Стабильные концентрированные препаративные формы инсулина для доставки через легкие

Авторы патента:

A61K9 - Медицинские препараты, характеризуемые специальными физическими формами (препараты, содержащие радиоактивные вещества A61K 51/12)

A61K38/28 - инсулины

Изобретение относится к области медицины, а именно к концентрированным водным препаративным формам инсулина с высокой физической и химической стабильностью. Сущность изобретения состоит в разработке препаративной формы инсулина, в которой концентрация хлорида поддерживается ниже 50 мМ, и в которой концентрация других ионов, таких как фосфат, сведена к минимуму. Водная препаративная форма инсулина включает от 3 до 20 мМ человеческого инсулина или его аналога, или его производного, менее 50 мМ хлорида, менее 10 мМ любых анионов, отличных от хлорида и ацетата, от 2 до 5 Zn²⁺ ионов на шесть молекул инсулина, и по крайней мере 3 фенольные молекулы на шесть молекул инсулина. Технический результат - расширение арсенала препаратов инсулина, причем препаративные формы пригодны для доставки через легкие. 18 з.п.ф-лы, 3 табл.

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тн

Формула изобретения

1. Водная препаративная форма инсулина, включающая раствор инсулина, его аналога или производного в концентрации от 6 до 15 мМ, хлорида в концентрации менее 50 мМ, анионы, отличные от хлорида и ацетата в концентрации менее 10 мМ, а на 6 молекул инсулина от 2 до 5 ионов цинка и, по меньшей мере, 3 фенольные молекулы.

2. Препаративная форма инсулина по п.1, включающая приблизительно 6 мМ, приблизительно 9 мМ, приблизительно 12 мМ, или приблизительно 15 мМ человеческого инсулина или его аналога или его производного.

3. Препаративная форма инсулина по п.1 или 2, включающая до 50 мМ фенольных молекул, предпочтительно от 3 до 12 фенольных молекул на шесть молекул инсулина, более предпочтительно от 3 до 9 фенольных молекул на шесть молекул инсулина.

4. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая менее 40 мМ, предпочтительно менее 30 мМ хлорида, более предпочтительно от 5 до 20 мМ хлорида.

5. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая до 5 мМ фосфата.

6. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая от 2 до 4 Zn²⁺ ионов, предпочтительно от 2,2 до 3,2 Zn²⁺ ионов на шесть молекул инсулина.

7. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая от 5 до 150 мМ цвиттерионного амина, предпочтительно глицилглицина или глицина.

8. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая от 5 до 50 мМ трисгидроксиметиламинометана.

9. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая ионы натрия, ионы калия, или их смесь, в качестве катионов.

10. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая между 0,001 и 1 мас.% неионного поверхностно-активного вещества, предпочтительно Твина 20 или Polox 188.

11. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая от 1 до 10 мМ анионного поверхностно-активного вещества, предпочтительно таурохолата натрия.

12. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая человеческий инсулин.

13. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, включающая аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет Asp, Lys, Leu, Val или Ala, и положение В29 представляет Lys или Pro, или дез(В28-В30), дез(В27) или дез(В30) человеческий инсулин.

14. Препаративная форма инсулина по п.13, включающая аналог человеческого инсулина, где положение В28 представляет Asp или Lys, и положение В29 представляет Lys или Pro, предпочтительно Asp^В28 человеческий инсулин или Lys^В28Рro^В29 человеческий инсулин.

15. Препаративная форма инсулина по любому одному из пп.1-11, включающая производное человеческого инсулина, имеющее один или несколько липофильных заместителей, предпочтительно ацилированный инсулин.

