрираневый и внутричерепной способы инъекции или инфузии. Композиции предпочтительно вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

Стерильными инъецируемыми формами композиций по данному изобретению может быть водная или маслянистая суспензия. Эти суспензии можно превратить в готовые препаративные формы в соответствии со способами, известными в данной области, с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным инъецируемым препаратом может быть также стерильный инъецируемый раствор или суспензия в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, находится вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, используют при получении инъецируемых композиций, так как они представляют натуральные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, в особенности в их полиоксиэтилированных вариантах. Эти масляные растворы или суспензии могут содержать также спирт с длинной цепью в качестве разбавителя или диспергатора, такой как Ph. Helv. или подобный спирт.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включающей, но не ограничивающейся ими, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального использования носители, которые обычно используют, включают лактозу и кукурузный крахмал. Обычно добавляют также смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсулы используемые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно также добавить некоторые подслащивающие, ароматизирующие или красящие агенты.

Альтернативно, фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить в форме суппозиторий для ректального введения. Их можно получить смешиванием агента с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому будет плавиться в прямой кишке, выделяя лекарственное средство. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно вводить также местно, в особенности когда мишень лечения включает участки или органы, легко доступные при наружном применении, включая болезни глаз, кожи или нижней части кишечника. Для каждого из этих участков или органов легко получают подходящие местные готовые препаративные формы.

Наружное применение для нижней части кишечника можно выполнить в готовой препаративной форме ректального суппозитория (смотри выше) или в подходящей готовой препаративной форме в клизме. Можно также использовать наружно-чрескожные пластыри.

Для местных применений фармацевтические композиции можно изготовить в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких носителях. Носители для местного введения соединений по данному изобретению включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое, полиокси-пропиленовое соединение, эмульгирующий воск и воду. Альтернативно, фармацевтические композиции можно изготовить в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или нескольких фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничиваются ими, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск в виде цетиловых эфиров, цетиловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмического использования фармацевтические композиции можно изготовить в форме микронизированных суспензий в изотоническом, стерильном солевом растворе с установленным рН или, что предпочтительно, растворов в изотоническом, стерильном солевом растворе с установленным рН, либо с консервантом, таким как хлорид бензилалкония, либо без него. Альтернативно, для офтальмических использований фармацевтические композиции можно изготовить в форме мази, такой как вазелин.

Фармацевтические композиции по данному изобретению можно также вводить при помощи назального аэрозоля или ингаляции. Такие композиции получают в соответствии со способами, хорошо известными в области фармацевтической готовой препаративной формы, их можно получить в виде растворов в солевом растворе, используя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, стимуляторы абсорбции для повышения биологической доступности, фторуглероды и/или другие обычные растворяющие или диспергирующие агенты.

Количество как FКРВ12-связывающего соединения, так и нейротрофического фактора, которое можно смешать с материалами-носителями для получения одноразовой лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от хозяина, которого нужно лечить, определенного способа введения. Два активных ингредиента фармацевтических композиций по данному изобретению действуют синергически для стимуляции роста невритов. Следовательно, количество нейротрофического фактора в таких композициях будет меньше, чем требуется в монотерапии, использующей только такой фактор. Композиции предпочтительно должны быть изготовлены в такой форме, чтобы пациенту, получающему эти композиции, можно было ввести дозу между 0,01-100 мг/кг массы тела/день FКВР12-связывающего белка и дозу между 0,01-100 мкг/кг массы тела/день нейротрофического фактора.

Следует учесть, что конкретная доза и режим лечения для любого отдельного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость экскреции, сочетание лекарственных средств и оценку лечащего врача и серьезность конкретного заболевания, которое лечат. Количество активных ингредиентов будет зависеть также от отдельного FKBP12-связывающего соединения и нейротрофического фактора в композиции.

Согласно другому осуществлению данное изобретение относится к способам стимулирования роста невритов. Такие способы включают стадию обработки нервных клеток любым из FКВР12-связывающих соединений, описанных выше. Этот способ предпочтительно используют для стимулирования роста невритов у пациента и FKBP12-связывающее соединение превращают в форму композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Количество FКВР12-связывающего соединения, используемого в этих способах, составляет между около 0,01 и 100 мг/кг массы тела/день.

Согласно альтернативному осуществлению способ стимулирования роста невритов содержит дополнительную стадию обработки нервных клеток нейротрофическим фактором, таким как факторы, содержащиеся в фармацевтических композициях по данному изобретению. Это осуществление данного изобретения включает введение FКВР12-связывающего соединения и нейротрофического фактора в виде одной стандартной лекарственной формы или в виде отдельных многократных доз. Если используют отдельные лекарственные формы, их можно вводить совместно, последовательно или в пределах времени менее чем около 5 часов друг от друга.

Способы по данному изобретению предпочтительно используют для стимуляции роста невритов у пациента.

Способы и композиции по данному изобретению можно использовать для лечения нервного повреждения, вызванного широким рядом болезней или физических травм. Они включают, не ограничиваются ими, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, удар и ишемию, связанную с ударом, нервную паропатию, другие нервные дегенеративные заболевания, болезни двигательных нейронов, седалищное поражение, поражения спинного мозга и поражение лицевого нерва.

Для того чтобы можно было полнее понять описанное здесь изобретение, приводятся следующие примеры. Должно быть понятно, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие это изобретения любым образом. Представлен пример, иллюстрирующий воздействие V-10367 (см. структуру ниже), представителя соединения формулы (II), на пиридоксининдуцированной модели крысы на сенсорную невропатию крупных волокон (см. Приложение 1).

