Дифенилалкилтетрагидропиридины, способ их получения и фармацевтические композиции на их основе

 

Изобретение относится к новым дифенилалкилтетрагидропиридинам ф-лы (I) где Y обозначает -СН- или -N; R₁ - галоген или CF₃; R₂ и R₃ - водород, n = 0 или 1; Ph₁ и Ph₂ - фенил незамещенный или замещенный галогеном, CF₃ или (С₁-С₄) - алкоксилом, а также к их солям. Соединения ф-лы (I) обладают нейтрофической или нейтрозащитной активностью и могут найти применение в медицине для лечения старческого слабоумия. 4 с. и 4 з.п. ф-лы.

Изобретение касается новых 4-замещенных гем-дифенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов, обладающих нейротрофической и нейрозащитной активностью, способа их получения и фармацевтических композиций, их содержащих.

В документе ЕР 0458696 описано использование 1-(2-нафтилэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина для получения лекарств, предназначенных для лечения церебральных и нейронных нарушений.

Теперь обнаружено, что некоторые гем-дифенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, замещенные фенильной или пиридильной группой, оказывают на нервную систему нейротрофическое действие, подобное действию фактора роста нервной ткани (NGF от английского Nerve Growth Factor), и могут восстанавливать функционирование поврежденных клеток или клеток, имеющих аномалии в их физиологических функциях.

Таким образом, настоящее изобретение касается, согласно одному из его аспектов, гем-дифенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов формулы (I) в которой Y обозначает -СН- или -N-; R₁ обозначает галоген, группу СF₃, (С₁-С₄)алкил или (С₁-С₄)алкоксигруппу; R₂ и R₃ обозначают, каждый, водород или (С₁-С₃)алкил; n = 0 или 1; Ph₁ и Ph₂ обозначают, каждый независимо, незамещенную, монозамещенную или полизамещенную фенильную группу, а также их солей и сольватов и их солей четвертичного аммония.

Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения формулы (I), в которой Y обозначает СН, и R₁ обозначает СF₃, и соединения формулы (I), в которой Y обозначает N, и R₁ обозначает Сl.

Среди этих соединений особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой, кроме того, R₂ и R₃ оба являются атомами водорода, и n равно 0 или 1.

Особенно предпочтительные соединения представлены формулой (I')

в которой R₁' обозначает СF₃, и Y' обозначает СН, или R₁' обозначает Сl, и Y' обозначает N, и n = 0 или 1, при этом Ph₁ и Ph₂ такие, как определено выше.

В формулах (I) и (I') Ph₁ и Ph₂ являются, предпочтительно, одинаковыми, но, равным образом, они могут быть разными, что предполагает наличие хирального атома углерода.

Предпочтительно, Ph₁ и Ph₂ обозначают, каждый независимо, фенильную группу, фенильную группу, монозамещенную в положении 2, 3 или 4 атомом фтора, хлора или метильной, этильной, н-пропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, втор-бутильной, трет-бутильной, трифторметильной, циано, метокси, метилтио, метилсульфонильной, этокси, этилтио, этилсульфонильной, (С₁-С₃)алкоксикарбонильной или ди(С₁-С₃)алкиламинокарбонильной группой; фенильную группу, дизамещенную в положениях 2, 4; 3, 4; 3, 5 или 2, 6 атомом фтора, хлора или метильной, этильной, трифторметильной, циано или метоксигруппой; или фенильную группу, тризамещенную в положениях 3, 4, 5; 2, 4, 5 или 2, 4, 6 атомом хлора, фтора или метильной, этильной, трифторметильной, циано или метоксигруппой.

Когда Ph₁ и Рh₂ разные, одна из фенильных групп является, предпочтительно, незамещенной, а другая, предпочтительно, является монозамещенной в положении 2, 3 или 4, как указано выше.

В настоящем описании термин "(С₁-С₃)алкил" обозначает метильную, этильную, н-пропильную и изопропильную группы.

Термин "алкоксигруппа" обозначает гидроксильную группу, замещенную (С₁-С₄)алкильной группой.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
1-(2,2-дифенилэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2,2-(4,4'-дихлордифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2,2-(3,3'-бистрифторметилдифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2,2-(4,4'-диметоксидифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2-(4-фторфенил)-2-фенилэтил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-(3,3-дифенилпропил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
1-[2,2-(4,4'-дихлордифенил)этил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;
и их соли, сольваты или соли четвертичного аммония.