16. Препаративная форма инсулина по п.15, в которой производное инсулина выбрано из группы, состоящей из B29-N

-миристоил-дез(В30)человеческого инсулина, B29-N

-пaльмитoил-дез(В30)человеческого инсулина, B29-N

-миpиcтoил человеческого инсулина, B29-N

-пaльмитoил человеческого инсулина, B28-N

-миристоилLys^в28Pro^в29 человеческого инсулина, B28-N

-пaльмитoилLys^в28Pro^в29 чeлoвeчecкoгo инсулина, В30-N

-миристоил-Thr^в29Lys^взo человеческого инсулина, В30-N

-пальмитоил-Thr^в29Lys^в30 человеческого инсулина, B29-N

-(N-пальмитоил-

-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-N

-(N-литохолил-

-глутамил)-дез(В30) человеческого инсулина, B29-N

-карбоксигептадеканоил)-дез(В30) человеческого инсулина и B29-N

-карбоксигептадеканоил) человеческого инсулина.

17. Препаративная форма инсулина по п.16, в которой производным инсулина является B29-N

-миpиcтoил-дeз(В30)человеческий инсулин или B29-N

-(N-литохолил-

-глутамил)-дез (В30) человеческий инсулин.

18. Препаративная форма инсулина по любому одному из предшествующих пунктов, в которой фенольные молекулы выбраны из группы, состоящей из фенола, м-крезола, хлоркрезола, тимола или любой смеси их.

19. Препаративная форма инсулина по любому из предшествующих пунктов, имеющая водородный показатель в диапазоне от 7 до 8,5, предпочтительно от 7,4 до 7,9.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20

Изобретение относится к области медицины, в частности к парафармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и может быть использовано для освежения дыхания и в качестве вспомогательного средства в комплексном лечении воспалительных заболеваний полости рта

Биологически активная добавка "согревающий сбор", обладающая лечебно-профилактическим действием при орз и хронических заболеваниях бронхо-легочной системы // 2218931

Изобретение относится к области медицины, в частности к парафармацевтической промышленности, и может быть использовано в качестве вспомогательного общеукрепляющего средства при переохлаждении, при начальных стадиях простудных заболеваний, при хронических воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы

Биологически активная добавка "фитогеморройные" для комплексной терапии и профилактики геморроя, хронических запоров и варикозного расширения вен // 2218930

Изобретение относится к парафармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и может быть использовано для профилактики и вспомогательного лечения гастритов, дуоденитов и колитов различной этиологии

Биологически активная добавка "мумивит с витамином "с" // 2218923

Изобретение относится к области медицины, в частности к парафармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и может быть использовано в качестве общеукрепляющего средства при хронических воспалительных заболеваниях, при комплексной терапии костных травм

Содержащий стероид пластырь, способ его изготовления и использование // 2218915

Изобретение относится к области медицины и касается самоклеящейся лекарственной композиции для чрескожного применения эстрогена в сочетании с гестагеном, содержащей 25-90 мас.% самоклеящегося сополимера акрилата, 1-15 мас

Эритропоэтиновая липосомальная дисперсия // 2218914

Изобретение относится к области фармацевтики и касается эритропоэтиновой липосомомальной дисперсии

Препарат интерферона // 2218913

Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам интерферона для аэрозольного применения, применяемых для лечения вирусных и онкологических заболеваний

Комбинация анальгетиков // 2218180

Изобретение относится к фармации

Драже, имеющее ядро, покрытое противогрибковым средством и полимером // 2218153

Изобретение относится к драже, включающему центральное, округлой формы или сферическое ядро диаметром 250-355 мкм (45-60 меш), пленку покрытия из водорастворимого полимера и итраконазола, и слой полимера защитного покрытия, к фармацевтической лекарственной форме, а также к способу получения указанных драже

Драже, имеющее ядро, покрытое противогрибковым средством и полимером // 2218153

Агрегаты производных инсулина человека // 2218349

Изобретение относится к водорастворимому агрегату производных инсулина, в котором остатки В24-В30 В-цепи производного инсулина являются последовательностью Phe-Х-Х-Х-Х-Х-Х, где каждый Х независимо представляет любую аминокислоту или делецию, по меньшей мере один Х является N-замещенным остатком лизина, в котором заместителем является 5--литохолевая кислота или 5--литохолевая кислота, связанная через -глутамил, -глутамил или - или -аспартил в качестве линкера, где агрегат имеет размер, определенный в гель-фильтрационной системе, больше, чем у альдолазы, и агрегат включает по меньшей мере 2 иона цинка на 6 молекул производного инсулина