В Приложении 1 продемонстрировано, что V-10367 значительно ослабляет поведенческий и электро-физиологический дефициты, индуцированные пиридоксиновой интоксикацией. Этот результат согласуется с ранее наблюдаемыми фармакологическими действиями V-10367 в ослаблении и/или восстановлении моторной и сенсорной нервной функции на стрептозотоциновой (STZ) диабетической крысе (см. Timcodar Dimesylate And Other Neurophilin Ligands Improve Outcome In The Streptozotocin Rat Model of Diabetic Neuropathy, Ann. Meeting of the Soc. Neurosci., Miami, Florida, 1999 (Poster # 735.8)).

На STZ-крысиной модели диабетической невропатии оценивали влияние V-10367 и V-10370 на нервную функцию и целостность. STZ-диабетические крысы получали 5-50 мг/кг димезилата тимкодара, 50 мг/кг V-10367 или 50 мг/кг V-13670 в день или наполнитель перорально в течение 10 недель. Крысы, обработанные V-10367 или V-1370, имели значительно меньшую гипералгезию, значительное повышение в скоростях нервной проводимости и более высокую кожную иннервацию, чем крысы, обработанные наполнителем. Оба соединения, введенные перорально (ро) в зависимости от дозы улучшают поведенческий, физиологический и анатомический результат в мелких и крупных сенсорных и моторных нервах (нервных клетках) у STZ-диабетических крыс.

Действие V-10367 на нервную регенерацию определяли на крысиной модели раздробленного седалищного нерва (см. Oral Administration of Nonimmunosuppressant FKBP12 Ligand Speeds Nerve Regeneration, NeuroReport 9, 553-558 (1998) and A Nonimmunosuppressant FKBP12 Ligand Increases Nerve Regeneration, Exp. Neurol. 147, 269-278 (1997)). Способность V-10367 и V-10370 увеличивать нейритные отростки в клетках SH-SY5Y и на модели раздробленного седалищного нерва см. в FKBP Ligands Speed Functional Recovery and Nerve Regeneration in the Rat Sciatic Nerve Following Oral Administration, Soc. Neurosci. Abstr. 23, 1131 (1997). Крысы, которым давали V-10367, проявляли более раннее функциональное восстановление (день 9), чем крысы, обработанные наполнителем (день 14). Кроме того, все обработанные V-10367 крысы проявляли более высокую регенерацию оксонов в нервах подошвы стопы по сравнению с контрольными, обработанными наполнителем. Таким образом, V-10367 ускоряет как функциональное восстановление, так и регенерацию нервных клеток в седалищном нерве.

Функциональное восстановление исследовали также после фототромботического повреждения спинного мозга у крыс (см. Tacrolimus (FK506) Increases Neuronal Expression of GAP-43 and Improves Functional Recover after Spinal Cord Injury in Rats, Exp. Neurol. 154, 673-683 (1998). В этом исследовании дополнительно изучали, влияет ли V-10367 на экспрессию ассоциированного с нейрональным ростом белка GAP-43), мембранного фосфобелка, экспрессированного при высоких уровнях, когда нейроны образуют новые связи во время развития или во время структурной коррекции. У поврежденных крыс введение V-10367 повышало экспрессию GAP-43 в клеточных телах около места повреждения и вызывало улучшение в функциональном результате по сравнению с уровнями, наблюдаемыми у поврежденных контрольных, обработанных наполнителем. Таким образом, V-10367 может потенциально повышать функциональный результат после повреждения ЦНС у людей.

Нейрозащитное и регенеративное влияние V-10367 оценивали в первичных культурах допаминовых (DA) нейронов и на мышиной МРТР-модели болезни Паркинсона (см. A Novel Immunophilin Ligand: Distinct Branching Effects on Dopaminergic Neurons in Culture and Neurotrophic Actions After Oral Administration in an Animal Model of Parkinson's Disease, Neurobiol. Dis. 5, 97-106 (1998), и см. также Neuroprotective and Regenerative Effects of Immunophilin Ligands in an Animal Model of Parkinson's Disease, Soc. Neurosci. Abstr. 23, 1452 (1997). V-10367 увеличивал число нейритов, удлиняемых тирозин-гидрозилазаположительными (ТН+) DA- нейронами в эмбриональный день 14 первичных DA-нейронных культур (см. также Immunophilin Ligands and GDNF Enhance Neurite Branching or Elongation from Developing Dopamine Neurons in Culture, Exp. Neurol. 164, 60-70 (2000). V-10367 полностью защищал от МРТР-индуцированной потери стриарной (ТН+) оксональной плотности. Эти исследования показывают, что V-10367 специфически увеличивает разветвление первичных DA-нейритов in vitro и обладает нейротрофическими действиями in vivo с потенциальным применением для лечения нейродегенеративного заболевания.

ПРИМЕР 1
Анализ FКВР12-связывания
Анализировали ингибирование активности FKBP-ротомазы предпочтительными FКВР12-связывающими соединениями, присутствующими в композициях по данному изобретению. В этом анализе к цис-N-сукцинил-Аlа-Аlа-Рrо-Рhе-n-нитроанилиду в присутствии FKBP12 и химотрипсина добавляют различные количества FКВР12-связывающего соединения (0,1 нМ - 10 мкМ). FKBP12 превращает цис-форму этого субстрата в транс-форму. Это позволяет химотрипсину отщеплять п-нитроанилид от субстрата. Выделение п-нитроанилида измеряли спектрофотометрически. Этот анализ позволил измерить изменение в константе скорости реакции первого порядка активности роматазы как функцию концентрации FКВР12-связывающего соединения и оценить кажущийся К_i. Наиболее предпочтительные FKBP12-связывающие соединения, используемые в композициях и способах по данному изобретению, и их вычисленные K_i приводятся ниже в виде таблиц 1a, 1b, 1c, 2.

ПРИМЕР 2
Анализ роста невритов в культурах РС12
Для прямого определения нейротрофической активности FКВР12-связывающих соединений, использованных в данном изобретении, проводят анализ, описанный W. Е. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, pp.3191-95 (1994).

