Фармацевтическая композиция для лечения функциональной диспепсии и/или синдрома раздраженной толстой кишки и новое применение веществ в ней

 

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии. Предлагается использовать желудочно-кишечные пептидные гормоны, выбранные из класса, состоящего из глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и его производных, обладающих антисекреторным действием и свойствами релаксации гладких мышц в желудочно-кишечном тракте, в качестве активного ингредиента для получения фармацевтической композиции для лечения функциональной диспепсии и/или синдрома раздраженной толстой кишки. Предлагается также и способ лечения указанных заболеваний с помощью этих пептидов. Изобретение обеспечивает заметный эффект лечения за счет одновременного подавления секреторной активности желудочно-кишечного тракта и подавления его моторики, даже в случаях симптомов, характерных для ослабления моторики. 2 с. и 2 з.п.ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к новому применению желудочно-кишечного пептидного гормона или его производных в фармацевтической композиции для лечения функциональной диспепсии и/или синдрома раздраженной толстой кишки и к способу такого применения.

Уровень техники

Функциональные заболевания характеризуются нарушенной функцией органа или системы органов, и нельзя обнаружить явной структурной патологии ни визуально, ни с помощью микроскопа. Это можно дифференцировать при морфологических структурных заболеваниях, когда структура органа изменяется от нормальной к нарушенной. Такой тип заболевания всегда можно диагностировать или визуально, или с помощью микроскопа, и за ним может последовать функциональная аберрация органа.

Двумя наиболее распространенными заболеваниями желудочно-кишечного тракта являются функциональная диспепсия и нарушенная желудочно-кишечная мотильность, обычно известная как синдром разраженной толстой кишки (IBS). Эти два термина не являются исключительными детерминантами для разделения сущности заболеваний, а являются наиболее обычными выражениями для различных перекрывающихся симптомов, возникающих в верхнем и нижнем отделах желудочно-кишечного тракта.

Боль в животе или дискомфорт являются весьма обычными среди населения. Ежегодное распространение возвратных болей в животе или дискомфорта в странах Запада составляет приблизительно 25%. Если также учитывать частую изжогу с ретростенальной жгучей болью или дискомфортом, это распространение достигает 40% (Locke et al., 1997; Agreus and Talley, 1997; Talley et al., 1992).

Термин "диспепсия" относится к хронической или возвратной боли или дискомфорту, сосредоточенным в верхнем отделе брюшной полости. Основными органическими заболеваниями, вызывающими диспепсию, являются дуоденальная язва, гастроэзофагеальный рефлюкс и рак желудка. До 60% пациентов, страдающих диспепсией, не могут определенно объяснить свои симптомы и классифицируются как имеющие функциональную диспепсию. Эти пациенты могут отвечать в подтверждение и объяснение предпосылки своих симптомов и во время антисекреторной или регулирующей мотильность фармакотерапии. Даже если у пациентов с функциональной диспепсией может встречаться бактерия Helicopter pylori, еще нельзя рекомендовать следовать "искореняющей" терапии, если только не обнаружена пептическая язва, и такая терапия часто имеет ограниченные возможности при облегчении симптомов. К другим видам лечения, которые можно рассматривать для пациентов с устойчивыми симптомами, относятся поведенческая терапия, психотерапия или антидепрессантная терапия, но такие подходы не имеют обоснованной полезности.

Устранение диспепсии представляет серьезную проблему в клинической практике; 2-5% всех общих практических консультаций вызваны диспепсией. Также, так как причина заболевания неочевидна, стратегия лечения является эмпирической; причем имеются в виду антисекреторные или регулирующие мотильность лечебные мероприятия.

К числу лечебных стратегий, доступных в случае функциональной диспепсии, относятся средства, регулирующие мотильность, антациды, антагонисты Н₂-рецепторов и зачастую прокинетики.

