Стекловидная форма 8-[3-[n-[(е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил) акрилоилглицил]-n-метиламино]-2,6- дихлорбензилокси]-2- метилхинолина, способ ее получения и фармацевтическая композиция
Авторы патента:
Изобретение относится к стекловидной форме 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина, способу ее получения путем нагревания кристаллической модификации А или смеси кристаллической модификации А и кристаллической модификации С гидрата 8-[3-[N-[(E)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил]-N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина при температуре не ниже его температуры плавления с последующим охлаждением. Описана также фармацевтическая композиция. Данная стекловидная форма обладает хорошей растворимостью и, следовательно, полезна для получения лекарственных средств, используемых при лечении заболеваний, опосредованных брадикинином. 6 с. и 2 з.п.ф-лы, 6 ил., 1 табл.
Изобретение относится к стекловидной форме 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акрилоилглицил] -N-метиламино] -2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина (далее в описании обозначено FR173657) и к фармацевтической композиции, содержащей его.
Предпосылки изобретения FR173657 представляет собой соединение формулы (I) и описано в Японской патентной выкладке 2780/1995 или в публикации Journal of Medicinal Chemistry, 1998, Vol. 41, 21, 4062-4079:
Данное соединение обладает активностью в качестве антагониста брадикинина и полезно как средство для профилактики и/или лечения, например, аллергии, воспаления, аутоиммунного заболевания, шока, боли и т.п. FR173657 обладает превосходной активностью в качестве антагониста брадикинина. Однако FR173657, описанное в упомянутой выше патентной выкладке, находится в аморфной форме, поскольку получено посредством отверждения в растворителе. Такая аморфная форма имеет температуру плавления, широко варьирующуюся в интервале от 133 до 139oС, и ее стабильность в твердой форме является очень плохой. Таким образом, проблема заключается в том, что трудно производить и поставлять данные продукты такого качества, чтобы они были достаточно стабильны для применения в качестве лекарственного средства. Для FR173657 характерен кристаллографический полиморфизм, и были получены кристаллогидраты высокой чистоты, обладающие хорошей стабильностью в твердом состоянии и удобные для получения лекарственных препаратов, при этом более предпочтительны три кристаллические модификации, обозначенные как кристаллическая модификация А, кристаллическая модификация В и кристаллическая модификация С (Японская патентная выкладка 316677/1998). Однако, несмотря на хорошую стабильность в твердом состоянии и способность к высвобождению, проблематичность применения кристаллической модификации А состоит в том, что зачастую она загрязнена, кристаллической модификацией С, что делает невозможным ее получение со стабильным качеством. Кристаллическая модификация В является наиболее стабильной, и нет проблемы с ее получением, но трудность применения этой формы заключается в том, что ее способность высвобождаться значительно ниже способности высвобождения кристаллической модификации А. Кристаллическая модификация С также проблематична в том, что ее стабильность в твердом состоянии ниже стабильности кристаллической модификации В и ее способность к высвобождению ниже способности к высвобождению кристаллической модификации А. Следовательно, необходимы дополнительные исследования для изыскания другой более стабильной формы FR173657 для лекарственных препаратов. Исходя из этого, было проведено тщательное изучение FR173657 и в результате получена стекловидная форма FR173657 высокой чистоты с хорошей стабильностью в твердом состоянии, хорошей растворимостью, хорошей способностью к высвобождению, которую можно получать со стабильным качеством, и это является предметом данного изобретения. Фиг.1: Инфракрасный спектр поглощения стекловидной формы FR173657. Фиг. 2: Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) стекловидной формы FR173657. Фиг. 3: Инфракрасный спектр поглощения кристаллогидрата FR173657 (кристаллическая модификация А). Фиг. 4: Инфракрасный спектр поглощения кристаллогидрата FR173657 (кристаллическая модификация В). Фиг. 5: Инфракрасный спектр поглощения кристаллогидрата FR173657 (кристаллическая модификация С). Фиг.6: Результаты определения растворимости Примера 8. Описание изобретения Термин "стекловидная форма" относится к твердому аморфному веществу, которое находится в стекловидном состоянии и которое получено охлаждением жидкого вещества в расплавленном состоянии без его кристаллизации. В данном описании для простоты другие твердые аморфные вещества, которые не находятся в стекловидном состоянии, называются "аморфная форма". Стекловидная форма FR173657 имеет следующие свойства. Условия измерения: инфракрасный спектр поглощения: получен в соответствии со способом Нужоля (Nujol), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): скорость нагрева 10oС/мин. Физико-химические свойства стекловидной формы FR173657: (a) специфические пики в инфракрасном спектре поглощения: 1684, 1662, 1524, 1236 и 836 см-1 (инфракрасный спектр поглощения представлен на Фиг.1); (b) дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК): эндотермический пик, обусловленный стеклованием, проявляется в области от 115 до 122oС с вершиной в области от 126 до 128oС (профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показан на Фиг.2). Стекловидная форма FR173657 данного изобретения может быть получена нагреванием аморфной формы, кристаллической формы или смеси аморфной и кристаллической форм FR173657 или их сольватов [т.