Клетки феохромоцитомы крыс РС12 выдерживают при 37^oС и 5% CO₂ в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), снабженной 10% инактивированной нагреванием лошадиной сыворотки (HS) и 5% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки (FBS). Клетки затем помещают в количестве 10⁵ на лунку для культуры 35 мм, покрытую 5 мкг/см² коллагена хвоста крыс, и дают им присоединиться. Среду затем заменяют на DMEM + 2% HS и 1% FBS, ФРН (1-100 нг/мл) и различные концентрации FКВР12-связывающего соединения (0,1 нМ - 10 мкМ). В контрольные культуры ФРН вводят без FKBP12-связывающего соединения.

FКВР12-связывающие соединения, используемые в этом изобретении, вызывают значительное повышение в росте невритов относительно контрольных культур.

ПРИМЕР 3
Анализ роста невритов в культуре дорсальных корешковых ганглий
Другим путем непосредственного определения нейротрофической активности FKBP12-связывающих соединений, используемых в этом изобретении, является анализ культур дорсальных корешковых ганглий, также описанный W. Е. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91. pp. 3191-95 (1994).

В этом анализе дорсальные корешковые ганглии выделяют рассечением из эмбрионов крыс возраста 16 дней и культивируют в покрытых коллагеном 35 мм чашках со средой N₂ при 37^oС в окружающей среде, содержащей 15% СO₂. Сенсорные ганглии затем обрабатывают различными концентрациями ФРН (0-100 нг/мл) и FКВР12-связывающего соединения (0,1 нМ - 10 мкМ). Ганглии наблюдают каждые два дня под фазово-контрастным микроскопом и измеряют длины аксонов. Контрольные культуры либо не имеют FКВР12-связывающего соединения, либо FKBP12-связывающего соединения и ФРН.

FKBP12-связывающие соединения, используемые в этом изобретении, вызывают значительное повышение в росте невритов по сравнению с контрольными культурами, которые не имеют таких соединений, как в присутствии, так и отсутствие ФРН.

Приложение 1
Оценка фармакологического действия V-10367 на крысиной модели пиридоксиновой сенсорной невропатии
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
В этом исследовании использовали молодых зрелых самцов крыс Sprague-Dawley, весящих приблизительно 220-250 г (возраст 6-7 недель). Крыс акклиматизировали в течение по меньшей мере трех дней до их включения в это исследование. До любых фармакологических операций с крысами их отбирали по их способности быть натренированными на вращающемся валике (ротарод), который использовали для оценки поведенческих изменений, индуцированных пиридоксиновой интоксикацией. Скрининг проводили в двух частях: 2-дневный отбор и 7-дневный отбор.

Тренировка и измерение на вращающемся валике
Крысы с двухдневным скринингом
Каждую крысу помещали на вращающемся валике для трех экспериментов при скорости вращения 10 об/мин, причем каждый эксперимент имел продолжительность 5 минут. Дни скрининга предназначались для ознакомления крыс с процессом. Крыс помещали "лицом" к задней стороне вращающегося валика и помещали сразу обратно на вращающийся валик, если они падали. Через два дня крыс помещали на вращающийся валик и начинали процесс отбора. Тех крыс, которые были не способны оставаться на вращающемся валике, рандомизировали для нормальной, контрольной группы (не обработана пиридоксином) для проведения электрофизиологических измерений.

Семидневная тренировка крыс
Крыс тренировали на вращающемся валике в течение 7 дней до начала дозированного введения пиридоксина и V-10367. Каждый день крыс помещали на вращающийся валик для трех 5-минутных экспериментов. Скорость вращения валика во время периода тренировки постепенно повышали: дни 1-3 при 10 об/мин, дни 4-7 при 15 об/мин. На день 7 любую крысу, которая была не способна успешно завершить испытание на вращающемся валике, исключали из экспериментальной обработки. Обычно 80-95% крыс были способны завершить процесс отбора и тренировки.

Обработка пиридоксином
Предварительные исследования в нашей лаборатории показали, что внутрибрюшинная доза 50 мг/кг один раз в день приводит к поведенческому и электрофизиологическому дефициту после около 8-9 дней обработки пиридоксином. Исходя из этого доза 500 мг/кг пиридоксина была выбрана как токсичная доза для индуцирования сенсорной невропатии. В лаборатории при этой дозе была установлена индуцированная пиридоксином невропатия крупных волокон, и модель была подвергнута действию V-10367.

Фармакокинетическое взаимодействие между V-10367 и пиридоксином было оценено на самцах крыс Sprague-Dawley. Результаты этого изучения взаимодействия приводятся в таблице 3.

Не обнаружено никакого взаимодействия между V-10367 и пиридоксином или любыми из его метаболитов. Поэтому было сделано заключение, что ослабление поведенческих и электрофизиологических измерений в индуцированной пиридоксином невропатии крупных волокон соединением V-10367 не было обусловлено повышенным выведением пиридоксина или одного из его метаболитов.

Введение V-10367/пиридоксина
Крысы были разделены на две группы (обработанные наполнителем, n=10, обработанные V-10367, n=11), и обработку начинали после семидневного периода тренировки. Каждая крыса получала внутрибрюшинную дозу пиридоксина 500 мг/кг один раз в сутки после полудня. Крысы получали пероральную дозу V-10367 15 мг/кг (эквивалент свободного основания) в виде раствора в смеси пропиленгликоль: этанол: вода (4: 1:5) один раз в сутки утром, чтобы максимизировать промежуток времени между введением пиридоксина и V-10367. Крысы контрольной группы наполнителя получали пероральную дозу смеси пропиленгликоль: этанол: вода (4:1:5) один раз в сутки перорально через желудочный зонд. Объемная доза раствора V-10367 была 5 мл/кг/день.