Согласно другому его аспекту, настоящее изобретение касается способа получения соединений формулы (I), их солей или сольватов и их солей четвертичного аммония, отличающегося тем, что:
(а) арил-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (II),

в которой Y и R₁ такие, как определено выше, вводят в реакцию с кислотой формулы (III),

в которой n, R₂, R₃, Ph₁ и Ph₂ такие, как определено выше, или одним из ее функциональных производных;
(б) восстанавливают промежуточное карбонильное соединение формулы (IV)

и (в) выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и, в ряде случаев, превращают его в одну из его солей, или в один из его сольватов, или в одну из его солей четвертичного аммония.

Реакция стадии (а) может быть проведена в органическом растворителе при температуре, заключенной между -10^oС и температурой кипения реакционной смеси; предпочтительно, реакцию проводят при низкой температуре.

В качестве реакционного растворителя, предпочтительно, используют галогенсодержащий растворитель, такой как метиленхлорид, дихлорэтан, 1,1,1-трихлорэтан, хлороформ и подобные растворители, или спирт, такой как метанол или этанол, но другие органические растворители, совместимые с используемыми реагентами, например, диоксан, тетрагидрофуран или углеводород, такой как гексан, также могут быть использованы.

Реакция может быть проведена в присутствии акцептора протонов, например карбоната щелочного металла или третичного амина. В качестве соответствующего функционального производного кислоты формулы (III) можно использовать свободную кислоту, в известных случаях активированную (например, бензилоктилфталатом (ВОР)), ангидрид, смешанный ангидрид, активированный сложный эфир или галогенид кислоты, предпочтительно, хлорид или бромид. Из активированных сложных эфиров сложный п-нитрофенильный эфир является особенно предпочтительным, но также подходят сложные эфиры метоксифенила, тритила, бензгидрила и им подобные сложные эфиры.

Восстановление на стадии (б) может быть осуществлено подходящими восстановителями, такими как гидриды алюминия или комплексный гидрид лития и алюминия, в инертном органическом растворителе при температуре, заключенной между 0^oС и температурой кипения реакционной смеси, согласно обычным способам.

Под термином "инертный органический растворитель" подразумевают растворитель, который не оказывает влияния на реакцию. Такими растворителями являются, например, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан.

Полученное соединение формулы (I) выделяют согласно обычным способам и, в ряде случаев, превращают в одну из его солей присоединения с кислотами, или, когда присутствует одна кислотная группа, амфотерный характер соединения дает возможность выделения либо солей с кислотами, либо с основаниями.

Когда соли соединения формулы (I) получают для того, чтобы вводить их в качестве лекарственных средств, надо, чтобы используемые кислоты или основания были фармацевтически приемлемыми; если соли соединения формулы (I) получают с другой целью, например, чтобы лучше очистить продукт или чтобы осуществить аналитические испытания, тогда можно использовать любую кислоту или основание.

Солями с фармацевтически приемлемыми кислотами являются, например, соли с минеральными кислотами, такие как хлор-гидрат, бромгидрат, борат, фосфат, сульфат, бисульфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, и соли с органическими кислотами, такие как цитрат, бензоат, аскорбат, метилсульфат, нафталин-2-сульфонат, пикрат, фумарат, малеат, малонат, оксалат, сукцинат, ацетат, тартрат, мезилат, тозилат, изетионат, α-кетоглутарат, α-глицерофосфат, глюкозо-1-фосфат и т.д.

Солями с фармацевтически приемлемыми основаниями являются, например, соли со щелочными или щелочноземельными металлами, такими как натрий, калий, кальций, магний, и соли с органическими основаниями, такими как амины, основные аминокислоты (лизин, аргинин, гистидин), трометамол, N-метилглутамин и т.д.

Исходные амины формулы (II), в которой Y обозначает СН, являются известными соединениями, или они могут быть получены согласно способам, аналогичным тем, которые используют для получения известных соединений.

