Способ получения производных имидазола или их солей с кислотами

 

Изобретение касается имидазольных производных (ИП), в частности соединений общей формулы I (О1п RI OR2 -|-сн, N где один из R и RJ - низший алкил, а другой - И или низший алкил; R - низший алкил; п О или 1; А - -О - ) или -CR4R5-C (Р)-С или -CR4R5-C (N-OR)-CRtR где R, RS R, низший алкил; Rg-H или низший алкил, или их солей с кислотами, обладающих способностью тормозить образование язв и выделение кислоты в желудке, что может быть использовано в Медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИП ведут обработкой соответствующего нитрозамещеяного соединения (с NO-i вместо OR в соединении ф-лы I) низшим алкоголятом щелочного металла. Целевой продукт (с п 0) получают непосредственно, а при п 1 его предварительно окисляют . Выделение ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Токсичность ИП - LDJQ 7 1250 мг/кг. Эффективная доза, понижающая образование язв, 1,2-6 мг/кг, понижающая секрецию кислоты в желудке 1,4 - 7,78 мг/кг (у известных соединений соответственно 1,6 - 79 и 1,07 - 10 мг/кг), 2 табл. i (У) С со а со О) СП

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК Я ря п .

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 4025045/23-04 (62) 3884504/23-04 (22) 25. 02. 86 (23) 18. 04. 85 (31) 1966/84 (32) 19.04.84 (33) СН (46) 15.05.88. Бюл. 9 18 (71) Ф. Хоффманн-Ля Рош унд Ко, АГ (СН) (72) Альберт Фишли, Анна Крассо, Хенри Рамуц и Андре Сенте (СН) (53) 547.781.785 ° 07(088.8) (56) Organic Synthses, Collective, т. 1., 1941, с. 219 220. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛКИ С КИСЛОТШИ (57) Изобретение касается имидазольных производных (ИП), в частности соединений общей формулы I

N (O »„R, OR, Л З-СН, R

М N

„„SU„„1396965 А 3 (51)4 С 07 D 401/12//А 61 К 31/44 где один из R и R — низший алкил, а другой — Н или низший алкил; R<— низший алкил; и = О или 1; А — -О—

-СН -О или -CR R -С (0)-С RgR -, или -CR4R<-С (N-OR)-CR где R, Rgs

Кбу К7- низши кэ R9-Н или низший алкил, или их солей с кислотами, обладающих способностью тормозить образование язв и выделение кислоты в желудке, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИП ведут обработкой соответствующего нитрозамещенного соединения (с NO@ вместо OR в соединении ф-лы I) низшим алкоголятом ще- Q лочного металла. Целевой продукт (с и О) получают непосредственно, а при и 1 его предварительно окисляют. Выделение ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Токсич. ность ИП вЂ” LD< 7 1250 мг/кг. Эффективная доза, понижающая образование язв, 1,2 — 6 мг/кг, понижающая секрецию кислоты в желудке 1,4 — 7,78 мг/кг (у известных соединений соответствен- 1 © но 1,6 — 79 и 1,07 — 1О мг/кг), 4ю »

2 табл. с©

1396965

Изобретение касается способа получения новых производных имидазола, обладающих ценными фармакодинамическими свойствами, поскольку при незна» чительной токсичности они тормозят образование язв и выделение желудочной кислоты, Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, превышающими активность структурных аналогов, обладающих тем же вид6м активности.

Приме р 1 ° а. К раствору из

24 r (0,22 моль) 2,3-диметилпиридина в 100 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют раствор

46,6 r (0,27 моль) м-хлорнадбензойной кислоты в 100 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают

2 ч до температуры дефлегмации и концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением уксусного эфира (хлористого метилена (3: 1) в качестве элюента, причем используют метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекристаллизации из эфира получают 2,3-диметилпиридин-1-оксид, т. пл. 56 С. б. Раствор 15 г (0,12 моль) 2,3-диметилпиридин-1-оксида в 75 мл хлороформа кипятят а обратным холодильником, как можно быстрее к последнему добавляют 37 мл хлорангидрида трихлоруксусной кислоты (целесообразно добавить хлорангидрид кислоты сквозь обратный холодильник). Реакционную смесь нагревают 2,5 ч до температуры дефлегмации, затем выливают на смесь льда и бикарбоната натрия и промывают полученный раствор несколько раз хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия., фильтруют и концентрируют. Остаток хрьматографируют на силикагеле хлористым метиленом, используя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом.