е. гидрата, этанолата и т. д. ] при температуре не ниже их температур плавления с последующим охлаждением в расплавленном состоянии. Температура плавления варьируется в зависимости от состояния FR173657 или его сольвата, который подлежит обработке (в зависимости от того, является ли он аморфным или кристаллическим, или от соотношения компонентов в его смеси), но любая температура, при которой плавится исходное соединение FR173657 или его сольват, подходит для этого способа. Обычно исходное соединение FR173657 или его сольват плавится в интервале примерно от 130 до 220oС. Способ нагрева исходного соединения FR173657 или его сольвата до температуры не ниже температуры плавления конкретно не ограничен. Например, исходное соединение FR173657 или его сольват подается в контейнер при охлаждении, при комнатной температуре или при нагревании и затем нагревается до температуры не ниже температуры плавления для получения расплава или оно подается в контейнер, нагретый до температуры, близкой к его температуре плавления, или выше для получения расплава. После плавления таким образом оно может подвергаться немедленному охлаждению. Однако предпочтительно оно выдерживается в расплавленном состоянии примерно от 20 до 40 минут и затем подвергается охлаждению. Способ охлаждения конкретно не ограничен. Обычно просто удаляется система нагрева для самопроизвольного охлаждения. Полученная стекловидная форма FR173657 может размалываться или измельчаться механически для получения фармацевтических препаратов. Исходное соединение FR173657 или его сольват может быть аморфным, кристаллическим или их смесью. Кристаллический сольват FR173657 может быть получен любыми удобными способами, например способом, включающим перемешивание FR173657 в растворителе при нагревании и последующее охлаждение с получением кристаллического осадка; способом, включающим растворение FR173657 в растворителе в кислотной среде с последующим добавлением в основание и необязательно в воду или водный растворитель для нейтрализации с получением кристаллического осадка; способом, включающим выдерживание кристаллического FR173657 на водяном пару или в парах органического растворителя; способом, включающим любые из этих способов в различных сочетаниях и т.п., в котором соединение FR173657 может быть получено в виде аморфной формы в соответствии с известным способом, например, описанным в Японской патентной выкладке 2780/1995. Растворитель, предназначенный для осаждения кристалла, может включать воду, обычные органические растворители, такие как спирты, например метанол, этанол, изопропиловый спирт и т.д., ацетон, N,N-диметилформамид, диоксан, тетрагидрофуран, этилацетат, ацетонитрил, диметилсульфоксид и т.п. и их смеси. Более предпочтительными являются водные спирты, такие как водный метанол, водный этанол и т.п.; водный ацетон и смеси растворителей - воды и органического растворителя, например смесь воды и этилацетата. Кристаллическая модификация А, кристаллическая модификация В и кристаллическая модификация С, упомянутые выше, также могут быть получены, например, в соответствии со способами, описанным далее в примерах получения, или аналогичным образом. Стекловидная форма FR173657 данного изобретения обладает сильной активностью в качестве антагониста брадикинина и полезна для лечения и/или профилактики заболеваний, опосредованных брадикинином или его аналогами, таких как аллергия, воспаление, аутоиммунное заболевание, шок, боль и т.п. у людей или животных. Для терапевтической цели стекловидная форма FR173657 данного изобретения может использоваться в виде фармацевтического препарата, содержащего одно из указанных соединений в качестве активного ингредиента в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый, полутвердый или жидкий носитель, приемлемый для перорального; парентерального, такого как внутривенное, внутримышечное, подкожное или внутрисуставное; наружного, такого как местное, энтеральное, интраректальное, чрезвлагалищное, ингаляция, глазное, назальное или подъязычное, введения. Фармацевтические препараты могут представлять собой капсулы, таблетки, драже, гранулы, свечи, раствор, лосьон, суспензию, эмульсию, мазь, гель, крем и т. п. Если нужно, в эти препараты могут включаться вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие агенты или эмульгаторы, буферы и другие, обычно используемые добавки. Хотя доза стекловидной формы FR173657 будет изменяться в зависимости от возраста и состояния пациента, для профилактики