Исходные амины формулы (II), в которой Y обозначает N, могут быть получены реакцией соответствующего 2-галогенпиридина формулы (р)

в которой R₁ такой, как определено выше, и Hal обозначает атом галогена, с 1,2,3,6-тетрагидропиридином формулы (q)

в которой Р^o обозначает защитную группу, такую, как например, бензильная группа, и Z обозначает заместитель, который дает возможность нуклеофильного замещения галогена в пиридине. Такими заместителями являются, например, триалкилстаннаны, такие как трибутилстаннан или соединения Гриньяра.

Затем путем отщепления защитной группы в соответствующих условиях снимают защиту с 1,2,3,6-тетрагидропиридина.

Кислоты формулы (III), в которой n=1, могут быть получены по реакции Виттига, в результате
а) реакции между соответствующим бензофеноном формулы (r),

в которой Ph₁ и Ph₂ такие, как определено выше, и соединением формулы (s),

согласно реакции Виттига (как описано, например, в J.Med.Chem., 1996, 39,(11):2197-2206) и последующего
б) каталитического восстановления промежуточного продукта формулы (t)

в присутствии катализатора, такого как Pd/C, и
в) возможного алкилирования промежуточного продукта формулы (u)

в положении α по отношению к карбонильной группе сложного эфира согласно известным способам, когда желают получить соединения формулы (I), в которой R₂ и R₃ отличаются от водорода, и гидролиза сложного эфира формулы (v)

чтобы получить кислоту формулы (III), в которой n=1.

Кислоты формулы (III), в которой n = 0 могут быть получены из соответствующего бензофенона формулы (r)

в которой Ph₁ и Ph₂ такие, как определено выше, реакцией с иодидом триметилсульфоксония и окислением промежуточного альдегида формулы (w)

согласно методу, описанному в J.Am.Chem.Soc., 1990, 112(18):6690-6695, чтобы получить соответствующую кислоту.

Согласно другому оперативному способу, соединения формулы (I), в которой n равно 0, равным образом, могут быть получены реакцией между арил-1,2,3,6-тетрагидропиридином формулы (II)

в которой R₁ и Y такие, как определено выше, и альдегидом формулы (w), приведенной выше, в присутствии восстановителя, такого как цианоборгидрид натрия, согласно известным способам.

Действие соединений формулы (I) на нервную систему было показано в исследованиях in vitro и in vivo согласно методам, описанным в ЕР 0458696, и для оценки выживаемости нейронов при помощи теста на выживание in vitro, проводимого с использованием нейронов, выделенных из рассечении септальной области эмбрионов крыс.

Согласно этому тесту, при рассечении в стерильных условиях под микроскопом берут на анализ септальную область эмбрионов крыс в возрасте 17-18 дней, затеи ее расщепляют в среде трипсин-ЭДТА. Суспензию клеток помещают в колбу для культивирования в среде DME/Ham's F12 (объем:объем) (модифицированная Дульбекко среда Игла/питательная среда Хэма F12 - R.G.Ham, Proc. Nat.Sci., 1965, 53:288), содержащей 5%-ную телячью сыворотку и 5%-ную лошадиную сыворотку и поддерживаемой при 37^oС в течение 90 мин. Эта обработка позволяет удалить клетки, не являющиеся нейронами.

Затем нейробласты высеивают в лунки титровальной плашки из расчета 17Х10⁴ клеток/см² в несывороточную культуральную среду, составленную из DME/Ham's F12, содержащую селен (30 нМ) и трансферрин (1,25 мкМ). Каждую лунку предварительно обрабатывают поли-L-лизином. Засеянные плашки помещают в инкубатор с термостатом (37^oС; 5% CO₂).

Тестируемые соединения растворяют в ДМСО и разбавляют, как требуется, культуральной средой.

Нейробласты выдерживают в плашках, содержащих тестируемое соединение или соответствующий растворитель, в течение 4 дней без замены среды.

После 4 дней среду заменяют солью тетразолия, растворенной в культуральной среде (0,15 мг/мл). Затем клетки помещают в термостат с температурой 37^oС на 4 ч. Митохондриальные сукцинодегидрогеназы живых клеток восстанавливают соль тетразолия в голубой формазан, оптическую плотность которого после растворения в ДМСО измеряют при 540 нм. Эта плотность линейно коррелирует с числом живых клеток (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1998, 25: 191-198).

Различия между группами, содержащими тестируемые соединения, и контрольными образцами оценивают путем статистического анализа, используя двухсторонний t-тест Даннета ("two-tailed Dunnett t-test").