Нарушения желудочно-кишечной мотильности считаются обычной причиной функциональной диспепсии. В случаях слабого опорожнения желудка опробованы средства, стимулирующие мотильность, так называемые прокинетики, такие, как метоклопрамид (Albibi et al., 1983) и цисприд (Reboa et al., 1984; Delattre et al., 1985; Rцsch, 1987; Abell et al., 1990), и сообщается об ослаблении симптомов. Вопреки таким наблюдениям соотношение между слабым опорожнением желудка и симптомами не установлено и, следовательно, неясно, зависит ли наблюдаемое смягчение симптомов от степени нормализации опорожнения желудка. Последние клинические исследования с цизапридом показали ослабление симптомов у 60-90% исследованных пациентов с нарушениями, подобными нарушениям моторики, и с диспепсией, похожей на вызванную гастроэзофагеальным рефлюксом, что можно сравнить с ослаблением на 5-60% в группах, обработанных плацебо (Talley, 1991). Таким образом, лечение прокинетиками может дать результат, но проблему не решает.

Антациды рассматриваются, как правило, как потенциально эффективные средства при лечении диспептических симптомов. Однако отсутствуют достоверные данные об их эффективности при функциональной диспепсии (Talley et al., 1991), и антациды можно применять скорее как лечение "по требованию", чем для длительного медикаментозного лечения против функциональной диспепсии.

При лечении функциональной диспепсии исследованы антагонисты Н₂-рецепторов, такие, как цимитидин и ранитидин. Примерно в половине сообщений говорится о незначительной лечебной реакции, в то время как в других приводятся статистические данные о лечебной реакции на терапию с применением антагонистов Н₂-рецепторов (Talley et al., 1991). Главным образом, улучшение в снижении некоторых симптомов под действием антагонистов Н₂-рецепторов может происходить у пациентов с симптомами, напоминающими язву, в форме жгучей эпигастральной боли (Delattre et al., 1985). Кроме того, повседневный опыт показывает, что пациентам может стать лучше даже от более глубокого антисекреторного лечения с применением ингибитора протонного насоса, такого, как омепразол, лансопразол или пантопразол.

Таким образом, некоторого смягчения симптомов можно добиться с помощью средств, ингибирующих секрецию желудочного сока.

IBS является распространенным заболеванием, охватывает примерно 1-2% населения и служит причиной до трети вызовов врачей в практике в целом. Это заболевание является длительным, с непрерывно повторяющимися рецидивами активности, но пока не исследовано, каким образом это заболевание влияет на продолжительность жизни пациента. Пока не имеется доступного эффективного лечения. Одним из главных препятствий при разработке эффективного лекарственного средства является тот факт, что в распоряжении нет надежных диагностических критериев болезни и при диагностике врач должен полагаться на историю болезни пациента и субъективные сообщения в основном о приступах боли и изменчивости "поведения" кишечника.