и/или лечения упомянутых выше заболеваний может быть эффективной средняя единичная доза примерно 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг стекловидной формы FR173657. Обычно могут вводиться количества в интервале от 0,1 мг/кг массы до примерно 1000 мг/кг массы тела в день. Считается, что стекловидная форма обычно кристаллизуется предельно быстро и ее стабильность очень невелика. Однако проверка подтвердила, что стекловидная форма FR173657 данного изобретения не кристаллизуется и не разлагается даже при нагревании, во влажных условиях или при физической обработке и является очень стабильной. Стекловидная форма FR173657 данного изобретения характеризуется более высокой чистотой и большей стабильностью в твердом состоянии по сравнению с известными формами FR173657 и обладает большей растворимостью и лучшей способностью высвобождаться, чем кристаллические модификации FR173657. Следовательно, она полезна для получения и поставки продуктов с качеством достаточной стабильности, чтобы они подходили для медицинских препаратов. Более подробно изобретение объясняется с помощью приведенных ниже примеров получения и примеров, которые, однако, не предназначены для ограничения объема данного изобретения. Получение 1 К смеси 8-[3-(N-глицил-N-метиламино)-2,6- дихлорбензилокси]-2-метилхинолина (100 мг), (Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил)акриловой кислоты (56,1 мг) и N, N-диметилформамида (2 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазол (43,4 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (56,9 мг) в потоке азота при 0oС и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали последовательно водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и после этого растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали тонкослойной хроматографией (метанол:дихлорметан 1:10, об. /об. ) и отверждали диэтиловым эфиром и этилацетатом с получением 8-[3-[N-[(Е)-3-(6-ацетамидопиридин-3-ил) акрилоилглицил] -N-метиламино]-2,6-дихлорбензилокси] -2-метилхинолина (FR173657) (78,8 мг) в виде серовато-белого твердого вещества. Т. пл. 133-139oС. ЯМР (СDСl3, 
): 2,22 (3Н, с), 2,74 (3Н, с), 3,27 (3Н, с), 3,67 (1Н, дд, J= 16,5, 5,5 Гц), 3,96 (1Н, дд, J=16,5, 5,5 Гц), 5,62 (1Н, д, J=11,0 Гц), 5,67 (1H, д, J=11,0 Гц), 6,46 (1Н, д, J=16,0 Гц), 6,73 (1H, уш.т, J=5,5 Гц), 7,21-7,33 (3Н, м), 7,38-7,51 (3Н, м), 7,52 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,82 (1H, дд, J= 8,5, 1,5 Гц), 8,03 (1H, д, J=8,5 Гц), 8,13-8,25 (2Н, м), 8,33 (1H, д, J= 1,5 Гц). Получение 2FR173657 (7 г) добавляли к метанолу (720 мл) при 60oС и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 минут. Смесь охлаждали до температуры ниже 30oС и перемешивали в течение 2 часов при температуре в интервале от 20 до 30oC с получением осадка. Смесь, содержащую кристаллический осадок, фильтровали и полученный кристаллический осадок промывали метанолом (14 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали сырое безводное кристаллическое соединение FR173657 (6,3 г) (далее в описании называемое сырое кристаллическое FR173657). Оно содержало примерно 5% метанола. Получение 3
К смеси сырого кристаллического FR173657 (100 г) и чистой воды (500 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (28,1 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре ниже 10oС для растворения кристаллического продукта. Добавляли углерод в виде порошка (5 г) и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Углеродный порошок отфильтровывали, промывали чистой водой (200 мл) и концентрированной соляной кислотой (1,4 мл). Полученный фильтрат добавляли к смеси ацетона (700 мл) и триэтиламина (35,87 г) при 55oС, перемешивали при этой температуре в течение 5 минут и затем кипятили с обратным холодильником в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до 40oС и кристаллический продукт собирали фильтрованием. Кристаллический продукт промывали 50% ацетоном и сушили в вакууме, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация А) (88,7 г). Инфракрасный спектр поглощения полученного продукта представлен на Фиг. 3. Получение 4
К смеси сырого кристаллического FR173657 (50 г) и чистой воды (250 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (14,1 мл) с перемешиванием при 5oС для растворения кристалла. К смеси добавляли углеродный порошок (2,5 г) и смесь перемешивали в течение 30 минут. Углеродный порошок отфильтровывали, промывали разбавленной соляной кислотой. Полученный фильтрат добавляли к смеси этилацетата (350 мл) и триэтиламина (17,93 г) при 70oС и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до 20oС, затем перемешивали при этой температуре в течение дополнительных 2 часов и полученный кристаллический продукт собирали фильтрованием. Кристаллический продукт промывали этилацетатом (100 мл) и чистой водой (100 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация В) (44,51 г). Инфракрасный спектр поглощения представлен на Фиг.4. Получение 5. К смеси сырого кристаллического FR173657 (260 г) и чистой воды (1300 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (73 