Поведенческое измерение
Обработанных пиридоксином крыс помещали на вращающийся валик в каждый второй день в течение графика дозирования. Снова рассчитывали, что крысы завершат три (3) испытания, каждое продолжительностью 5 минут, при скорости вращения 15 об/мин. Среднее значение трех измерений регистрировали для каждой крысы. Парадигму дозированного введения продолжали до тех пор, пока определенная часть животных не достигала критерия поведенческого ослабления (невропатический критерий).

Невропатический критерий был достигнут, когда 50% обработанных наполнителем животных были не способны успешно завершить вращение на вращающемся валике в течение определенного периода времени (5 минут). Когда этот критерий был достигнут, дозированное введение пиридоксина прекращали для обеих групп обработки. На основании предыдущего опыта предполагали, что величины измерения времени на вращающемся валике для контрольной группы с наполнителем должны были бы продолжать уменьшаться в течение еще 1-2 дней, и поведенческие измерения регистрировали ежедневно после прекращения обработки пиридоксином. Пероральное введение V-10367 и наполнителя продолжали в течение приблизительно двух недель (от 1 до 17 дней). В последний день эксперимента проводили электрофизиологические измерения, чтобы оценить влияние V-10367 на снижение скорости сенсорной нервной проводимости.

Электрофизиологические измерения
Электрофизиологическое измерение для оценки сенсорной и моторной нервной функции проводили с использованием следующего устройства; модель 20 Nicolet Integra с усилителем СР 511 АС, Grass instrument, Stimulator Isolation Unit, Model SIU 7 и монополярные взаимозаменяемые электроды Dantec. Животных анестезировали внутрибрюшинной инъекцией смеси кетамин (25 мг/мл):ромпун (1,3 мг/мл):ацепромзин (0,25 мг/мл) в стерильном физиологическом растворе до проведения электрофизиологических измерений. Крысам давали 0,6 мл смеси кетамина. Крыс помещали на гомеотермическое покрытие (позволяя покрытию нагреваться до 37^oС, поскольку температура влияет на скорость проводимости) и хвост крысы привязывали тесьмой. На хвосте крысы места на расстоянии 30 мм, 70 мм и 150 мм от кончика хвоста были отмерены и обозначены отметками для измерений.

Измерение моторной нервной проводимости
Следует указать, что моторная нервная проводимость не ослабляется пиридоксиновой токсичностью. Во время утверждения данной модели в лаборатории было показано, что пиридоксин приводил главным образом к сенсорной невропатии и никаких значительных изменений не наблюдали в моторной нервной проводимости (данные не приведены). Однако, супрамаксимальная моторная сенсорная ответная реакция (см. ниже) позволяет проводить идентификацию лучшей сенсорной реакции. Следовательно, в этом разделе описывается методика для измерений как моторной, так и сенсорной нервной проводимости.

Осциллоскоп Nicolet был установлен, чтобы показать 2 мс развертку в каждом блоке. Усилитель был установлен у значения усиления 200 (10Х) с фильтрами, установленными в низком - 300 Гц, высоком - 1 кГц. Стимулятор был установлен для подачи 1 импульса стимулятора или Sl-Del-Sl. Использовали продолжительность импульса 0,10 мс и интервал импульсов 908,0 мс (установлен у 908, чтобы исключить циклический импульс). Соединение с SIU7 сохраняли при 10Х, так чтобы амперы (от SIU7) могли быть превращены стимулятором в вольты. Диапазон SIU7 был установлен в 0,1-1,5 мА.

Взаимозаменяемые электроды помещали у определенных отметок на хвосте на расстоянии 70 мм и 150 мм. Для моторной ответной реакции красный стимулирующий электрод вставляли у отметки 150 мм перпендикулярно хвосту и черный стимулирующий электрод помещали на расстоянии 10 мм от красного перпендикулярного электрода и проксимально на хвосте. Регистрирующий электрод помещали на расстоянии 80 мм от стимулирующего электрода у отметки 70 мм. Электрод сравнения помещали параллельно регистрирующему электроду дистально на расстоянии 10 мм. (Следует отметить, что красный стимулирующий и регистрирующий электроды и электрод сравнения были все помещены на правой стороне хвоста перпендикулярно хвосту). Ручку стимулятора поворачивали вплоть до 15 (соответствует 1,5 мМ/вольт), чтобы достичь напряжения для поставки импульса 0,1 мс. Если размещение было правильным, на экране осциллоскопа должна появиться моторная ответная реакция. Если ответная реакция была невидима, красный стимулирующий электрод осторожно регулировали до тех пор, пока не была видна моторная ответная реакция. После установления ручку возвращали к 8 и проводили мониторинг ответной реакции, чтобы посмотреть, уменьшалась ли она. Если на экране ответная реакция оставалась постоянной, тогда ответную реакцию засчитывали и регистрировали. Это измерение проводили, чтобы была супрамаксимальная моторная ответная реакция. Если ответная реакция снижалась, красный стимулирующий электрод непрерывно регулировали до тех пор, пока не было обнаружено максимальное положение. Ответную реакцию регистрировали, но положение электродов на хвосте не изменяли.

Измерение сенсорной нервной проводимости
Расположение электродов у места выхода из стимулятора изменяли без изменения расположения электродов на хвосте. Начальную супрамаксимальную моторную ответную реакцию использовали для идентификации лучшей сенсорной реакции. Осциллоскоп Nicolet устанавливали на среднем режиме, т.е. применяя 64 разверток/измерение. Усилитель был установлен на значении усиления 10 (1000x). Стимулятор устанавливали для поставки интервала импульсов 308,0 мс с продолжительностью 0,01 мс, тогда как блок SIU7 был установлен для поставки 1-15 мА (превращаются в 1-15 В стимулятором).