Во время симптоматических периодов картина гипермотильности, состоящая из волн давления с большой амплитудой, у пациентов с болевой доминантой IBS обычно в десять раз выше, чем у здоровых субъектов, в то время как у пациентов с преобладающим нарушением типа диареи она нормальная или слабее, чем нормальные волны давления. Эти наблюдения соответствуют основным данным регистрации перистальтики толстой кишки у здоровых субъектов и пациентов с констипацией или диареей. Такие исследования показали, что преобладающая форма моторной активности толстой кишки состоит из сегментных сокращений, затрудняющих продвижение испражнений и промотирующих смешивание и поглощение воды. Эти сегментные сокращения появляются на протяжении более 90% времени регистрации. Нарастание сегментных сокращений приводит к констипации, а подавление сегментационной моторной активности приводит к диарее. Исследования показывают, что сокращения длинного сегмента толстой кишки могут сопровождаться болью в животе, аналогичной распространению спазма пищевода, синдромом защемления (nutcracker) пищевода и болью в грудной клетке. Такие высокоамплитудные сокращения по длинным сегментам кишечника часто регистрируются у пациентов с IBS при приступах спазматической боли в животе, т.е. при "синдроме защемления кишечника". В связи с болью также обнаружена гипермотильность тонкого кишечника. Отдельные свидетельства говорят в пользу спазматических судорог как основного источника симптомов при синдроме раздраженной толстой кишки. Так, при рассмотрении патофизиологии синдрома раздраженной толстой кишки предполагается, что нарушенная желудочно-кишечная мотильность, или нарушения в сенсорной системе, или те и другие нарушения являются наиболее важными факторами. Однако имеется много сообщений, описывающих нарушенную мотильность тонкого кишечника у пациентов с IBS через мигрирующую моторную комплексную активность. В голодном состоянии эта активность включает фазу I, демонстрируя состояние покоя с отсутствием моторной активности, фазу II со спорадическими сокращениями, которые становятся более интенсивными со временем и предшествуют характеристической фазе III с высокоамплитудными сокращениями до уровня примерно 40-50 мм рт.ст. При синдроме раздраженной толстой кишки описаны возросшая частота сокращений в фазе II, возросшая амплитуда сокращений и возросшие групповые сокращения (Kellow et al., 1987; Kellow et al., 1990; Lind, 1991; Kellow et al., 1992; Schmidt et al., 1996; Evans et al., 1996; Small et al., 1997). Радиологические исследования показывают гипермотильность тонкого кишечника при стрессе и поддерживают утверждение, что IBS может вовлекать также другие части желудочно-кишечного тракта, кроме толстой кишки. Имеются также сообщения, что не удалось обнаружить какие-либо нарушения мотильности кишечника у пациентов с IBS (Gorard et al., 1994).

Ряд исследований указывает на пользу сенсорных нарушений, таких, как механорецепторная гиперчувствительность (Kellow et al., 1988; Evans et al., 1996) и возросшую информативность о парезе и сокращениях кишечника (Kellow et al., 1992).

В соответствии с настоящим изобретением теперь, к удивлению, обнаружено, что нарушения, характеризующие функциональную диспепсию и/или IBS, можно нормализовать посредством введения некоторых веществ, которые соединяют противосекреторное действие со свойствами релаксации гладких мышц (т.е. подавление мотильности, а не стимулирующее мотильность действие).

За последние 25 лет в желудочно-кишечном тракте обнаружено множество пептидов. Некоторые из этих пептидов считаются эндокринными по своему действию, так как они размещаются в клетках слизистых оболочек "открытого типа", приближающихся к просвету своей верхней поверхностью, а широким "дном" к кровеносным сосудам, выделяющим пептиды в систему кровообращения. Пептиды регулярно накапливаются в плотных крупных гранулах, которые могут истощаться при обмене на ионы кальция. Пептиды, выделившиеся в кровоток, могут действовать как гормоны в местах, удаленных от места высвобождения, или местно как паракринные вещества. Их действие может вносить вклад в регуляцию различных желудочно-кишечных функций, таких, как абсорбция, секреция, кровоток и мотильность.

Ряд желудочно-кишечных пептидных гормонов обладает как антисекреторным действием, так и свойствами релаксации гладких мышц в желудочно-кишечном тракте. Особенно сильным и потому представляющим интерес пептидным гормоном такого типа являются глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1).

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) является недавно открытым пептидом, считающимся внутрисекреторным, так как он усиливает стимулируемую пищей секрецию инсулина (Habener, 1994). GLP-1 ингибирует выделение желудочного сока на 43% и замедляет опорожнение желудка на 50% у человека (Wettergren et al., 1993; Gutniak et al., 1996), наряду с ингибированием панкреатической секреции примерно на 45% (Wettergren et al., 1993).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение основано на недавнем открытии авторами настоящего изобретения, что GLP-1 обладает глубоким ингибирующим действием не только на опорожнение желудка, но также на мотильность тонкого кишечника у крысы. Данные показывают, что действие GLP-1 на мотильность не только опосредуется или инсулином, или соматостатином, но не имеет себе равных как возможное непосредственное действие на гладкие мышцы кишечника. Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что GLP-1 снижает мотильность тонкого кишечника у людей с IBS.