Полученный 2-хлорметил-3-метилпиридин непосредственно перерабатывают. в. К раствору 24 r (0,17 моль)

2-хлорметил-3-метил-пиридина в 200 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют раствор 44 г (0,25 моль) м-хлорнадбензойной кислоты в 200 мп хлористого метилена . Ре акционную смесь нагревают 2 ч до температуры дефлегмации и концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром-хлористым метиленом (3: 1) в качестве элюента, используя однократную хроматографию со средним давлением, вызванным азотным газом.

Полученный 2-хлорметил-3-метилпиридин-1-оксид непосредственно перера.батывают, г. К 230 мл концентрированной азотной:кислоты (68X-ная; d = 1,41) добавляют при охлаждении сухим льдом медленно 300 мл концентрированной серной кислоты, причем температура смеси не превышает 5 С. Добавляют о раствор 38,7 r (0,25 моль) 2-хлорметил-3-метилпиридин-1-оксида и перемешивают в течение 2 ч при 80 С.

Реакционную смесь выливают на смесь льда и хлористого метилена, водную фазу несколько раз промывают хлористым метиленом и раствор хлористого

25 метилена экстрагируют 10Х-ным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают иэ уксусного эфира, полу-

30 чая 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридин-1-оксид. Продукт имеет т. пл.

126-129 С. д. К раствору 4,5 г (0,024 моль)

2-хлорметил-3-метил-4- нитропиридин35

-1-оксида в 25 мл хлористого метилена и 25 мл ацетонитрила добавляют

5 мл треххлористого фосфора и перемешивают 20 мин йри комнатной температуре. Реакционную смесь выливают

40 на смесь льда, 20 г карбоната натрия и полученный водный раствор несколько раз промывают хлористым метиленом.

Органическую фазу высушивают и выпаривают. Полученный таким образом 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридин непосредственно перерабатывают. е. К раствору 11,5 г (0,062 моль)

2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридина и 16 r (0,06 моль) 5,7-дигидро-2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-Й)имидазол-6(1Н)-она в 200 мл абс. ацетона добавляют 13 r тонкоразмоло то го карбоната калия и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. В вакууме отгоняют 100 мл ацетона, остаток выливают на лед. Выкристаллизовывающийся продукт отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Полу1396965 ченный раствор промывают водой, высушивают и концентрируют. После перекристаллизации из уксусного эфира/

/эфира получают 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметил-2- (((Э-метил-4-нитро-2--пиридил)метил)тио)индено(5,6-д)имидазол-6(IH) îí с т. пл. 181-183 С (с разложением). ж. К раствору 4,4 г (О;011 моль)

5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметил-2(((3-метил-4-нитро-2-пиридил)метил1 тио)индено 15,6-01имидазол-б(1Н)-она в 100 мл абс. метанола добавляют 3 г метилата натрия, затем нагревают до температуры дефлегмации в течение

18 ч в атмосфере аргона После KQH центрирования реакционной смеси в вакууме к остатку добавляют хлористый метилен и буферурт ледяной уксусной кислотой. Метиленхлоридную фазу экстрагируют несколько раз раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 5,7- 2б

-дигидро-2 (((4-метокси-.Э-метил-2-пиридил)метил )тио J-5,5,7,7-тетраметилиндено(5,6-с1)имидазол-б(1Н)-он с т. пл.

222-226 С.

Приме р 2. К раствору б г (0,015 моль) 5,?-дигидро-2- Г((4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил ихтио 5,5,7,7-тетраметнлиндено(5,6-d)имидазол-6(1Н)-она в 90 мл абс. хлористого метилена добавляют в атмосфере аргона при температуре от -40 до

-50 С в течение 10 мин раствор 3,3 r о (0,019 моль) м-хлорпербензойной ки/слоты в 50 мп абс. хлористого метилена.

Затем раствор перемешивают дополни 40 тельно 20 мин, экстрагируют 107-ным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают при постоянной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристаллизуется

5,7-дигидро-2- (((4-метокси-3-метил2-пиридил)метил) сульфинил) 5,5,7,7-тетраметилиндено (5,б-й)имидазол-б(1Н)-он, т. пл. 192-194 С (с разложением).

