Способ получения производных пиридина

 

Изобретение касается замещенных пиридина, в частности соединений общей ф-лы Pr-3-CR,CH(CHj)nRj, где Рг - пиридиновое кольцо; R, - фенил, тиенил или 3,4-бензодиоксолан; Rj - СИ, или 0(0)ОН; п 4-15, причем при R - С(0)ОН п 9-15, которые способны ингибировать ТХА -синтетазу, что может быть использовано в медицине Цель - создание новых активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-лы CH N-CH CH-CH C - CR, О (II) и (C6H5)P(CHj)r-Rj Х, где R, и RI - указаны выше; X - ион галоида; k « 5-16, -в присутствии сильного основания - гидрида или амида натрия. Степень ингибирования ТХА -синтетазы для новых веществ составляет после 2 ч до 92Z, после 24 ч до 85Z. 4 табл. (У) 4: ю 4 оо

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1Ч

Э 4 р (4 з

И FlATEHTY

ГОСУДАРСТЗЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTWI (21) 3962053/23-04 (62) 3772252/23-04 (22) 10. 10.85 (23) 26 ° 07.84 (31) 135585/83 (32) 27.07.83 (33) JP (46) 15.09.88. Бюл. У 34 (71) Такеда Кемикал Индастриз ЛТД (JP) (72) Синдэи Терао и Кохеи Нисикава (л ) (53) 547.821.20 (088,8) (56) Л.Физер, М.Физер. Реагенты для органического синтеза. - М.: Мир, 1970, т.III с.402.

Патент Франции « 2445319, кл. С 07 D 213/24; опублик. 1980.

Патент Японии У 5589266, кл. С 07 D 213/55, опублик. 1980.

Journal Medical Chemistry, 1981, Чо1. 24, У 10, р. 1149-1155.

„,ЯО;„, 1424731 А 5 (51) 4 С 07 D 213/24//С 07 D 213/55, A 61 К 31/44 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДИНА (57) Изобретение касается эамещенных пиридина, в частности соединений об- > щей ф-лы Pr-3-СК, СН(СН )„К, где

Pr — пиридиновое кольцо; R, — фенил, тиенил или 3,4-бенэодиоксолан; R<

СН> или C(0)OH; и 4-15, причем при

К вЂ” С(О)ОН п 9-15, которые способны ингибировать ТХА -синтетазу, что е . может быть использовано в медицинеь

Цель — создание новых активных веществ укаэанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений ф-лы

СН=Я-СН=СН-СН С - СН, = 0 (И) и (С Н )Р (СН ) „R X, rge R, H R указаны выше; Х вЂ” ион галоида; 1с

5-16 .в присутствии сильного основания - гидрида или амида натрия.

Степень ингибирования TXA -синтетазы для новых веществ составляет после

2 ч до 92Х после 24 ч до 85Z. 4 табл.

1424731

Изобретение относится к способам получения гетероциклических соединений, в частности к способам получения производных пиридина общей формулы

5 О

С=С вЂ” (СН2)п

Б1 t0 где R, — фенил, тиснил, 3,4-бензодиоксолан

К вЂ” метил или карбоксил;

n — целое число от 4 до 15, при 15 условии что когда R кар боксил, и — целое число от !

9 до 15, обладающих активностью ингибиторов

ТХА, -синтетазы.

Цель изобретения — получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами, Пример 1. 3,12 r амида натрия в токе азота 70 ммоль добавляют к диметилсульфоксиду (35 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин.

Поддерживая температуру не выше 40 о к полученному раствору добавляют гек.- 3О силтрифенилфосфонийбромид (33,7.r, 79 ммоль) и полученную смесь перемешивают н течение 1 ч, а затем добавляют раствор диметилсульфоксида (30 мл), содержащий 3-бензоилпиридин (14,5 г, 79 ммоль) при комнатной температуре, По окончании добавления, реакции дают возможность протекать при комнатной температуре в течение

30 мин, а затем добавляют 1 н ° соляной кислоты (500 мл) и нейтральную компоненту экстрагируют толуолом.