На основании этого в соответствии со своим первым аспектом настоящее изобретение относится к применению желудочно-кишечного пептидного гормона, выбранного из класса, состоящего из глюкагоноподобного пептида-1 и его производных, обладающих антисекреторным действием и свойствами релаксации гладких мышц в желудочно-кишечном тракте, для получения фармацевтической композиции для лечения функциональной диспепсии и/или синдрома раздраженной толстой кишки.

Также в соответствии с изобретением может быть предпочтительно соединять в фармацевтической композиции указанный GLP-1 или его производное с одним или несколькими другими желудочно-кишечными пептидными гормонами или их производными для того, чтобы достичь дополнительного действия. В особенно предпочтительном варианте воплощения изобретения в фармацевтической композиции с GLP-1 соединяют желудочно-кишечный пептид соматостатин.

В соответствии с другим своим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения функциональной диспепсии и/или синдрома разраженной толстой кишки, отличающейся тем, что она содержит сочетание по меньшей мере одного члена группы, состоящей из GLP-1 и его производных, обладающих антисекреторным действием и свойствами релаксации гладких мышц в желудочно-кишечном тракте, с одним или несколькими другими желудочно-кишечными гормонами и их производными, обладающими таким действием и свойствами, вместе с фармакологически приемлемыми добавками.

Предпочтительный вариант фармацевтической композиции в соответствии с изобретением отличается тем, что композиция содержит GLP-1 в сочетании с соматостатином.

Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением может принимать различные формы, такие как, например, порошки, гранулы, таблетки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, сиропы, суппозитории, растворы для инъекций, препараты для ингаляции, в том числе для назального введения, для буккального введения (лепешки), для чрескожного введения (пластыри) и подкожного введения, содержащие активный ингредиент или ингредиенты в смеси с компонентами, необходимыми для приготовления композиции, такими как фармакологически приемлемые добавки (например, носитель, эксципиент или разбавитель).

В соответствии с еще одним своим аспектом настоящее изобретение относится к способу лечения функциональной диспепсии, или синдрома раздраженной толстой кишки, или того и другого у пациента, страдающего от таких недугов, включающему введение указанному пациенту эффективного количества по меньшей мере одного вещества, выбранного из группы, состоящей из GLP-1 и его производных, обладающих антисекреторным действием и свойствами релаксации гладких мышц в желудочно-кишечном тракте.

В соответствии с предпочтительным вариантом способа по изобретению GLP-1 вводят в сочетании с соматостатином. В этом случае оба вещества можно вводить в форме отдельных композиций или в смеси в одной единой композиции.

Термин "эффективное количество", используемый в описании и в формуле изобретения, предназначен для обозначения дозы, которая вызывает заметное ослабление симптомов.

Как обычно осознается специалистами в этой области техники, дозировка будет зависеть от способов введения, симптомов и массы тела пациента, но также зависит и от вводимого GLP-1 или его производного.

В случае инъекций доза GLP-1, как правило, находится в интервале 40-200 пмоль на 1 кг массы тела в час, предпочтительно в интервале 70-150 пмоль на 1 кг массы тела в час. В сочетании с соматостатином следует использовать 2-15 мкг на 1 кг массы тела в час, предпочтительно 4-7 мкг на 1 кг массы тела в час.

Подходящую частоту введения можно выбрать в интервале от одного до четырех раз в сутки.

Далее изобретение будет поясняться с помощью примера, иллюстрирующего наилучший вариант осуществления изобретения.

Пример. Снижение мотильности тонкого кишечника у людей с IBS.