Для проксимального измерения электроды были заменены у мест соединения. Регистрацию начинали нажатием на кнопки "Live" и "Hold Last" одновременно. Осциллоскоп оставляли для регистрации 64 разверток. Когда это заканчивалось, кнопка "Hold Last" становилась освещенной, и это измерение регистрировали.

После указанной регистрации электроды, помещенные у отметки 70 мм от конца хвоста, удаляли и помещали у отметки 30 мм. Регистрирующий электрод помещали на эту отметку и электрод сравнения помещали параллельно регистрирующему и дистально на расстоянии 10 мм. Дистальное сенсорное измерение регистрировали нажатием на кнопки "Hold Last/Live". После 64 разверток сохраняли усредненное сенсорное измерение. Эту процедуру повторяли для каждого животного в исследовании, включая нормальных контрольных животных из двухдневного периода скрининга для получения базовых измерений у необработанных (не подвергнутых воздействию пиридоксина) крыс.

АНАЛИЗ ДАННЫХ
Поведенческое действие
Среднее время на вращающемся валике для каждой крысы (из трех измерений в день) регистрировали в течение двухнедельной продолжительности обработки (дни от 1 до 17). Площадь под временем на кривой вращающегося валика (AUS) вычисляли для каждой крысы. Оценки AUS для двух групп сравнивали для получения различий в обработке с использованием одностороннего точного критерия Фишера. Точные расчеты точного критерия Фишера использовали для сравнения крыс, обработанных V-10367, с крысами, обработанными наполнителем. Конечная точка для анализа была основана на площади под кривой для упражнения на вращающемся валике в течение дней от 1 до 17. Площадь под кривой была дихотомизирована с использованием точки отсечения 5000 секунд. Обоснованием для использования точного критерия Фишера для анализа была чрезвычайная неравномерность в распределении площади под кривой. Всем животным при обработке V-10367 почти удавалось оставаться на вращающемся валике в течение максимального приемлемого времени, тогда как противоположный вывод был верным для всех животных в группе обработки наполнителем.

Электрофизиологическое действие
Для каждой электрофизиологической регистрации для измерения задержки (мс) использовали курсор. После определения задержки скорости проксимальных и дистальных сенсорных нервных проводимостей оценивали с использованием следующих формул:
Скорость проксимальной сенсорной нервной проводимости (м/сек) = 80 мм (т.е. 150 мм - 70 мм)/задержка (мс).

Скорость дистальной сенсорной проводимости (м/с) = 40 мм (т.е. 70 мм - 30 мм)/(дистальная задержка - проксимальная задержка) (мс).

Статистическое сравнение проксимальной и дистальной сенсорной нервной проводимостей для обработанных наполнителем и обработанных V-10367 крыс проводили с использованием одностороннего критерия Уилкоксона суммы рангов.

РЕЗУЛЬТАТЫ
Фигура 1 представляет график времени на вращающемся валике для крыс, обработанных V-10367 и наполнителем. Таблица 4 представляет статистическое сравнение в отношении одностороннего точного критерия Фишера по способности V-10367 предотвращать поведенческие дефициты, индуцированные интоксикацией пиридоксином.

Электрофизиологические измерения (скорости проксимальной и сенсорной нервной проводимости) представлены в таблице 5.

Фигура 2 иллюстрирует изменения в скоростях проксимальной сенсорной нервной проводимости для двух групп обработки.

Как видно из таблиц 4 и 5 и фигур 1 и 2, пероральное введение V-10367 при ежедневной дозе 15 мг/кг (эквивалент свободного основания) значительно ослабляло поведенческие и электрофизиологические дефициты, индуцированные интоксикацией пиридоксином (р<0,05). Никакого значительного влияния интоксикации пиридоксином на моторную нервную проводимость не наблюдали (данные не приведены).

ОБСУЖДЕНИЕ
Настоящие результаты показывают, что интоксикация пиридоксином вызывает невропатию крупных сенсорных волокон без значительной систематической токсичности. Пероральное введение V-10367 один раз в день при дозе 15 мг/кг значительно ослабляет проприоцептивные дефициты и электрофизиологические изменения, ассоциированные с этой невропатией. Влияние V-10367 в этой модели сенсорной невропатии крупных волокон совместимо с ранее наблюдаемым фармакологическим действием V-10367 в ослаблении и/или восстановлении моторной и сенсорной нервной функции у STZ-индуцированной диабетической крысы. Это влияние V-10367 согласуется также с влиянием, индуцированным другими химически аналогичными нейрофиллиновыми соединениями на моделях невропатии. В заключение нами показано, что пероральное введение V-10367 ослабляет поведенческие и электрофизиологические последствия, ассоциированные с токсичностью пиридоксина. Эти результаты предполагают, что V-10367 может быть полезным при лечении сенсорной невропатии крупных волокон у людей.

Формула изобретения

1. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством (или аффинностью) к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(C1-C4 алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил,
или

где L и Q независимо представляют водород, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или O-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF₃, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или О-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет либо кислород, либо CH-U при условии, что, если D представляет водород, тогда E представляет CH-U, или, если Е представляет кислород, тогда D не является водородом, где каждый U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J представляет водород или С1- или С2-алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил,
или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO₂,
или J и К взяты вместе, образуя 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO₂, и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.

2. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил,

где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, CF₃, (C1-C6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет водород;
Е представляет CH-U,
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1; b) нейротрофический фактор, и c) фармацевтически подходящий носитель.

3. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (С1-С6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или

где L и Q независимо представляют водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Ar или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF₃, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-((С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет кислород и D является отличным от водорода;
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе с образованием 6-членного гетероциклического кольца,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1, при условии, что когда А представляет кислород, D представляет 1,1-диметил-1-пропил, тогда В не является 3-циклогексилпропилом, 3-фенилпропилом или 3-(3', 4', 5'-триметоксифенил)пропилом;
когда А представляет кислород, D представляет 3,4,5-триметоксифенил, тогда В не является 4-(4'-метоксифенил)-бутилом,
и когда А представляет кислород, В представляет этил, тогда D не является метилом, этилом, изопропилом, 2-метилпропилом, трет-бутилом, 1,1-диметил-1-пропилом, фенилом или бензилом;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.

4. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А представляет О, NH или N-(С1-С4-алкил);
В представляет водород, CHL-Ar, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, (С5-С7)-циклоалкенил или Аr-замещенный (C1-C6)-алкил или (С2-С6)-алкенил или

где L и Q независимо представляют водород, (C1-C6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил;
Т представляет Аr или замещенный циклогексил с заместителями в положениях 3 и 4, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксила, O-(С1-С4)- алкила или O-(С2-С4)-алкенила, где Аr выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитро, СF₃, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила, O-((С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила), O-бензила, O-фенила, амино и фенила;
D представляет U;
Е представляет О и D является отличным от водорода,
где U независимо выбран из водорода, O-(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила или O-(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила или (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, (С5-С7)-циклоалкила или (С5-С7)-циклоалкенила, замещенного (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, 2-индолила, 3-индолила, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Аr или Аr;
J и К взяты вместе, образуя 5-членное гетероциклическое кольцо,
и имеющего стереохимию R или S по атому углерода в положении 1, при условии, что когда А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
D представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, или Аr;
Аr представляет 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда В не является: i) (С1-С6)-алкильной или (С2-С6)-алкенильной цепью, замещенной замещенным или незамещенным 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или ii) (С1-С6)-алкильной или (С2-С6)-алкенильной цепью, замещенной (С5-С7)-циклоалкилом,
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.

5. Композиция по п. 1, в которой в указанном соединении с аффинностью к FKBP12:
А представляет кислород;
J представляет водород или С1- или С2-алкил;
К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил;
или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO₂ и имеющее стереохимию S по атому углерода в положении 1.

6. Композиция по п. 2, в которой в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: J и К взяты вместе, образуя пирролидил или пиперидил, и Е представляет CH-U; и U представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.

7. Композиция по п. 5, в которой в указанном соединении с аффинностью к FKBP12:
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO₂;
Е представляет кислород;
В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил;
D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.

8. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А' представляет СН₂, кислород, NH или N-(C1-C4 алкил);
В' и W независимо представляют:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; в котором в каждом случае любая одна из CH₂-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO, SO₂, N и NR,
где R выбран из группы, состоящей из водорода; (С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила; (С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила; (С1-С4)-мостикового алкила, в котором мостик образуется между атомами азота и углерода указанной гетероатомсодержащей цепи с образованием кольца, и где указанное кольцо необязательно сконденсировано с группой Аr',
или (ii)

где Q' представляет водород, (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил;
Т' представляет Аr' или 5-7-членное циклоалкильное кольцо с заместителями в положениях 3 и 4, причем указанные заместители независимо выбраны из оксо, водорода, гидроксила, О-(С1-С4)-алкила или О-(С2-С4)-алкенила,
где Аr' выбран из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиаэинила или феноксазинила,
и где Аr' необязательно содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксила, N-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N, N-ди-[(С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и CH= CH-X,
где Х представляет 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазолил, 2-метилтиазолил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил или пиримидил;
q равен 0-2;
G представляет U';
M представляет либо кислород, либо CH-U',
при условии, что если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда U' не является водородом,
где U' представляет водород, О-[(С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил] , О-[(С2-С4)-неразветвленный или разветвленный алкенил] , (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, [(С1-С4)-алкил- или (С2-С4)-алкенил] -Y или Y,
где Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-пирролинила, 3-пирролинила, пирролидинила, 1,3-диоксолила, 2-имидазолинила, имидазолидинила, 2Н-пиранила, 4Н-пиранила, пиперидила, 1,4-диоксанила, морфолинила, 1,4-дитианила, тиоморфолинила, пиперазинила, хинуклидинила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила или феноксазинила, и
где Y не обязательно содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино или карбоксила;
J' представляет водород, (С1-С2)-алкил или бензил;
К' представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил или J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 7-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S, SO и SO₂, или 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из группы, состоящей из О, S, SO и SO₂;
m равно 0-3,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I);
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.

9. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных, где А', В', G, М, W, Ar' и его необязательные заместители, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', V, q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I), при условии, что, когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет 1,1-диметил-1-пропил и W представляет 2-фенилэтил, тогда В' не является 1,1-диметил-1-проп-2-енилом, фенилом, циклогексилом или 3-(N, N-диаллил)-бензамидом, и когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет трет-бутил и W представляет 2-(3', 4', 5'- триметоксифенил)этил, тогда В' не является фенилом,
b) нейротрофический фактор и с) фармацевтически подходящий носитель.

10. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, M, W, Аr' и его необязательные заместители, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', V, q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I), при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного
(С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила,
и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом,
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.

11. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, М, W, Аr', X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
Аr' содержит от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-[(C1-C5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил] карбоксамида, N, N-ди-((С1-С5)-неразветвленный или разветвленный алкил или (С2-С5)-неразветвленный или разветвленный алкенил)] карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и CH= CH-X;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I) при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W представляет Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом;
b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.

12. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', G, W, Аr' и его необязательные заместители, X, Y, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
M представляет CH-U';
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I); b) нейротрофический фактор и c) фармацевтически подходящий носитель.