Водный слой подщелачивают карбанатом натрия и маслянистый продукт дважды экстрагируют эфиром. Полученные эфир-45 ные слои объединяют, промывают водой, сушат (над сульфатом магния) и концентрируют при пониженном давлении.

Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве проявляющего агента смесь изопропиловый эфир — этилацетат (4:1) до получения 1-фенил1-(3-пиридил)-1-гептена (18,2 r, 92K) в виде смеси иэомеров (E:Z = 1:1).

Соединения 1-7, полученные по примеру 1, приведены в табл. 1.

Пример 2. 2,7 r гидрида натрия (607-ную дисперсию в масле, 69 ммоль) промывают гексаном и после удаления гексана при пониженном давлении добавляют диметилсульфоксид (40 мл), полученную смесь перемешивают при нагревании при 85 С в течение 1 ч. 11осле охлаждения к полученной смеси по к".rëÿì добавляют раствор диметилсульфоксида (20 мл), содержащий 10-карбоксидецилтрифени 1фосфонийбромид (18,0 г, 34 ммоль).

Через 1О мин добавляют раствор 3-бензоилпиридина (6,2 г, 33,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (10 мл). Реакции дают возможность протекать в течение ч, а затем после добавления воды (200 мл) продукт реакции промывают толуолом. Водный слой подкисллют 2 и„ соляной кислотой 10 1эН 5,2, полученный продукт экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат и при пониженном давлении отгоняют растворитепь. Затем остаток обрабатывают на хроматографической колонке, используя в качестве проявляющего агента этилацетат. Получают (Z) — 12;фенил-12-(3-пиридил)-11-додеценовую кислоту (соединение 8) 3,2 r после фракционной перекристаллизации

1 из изопропилового эфира.

Кристаллиз ционный маточный раствор растворяют в этаноле (20 мл), к раствору добавляют 3 мл тионихпорида.

Полученную смесь выстаивают при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении, а затем добавляют 5Х-ный водный карбонат натрия (50 мл). После экстрагирования продукта метиленхлоридом органический слой промывают водой, сушат и концентрируют. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве проявляющего растворителя изопропиловый эфир и полученный таким образом этиловый сложный эфир гидролиэуют до получения (F)-12-фенил-(3-пиридил)-11-додеценовой кислоты 3 (соединение - 9), 2,3 r.

Полученные таким же образом соединения 10 и 11 приведены в табл. 2.

Пример 3. Ингибирующее действие на продуцирование в крови тромбоксана А (ТХЛ ) у крыс.

Испольэовали самцов крыс SpragueDawley в возрасте 7-8 недель по 5 штук в группе. Крысы в дозированной группе получалн орально 2 мл/кг водной суспензии, содержащей 10 мг/кг

142 тестового соединения, приготовленного с небольшим количеством гуммиарабика. Крысам в контрольной группе аналогично давали суспензию только гуммиарабика. Спустя 2 ч после приема каждую крысу анастезировали фенобарбиталом натрия (50 мг/кг внутрибрюшинно) и отобрали по 1 кл крови иэ абдоминальной аорты. Кровь выстаивали при 25 С в течение 90 мин, после чего ее центрифугировали со скоростью 15000 об/мин в течение 2 мин для отделения сыворотки. Сыворотка тромбоксана В,(ТХА ), который является стабильным метаболитом ТХА, образовалась в крови во время выстаивания, что определили по иммунорадиоаналиэу. Процент ингибирования ТХА синтетаэы рассчитали по разности продуцирования ТХВ между контрольной и дозированными группами.

Результаты представлены в табл.3.

Метод испытания на токсичность.

Испытанию подвергали CrS — 1CR породу самцов мыши (воэраст 4 недели, вес 21-26 г). Испытуемых животных разделили на две группы, одна из ко Ъ торых — дозированная, другая — контрольная по шесть животных в каждой.

