Производные (имидазол-5-ил)метил-2-хинолинона в качестве ингибиторов пролиферации клеток гладкой мышцы

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для ингибирования пролиферации клеток гладкой мышцы сосудов. Изобретение представляет собой средство для ингибирования пролиферации клеток гладкой мышцы сосудов, представляющее собой соединение формулы (I). Предложенное средство позволяет повысить эффективность лечения. 7 з.п.ф-лы, 10 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т3

Формула изобретения

1. Средство для ингибирования пролиферации клеток гладкой мышцы сосудов, представляющее собой соединение формулы (I) его стереоизомерной формы и его фармацевтически приемлемой кислотной или основной соли, где пунктирная линия обозначает возможную связь; Х обозначает кислород или серу; R¹ обозначает водород, С_1-12 алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6 алкилоксиС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, аминоС_1-6 алкил или радикал формулы -Alk¹-C(=О)-R⁹, где Alk¹ обозначает С_1-6алкандиил, R⁹ обозначает С_1-8 алкиламино или замещенный С_1-6 алкилоксикарбонилом; каждый из R², R³, R¹⁶ независимо обозначает водород, гидрокси, галоген, циано, С_1-6 алкил, С_1-6 алкилокси, гидроксиС_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксиС_1-6алкилокси, моно- или ди(С_1-6 алкил)аминоС_1-6алкилокси, Аr¹, Аr² С_1-6 алкил, Аr² окси, Аr² С_1-6 алкилокси, гидроксикарбонил, С_1-6 алкилоксикарбонил, тригалоидметокси, 4,4-диметилоксазолил; или, когда соседние R² и R³, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -O-СН₂-O-(а-1),
-O-СН₂-СН₂-O-(а-2),
-O-СН=СН(а-3),
каждый из R⁴ и R⁵ независимо обозначает водород, галоген, Аr¹, С_1-6 алкил, гидроксиС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, С_1-6 алкилокси;
каждый из R⁶ и R⁷ независимо обозначает водород, галоген, циано, С_1-6алкил, С_1-6 алкилокси, Аr² окси, тригалоидметил, С_1-6алкилтио, ди(С_1-6алкил)амино или,
когда соседние R⁶ и R⁷ независимо обозначает водород, галоген, циано, С_1-6алкил, С_1-6алкилокси, Аr² окси, тригалоидметил, С_1-6 алкилтио, ди(С_1-6алкил)амино или,
когда соседние R⁶ и R⁷ вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы
-O-СН₂-O-(с-1)или
-СН=CН-СН-СН(с-2);
R⁸ обозначает водород, С_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, С_1-6 алкилоксикарбонилС_1-6алкил, карбоксиС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, аминоС_1-6алкил, моно- или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил, имидазолил, галоидС_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, аминокарбонил С_1-6алкил или радикал формулы
-O-R¹⁰(b-1),
-N-R¹¹R¹²(b-3),
где R¹⁰ обозначает водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилкарбонил,
или радикал формулы -Alk²-OR¹³ или Alk²-NR¹⁴R¹⁵;
R¹¹ обозначает водород, С_1-12алкил, Аr¹;
R¹² обозначает водород, С_1-6алкил, С_1-16алкилкарбонил, С_1-6алкилоксикарбонил, С_1-6алкиламинокарбонил, С_1-6алкилкарбонилС_1-6алкил, природную аминокислоту, Аr¹ карбонил, Аr² С_1-6алкилкарбонил, аминокарбонилкарбонил, С_1-6 алкилоксиС_1-6алкилкарбонил, гидрокси, С_1-6 алкилокси, аминокарбонил, ди(С_1-6 алкил)аминоС_1-6алкилкарбонил, амино, С_1-6алкиламино, С_1-6 алкилкарбониламино или радикал формулы -Alk²-OR¹³ или -Alk²-NR¹⁴R¹⁵, где Alk² обозначает С_1-6 алкандиил;
R¹³ обозначает водород, С_1-6 алкил, Аr¹ или Аr² С_1-6 алкил;
R¹⁴ обозначает водород, С_1-6 алкил, Аr¹ или Аr² С_1-6 алкил;
R¹⁵ обозначает водород, С_1-6 алкил, С_1-6 алкилкарбонил, Аr¹ или Аr² С_1-6 алкил;
R¹⁷ обозначает водород, галоген, циано, С_1-6 алкил, С_1-6 алкилоксикарбонил, Аr¹;
R¹⁸ обозначает водород, С_1-6алкил, С_1-6 алкилокси или галоген;
R¹⁹ обозначает водород или С_1-6 алкил;
Аr¹ обозначает фенил;
Аr² обозначает фенил.

2. Средство по п.1, где Х обозначает кислород, пунктирная линия обозначает химическую связь и R¹ обозначает водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилоксиС_1-6алкил, или моно-, или ди(С_1-6алкил)аминоС_1-6алкил.

3. Средство по любому из пп.1 и 2, где R³ обозначает водород, а R² обозначает галоген, С_1-6алкил, С_2-6 алкенил, С_1-6алкокси, тригалоидметокси или гидроксиС_1-6алкилокси.

4. Средство по пп. 1-3, где R⁸ обозначает водород, гидрокси, галоидС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, С_1-6алкилоксикарбонилС_1-6алкил, имидазолил или радикал формулы -NR¹¹R¹², где R¹¹ обозначает водород или С_1-12 алкил, а R¹² обозначает водород, С_1-6алкил, С_1-6алкилокси, С_1-6алкилоксиС_1-6алкилкарбонил, гидрокси или радикал формулы -Alk²-OR¹³, где R¹³ обозначает водород или С_1-6алкил.

5. Средство по п. 1, в котором соединением является (+)-6-[амино(4-хлорфенил)(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил] -4-(3-хлорфенил)-1-метил-2(1Н)-хинолинон или его фармацевтически приемлемая кислотная аддитивная соль.

6. Средство по пп.1-5, пригодное при васкулярном пролиферативном нарушении, вызванном пролиферацией клеток гладкой мышцы сосудов, представляющем собой атеросклероз.

7. Средство по пп.1-5, пригодное при васкулярном пролиферативном нарушении, вызванном пролиферацией клеток гладкой мышцы сосудов, представляющем собой рестеноз.

8. Средство по пп.1-5, пригодное при васкулярном пролиферативном нарушении, вызванном пролиферацией клеток гладкой мышцы сосудов, представляющем собой рестеноз после чрескожной трансминальной коронарной реконструкции сосудов или стент-рестеноз коронарной артерии.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68