мл) и перемешивали в течение 10 минут при температуре 5oС для растворения кристалла. Полученный после фильтрования осадок промывали разбавленной соляной кислотой. Фильтрат по каплям в течение 30 минут при 20oС добавляли к смеси ацетона (6500 мл), чистой воды (4680 мл) и триэтиламина (93,3 г), куда добавляли затравку кристаллической модификации С (26 мг). Полученную смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2,5 часов, затем охлаждали до 3oС и дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Кристаллический продукт собирали фильтрованием, промывали 50% ацетоном (520 мл) и сушили в вакууме при 40oС, в результате получали кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация С) (236,68 г). Инфракрасный спектр поглощения полученного продукта представлен на Фиг. 5. Пример 1
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация А) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре в течение 30 минут и затем оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657. Инфракрасный спектр поглощения представлен на Фиг.1
Профиль дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) представлен на Фиг.2. Пример 2
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до фиксированной температуры 220oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация В) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 220oС, его выдерживали при этой температуре в течение 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657. Инфракрасный спектр поглощения и профиль в дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) полученного продукта совпадали со спектром и профилем стекловидной формы Примера 1. Пример 3
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (кристаллическая модификация С) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657. Инфракрасный спектр поглощения и профиль дифференциальной сканирующей калоримерии (ДСК) полученного продукта совпадали со спектром и профилем стекловидной формы примера 1. Пример 4
Тарелку помещали в теплый термостат с воздушной циркуляцией, подвергали холостой термической обработке при 230oС и охлаждали до температуры ниже 100oС. Затем термостат снова нагревали до установления фиксированной температуры 160oС. После подтверждения установленной температуры тарелки кристаллогидрат FR173657 (смесь кристаллической модификации А и кристаллической модификации С) равномерно распределяли по тарелке и нагревали. После того, как температура вещества достигала 160oС, его выдерживали при этой температуре 30 минут и оставляли охлаждаться для получения стекловидной формы FR173657. Инфракрасный спектр поглощения и профиль сканирующей дифференциальной калориметрии (ДСК) полученного продукта совпадали со спектром и профилем стекловидной формы Примера 1. Пример 5
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
Лактоза - Соответствующее количество
Натрий кроскармеллоза - 10 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза - 2 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657. Пример 6
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
D-маннит - Соответствующее количество
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 10 мг
Кристаллическая целлюлоза - 20 мг
Гидроксипропилцеллюлоза - 2 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657. Пример 7
Стекловидная форма FR173657 - 15 мг
Лактоза - Соответствующее количество
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза - 20 мг
Кристаллическая целлюлоза - 10 мг
Поливинилпирролидон - 4 мг
Стеарат магния - 1 мг
Перечисленные выше компоненты гранулировали и стандартным способом изготавливали таблетки, которые стандартным способом покрывали пленкой с получением таблеток, покрытых пленкой и содержащих стекловидную форму FR173657. Пример 8 - определение растворимости
Определение растворимости проводили в соответствии с методом определения растворимости Японской фармакопеи (JP) XIII - методом перемешивания. В качестве опытного раствора использовали 900 мл дистиллированной воды. Установленная скорость перемешивания равна 50 об./мин. Стекловидную форму FR173657 (100 г) добавляли в опытный раствор и в качестве образцов в каждом измерении отбирали аликвоты по 10 мл. Каждый образец фильтровали через 0,45 мкм фильтр и анализировали жидкостной хроматографией высокого разрешения. В качестве контроля использовали кристаллическую модификацию А, кристаллическую модификацию В, кристаллическую модификацию С и смесь кристаллических модификаций А и С гидрата FR173657. Результаты опыта представлены на Фиг.6. Из представленных результатов видно, что стекловидная форма FR173657 данного изобретения обладает большей растворимостью, чем любая из кристаллических модификаций полиморфного FR173657. Пример 9 - определение стабильности
Результаты определения стабильности стекловидной формы FR173657, измельченной механически, представлены в Таблице. Из результатов видно, что стекловидная форма FR173657 данного изобретения не кристаллизуется, не разлагается даже при нагревании или во влажных условиях, или после физической обработки и стабильна при длительном хранении.