Кажцой мьппи в доэируемой группе орально ввели испытуемое соединение

300 и/или 1000 мг/кг. Каждое испытуемое соединение суспендировали в водном растворе гуммиарабика и вводили р обьеме О,1 мл/10 r. Каждой подопытной мьппи в контрольной группе ораль,но вводили только водный раствор гуммиарабика, не содержащий испьг уемого соединения.

После введения испытуемого соединения каждую подопытную группу возвратили в свою клетку и наблюдали в течение 24 ч.

Ни в одной из групп, ни у одного иэ животных не было летального исхо25

Способ получения производных пиридина общей формулы

° ©

45 рия. да.

Сравнительные фармакологические испытания.

Испытаниям подвергали самцов

Sprague-Dawley крыс в возрасте 7-8 недель по 5 особей в каждой группе.

Крысам в доэируемой группе орально вводили 2 мл/кг водной суспензии испытуемого соединения (10 мг/кг) в небольшом количестве гуммиарабика.

Контрольной группе крыс вводили толь.

4731 ко суспензию гуммиарабика. Через 2 или 24 ч после введения каждую крь,су анестезировали пентобарбиталом натрия (50 мг/кг) внутрибрюшинно, и ото- брали 1 мл крови из брюшной аорты. о

Кровь выдерживали при 25 С в течение 90 мин, после чего центрифугировали в центрифуге при 15000 об/мнн !

О в течение 2 мин для отделения сыворотки.

Сыворотку тромбоксана В (ТХВ ), который является стабильным метаболитом ТХА, получаемым в крови в течение всей »»po»»egypb» выстаивания определяли радиоиммунным анализом.

Процент ингибирования ТХА синтетазы вычислили по разнице в продуцировании ТХВ в дозируемой и контроль 2 ной группах.

Результаты приведены в табл ° 4.

Формула изобретения О

С С (СН2)п «0

Б! где R — фенил, тиенил, 3,4-бензодиоксолан;

R — мет»»л или карбоксил;

n = 4,...,5, при условии, что когда Rq — карбоксил, и

»

9...,15, отличающийся тем, что, 40 соединение общей формулы где R . .— имеет укаэанное значение, » подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

50 (С6Нз) Р— (СН ) " к» Х где Х вЂ” ион галоида;

»»" = 5,..., 16;

R — имеет указанное значение, 2

55 в присутствии сильного основания, выбранного из гидрида или амида »»ат u

0Q а О л в еО Х

° Г

Ям л л

Х О

«Г л б м (» л л ф

М л 1 х

0О н л в еО л

° л (С еи

Л л (Ч е ° г — н

СЧ w

° и

Ы

Г» (Ч е а х

° м (С\

° л г Л л о

К» л

СО в t о

° -о

w С 4

Я л л

° л О ге

Я С) и л Х

Х

СО е л в л

° л

Г« е«4 н (Р

Е и (0

° 00

Г (Ч л - (Ч

М ел

С 4 л л (»

° «СЧ в О н л л

° в (Ч г-е . Я .О

I х л Се4 х

СЧ в Г Ц ф л

° Х л (Ч (Ч л,О М .Ф (Ч л л

C) л л

Х л е— ф о к О х с

Ф

o x

Я О

5 0 и й

Х

О х

О

Р5 о х

th

Е О к

СФ

Х и и х о ,в 0 (4О

Х а

° 0 I

o - х

Ф

u z еее х и

Х и х () х (Э

Ф Т Х

Q Й о е о

Х (б (a u m

Э E Р

5ОВ О.л (Ч (О л о

I WcO л Я О л « О

СЧо

«(Ч еО 17 в л О л х

Я Я

М л л

- х х л еО

«Л

Г с

Ц «Г è è (е л л хх

- м Г

° «М л о х л °

fr u ф ев л

- их

-нЮ л М

ХО О

° в ф е сО в л ь ьо

О»в ° в л (ее4

° л - g х

° в(Ч л г СЧ Х

Я « О

00 еО ф л л Х ° « ln (O -г О

° Я в

° л а а

С4(Ч Х (" гв

Л Я

СЧ

° ° ф ° в 0Q

g л(Ч еО

«л х х -о (Ч

1. .l Я л

CV еО л л ох л л е—

00Л g

1424731 л (О g л еО л х

Х С 4

СО

Ch 0Q в °

\О л (4 в

° л н л (»