Пример 3. Смесь 10,5. г этилата натрия, 20 г карбоната натрия и. 400 мл этанола перемешивают в атмосфере аргона при 50 С в течение о

30 мин, затем добавляют 7 r (О, 017 моль) 5, 7-дигидро-5, 5, 7, 7-тетраме тил-2- t ((3-метил-4-нитро-2-пиридил)-метил1тио)индено(5,6-0) имида" зол-6 (1Н)-она. После перемешивания в течение 5 ч при 50 С в атмосфере аргона реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют хлористый ме.тилен и буферуют уксусным льдом, метилен-хлористый раствор экстрагируют раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением хлористого метилена/

/уксусного эфира (3: 1) в качестве элюента, применяя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. Получают

2- (((4-этокси-3-метил-2-пиридил)метил) тио)-5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено(5,6-d имидазол-б(1Н)-он, т.пл. о

175-176 С после перекристаллизации из эфира.

П р н м е р 4. К раствору 2 r (0,0049 моль) 2- (((4-этокси-3-метил-2-пиридил)метилJтио) †(5,7-днгидро-5,5,7,7-тетраметилиндено(5,6-d) имидазол-6(1Н)-она в 35 мл абс. хлористого метилена добавляют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50 С в течение 10 мин 1,1 r (0,0064 моль) м-хлорпербензойной кислоты в 10 мл абс. хлористого метилена., Затем раствор дополнительно перемешивают еще 20 мин, экстрагируют 10Х.-ным раствором карбоната натрия, высушивают и концентрируют при постоянной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом выкристаллизовывается 2- (((4-этокси-3метил-2-пиридил)метил)сульфинил)-5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено (5,6-d)имидазол-б(1Н)-он, т. пл.

180 С (с разложением).

Приме р5. а. К раствору 7,3 г (0,039 моль)

2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридина и 7,5 г (0,039 моль) 5Н-1,3-диоксоло (4,5-Е)бензимидазол-б-тиола в 200 мл абс. ацетона добавляют 8 r тонкоразмолотого карбоната калия, после чего перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь выливают на лед, полученные кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и растворяют в ацетонитриле.

Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии. После охлаждения фильтрата получают кристаллизацией 6- (((Эметил-4-нитро-2-пиридил)метил тио1-5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол, с т.пл. 204-2Р5 С (с разложением). б. К раствору 500 мг (1,45 ммоль)

6- (((3-метил-4-нитро-2-пиридил)метил1

1396965 6 а- -6(1Н)-он-оксим с т. пл. 215-217ОС т из метиленхлорида (уксусного сложного эфира).

5,7-Дигидро-2- (((4-метокси-3-ме5 тил-2-пиридил)метил1тио J - 5,5,7,7м -тетраметилиндено (5, 6-dJ имидазол-6 (1Н)— о у он-о-метилоксим с т. пл. 100 С из п-гексана/эфира.

5,7-Дигидро-2- E((4-метокси-3-метил)-2-пиридил)метил1сульфинил35,5,7,7-тетраметилиндено(5,6 " имидазол-6(1H)-он-о-метилоксим с т. пл.

140 С (разл.) из эфира.

5,7-Дигидро-2- (((4-метокси-3,5диметил-2-пиридил)метил тио j-5,5,7,7тетраметилиндено(5,б-о)имидазол-б(1Н)он-оксим с т. пл. 233-235 С из уксусо ного сложного эфира.

5, 7-Дигидро-2- (((4-метокси-3, 5диметил-2-пиридил) метил|сульфинил 35, 5, 7, 7-тетраметилиндено "„5, 6-d) имидаэол-6(1Н)-он-оксим с т. пл. 215217 С из метиленхлорида/петролейного а 2Б эфира.

5,7-Дигидро-2-(((4-метокси-3,5диметил-2-пиридил)метил1тио -5,5,7,7тетраметилиндено(5,6-d)имидазол-6(1Н)-он-о-метилоксим с т. пл . 110З0 112 С из ацетона/воды.

5,7-Дигидро-2-1((4-метокси-3,5-диме тил-2-пиридил) ме тил j сульфинил 15,5,7,7-,тетраметилиндено (5, б-й имидазол-6(1Н)-он-о-метилоксим с т. пл.