13. Фармацевтически приемлемая композиция для стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающая: а) нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных, где А', В', G, W, Аr' и его необязательные заместители, M, X, Y и его необязательные заместители, R, Т', Q', U', q и m имеют значения, указанные в п. 8;
J' и К' взяты вместе с атомом азота и атомом углерода, с которыми они соответственно связаны, образуя 5-членное гетероциклическое кольцо,
и указанное соединение является отличным от соединения формулы (I) при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом, и при условии, что когда М представляет кислород, А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
G представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил, (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом, или Y,
Y представляет 1-нафтил, 2-нафтил, индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда (CH₂)_m, В' и W, взятые вместе, не образуют:
i) замещенный или незамещенный индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил;
ii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную замещенным или незамещенным индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тиазолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом; или
iii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную (С5-С7)-циклоалкилом,
b) нейротрофический фактор и с) фармацевтически подходящий носитель.

14. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой В' и W представляют независимо:
(i) водород, Аr', (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или Аr' - замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая одна из СН₂-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO, SO₂,
или (ii)

Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксила;
Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила.

15. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила.

16. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой, по меньшей мере, один из В' и W независимо представлен формулой -(СН₂)_r-(Z)-(СН₂)_m-Аr', в которой: Z независимо выбран из группы, состоящей из CH₂, О, S, SO, SO₂, N и NR; r равно 0-4 и s равно 0-1.

17. Композиция по любому из пп. 8-13, в которой по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из Аr', Аr'-замещенного (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, и где Аr' замещен от одного до трех заместителями, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-[неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил] -карбоксамида, N, N-ди-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил)карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и СН= СН-Х.

18. Композиция по любому из пп. 1-4 или 8-13, в которой указанный нейротрофический фактор выбран из фактора роста нервной ткани (NGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF) и его активных усеченных производных, фактора роста кислотных фибробластов (aFGF), фактора роста основных фибробластов (bFGF), полученных из тромбоцитов факторов роста (PDGF), полученного из мозга нейротрофического фактора (BDNF), цилиарных нейротрофических факторов (CNTF), полученного из глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF), нейротрофина-3 (NT-3) и нейротрофина 4/5 (NT-4/5).

19. Композиция по п. 18, в которой указанным нейротрофическим фактором является NGF.

20. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 1.

21. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 2.

22. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, Е, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 3;
при условии, что
когда А представляет кислород, D представляет 1,1-диметил-1-пропил, тогда В не является 3-циклогексилпропилом, 3-фенилпропилом или 3-(3', 4', 5'-триметоксифенил)пропилом;
когда А представляет кислород, D представляет 3,4,5-триметоксифенил, тогда В не является 4-(4'-метоксифенил) бутилом, и когда А представляет кислород, В представляет этил, тогда D не является метилом, этилом, изопропилом, 2-метилпропилом, трет-бутилом, 1,3-диметил-1-пропилом, фенилом или бензилом.

23. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (I)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А, В, D, E, J, К, Аr и его необязательные субкомпоненты L, Q, Т и U имеют значения, указанные в п. 4 при условии, что когда
А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
D представляет (С1-С 6)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; (С5-С7)-циклоалкил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом; или Аr;
и Аr представляет 1-нафтил, 2-нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда В не является:
(i) (С1-С6)алкильной или (С2-С6)алкенильной цепью, замещенной замещенным или незамещенным 2-фурилом, 3-фурилом, 2-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или
(ii) (С1-С6)алкильной или (С2-С6)алкенильной цепью, замещенной (С5-С7)-циклоалкилом.

24. Способ по п. 20, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: А представляет кислород; J представляет водород или С1- или С2-алкил; К представляет (С1-С4)-неразветвленный или разветвленный алкил, бензил или циклогексилметил; или J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO₂, и имеющем стереохимию 3 по углероду в положении 1.

25. Способ по п. 21, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: J и К взяты вместе, образуя пирролидил или пиперидил; Е представляет CH-U и U представляет диметиламинофенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нитрофенил, фурил, индолил, пиридил или метилендиоксифенил.

26. Способ по п. 24, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12:
J и К взяты вместе, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо, которое содержит еще один гетероатом или гетерогруппу, выбранные из О, S, SO или SO₂;
Е представляет кислород;
В представляет бензил, нафтил, трет-бутил, водород, Е-3-фенил-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(4-гидроксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-[транс(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп-2-енил, циклогексилэтил, циклогексилпропил, циклогексилбутил, циклопентилпропил, Е-3-(4-метоксифенил)-2-метилпроп-2-енил, Е-3-(3,4-диметоксифенил)-2-метилпроп-2-енил или Е-3-[цис(4-гидроксициклогексил)] -2-метилпроп~ 2-енил;
D представляет фенил, метоксифенил, циклогексил, этил, метокси, нитробензил, тиофенил, индолил, фурил, пиридил, пиридил-N-оксид, нитрофенил, фторфенил, триметоксифенил или диметоксифенил.

27. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения со сродством к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 8.

28. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, V и Y имеют значения, указанные в п. 9,
при условии, что, когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет 1,1-диметил-1-пропил и W представляет 2-фенилэтил, тогда В' не является 1,1-диметил-1-проп-2-енилом, фенилом, циклогексилом или 3-(N, N-диаллил)- бензамидом, и когда m равно О, А и М представляют кислород, G представляет трет-бутил и W представляет 2-(3', 4', 5'-триметоксифенил)этил, тогда B' не является фенилом.

29. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, содержащей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, М, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 10,
при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом.

30. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II):

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 11,
при условии, что, по меньшей мере, один из В' или W представляет Аr', Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил и Аr'-замещенный (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, и при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U', или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом.

31. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, М, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 12.