Эксперименты проводили на 12 субъектах, удовлетворяющих критериям Rome для IBS. Субъектам, не принимавшим пищу, через нос пропускали манометр для измерения давления в тонком кишечнике и располагали его в антрумдуоденальной области для флуороскопии. Затем проводили запись по манометру в течение 8 ч в голодном состоянии и еще в течение 40 мин после приема пищи (320 ккал). В течение первых 4 ч записи вводили внутривенно физиологический раствор. На протяжении следующих 4 ч вводили внутривенно GLP-1 при дозе или 1,2 пмоль/кг/мин (72 пмоль/кг/час) (n=6), или 2,5 пмоль/кг/мин (150 пмоль/кг/час) (n=6) с инфузией, продолжавшейся в течение 40-минутного периода приема пищи. GLP-1 вводили в виде внутривенной инфузии при дозе 1,2 или 2,5 пмоль/кг/мин. Соединение разводили из исходного раствора GLP-1 (Polypeptide, Wolfenbuttel, Ганновер, Германия) с концентрацией 100 нмоль/мл, приготовленного в соответствии с общими указаниями, стерилизованного посредством фильтрации, проверенного на эндотоксины и разлитого в 10-мл ампулы.

Для каждого пациента раствор для инфузии готовили в соответствии с массой тела. Данную дозу умножали на массу тела и получали индивидуальное дозирование, выраженное в пмоль/мин. Вычисленную общую дозу (экстраполированную на время инфузии 250 мл) брали из исходного раствора и разводили в 250 мл физиологического раствора для инфузии (хлорид натрия, 9 мг/мл, Pharmacia & Upjon, Стокгольм, Швеция). Затем проводили инфузию со скоростью 1 мл/мин с помощью постоянно действующего насоса для инфузии (волюметрический инфузионный насос, модель 960, Imed, Оксон, Соед. К-во) в течение 4 ч (240 мин).

Результаты в целом показали, что GLP-1 способен снижать моторную активность у пациентов с IBS. Однако у четырех пациентов из шести в каждой группе ММС в двенадцатиперстной кишке начинался в пределах (14,2±3,8) мин после начала инфузии GLP-1 при дозе 1,2 пмоль/кг/мин и в пределах (12,0±2,7) мин после начала инфузии GLP-1 при дозе 2,5 пмоль/кг/мин. Так как считалось, что этот ранний цикл ММС происходит из-за непосредственного воздействия GLP-1 во время создания стационарной концентрации в крови, достигнутое распространение ММС во время инфузии GLP-1 вычисляли посредством вычитания преждевременного ММС в начале из остающегося ММС, наблюдаемого во время инфузии GLP-1.

Подробно по регистрации мотильности получены приведенные далее результаты (контрольная точка угол Treitz; величины представляют средние значения ± ст. откл. при n=6 в каждой группе/статистическая оценка с помощью непараметрического знакового рангового критерия Уилкоксона).

Коротко, в голодном состоянии GLP-1 обнаруживает зависящее от дозы снижение моторной активности в тонком кишечнике у пациентов, страдающих от синдрома раздраженной толстой кишки. В итоге это обстоятельство означает, что GLP-1 можно использовать в качестве терапевтического средства для облегчения симптомов в случаях функциональной диспепсии и/или синдрома раздраженной толстой кишки, характеризующихся нерегулярной моторной активностью в кишечнике.

Ссылки:

Abell T.L, Camilleri M., DiMagno E.P., Hench V.S., Zinsmeister A.R., Malagelada J.R. Long-term efficacy of oral cisapride in symptomatic upper gut dysmotility // Dig. Dis. Sci. 1990; 36: 616-620.

Agreus L., Talley N. Challenges in managing dyspepsia in general practice // BMJ. 1997; 315: 1284-1288.

Albibi R., McCallum R.W. Metoclopramide: pharmacology and clinical application // Ann. Intern. Med. 1983; 98; 86-95.

Delattre M., Malesky M., Prinzie A. Symptomatic treatment of non-ulcer dyspepsia with cimetidine // Curr. Ther. Res. 1985; 37: 980-991.

Evans P.R., Bennett E.J., Bak Y.-T., Tennant C.C., Kellow J.E. Jejunal sensorimotor dysfunction in irritable bowel syndrome: Clinical and psychosocial features // Gastroenterology 1996; 110: 393-404.

