Лечебно-профилактическое средство для использования в геронтологической практике

 

Изобретение относится к области медицины, а именно геронтологии, и касается лечебно-профилактического средства. Изобретение заключается в том, что предложенное средство представляет собой комбинацию регуляторов энергетического обмена, включающую янтарную кислоту и/или ее соль и один препарат, поддерживающий высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, активаторы митохондриального окисления, средства, способствующие поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средства, поддерживающие образование эндогенной янтарной кислоты, средства, способствующие поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающие поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующие нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий в фармакологически эффективных дозах. Изобретение обеспечивает создание нового высокоэффективного средства, практически лишенного или с меньшим количеством побочных эффектов, в основе которого лежит повышение (пролонгация) резистентности быстрого метаболического кластера. 4 з.п.ф-лы.

Старение - сложный биологический процесс. Его механизмы действуют на разных уровнях организма: молекулярном, клеточном, системном. Поэтому понять сущность старения можно лишь на основе комплексного изучения всех уровней жизнедеятельности организма. Традиционно старение у человека и других млекопитающих принято рассматривать как естественный физиологический процесс. Вместе с тем существуют данные о том, что естественное старение наблюдается только у 3-6% человеческой популяции, в остальных случаях наблюдается ускоренное старение. На сегодняшний день насчитывается более 300 теорий, пытающихся объяснить сущность старения. Накоплен огромный материал по биологии старения, однако решению основной задачи геронтологии - продлению жизни - посвящено менее 1% работ, в которых получены данные о влиянии различных факторов на продолжительность жизни человека и животных.

Применение известных гериатрических средств в основном направлено на профилактику заболеваний, сопровождающих старение. По некоторым данным излечение основных заболеваний пожилых прибавляет примерно 10 лет жизни. Таким образом, на первое место выходит проблема разработки средств и способов радикального воздействия на сам процесс старения. В настоящее время используются различные способы, приемы и системы продления жизни.

Известно много биологически активных веществ, оказывающих влияние на процесс старения. Выбор их для исследования и апробация на эффект продления жизни обычно основан на определенных представлениях и гипотезах старения, некоторые из которых приведены ниже.

1. Антиоксиданты

Применение антиоксидантов основано на связывании свободных радикалов, возникающих в процессе метаболизма, количество которых увеличивается с возрастом (гипотеза Хармана, 1956-1968). Эти радикалы, повреждая высокомолекулярные соединения хроматина (ДНК, РНК), коллагена и других белков, вызывая перекисное окисление липидов мембран клеток, могут нарушать обмен веществ в организме. У млекопитающих имеется мощная антиоксидантная система, регулирующая действие свободных радикалов, однако с возрастом эффективность этой системы снижается. В геронтологии используются витамины С, Е, А. Имеются сведения, что при воздействии аскорбиновой кислоты на людей после 75 лет наблюдалось увеличение статистического показателя длительности предстоящей жизни до 102 месяцев при длительности 70 месяцев в контрольной группе. Однако анализ накопленных данных позволяет сделать вывод о том, что с помощью антиоксидантов не представляется возможным достигнуть существенного замедления старения. В то же время многие из них применяются в медицине достаточно широко, необходимы для нормальной жизнедеятельности организма и укрепления здоровья. Поэтому применение оправдано и для увеличения средней продолжительности жизни (СПЖ) человека.

2. Латирогены

Гипотеза Бьеркстена связывает старение с образованием сшивок в молекулах ДНК, коллагена и других белков ковалентными и водородными связями. Бьеркстен выделил бактериальный фермент, разрушающий эти сшивки. Введение его мышам увеличивало их СПЖ, что, как полагал автор, замедляло старение. Затем была найдена группа веществ - латирогенов, препятствующих образованию сшивок, в частности молекул коллагена соединительной ткани: пенициламин, семикарбазид, аминопроприонитрил и другие. Экспериментально доказано, что латирогены, ингибируя образование поперечных связей, практически не влияют на продолжительность жизни животных.

3. Комплексоны

Поскольку известно, что переходные металлы (кальций, алюминий и др.), участвующие в процессе перекрестного связывания высокомолекулярных соединений, играют важную роль в старении, для связывания этих металлов и замедления процесса старения была предложена группа веществ - комплексонов: ЭДТА и ее соли, унитиол, пенициламин и другие. По данным Т.Л. Дубиной (1968-1975) "ЭДТА не вмешивается в процесс старения, увеличивает среднюю продолжительность жизни (крыс на 20-25%) и выживаемость животных за счет уменьшения частоты образования опухолей, инфекционно-воспалительных и других заболеваний, замедляет развитие атеросклероза, гипертензии и гиперхолестеринемии".

4. Адаптогены

Это тонизирующие средства, повышающие адаптационные возможности и сопротивляемость организма к различным факторам. Для этих целей и замедления возрастных изменений чаще используют настойки и экстракты растений: женьшеня, элеутерококка, радиолы, заманихи, левзеи, аралии, а также пантокрин. Однако применение их ограничено, так как большинство адаптогенов противопоказаны при гипертонии и других заболеваниях пожилых. Преувеличенное внимание к этим и некоторым другим растениям (молочай, рододендрон Адамса, гастродия высокая - нанайский женьшень и другие) как к "эликсирам жизни" объясняется чаще косметическим эффектом или стимулирующим влиянием на отдельные процессы в организме. Прямые эксперименты указывают, что лишь немногие адаптогены (экстракты женьшеня, элеутерококка, корня солодки) увеличивали СПЖ крыс не более 10%, практически не влияя на МПЖ.

