Иодметилаты 0-/ -алкилмеркаптоэтил/арил- - оксициклогексилфосфинатов,обладающие мускаринолитической актив-ностью

 

О П Й O À"Í И Е „,УЗВЯо

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Реслублик S OPC О V CS PaxeabnSV (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 01 ° 12. 78 (21) 2690876/23-04 (51)M. Кл.

С 07 F 9/32

А 61 К 31/36 с присоелииением заявки ¹â€” (23) Приоритет

Гоеудвротваииыи комитет

СССР ао делам изобретеиий и открытий

Опубликовано30. 06. 81. Бюллетень № 24 (53) УДК 547.341 ° ,26 118(088.8) Дата опубликования описания 30.06.81

Н. А. Карданов, С. А. Трифонова, Ю.Я. Иванов, Н. Н. Годовиков и М. И. Кабачник (72) Авторы изобретения

Ордена Jle Ha институт элементоорганических соединений

AH СССР (71) Заявитель (54) ИОДМЕТИЛАТЫ О- ((-АЛКИЛМЕРКАПТОЭТИЛ) АРИЛ" о -ОКСИЦИКЛОГЕКСИЛФОСФИНАТОВ, ОБЛАДАЮЩИЕ

МУСКАРИНОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

АГ . О

7

ОСН СНг8В.

ОИ CH

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных, фосфорорганических соединений, проявляющих холинолитическую активность мускаринового типа, а именно к иодметилатам О-(»-алкилмеркаптоэтил)-арил- +-оксициклогексилфосфинатов обшей формулы

Ar - Ph, р-СН С Н4, к-СН » С Н » С Н» С4Н9» С5Н+т» С-тНт, СВ Н,п.

Известны йодметилаты обладают хинолитической активностью.

В частности метацин,йодметилат р-диметиламиноэтилового эфира бензиловой кислоты обладает мускарицидной активностью, но относится к другому классу соединений, а именно к замещенным эфирам бензиловой кислоты (1).

Известны алкиловые эфиры о — окси фосфиновых кислот, которые получают присоединением фосфонитов к карбонильным соединениям 12).

Цель изобретения — расширение ассортимента хинолитиков мускаринового типа.

Это достигается иодметилатами 0"

-(P àëKèëìåðêàïòîýòèë)àðèë- d=oxcv zлогексилфосфинатов общей формулы(1)

A1 О

15 ?

0eH сН-М. 3 г г он сн, где Ar - Ph, р - СНsC6H4»

1 - СН » С Н » С Н„» С4Но» С,.Н И

С.тН1, С8НГт обладающими мускаринолитической активностью,.

3. 7365

Указанные соединения являются новыми и нигде в литературе не были описаны.

Соединения общей формулы (1 )полу- чают взаимодействием 0-(P-алкилмеркап5 тоэтил)арилфосфонитов с циклогексаноном в присутствии этила натрия или этилата натрия или этилата калия с последующей обработкой полученных

0-(P-алкилмеркаптоэтил)арил- g-оксициклогексилфосфинатов иодистым метилом, Пример 1. Получение иодметилата 0 -(P --этилмеркаптоэтил)фенил-К-.

-оксициклогексилфосфината.

К смеси 1,3 r (0,01 г/м)0-(P-этилмеркаптоэтил) фенилфосфонита и 0>98 г (0,01 г/м) циклогексанона добавляют

1-2 каплй "спиртового раствб Га этилата натрия. При состоянии образуется крис- 2О таллический продукт. Выход 2,87 г (87X). Т.пл. 86-87 С (гексан);Найдено,X: С 58,6, 58,7 Н 7,5, 7,6;

С Н О Л.

Вычислено,7: С 58,5; Н 7,9; Р 9,1, ИК-спектр (таблетки с KBr Q см ):

1200 (Р=О) 1 3250 (С-ОН) ПИР-спектр (О м.д., раствор в СС1, ): 1,24 (т., СН,38 =8 Гц), 1,60 (м., циклогексил); 2 52 (к., SCH CHg); 2,77 (т.

СНдСН 1S 1д 7 Гц) 4 10 (т. ОСН

4,85 (м., ОН); 7,60 (м. С6Н1).