Ф Л и о и м л л М л Х

° ° \Г еО

CO

g еО в о о л л

Х О ел (4 г Я

0Q с» л

С 4 л л(O ф 43

° ° л Я

4J л

-х

Х сО

СЧ О еО о л»» еО

° °

° лр

1 л х

СО (Ч л

Q 00

r o

СЧ СЧ сО в (O г Л л (Ч O л

К) еа

Ге

° в Я в л (х О

N .е - в «в (0 ф01 О в л СЧ

Х л

° л «

-и Я

Я

М л в Х

«Х (Ч ф °

° л о5 00

С» е С4 л

СЧ ° л

° ° л, Я(л «Л хх е- VD «Г« с и и

\О (1 л а с ) х х а в ° М ф л О г

О ( в

Х л

« и (Ч л в Х

0Q

° в ф в» л еО (Ч

° л л О и и

С 1 л е х

Щ l ф о о (в4 л ° в О г

Ь х л

Х л еО л ф л ° л О гв

Я л я х

СЧ л е х

-о («4 л

М СЧ

° е« О г

° л »

Я л

1424731 а с х и сч Г с с 1 л

5 сЧ

С» а

СЧ

О е ! t1 л х и.т

° ° сч Е

С»4 л О О а сО

I

I

1 !.

I и

1И

I !»

1 Р сч й1 х !

О ф

° ° О Х

- - Е а Г ф л

И Х

° а« К) л СЧ

И га сЧ (Ч Е л О Х

И Ига л Е ф о.лСЧ Х сЧ х о

О -со

v o . Е е сЧ о х л

cn Е

И с 4

И

« ф

° л

Х о о и х И !

О !

» с

Й и счсч о со сч л

И сЧО а в л а а а о цлсч сп и

Э х х ! с 63 ( а О 04

0) & I

Вй х I аспО

83 "uu с4 о

И о х ц

o Î м д!

u z с4 с

z o с«о

4И

О1 у 1 м и а с к х с! м а!

u z х ооэ

tм х

Ю о

-u— о х

-o — о о

-ио

3/ i/

Ф х о э

o x х,О сЧ

Х сЧ

M г л

С4 с 1

° г л 1!

» а г-а Л

\ а и сч л

-х

-о а х и .I a О с 1

° °

° г л Е

1. I

I O Х ! и I-o — о

I 1

1 — — — — — -3

1 а Е м а » х ос » а

И с 4 а а

Е а Га х е сЧ Г а х

И -Ф

00 CQ сч л п, с 4 х о о и г

"Е х

И х О о сч сЧ л л И сч

° л

Е

° г» х Е а х с 1

И а л ф с 4

° е л сч

Е

° °

° г-» х сч л

0Î е и

C) л

° л Х х о

О сЧ ил О с 4 а л Г»

ch Е

1424731

Таблица 3

Соединение

Ингибирование ТХА синтетазы по отношению к контролю, Х

90

Таблица 4

Соединение

92

90

85

Дазоксибен

L N-сн,сн,-о- -c0oH (4-(2-(имидазолил)этокси) -бензойная

90 кислота

Составитель Н.Банникова

Редактор Л.Пчолинская Техред М.Ходанич

Корректор Л.Пилипенко

Заказ 4699/58

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Рауаская наб., д, 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Ингибирование

ТХА синтета" зы, Ж, через, ч