В этом последнем тесте соединения формулы (I) оказались столь же активными, или более активными, чем соединения, описанные в документе ЕР-0458696, при этом эффективность некоторых соединений формулы (I) по отношению к выживаемости нейронов оказалась вдвое более высокой по сравнению с активностью соединения А, описанного в ЕР-0458696.

Благодаря этой сильной нейрозащитной активности и их низкой токсичности, соответствующей использованию в качестве медикаментов соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения, их сольваты и их соли четвертичного аммония могут быть использованы для получения фармацевтических композиций, показанных для лечения и/или профилактики любых болезней, которые предполагают дегенерацию нейронов. В частности, соединения согласно изобретению могут быть использованы отдельно или при совместном введении, или в сочетании с другими действующими началами, действующими на ЦНС, например, ингибиторами ацетилхолинэстеразы, избирательными холиномиметиками М₁, антагонистами N-метилD-аспартата (NMDA), ноотропными веществами, такими как пирацетам, особенно при следующих показаниях: нарушения памяти, сосудистая деменция, пост-энцефалитные нарушения, пост-апоплексические расстройства, пост-травматические синдромы, возникшие вследствие черепно-мозговой травмы, нарушения, развивающиеся в результате гипоксий мозга, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, субкортикальная деменция, такая как хорея Гентингтона и болезнь Паркинсона, деменция, вызванная СПИД, невропатии, вызванные остаточными явлениями или повреждением симпатических или сенсорных нервов, и заболевания мозга, такие как отек мозга, и дегенерации спинного мозга и мозжечка, дегенерации двигательных нейронов, как например, боковой амиотрофический склероз.

Введение соединений согласно изобретению может быть осуществлено оральным, парентеральным, подъязычным или чрескожным путем. Количество действующего начала, назначаемого при лечении церебральных и нейронных расстройств, согласно методу по настоящему изобретению, зависит от природы и тяжести излечиваемых заболеваний, а также от веса больных. Тем не менее предпочтительные стандартные дозы содержат обычно 0,25 - 700,0 мг, желательно 0,5 - 300,0 мг, предпочтительно, 1 - 150 мг, например 2 - 50 мг, а именно 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40 или 50 мг продукта. Эти стандартные дозы назначают обычно один или несколько раз в день, например 2, 3, 4 или 5 раз в день, предпочтительно 1-3 раза в день, при этом суммарная доза для человека составляет 0,5 - 1400,0 мг в день, предпочтительно 1 - 900 мг в день, например 2 - 500 мг, еще лучше 2 - 200 мг в день.

Согласно другому его аспекту, предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующих начал соединение формулы (I), приведенной выше, и соединение, показанное для симптоматического лечения старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера (DAT), или их фармацевтически приемлемые соли.

Выражение "соединение, показанное для симптоматического лечения старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера (DAT)" обозначает продукт, который способен улучшить симптоматологическую картину пациентов, больных DAT, без воздействия на причины заболевания.

Такими соединениями являются, например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы, мускариновые агонисты М₁, агонисты никотина, антагонисты рецептора N-метил-D-аспартата (NMDA), ноотропные вещества.

Предпочтительными ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются донепезил и такрин.

Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, которые могут быть использованы, являются, например, ривастигмин (SDZ-ENA-713), галантамин, метрифонат, эптастигмин, велнакрин, физостигмин (Drugs, 1997, 53(5):752-768; The Merck Index 12 ed.).

Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются также 5,7-дигидро-3-[2-[1-(фенилметил)-4-пиперидинил] этил] -6Н-пир-poлo[3,2-f] -1,2-бензизоксазол-6-он, называемый также икопезил (J. Med. Chem., 1995, 38:2802-2808), MDL-73,745 или цифрозилон (Eur. J. Pharmacol., 1995, 276:93-99) ТАК-147 (J. Med.Chem., 1994, 37:2292-2299).

Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются, например, те, которые описаны в японской заявке на патент 09-095483, международных заявках на патенты 97/13754, 97/21681, 97/19929, заявке на патент ZA-96-04565, американской заявке на патент 5455245, международной заявке на патент 95-21822, европейской заявке на патент 637586, американской заявке на патент 5401749, европейской заявке на патент 742207, американской заявке на патент 5547960, международных заявках на патенты 96/20176, 96/02524, европейской заявке на патент 677516, японских заявках на патенты 07-188177, 07-133274, европейских заявках на патенты 649846, 648771, японской заявке на патент 07-048370, американской заявке на патент 5391553, международной заявке на патент 94/29272, европейской заявке на патент 627400.

Согласно другому его аспекту, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующих начал соединение формулы (I) и агонист рецептора М₁ или их фармацевтически приемлемые соли.

Агонистами рецептора M₁ являются, например, миламелин, безипиридин, талсаклидин, ксаномелин, YM-796 и YM-954 (Eur. J.Pharmacol., 1990, 187:479-486), 3-[N-(2-диэтиламино-2-метилпропил)-6-фенил-5-пропил] пиридазинамин, называемый также SR-46559 (Biorg. Med. Chem. Let., 1992, 2:833-838), AF-102, Cl-979, L-689, 660, LU 25-109, S-99 77-2, SB 202,026, тиопилокарпин, WAL 2014 (Pharmacol. Toxicol., 1996, 78:59-68).

Согласно другому его аспекту, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующих начал соединение формулы (I) и агонист никотина или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительными агонистами никотина являются, например, МКС-231 (Biorg. Med. Chem. Let., 1995, 5(14):1495-1500), Т-588 (Japan J. Pharmacol., 1993, 62:81-86), АВТ-418 (Br. J. Pharmacol., 1997, 120:429-438).

Согласно другому его аспекту, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующих начал соединение формулы (I) и антагонист рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительным антагонистом рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) является, например, мемантин (Arzneim. Forsch., 1991, 41:773-780).

Согласно другому его аспекту, изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующих начал соединение формулы (I) и ноотропный агент или их фармацевтически приемлемые соли.

Ноотропными агентами, которые могут быть использованы согласно изобретению, являются, например, нетирацетам, небрацетам (Merk Index, 12 изд.).

Дозы двух сочетаемых действующих начал выбирают, обычно из доз, которые назначались бы для каждого лекарственного средства при некомбинированном лечении.

Согласно следующему аспекту, настоящее изобретение касается также метода лечения старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера, который заключается во введении пациенту, страдающему этим заболеванием, эффективной дозы соединения формулы (I) или одной из его фармацевтически приемлемых солей и эффективной дозы соединения, показанного для симптоматического лечения DAT, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, при этом вышеупомянутые введения являются одновременными, последовательными или распределенными во времени, а эффективные дозы действующих начал могут содержаться в отдельных стандартных лекарственных формах или, когда действующие начала назначают одновременно, два действующих начала предпочтительно содержатся в единой фармацевтической форме.

В фармацевтические композиции настоящего изобретения для орального, подъязычного, подкожного, внутримышечного, внутривенного, чрескожного или ректального введения животным и людям для лечения вышеупомянутых заболеваний действующее начало может быть введено в стандартных лекарственных формах, либо в чистом виде, например в лиофилизованной форме, либо в смеси с обычными фармацевтическими носителями.

Соответствующие стандартные лекарственные формы включают в себя формы для введения оральным путем, такие как таблетки, в известных случаях делимые, желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии, формы для подъязычного и трансбуккального введения, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для локального введения и формы для ректального введения.

Когда получают твердую композицию в форме таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или подобными продуктами. На таблетки можно нанести защитное покрытие из сахарозы или других соответствующих материалов, или их можно обработать таким образом, чтобы они обладали пролонгированным или замедленным действием и чтобы они непрерывно освобождали предварительно заданное количество действующего начала.

Препарат в виде желатиновых капсул получают, смешивая активный ингредиент с разбавителем и заливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Препарат в форме сиропа или элексира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабеном и пропилпарабеном в качестве антисептиков, а также агентом, придающим соответствующий вкус и цвет.

Порошки или гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с подсластителями или корректорами вкуса.

Для ректального введения используют суппозитории, которые получают со связующими, плавящимися при температуре прямой кишки, например, маслом какао или полиэтиленгликолями.

Для парентерального введения используют водные суспензии, солевые растворы или стерильные и инъецируемые растворы, которые содержат фармакологически совместимые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Действующее начало может быть представлено, равным образом, в форме микрокапсул, в известных случаях, с одним или несколькими носителями или добавками.