1,64 r полученного соединения О-(P"ýòèëìåðêàïòîýòèë)-фенил- ot, †оксициклогексилфосфината растворяют в

2 мл иодистого метила и оставляют в темноте. Через 24 ч образуется кристаллический продукт. Выход целевого . продукта 1,74 г (74%). Т.пл. 120.121 С., Найдено,X: С 43,6, 43,5; Н 5,7, 5,9

Р 6,6, 6,8. . 45

С17ьа6JОЪ| S.

Вычислено,X: С 43,4; Н 6,0; P 6,6.

ИК-спектр (таблетки с KBr, .1), см "):

1200 (Р=О); 3270 (С-ОН).

Пример 2. Нолучейие иодметилата 0-(P-гексилмеркаптоэтил)фенил-gL-оксициклогексилфосфината.

К смеси 2,86 r О(-11гексилмеркаптоэтил):фенилфосфонита и 0,98 r циклогексанона добавЛМют 1-2 капли спйр- 55 тового раствора эт1щата натрия. При стоянии образуется кристаллический продукт. Выход 2,3 г (603). T.ïë. 5658 С (гексан).

90 4

Найдено,X: С 62,8, 63,1; Н 8,8, Cgo HR,o9,PS

Вычислено,X: С 6,27; Н 8,6; P 8,1.

ИК-спектр (таблетки с,KBr, 1), см )

1200 (Р=О 3270 (С-ОН).

Аналогичным способом нз 0-{P-алкилмеркаптоэтил)арилфосфонитов и циклогексанона получены соответствующие

0-(-алкилмеркаптоэтил) арил- +-окси-. циклогексилфосфинаты, констант 1 которых представлены в табл.1.

1,9 г полученного соединения -0-(P-гексилмеркаптозтил)фенил" ф.-оксициклогексилфосфината растворяют в 2мл иодистого метила и оставляют в темноте. Через 24 ч образуется кристаллический продукт. Выход целевого продукта 1,8? r (72%). Т.пл. 109-110 С (этанол) .

Найдено,X: С 48,4, 48,1; Н 6,9, С,1H>6J0>PS.

Вычислено,X: С 48,0; Н 6,9; Р 5,9.

Аналогичным способом получены соответствующие нодметилаты О-ф-алкилмеркаптоэтил ) арил- о1.-оксиЦиклогЕКсИЛфосфинатов, которые представлены в табл. 2.

И-холинолитическую активность представленных веществ определяют в опытах на изолированной тонкой кишке беI лых беспородных крыс- самцов (190-250 r) по известной методике. Отрезок 5 см кишки помещают в ванночку 5 см с о физиологическим раствором Тироде 37 С, через который пропускают пузырьки воздуха. Регистрируют изометрические сокращения кишки в ответ на добавление в ванночку разных концентраций метилфурметида (агонист), а затем проделывают то же самое, но в присутствии известного М-холинолитика (антагониста ) мотацина или каждого из предлагаемых соединений. Затем строят кривые концентрация — действия для метилфурметида и по ним находят такие его концентрации (ECgp),которые вызывают сокращение равное 50% от максимального сокращения. Зффект И- холинолитика проявляется в том, что он сдвигает кривую в сторону более высоких концентраций метилфурметида. Об активности холинолйтика обычно судят по величине А 1 в это такая его концентрация, в присутствии которой нужно увеличить в два раза концентрацию агониста, чтобы получить такой же

Таблица

Формула

Найдено 7.