173-175 С из метиленхлорида/петролейного эфира.

Трициклические производные имидазола формулы (I) и их соли с кислотами представляют собой новые соединения, обладающие ценными фармакодинамическими свойствами.

5 тио)-5Н-1,3-диоксоло(4,5- )бензимид зола в 20 мл абс. метанола добавляю

300,мг метилата натрия, после чего нагревают 18 ч до температуры дефлегмации в атмосфере аргона. Реакционную смесь буферуют уксусным льдо и концентрируют в вакууме. К остатк добавляют раствор хлористого метилена/бикарбоната натрия, после чего органический раствор высушивают и концентрируют. После перекристаллизации иэ уксусного эфира получают

6(((4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил)тио1-5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензи мидазол с т. пл. 215-220 С.

Пример 6. К раствору 330 иг (1 моль) 6- Ц(-4-метокси-3-метил-2пиридил)метил тио)-5Н-1,3-диоксоло (4,5-Е)бензимидазола в 5 мл хлорофор ма добавляют при охлаждении льдом и перемешивании по порциям 200 мг (1,2 ммоль) м-хлорпербензойной кисло ты. Через 15 мин реакционную смесь извлекают 10 -ным раствором карбонат натрия, высушивают и концентрируют.

Остаток хроматографируют на силикагеле с применением хлористого метилена/метанола (8,5:1,5) в качестве элюента, используя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекриеталлизации из I эфира получают 5- (((4-мЬтокси-3-метил-.

2-пиридил)метил)сульфинил)-5Н-1,3диоксоло(4,5-Е)бензимидазол с т. пл.

185-186 С (с разложением).

Пример 7. 1,3 r 6- (((4-меток си-.3,5-диметил-2пиридил)метил)тио)"5H-1,3-диоксоло(4,5-й)бензимидазола получают аналогично примерам 1,3 и 5 и растворяют в 25 мл горячего метанола, добавляют 40 мл 5 н. раствора хлористого водорода в уксусном эфире.

После добавления эфира кристаллизацией получают 6 (((4-метокси-3,5"диметил-2-пиридил)метил)тио)-5Н-1,3диоксоло(4,5-f)бензимидазол с т. пл.

208-210 С.

Анапогично можно получить следующие соединения.

5,7-Дигидро-2- CT(4-метокси-3-метил-2-пиридил) ме тил тио 15, 5, 7, 7те траме тилинде но (5, 6-d 3 имидаз ол-6 (1 Н)—

-он-оксим с т, пл. 160 С (разл.) из уксусного сложного эфира.

5,7-Дигидро-2- (((4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил)сульфинил)-5,5, 7:,:7-тетраметилиндено(5,6-6)имидаволПредставленные соединения формулы (I) исследовались на их подавляющее образование язв действие, понижающее выделение желудочной кислоты действие и на их токсичность.

Для определения действия против образования язв применяли следующий опыт.

Для каждой дозы испытуемого вещества применяют группы крыс-самцов (каждый раз 8 крыс) весом 130-.150 r.

До опыта животные в течение суток не получают пищи, но воду получают по желанию. Вводят различные дозы испы туемых веществ (взвешенных в 0,57.-ном трагаканте) или носитель сам по себе

1396965

Таблица 1

Токсичность

DLso

-.мг/кг (через рот) СоедиПротив язв

EDso мг/кг (через рот) Понижение секреции желудоч« ной киснение

5 лоты

EDSo мг/кг (через рот) 10

2 4;88

2,3 5,44

1,2 2,56 1,3 3, 95

4 1,79 б 1,4

1,6 6,5

)5000

) 5000

) 5000

) 5000

)5000

Ъ5000

)5000

В

В целях определения понижающего выделения желудочной кислоты дейст- 20 Г вия используют следующий опыт.

Е

2,25 1250-2500

ЭО И

А. 5, 7-Дигидро-2- (((4-метокси-3, 5-диме тил-2-пиридил) ме тил) тио)—

5, 5, 7, 7-те траме тилиндено (5, 6-d )имида»:

З5 зол-б(1Н)-он.

Б. 5,7-Дигидро-2- (((4-метокси-3,5диметил-2-пиридил) метил)сульфинил)5,5,7,7-тетраметилиндено t5,6-й)имидазол-б-(1Н)-он.