Формула изобретения
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7RH4A - Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение
Дата выдачи дубликата: 27.02.2006
Наименование лица, которому выдан дубликат:
ФУДЗИСАВА ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. (JP)
Извещение опубликовано: 27.04.2006 БИ: 12/2006
Похожие патенты:
Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям
Арилалканоилпиридазины // 2201923
Изобретение относится к арилалканоилпиридазинам формулы I, где В - А, ОА, NH2, CF3, ароматический гетероцикл, выбранный из пиридина, пиразина и пиримидина; Q отсутствует или обозначает алкилен с 1-6 атомами углерода; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают OR5, где R5 - А или циклоалкил с 3-7 атомами углерода; А - алкил с 1-10 атомами углерода, а также к их физиологически приемлемым солям
Изобретение относится к новому способу получения производных 3-пирролин-2-карбоновой кислоты формулы I, где 1 - C1-С6-алкилоксикарбонил; R2 - гидроксил, С1-С4-алкокси или их аммониевых солей, отщеплением основанием сульфокислотного остатка от соединения формулы II, где R1 и R2, как указано выше; R3 - C1-С6-алкил, бензил, трифторметил, нафтил, фенил, который может быть замещен остатком, включающий СН3, NO2, галоген
Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, где m является целым числом от 1 до 2; R1 представляет собой водород, нитро или С1-3алкокси; R2 представляет собой водород или нитро; R3 представляет собой гидрокси, галоген, С1-3алкил, C1-3алкокси, С1-3алканоилокси или циано; X1 представляет собой -О-, -S-, -SO- или -SO2-; R4 представляет собой одну из 13 групп, описанных в п.1 формулы изобретения
Изобретение относится к производным пропаноламина формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 означают фенил, нафтил, пиридил, тиенил, пиримидил, тиазолил, хинолил, пиперазинил, оксазолил, которые могут быть замещены галогеном, ОН, NO2, NH2, COOH и др., R3-R8 означают водород, гидроксил, (С1-С8)-алкоксил, NH2, -NHR9, -N(R9)R10, R9-R10 означают водород или (С1-С8)алкил, Х означает СН или N, Y означает СН или N, при условии, что остатки R1, R2, X и Y одновременно не означают R1 - фенил, R2 - фенил, Х - СН, Y - СН
Производные азетидина и пирролидина // 2198873
Изобретение относится к новым производным азетидина и пирролидина общей формулы где А представляет необязательно ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, которое может содержать гетероатом, выбранный из N и S, и которое может быть замещено оксо- или (1-6С) алкилом; R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой Н, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, атом галогена; Х означает атом О или S и n = 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, за исключением 3-(нафт-1-ил-окси)-пирролидина и 3-(5,6,7,8-тетрагидро-нафт-1-ил-окси)-пирролидина
Изобретение относится к области органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения омепразола, который является первым лекарственным средством из группы лекарственных средств для регулирования секреции желудочной кислоты
Производные хиназолина и их применение в качестве ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов // 2196137
Изобретение относится к производным хиназолина формулы I, в которой Z означает -О-, -NH- или -S-; m = 1-5, целое число при условии, что когда Z обозначает -NH-, m = 3 - 5; R1 - водород, С1-3алкокси; R2 - водород; R3 - гидрокси, галоген, C1-3алкил, С1-3-алкокси, C1-3алканоилокси, трифторметил или циано; X1 обозначает -О-, -NR7, -NR8CO-, где R7 и R8 каждый - водород, C1-3алкил; R4 выбирают в одной из перечисленных в п.1 формулы изобретения семи групп, исключая 4-(3,4,5-триметоксифенокси)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-метоксифенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенилтио)-6,7-диметоксихиназолин, 4-(3-хлорфенокси)-6,7-диметоксихиназолин и 4-(3,4,5-триметоксианилино)-6,7-диметоксихиназолин, или их солям