Т.пл. ос

Вычислено %

Н P

Н P

7 2 10 0 С H.0 PS

7,3 10,1

СН ОРЗ

57,5 7,3 9,9

105-106 57,3

57,6

СН Ph 77

СН р-СН СН 80

7,9 9,1

С HOP S 60,0

П 2Л 7

8,0 9 0

8,2 9,4 с Н1 Ph 92 . 92-93

59,8

59,9

С k 0 PS 60 В

10 ИЗ

78-79 61,1 8,2 8,4

С4Н Ph

8,2 8,7

6128188

СНОРЗ

19 3 1 7

61,0 8,4 8,3

8,4 8,2

8,3 8,4

СН Ph

СН Ph

74-75

9,0 8,1

8,8, 8,2

9,2 7,4

62,8

62,5

64,2

CHOPS

ОЗУ

CHOPS

2277 7

63,2

75 56-57

8,8 7,8

64,0 9,1 7,6

67-69

8,8 7,6

64,5

Таблица

119-12142,3 5,9

6,7 СН JOPS

16 26 3

6,6

СН Ph

42,3 5,7 6,7

42,5 5,8

44,4 6,2 6,4 Ф,64 С Н )07РЗ

6,7

117 44,5 6,3

44,3 6,2

C H р-СН С Н 71

5 736590 6 эффект, как и без холинолитика, А> на" ны А при увеличении длины алкильного ходили по формуле радикала, делает предЛагаемый ряд соеБ динений в целом практически важным хиА р= — -- —

О,К. -! мическим инструментом для изучения активной поверхности М-холинорецеп" где Б 1 - концентрация M-холинолитика 5 торов различных органов Так наши опы

О,К. — отношение-концентрации ЕС О. ты позволяют сделать вывод о наличии метилфурметида в присутствии М-холина активной поверхности М-холиноренотика, к ЕС в отсутствие М-холинолицепторов кишки крысы двух гидрофобтика. ных участков, один из которых (более

В табл. 3 приведены данные, хаудаленный ) обнаружен нами впервые. ,рактеризующие М-холинолитическую ак«

Не это указывает увеличение активностивность йодметилатов 0-(P - лкилмер" к= СН. - Н С Я ти у соединении с Ic=-С Ну. и g С» каптоэтил)-фенил- oL -оксициклогексил к С Н.Бпо сравнению с другими членами ряда. фосфинатов. Из таблицы видно, что, = . .. Р Д предлагаемые соединения проявляют Таким образом иодметилаты 0- (р -; лвыраженную М-холинолитическую актив- килмеркаптоэтил)фенил- Q- îêñèöèêëîãeêность. Хотя они на данном биологи- силфосфинатов обладают физиологической ческом объекте несколько уступают активностью, которая обнаружена вперпо активности метацину, статически вые. Она выражается в мускаринолитидостоверное(Р-0,05) изменение величи- ческом действии.

-20

736590

Продолжение табл. 2

С Н Pht

I .8P,131-133 44,2 6,1 6,9 С Н,10 PS 18 92 ,44 ° 3 бэ4 бэ7

44,4 6,2 6,4

С el

73 138-139 46,0 6,9 6,6

46,1 6,6 6,3

46,0 6,6 6,2

С Н JO PS

19 32 с н eh

66 114-115 47,9 6,4 6,2

6,8 6,0

47,8

47,7 -б,б 6,4

115-116 49,1 7,1 5, 3 С H JO PS а 3 3

С Н Pll

49,0 7,1 5,7

48,8 7,1 5,4

СН РЛ

82 122-123 49, 6 7,4 4,9 (Н JO PS 49,9 7,3 5,6

50073 53

Из зтанола.

Для всех полученйых иодметилатов О-(-алкилмеркаптоэтил) арил- с -оксицнкпогексилфосфинатов была изучена холинолитическая активность.

Таблица

19,9+3,0

11,1 + 1,5

CQHS.

C3Hl

49,5 + 6 8

39,5 +3,6

29) 3+3,3

10,1 É1,0 с н„„

4,8 «0 6

Gr H4f

5,3 4 0,5 с®н„, 1,0

Метацин

Источники информации, 5 принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1977, с.234.

2. Пудовик А.Н. Гурьянова И.В., Шимаева Э.Л. Сб, "Реакции и методы исследования органических соединений, кн. 19, М., "Химия", 1968, с. 221-223.

9 736590 10

Формула . изобретения, обладающие мускаринолитической акИодметилаты 0-(алкилмеркаптоэ™ тивностью. арил- g-оксициклогексилфосфинатов общей формулы

Аг

Р ф

ОЦ СН - -a j где R СНЬУ С2Н6, С,нт С„НР С Н„, С6 " Ст1-1к, Csйи

Ar - РЬ, р- СН С Н

Редактор Л.Письман Техред А.Бабйнец Корректор Л. Иван

Заказ 4521 18 .Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва 8-35 Раушская наб. д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4