В фармацевтических композициях, согласно настоящему изобретению, действующее начало может быть также в форме комплекса включения в циклодекстрины, их простые эфиры или их сложные эфиры.

Примеры, следующие ниже, более полно иллюстрируют изобретение, однако не ограничивают его объем патентной охраны.

Пример 1
1-(2,2-Дифенилэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
1а) 1-(α,α-Дифенилацетил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин
К смеси 8 г (0,035 моль) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 50 мл метиленхлорида и 4,96 мл триэтиламина при 0 - 5^oС по каплям добавляют 8 г α,α-дифенилацетилхлорида в 50 мл метиленхлорида. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре, выпаривают растворитель при пониженном давлении, остаток помещают в этиловый эфир, промывают водным раствором 0,2 М соляной кислоты, водой, водным раствором карбоната натрия и опять водой. Сушат на сульфате натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают 5 г целевого соединения.

1б) 1-(2,2-Дифенилэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
К смеси 0,7 г гидрида алюминия и лития в 10 мл простого этилового эфира при 25^oС по каплям добавляют раствор 5 г (0,012 моль) продукта предыдущей стадии в 50 мл простого этилового эфира. Перемешивают при комнатной температуре в течение часа, добавляют по каплям 5 мл воды. Разделяют две фазы, сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают таким образом 1-(2,2-дифенилэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. При помощи насыщенного раствора простого этилового эфира в соляной кислоте получают хлоргидрат. Кристаллизуют в 150 мл этилацетата. Температура плавления, Т пл. (хлоргидрата) равна 207-210^oС.

Пример 2
1-[2,2-(4,4'-Дихлордифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его оксалат
2а) α,α-(4,4'-Дихлордифенил)ацетальдегид
К смеси 5,5 г (0,025 моль) триметилсульфоксонийиодида в 10 мл безводного тетрагидрофурана по порциям добавляют 0,75 г (0,025 моль) гидрида натрия в виде 80%-ного раствора в масле. Греют при 55^oС в течение 6 ч и добавляют 6 г (0,025 моль) 4,4'-дихлорбензофенона в 10 мл безводного тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 55^oС в течение ночи, выливают в воду, экстрагируют простым этиловым эфиром, сушат органическую фазу на сульфате натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Растворяют остаток в 32 мл толуола и добавляют 3 мл ВF₃-EtO. Перемешивают в течение 2 мин, затем оставляют на 3 мин. Два раза промывают водным раствором бикарбоната натрия, сушат органическую фазу на сульфате натрия, выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат = 9/1. Получают целевое соединение.

2б) 1-[2,2-(4,4'-Дихлордифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его оксалат
При 0 - 5^oС смешивают 1,3 г (0,0045 моль) продукта предыдущей стадии, 1,2 г (0,0053 моль) 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, 21 мл метанола, 0,8 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 г безводного ацетата натрия. При той же температуре к смеси добавляют 0,76 г (0,0121 моль) цианоборгидрида натрия, перемешивают в течение 1,5 ч при низкой температуре, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют по каплям 5 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают в течение 10 мин, выпаривают метанол и помещают остаток в смесь этилацетат/разбавленный водный раствор NH₄0H. Разделяют две фазы, сушат органическую фазу на сульфате натрия и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат = 9/1. Получают целевое соединение в форме основания. Получают оксалат при помощи щавелевой кислоты в изопропаноле. Температура плавления, Т пл. (оксалата) равна 187-189^oС.

Пример 3
1-[2,2-(3,3'-Бистрифторметилдифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его оксалат
3а) α,α-(3,3'-Бистрифторметилдифенил)ацетальдегид
Действуя как описано в примере 2а), но используя 3,3'-бистрифторметилбензофенон, получают целевое соединение.

3б) 1-[2,2-(3,3'-Бистрифторметилдифенил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его оксалат
Действуя как описано в примере 2б), но используя продукт предыдущей стадии вместо α,α-(4,4'-дихлордифенил)ацетальдегида, получают целевые соединения. Температура плавления, Т пл. (оксалата) равна 194-196^oС.