Фармацевтическая композиция и противодиабетическое средство на ее основе // 2213568

Изобретение относится к фармакологии, медицине, а именно к эндокринологии, и касается фармацевтических композиций для профилактики и лечения сахарного диабета I и II типа

Способ конструирования, проверки и применения ассоциатов макромолекул и комплексных агрегатов с повышенной полезной нагрузкой и контролируемой степенью ассоциации/диссоциации // 2211027

Изобретение относится к технологии и касается способа конструирования, проверки и применения ассоциатов с повышенной полезной нагрузкой и контролируемой степенью ассоциации/диссоциации

Пептидсодержащий препарат и способ его получения // 2210381

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых лекарственных форм биологически активных пептидных соединений

Производное инсулина или его физиологически приемлемая соль, предшественник производного инсулина, днк-последовательность, кодирующая предшественник, вектор экспрессии, содержащий упомянутую днк-последовательность, субстрат, трансформированный упомянутым вектором экспрессии, фармацевтическая композиция с понижающей, соответственно регулирующей уровень глюкозы в крови эффективностью // 2207874

Изобретение относится к медицинской промышленности и касается производного инсулина или его физиологически приемлемой соли с ускоренным по сравнению с человеческим инсулином наступлением действия, в котором аспарагин (Asn) в положении В3 цепи В заменен на природный основной аминокислотный остаток и по меньшей мере один аминокислотный остаток в положениях В27, В28 или В29 цепи В замещен на другой природный нейтральный или кислый аминокислотный остаток, причем аспарагин (Asn) в положении А21 цепи А может быть заменен на Asp, Gly, Ser, Thr или Ala, а фенилаланин (Phe) в положении В1 цепи В и аминокислотный остаток в положении В30 цепи В могут отсутствовать

Фрагмент с-пептида человеческого проинсулина // 2206336

Изобретение относится к области медицины и касается фрагментов С-пептида человеческого проинсулина

Усовершенствованный способ получения предшественника инсулина с правильно соединенными цистиновыми мостиками // 2205836

Изобретение относится к способу получения предшественника инсулинов или инсулиновых производных с правильно соединенными цистиновыми мостиками в присутствии цистеина или цистеингидрохлорида и хаотропного вспомогательного вещества, отличающемуся тем, что следующие стадии проводят друг за другом: (а) смешивание водной суспензии предшественника инсулинов или инсулиновых производных с количеством цистеина или цистеингидрохлорида, которое дает до 15 SH-остатков цистеина или цистеингидрохлорида на один цистеиновый остаток предшественника, (б) внесение цистеин- или цистеингидрохлоридсодержащей суспензии предшественника в 4-9-молярный раствор хаотропного вспомогательного вещества при значении рН 8 - 11,5 и температуре 15 - 55oС, выдерживание полученной смеси в течение 10-60 мин при этой температуре и (в) внесение смеси при значении рН 8 - 11,5 и температуре 5 - 30oС в количество воды, которое дает разбавление концентрации цистеина или цистеингидрохлорида в смеси на 1-5 мМ и хаотропного вспомогательного вещества на 0,2-1,0 М

Инсулиновые препараты, содержащие углеводы // 2204411

Изобретение относится к медицине

Способ приготовления быстродействующего раствора инсулина для инъекций // 2202365

Изобретение относится к медицине и медицинской промышленности и касается производства препаратов инсулина быстрого действия

Способ инфузионного введения лекарственных средств больным сахарным диабетом // 2201251

Изобретение относится к медицине

Новые аналоги инсулина с повышенным связыванием цинка // 2225723

Изобретение относится к медицине, точнее к аналогам инсулина