40 В. 5,7-Дигидро-2- (((4-метокси3-метил-2--пиридил) ме тил атис -5,5, 7, 7тетраметилиндено (5, 6-d) имидазол-6.(1Н)-он, Г. 5, 7-Дигидро" 2- (((4-метокси-345 метил-2-пиридил)метил)сульфинил )5,5,7,7-тетраметилиндеíî Р,б-d)имида,зол-б(1Н)-он.

Д. 6- П(4-Метокси-3-метил-2-пиридил) метил )сульфинил 7-5Н-1, 3-диоксоло(4,5-Е) бензимидазол.

E. 6- (((4-Метокси-3,5-диметил2-пиридил) метил7сульфинил )-5Н-1,3диоксоло (4, 5-f ) бензимидазол.

Ж. 2- (((4-Этокси-3-метил-2-пиридил)метил ихтио)-5,7-дигидро-5,5,7,7тетраметилиндено(5,6-d)имидазол-б(1Н)— он.

3. 5,7-Дигидро-2- (((4-метокси-3-метил-2-пиридил)метил)сульфинил7(у контрольных животных), а именно два раза через рот за час до введения 20 мкг/кг индометацина через рот и через 2 ч после этого. У контрольных животных эта доза индометацина, вводимая в продолжение 5 ч, повреждает желудок. Через 6 ч после первого введения испытуемого вещества (или только носителя) животных убивают. Подсчитывают крыс, у которых нельзя обнаружить макроскопических повреждений слизистой оболочки желудка. Через ED>o обозначают такую дозу испытуемого вещества, при которой

5РХ животных защищены от таких повр еждений.

Собак породы бигль (самцов и самок) обрабатывают таким образом, что у них отделяют часть фундуса желудка от остального желудка в виде кармана. В карман вшивают стальную канюлю, проведенную сквозь живот наружу. До каждого опыта в течение 18 ч животные не получают пищи, но воду — до требования. В течение опыта животные находятся в бодрствующем состоянии и в стоячем положении, их выделение желудочной кислоты стимулируют внутривенной инфузией 4-метилгистамина, селективным агонистом рецепторов гистамина Н ° Выделение желудочной кислоты определяют на секреции кармана желудка в интервалах по 15 мин. Как только выделение желудочной кислоты достигнет постоянного значения, испытуемые -вещества вводят через рот в виде сухих порошков в желатиновых капсулах.. Через ED. обозначают такую дозу испытуемого вещества, которая у обработанных животных по сравнению с контрольными животными вызывает

507.-ное торможение выделения желудочной кислоты, вызванное 4-метилгистамином, В табл. 1 приведены результаты для ряда соединений формулы I на понижающее образование язв и тормозящее выделение желудочной кислоты действия.

Кроме того, табл. 1 содержит указания относительно острой токсичности (DL< в случае однократного применения через рот у мышей).

5 7, 78 1250-2500

1396965

1О

5, 5, 7, 7-те траме тилинде но (5, 6- 17 имидаз ол-6 (1 Н) -он-о-ме тилак сим.

И. 5, 7-Дигидро-2- (((4-метокси3-метил-2-пиридил) ме тил )тио )-5, 5, 7, 7те траметилиндено j5, 6-d) имидаз ол-6 (1H)-он-о-ме тило к с им.

Соединения формулы (I) и их соли с кислотами можно применять в качестве лекарств, например в виде фармацевтических препаратов. В первую очередь подходит введение через рот в виде твердых фармацевтических препаратов, например таблеток, покрытых лаком, таблеток, драже, твердых и мягких же- 15 латиновых капсул. Если в формуле (Т) и означает число 1, то эти фармацевтические препараты должны переносить действие желудочного сока. Другие виды применения, такие как, например, 20 оральное введение в виде жидких фармацевтических препаратов, например, растворов, эмульсий и суспензий,. ректальное применение, например в виде ректальных свечек, или парентераль- 25 ное введение, например в виде растворов для впрыскивания, менее пригодны, но все-таки применимы.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы .(Т) или его

30 соль с кислотами, также входят в объем данного изобретения, а также способ получения таких лекарств, отличающийся тем, что одно или несколько соединений формулы (Т) или их со- З5 лей с кислотами и, если желательно, одно или несколько других терапевтически действующих начал вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями переводят в ra- 40 леновые виды применения.