Изобретение относится к новым орто-сульфонамидобициклическим гетероарильным гидроксамовым кислотам формулы где W и Х оба являются углеродом, Т является азотом, U представляет собой CR1, где R1 представляет собой водород, или алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, Р представляет собой -N(CH2R5)-SO2-Z, Q представляет собой -(C=O)-NHOH, при этом является бензольным кольцом или является гетероарильным кольцом с 5-6 атомами в цикле, которое может содержать 0-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, в дополнение к гетероатому азота, обозначенному как W; где бензольное или гетероарильное кольцо может необязательно содержать один или два заместителя R1, где это допустимо; Z является фенилом, который необязательно замещен фенилом, алкилом с 1-8 атомами углерода, или группой OR2; R1 представляет собой галоген, алкил с 1-8 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, перфторалкил с 1-4 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный 1-2 группами -OR2, группу -NO2, группу -(СH2)nZ, где Z является фенилом и n=1-6, тиенил и группу -OR2, где R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода; R2 представляет собой алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, необязательно замещенный галогеном, или гетероарильный радикал, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; R5 представляет собой водород, алкил с 1-8 атомами углерода, фенил, или гетероарил, содержащий 5-6 атомов в цикле, в том числе 1-2 гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы; или их фармацевтически приемлемым солям
Изобретение относится к новым производным циклоалкано-пиридина общей формулы (I), где А-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или монозамещенный галогеном, D-арил с 6-10 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом, нитро, галогеном, трифторметилом или трифторметокси, или остаток формулы, представленной в формуле изобретения, Е-циклоалкил с 3-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный галогеном или трифторметилом, R1 и R2 вместе образуют линейную или разветвленную алкиленовую цепь с 1-7 атомами углерода, которая замещена карбонильной группой и/или остатком формулы, представленной в формуле изобретения, смеси их изомеров или отдельным изомерам, их солям и N-окислам, за исключением 5(6Н)-хинолона, 3-бензоил-7,8-дигидро-2,7,7-триметил-4-фенила
Изобретение относится к новым аналогам камптотецина, в частности к соединениям, соответствующим следующим формулам (I) и (II), а также к их рацемическим или энантиомерным формам или сочетаниям этих форм, где заместители имеют указанные в описании значения
Изобретение относится к новому производному пиридонкарбоновой кислоты формулы I или его соли, которые обладают высокой антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, где Q, A, R1, n, m имеют указанные в формуле значения
Изобретение относится к новому производному хинолинонкарбоновой кислоты с антибактериальной активностью, в частности к моногидрату гидрохлорида 1-циклопропил-7-([S, S]-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)- 6-фтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты формулы в 13C-ЯМР-спектре которого имеется характеристический пик при 168,1 м.д
Соединения 7-(2-имидазолиниламино) хинолина, пригодные в качестве агонистов альфа-2-адренорецептора // 2161967
Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается новых производных хинолина общей формулы I, где R представляет незамещенный C1-С3-алкил или C2-С3-алкенил; R1 -цианогруппа, которые являются агонистами альфа-2-адренорецептора и могут использоваться при получении лекарственных средств, пригодных для лечения заложенности носа, глаукомы, диареи, астмы
Способ получения производных хинолина // 1709911
Изобретение относится к синтезу новых лекарственных средств, в частности к получению производных хинолинаФОРМУЛЫ R o-CHfCO~NR.R.11 I 6 ^ 5где R
Изобретение относится к новым 1,8-аннелированным производным 2-хинолинона формулы (I), где А, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 такие, как определено в формуле изобретения