Пример 4
1-[2,2-(4,4'-Диметоксидифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
4а) α,α-(4,4'-Диметоксидифенил)ацетальдегид
Действуя как описано в примере 2а), но используя 4,4'-диметоксибензофенон, получают целевое соединение.

4б) 1-[2,2-(4,4'-Диметоксидифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
Действуя как описано в примере 2б), но используя продукт предыдущей стадии вместо α,α-(4,4'-дихлордифенил)ацетальдегида, получают целевые соединения. Температура плавления, Т пл. (хлоргидрата) равна 214-216^oС.

Пример 5
1-[2-(4-Фторфенил)-2-фенилэтил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
5а) α-4-Фторфенил-α-фенилацетальдегид.

Действуя как описано в примере 2а), но используя 4-фторбензофенон, получают целевое соединение.

5б) 1-[2-(4-Фторфенил)-2-фенилэтил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
Действуя как описано в примере 2б), но используя продукт предыдущей стадии вместо α,α-(4,4'-дихлордифенил)ацетальдегида, получают целевые соединения. Температура плавления, Т пл. (хлоргидрата) равна 206-208^oС.

Пример 6.

1-(3,3-Дифенилпропил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат
Действуя как описано в примере 1б), но используя стандартную 3,3-дифенилпропионовую кислоту (Aldrich, ссылка D21, 165-6) вместо 2,2-дифенилуксусной кислоты, получают целевые соединения. Температура плавления, Т пл. (хлоргидрата) равна 176-178^oС.

Пример 7.

1-[2,2-(4,4'-Дихлордифенил)этил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и его хлоргидрат.

Действуя как описано в примере 2а), но используя4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин вместо 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, получают целевое соединение. Температура плавления, Т пл. (хлоргидрата) равна 230-232^oС.

Пример 8.

Хлоргидрат 1-[2,2-(4,4'-дифтордифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Действуя как описано в примере 2, но используя 4,4'-дифторбензофенон вместо 4,4'-дихлорбензофенона, получают 1-[2,2-(4,4'-дифтордифенил)этил]-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Хлоргидрат получают при помощи раствора соляной кислоты в изопропаноле. Получают целевое соединение. Температура плавления, Т пл. равна 173-175^oС.

Пример 9
Хлоргидрат 1-[2,2-(4,4'-дихлордифенил)этил] -4-(2-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
9а) Хлоргидрат 4-гидрокси-4-(2-трифторметилфенил)пиперидина
Смешивают 3,25 г (0,135 моль) Мg с количеством I₂ на кончике шпателя и добавляют по каплям раствор 30,4 г (0,135 моль) 2-бром-1-трифторметилбензола в 125 мл ТГФ. Перемешивают в течение часа при комнатной температуре и добавляют по каплям 10,1 г (0,041 моль) бензилпиперидона. Перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и добавляют к смеси насыщенный раствор хлорида аммония. Экстрагируют этиловым эфиром, сушат органическую фазу и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью циклогексан/этилацетат. Получают 6,8 г 1-бензил-4-гидрокси-4-(2-трифторметилфенил)пиперидина, который гидрируют в 75 мл 95%-ного этанола с кислым рН за счет добавления соляной кислоты, при помощи 0,7 г 10% Pd/C, нагревая при 60^oС в течение 8 ч. Катализатор отфильтровывают и получают таким образом 2,1 г целевого продукта. Температура плавления, Т пл. равна 247-251^oС.

9б) Хлоргидрат 4-(2-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
Растворяют 2,0 г (0,007 моль) продукта предыдущей стадии в 12 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляют по каплям 3 мл концентрированной серной кислоты и нагревают при 100^oС в течение 2 ч. Выливают на лед, добавляют к смеси концентрированный раствор NaOH до щелочного рН и экстрагируют метиленхлоридом. Сушат органическую фазу и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Извлекают продукт в 15 мл изопропанола и получают 4-(2-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Получают хлоргидрат при помощи раствора соляной кислоты в изопропаноле. Получают 0,9 г целевого соединения. Температура плавления, Т пл. равна 213-215^oС.