Для получения таблеток, покрытых лаком таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, соединения фор- 45 мулы (I) или их соли с кислотами можно перерабатывать вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями.

В качестве последних для получения, 50 например, таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, можно применять лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.д. Для получения устойчивых к желудочному соку фармацевтических препаратов необходимо дополнительно наносить устойчивьп к желудочному соку лак, состоящий, например, из фталата оксипропилметилцеллюлозы.

Для получения мягких желатиновых капсул пригодны, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие многоатомные спирты и т.д.

Для получения растворов и сиропов в качестве носителей подходят, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инертный сахар, глюкоза и т.п.

В целях получения ректальных свечек в качестве носителей подходят:, например, естественные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие многоатомные спирты и

Теда

Для растворов для впрыскивания в качестве носителей подходят, например, вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и т.д.

Фармацевтические препараты, кроме того, могут еще содержать консерванты, агенты растворения, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматизирующие вещества, соли для изменения осмотического давления, буферы, покрывающие средства или противоокислители. Кроме того, они могут содержать еще другие терапевтически ценные вещества.

Согласно изобретению соединения формулы (I) и их соли с кислотами можно применять в целях борьбы с болезнями или для предупреждения последних, например для борьбы с язвами и повышенным. выделением желудочной кислоты или их предупреждения. Дозировка варьируется в широком диапазоне, причем в каждом отдельном случае надо ее приспосабливать к индивиду" альным требованиям. В случае орального введения суточная доза обычно составляет 30-400 мг, а при внутривенном введении 1-50 мг.

Сравнительные вещества.

К. 5,7-Дигидро-5,5,7, 6-тетраметил-2 (2-пиридилметил) тио)индено (5 .6-d) имидазол-б(1Н)-он.

Л. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметил-2 (((5-ме тил-2-пиридил) ме тил 1тио 1 индено (5, 6-d j имидазол-6 (1Н) -он.

М. 5, 7-Дигидро-5, 5, 7, 7-те траме тил-2- (2-пиридилметил) сульфинил индено (5,6-с1)имидазол-б(1Н)-он.

1396965

11

Н, 6-t((5-Ие тил-2-пиридил) метил) тио1-5H-1,3-диоксоло(4,5-Е)бензимидазол.

О. 6+(5-Метил-2-пиридил)метил) сульфинил)-5Н- 1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидаэол.

П. 5-Трифторметил-2-f)(4-метокси-3,5-диметил-2-пнридил)метил)тио)— (ЪН)бензимидаэол.

Р. 5-Трифторметил-2- (((4-метокси-2-пиридил)метил)сульфинил -(1Н)бенз имидаз ол.

Данные по сравнению биологической активности полученных соединений с активностью структурных аналогов обладающих тем же видом активности, сведены в табл. 2.

12 а блица 2

4,88

2,44

2,3

5,44

2,37

2,56

3,95

1,2

1,3

2,13

3,04

В

Г ORS

RgX

П 6 или -С- С- С1 5 7

0,45

1,79

Е

1,4

6 5

1э6

0,23

4,06

1,56

7,78 где R<- R> —,каждый низший алкил;

R — водород или низший алS кил, или их солей с кислотами, о тличаю40 шийся тем, что соединение общей формулы (II) 4

2,25

5 9

0,56

0,18

41

4,4

0,11

1,03

7,2

Ог

15 А I — S — CHg

79

1,8

3.3

0,02

0,15

1,07,6,25 где R R и А имеют указанные значе64 ния; обрабатывают низшим алкоголятом щелочного металла с выделением целевого продукта, где и О, или с окислением и выделением целевого продукта, где

6 n 1, или полученное основание переводят в соль с кислотой.

1,6

10 реции желудочной кислоты к противоязвенному действию.

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Заказ 2508/59

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

П р и м е ч а н и е . S/U — отношение понижения секПолученные соединения обладают более высокой активностью по сравнению с известными соединениями.

Формула изобрс тения

Способ получения производных имидазола общей формулы (I) (o) R> oR, и

А >>Vs-сн к, м/ гж

1где R u R З один — низший алкил, другой-водород или низший алкил, R, низший алкил у п=Оили1;

А — остаток формулы

Ry 0 Rg

l ll l

-о-еН>- о-, — с- С- СI I т RS 7