Gorard D.A., Libby G.W, Farthing M.J.G. 5-Hydroxytryptamine and human small intestinal mobility: effect of inhibiting 5-hydroxytryptamine uptake // Gut. 1994; 35: 496-500.

Gutniak M.K., Junttii-Berggren L., Hellstrom P.M., Guenifi A., Hoist J.J., Efendic S. GLP-1 (glucagon-like peptide-1) enhances the insulinotropic effect of glibenclamide in NIDDM patients and in the perfused rat pancreas // Diabetes Care 1996; 19: 857-863.

Habener J.F. The incretin notion and its relevance to diabetes // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1994; 25: 25-31.

Kellow J.E., Eckersley G.M., Jones M. Enteric and central contributions to intestinal dysmotility in irritable bowel syndrome // Dig. Dis. Sci. 1992; 37: 168-174.

Kellow J.E., Gill R.C., Wingate D.L. Prolonged ambulant recordings of small bowel mobility demonstrate abnormalities in irritable bowel syndrome // Gastroenterology 1990; 98: 1208-1218.

Kellow J.E., Phillips S.F. Altered small bowel mobility in irritable bowel syndrome is correlated with symptoms // Gastroenterology 1987; 92: 1885-1893.

Kellow J.E., Phillips S.F., Miller L.J., Zinsmeister A.R. Dysmotility of the small intestine in irritable bowel syndrome // Gut. 1988; 29: 1236-1243.

Lind C.D. Mobility disorders in the irritable bowel syndrome // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1991; 20: 279-295.

Locke G.R., Talley N.J., Fett S., Zinsmeister A.R., Melton L.J. III. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux in the community // Gastroenterology 1997; 112: 1448-1456.

Reboa G., Arnulfo G., DiSomma С. et al. Prokinetic effect of cisapride on normal and reduced antroduodenal motility and reflexes // Curr. Ther. Res. 1984; 36: 18-23.

Rosch W. Cisapride in non-ulcer dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22: 161-164.

Schmidt Т., Hackelsberger N., Widmer R., Meisel C., Pfeiffer A., Kaess H. Ambulatory 24-hour jejunal motility in diarrheapredominant irritable bowel syndrome // Scand. J. Gastroenterol. 1996; 31: 581-589.

Small P.K., Loudon M.A., Hau C.M., Noor N., Cambell F.C. Large-scale ambulatory study of postprandial jejunal motility in irritable bowel syndrome // Scand. J. Gastroenterol. 1997; 32: 39-47.

Talley N.J. Drug treatment of functional dyspepsia // Scand. J. Gastroenterol. 1991; 26 (suppl. 182): 47-60.

Talley N.J., Zinsmeister A.R., Schleck C.D., Melton III L.J. Dyspepsia and dyspepsia subgroups: a population-based study // Gastroenterology 1992; 102: 1259-1268.

Wettergren A., Schjoldager В., Mortensen Р.Е., Myhre J., Christiansen J., Hoist J.J. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man // Dig. Dis. Sci. 1993; 38: 665-673.

Формула изобретения

1. Применение желудочно-кишечного пептидного гормона, выбранного из класса, состоящего из глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и его производных, обладающих антисекреторным действием и свойствами релаксации гладких мышц в желудочно-кишечном тракте, в качестве активного ингредиента для получения фармацевтической композиции для лечения функциональной диспепсии и/или синдрома раздраженной толстой кишки.

2. Применение по п.1, где в фармацевтической композиции указанный GLP-1 или его производное соединяют с одним или несколькими другими желудочно-кишечными пептидными гормонами или их производными.

3. Применение по п.2, где GLP-1 в фармацевтической композиции соединяют с желудочно-кишечным пептидом соматостатином.

4. Способ лечения функциональной диспепсии, или синдрома раздраженной толстой кишки, или того и другого, у пациента-человека, страдающего от них, включающий введение указанному пациенту эффективного количества, по меньшей мере, одного вещества из группы, состоящей из GLP-1 и его производных, обладающих антисекреторным действием и свойствами релаксации гладких мышц в желудочно-кишечном тракте.