9в) Хлоргидрат 1-[2,2-(4,4'-дихлордифенил)этил] -4-(2-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина
При 0 - 5^oС смешивают 0,5 г (0,0022 моль) продукта предыдущей стадии в форме основания, 9 мл метанола, 0,33 мл ледяной уксусной кислоты и 0,2 г безводного ацетата натрия. При той же температуре к смеси добавляют 0,5 г (0,0019 моль) α,α-(4,4'-дихлордифенил)ацетальдегида, полученного согласно примеру 2а), затем 0,33 г цианоборгидрида натрия перемешивают в течение 1,5 ч при низкой температуре, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют по каплям 2,1 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают в течение 15 мин, выпаривают метанол и извлекают остаток в смесь этилацетат/разбавленный водный раствор NH₄OH. Сушат органическую фазу, добавляют насыщенный раствор изопропанола в соляной кислоте и выпаривают растворитель. Получают масло, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гексан/этилацетат = 9/1. Получают 0,48 г целевого соединения, которое кристаллизуют в этилацетате. Температура плавления, Т пл. равна 229-230^oС.

Нейротрофическую активность соединений по изобретению тестировали in virto в тесте выживания нейронов, используя нейроны, полученные из препарата септальной области эмбрионов крысы. При концентрации 1,8 нМ количество, клеток с невритами составляет (для соединений из следующих примеров), %:
Пример 1 - 48,9
Пример 2 - 46,2
Пример 3 - 47,5
Пример 4 - 46,9
Пример 5 - 48,1
Пример 6 - 47,9
Пример 7 - 47,0
Пример 8 - 44,5
Пример 9 - 42,5
В контрольной группе (DMSO 10^-6 М) количество клеток с невритами составило 29,2%.

Приведенные результаты показывают наличие сильно выраженной нейротрофической и нейрозащитной активности продуктов по изобретению.

Формула изобретения

1. Дифенилалкилтетрагидропиридины общей формулы (I)

в которой Y обозначает -СН- или -N-;
R₁ - галоген или группа СF₃;
R₂ и R₃ каждый - водород;
n = 0 или 1;
Ph₁ и Ph₂ каждый независимо - незамещенную или замещенную галогеном, трифторметилом или (C₁-C₄)-алкоксилом фенильную группу,
а также их соли.

2. Соединение по п.1, в котором Y - СН, R₁ - СF₃, Y - N и R₁ - С1.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором Ph₁ и Ph₂ обозначает каждый фенильную группу, фенильную группу, замещенную в положении 2, 3 или 4 атомом фтора, хлора или трифторметилом, метокси- или этоксигруппами, или фенильную группу, дважды замещенную в положениях 2, 4; 3, 4; 3, 5 или 2, 6 атомом хлора, фтора, трифторметилом или метоксигруппой.

4. Соединение по п.3, в котором Ph₁ и Ph₂ одинаковые.

5. Соединение по п.1, выбираемое среди
1-(2,2-дифенилэтил)-4(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
1-[2,2-(4,4'-дихлордифенил)этил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
1-[2,2-(3,3'-бистрифторметилдифенил)этил] -4(3-трифторметил-фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
1-[2,2-(4,4'-диметоксидифенил)этил] -4(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
1-[2-(4-фторфенил)-2-фенилэтил] -4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
1-(3,3-дифенилпропил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина,
1-[2,2-(4,4'-дихлордифенил)этил] -4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и их солей.

6. Способ получения соединений формулы (I) по п.1 и их солей, отличающийся тем, что (а) арил-1,2,3,6-тетрагидропиридин формулы (II)

в которой Y и R₁ такие, как определено для соединений (I) в п.1,
вводят в реакцию с кислотой формулы (III)

в которой n, R₂, R₃, Ph₁ и Ph₂ такие, как определено для соединений (I) в п.1,
или одним из ее функциональных производных; (б) восстанавливают промежуточное карбонильное соединение формулы (IV)

и (в) выделяют полученное таким образом соединение формулы (I) и в ряде случаев превращают его в одну из его солей.

7. Фармацевтическая композиция, обладающая нейротрофической и нейрозащитной активностью, содержащая в качестве действующего начала соединение по любому из пп.1-5.

8. Фармацевтическая композиция для лечения старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера, содержащая в качестве действующих начал соединение по любому из пп.1-5 и соединение, показанное для симптоматического лечения старческого слабоумия типа болезни Альцгеймера (DAT), или их фармацевтически приемлемые соли.

MM4A - Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 13.12.2008

Извещение опубликовано: 20.07.2010        БИ: 20/2010

---