32. Способ стимуляции роста невритов в нервных клетках, включающий стадию контактирования указанных нервных клеток с композицией, включающей нейротрофическое количество соединения с аффинностью к FKBP12, имеющего формулу (II)

и его фармацевтически приемлемых производных,
где А', В', W, Аr', G, M, J', К', m и его необязательные субкомпоненты R, Т', Q', q, X, U' и Y имеют значения, указанные в п. 13,
при условии, что, если G представляет водород, тогда М представляет CH-U' или, если М представляет кислород, тогда G не является водородом, и при условии, что, когда
М представляет кислород;
А представляет кислород, NH или N-(С1-С4-алкил);
G представляет (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил; (С5-С7)-циклоалкил или (С5-С7)-циклоалкенил, замещенный (С1-С4)-неразветвленным или разветвленным алкилом или (С2-С4)-неразветвленным или разветвленным алкенилом; или Y;
и Y представляет 1-нафтил, 2-нафтил, индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил,
тогда (CH₂)_m, В' и W, взятые вместе, не образуют:
i) замещенный или незамещенный индолил, 2-фурил, 3-фурил, тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил или фенил;
ii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную замещенным или незамещенным индолилом, 2-фурилом, 3-фурилом, тиазолилом, 2-тиенилом, 3-тиенилом, 2-пиридилом, 3-пиридилом, 4-пиридилом или фенилом, или
iii) алкильную или алкенильную цепь, замещенную (С5-С7)-циклоалкилом.

33. Способ по любому из пп. 27-32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: В' и W представляют независимо: (i) водород; Аr'; (С1-С10)-неразветвленный или разветвленный алкил; (С2-С10)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил; или Аr'-замещенный (С1-С6)-неразветвленный или разветвленный алкил, (С2-С6)-неразветвленный или разветвленный алкенил или алкинил, где в каждом случае любая из СН₂-групп указанных алкильных, алкенильных или алкинильных цепей может быть необязательно заменена гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из О, S, SO SO₂; или (ii)

Аr' может содержать от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, гидроксиметила, нитро, трифторметила, трифторметокси, (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила, (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила, О-[(С1-С4)-неразветвленного или разветвленного алкила] , О-[(С2-С4)-неразветвленного или разветвленного алкенила] , O-бензила, O-фенила, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксила;
Y выбран из группы, состоящей из фенила, 1-нафтила, 2-нафтила, инденила, азуленила, флуоренила, антраценила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-пиридила, 3-пиридила, 4-пиридила, пирролила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, пиразолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,3-триазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, 1,3,5-триазинила, 1,3,5-тритианила, индолизинила, индолила, изоиндолила, 3Н-индолила, индолинила, бензо[b] фуранила, бензо[b] тиофенила, 1H-индазолила, бензимидазолила, бензтиазолила, пуринила, 4Н-хинолизинила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, фталазинила, хиназолинила, хиноксалинила, 1,8-нафтиридинила, птеридинила, карбазолила, акридинила, феназинила, фенотиазинила и феноксазинила.

34. Способ по п. 32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из (С2-С10)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила; (С5-С7)-циклоалкенилзамещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкинила.

35. Способ по п. 32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: по меньшей мере, один из В' или W независимо представлен формулой -(СН₂)_z-(Z)-(СН₂)_s-Аr', в которой: Z независимо выбран из группы, состоящей из CH₂, О, S, SO, SO₂, N и NR; r = 0-4 и s = 0-1.

36. Способ по п. 32, в котором в указанном соединении с аффинностью к FKBP12: по меньшей мере, один из В' или W независимо выбран из группы, состоящей из Аr', Аr'-замещенного (С1-С6)-неразветвленного или разветвленного алкила и Аr'-замещенного (С2-С6)-неразветвленного или разветвленного алкенила или алкинила, и Аr' замещен заместителями от одного до трех, которые независимо выбраны из группы, состоящей из N-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил)-карбоксамида, N, N-ди-(неразветвленный или разветвленный (С1-С5)-алкил- или (С2-С5)-алкенил)карбоксамида, N-морфолинокарбоксамида, N-бензилкарбоксамида, N-тиоморфолинокарбоксамида, N-пиколиноилкарбоксамида, O-Х, CH₂-(CH₂)_q-X, O-(CH₂)_q-X, (CH₂)_q-O-X и СН= СН-Х.

37. Способ по любому из пп. 20-23 или 27-32, который включает дополнительную стадию контактирования указанных нервных клеток с нейротрофическим фактором.

38. Способ по п. 37, в котором указанный нейротрофический фактор выбирают из фактора роста нервной ткани (NGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF) и его активных усеченных производных, фактора роста кислотных фибробластов (aFGF), фактора роста основных фибробластов (bFGF), полученных из тромбоцитов факторов роста (PDGF), полученного из мозга нейротрофического фактора (BDNF), цилиарных нейротрофических факторов (CNTF), полученного из глиальной клеточной линии нейротрофического фактора (GDNF), нейротрофина-3 (NT-3) и нейротрофина 4/5 (NT-4/5).

39. Способ по п. 38, в котором указанным нейротрофическим фактором является NGF.

40. Способ по любому из пп. 20-23 или 27-32, который используют для промотирования восстановления от повреждений нейронов, вызываемых болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом (ALS), ударом и ишемией, связанной с ударом, нервной паропатией, другими нервными дегенеративными заболеваниями, заболеванием двигательных нейронов, ишиалгическим повреждением, поражением спинного мозга или поражением лицевого нерва.

41. Способ по п. 37, который используют для промотирования восстановления от повреждений нейронов, вызываемых болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона, боковым амиотрофическим склерозом (ALS), ударом и ишемией, связанной с ударом, нервной паропатией, другими нервными дегенеративными заболеваниями, болезнью двигательных нейронов, ишиалгическим повреждением, поражением спинного мозга или поражением лицевого нерва.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18