5. Биостимуляторы, препараты клеточной и тканевой терапии

Биостимуляторы образуются в определенных условиях в изолированных тканях животного и растительного происхождения. В геронтологической практике успешно используются препараты: экстракт алоэ, взвесь и экстракт плаценты, ФиБС, пелоидодистиллат, пелоидин, пирогенал, продигиозан, гумизоль, биосед, торфот и другие. Эти средства оказывают стимулирующее действие на обменные процессы, регуляторное влияние на функции ЦНС, сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем, активизируют восстановительные и регенерационные процессы, замедляют развитие атеросклероза и артритов. Например, воздействие экстракта алоэ на пациентов старше 71 года с церебросклерозом уменьшало головную боль, головокружение, улучшало память. ФиБС действует слабее. Лечение препаратами плаценты оказывало нормализующее влияние на ЦНС, обмен веществ, органы зрения, эндокринную, сердечно-сосудистую и иммунную системы, замедляло развитие атеросклероза и полиартрита.

Многие препараты, полученные из разных тканей животных, успешно применяются в ветеринарии для снижения заболеваемости и смертности животных. Некоторые препараты, по наблюдениям в эксперименте и в сельскохозяйственной практике, могут вызывать омолаживающие эффекты на отдельные органы и системы животных, однако заметного влияния на ПЖ эти препараты не оказывают.

К группе биостимуляторов относится ряд цитотоксических сывороток: антиретикулярная (АЦС), антиовариальная, антитестикулярная и другие, которые используются в гериатрии. Как средство профилактики старения наиболее известна АЦС, созданная А.А. Богомольцем в 1937 г., который связывал старение организма с возрастными изменениями соединительной ткани. АЦС оказывает положительное влияние на систему соединительной ткани (лечение артритов), сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной, иммунной, гемопоэтической систем, что свидетельствует о повышении общей резистентности организма. Однако нет убедительных фактов о влиянии АЦС на ПЖ человека.

6. Иммунотропные средства

Применение этих средств и способов для замедления старения основаны на гипотезе, связывающей процесс старения с возрастными изменениями иммунной системы. Имеются данные о том, что гормональные вещества тимуса, интерлейкины, изопринозин, иммуноцитал, азатиприн, и некоторые другие замедляют инволюцию тимуса, оказывают нормализующее влияние на функции различных систем, предупреждают образование опухолей, стимулируют защитные силы организма, но не оказывают заметного влияния на продолжительность жизни.

Т. Макинодан осуществлял пересадки тимуса и костного мозга от молодых старым мышам. Автор сообщал, что при этом происходило "омоложение" иммунной системы и продлевалась жизнь животных. Другие исследователи указывали, что множественные пересадки тимуса в старшем возрасте (при старении) неэффективны, а множественные пересадки мышам долгоживущих линий в период их полового созревания тимусов от новорожденных мышей замедляли снижение Т-зависимых функций иммунитета и развитие болезней, при этом СПЖ увеличивалась.

7. Гормоны

Изучение влияния гормонов связано с важной ролью механизмов нейроэндокринной регуляции в процессе старения. Попытки омоложения человека и животных с помощью пересадок и вытяжек из половых желез (Броун-Секар, Воронов, Штейнах), видимо, чаще приводили к сокращению жизни, так как в большинстве опытов для удобства операции использовались самцы животных и пожилые мужчины. Сейчас установлено, что введение тестостерона сокращает продолжительность жизни самок и особенно самцов млекопитающих. Показано некоторое продление жизни животных после введения эстрадиола, окситоцина, вазопрессина и глюкокортикоидов. Установлено, что дегидроэпиандростерон, введенный мышам в больших дозах, оказывал омолаживающее действие. Однако при этом проявляются различные побочные эффекты.

В. Денкла в 1977 г. высказал гипотезу о существовании "гормона смерти", который после достижения полового созревания начинает выделяться гипофизом, вызывая снижение восприимчивости тканей организма к гормонам щитовидной железы у старых животных и человека примерно в 3 раза. Это приводит к подавлению энергетических процессов, вызывая снижение функции сердечно-сосудистой и иммунной систем. Удаление гипофиза и введение тироксина старым крысам приводило к восстановлению функции иммунной и сердечно-сосудистой систем, вызывая при этом некоторые признаки омоложения. Исследования продолжаются. Денкла считает, что такой способ позволит продлить жизнь человека до 400 лет.

Такой оптимизм разделяют и другие ученые, интенсивно изучающие механизмы нейроэндокринной регуляции процесса старения. Наиболее эффективным является воздействие на гипоталамус. Так, пересадка клеток эмбрионального гипоталамуса в гипоталамические центры старых животных приводила к изменению программы развития организма и вызывала эффекты омоложения. Воздействие на гипоталамус крыс антидиабетического препарата фенформина или эпифизарных экстрактов увеличивало СПЖ животных на 25% без изменения максимальной продолжительности жизни (МПЖ).

8. Ингибиторы транскрипции и трансляции НК

К данным средствам относят актиномицин Д, оливомицин, циклогексамид и т.п. Наибольший эффект был достигнут при введении крысам оливомицина: СПЖ увеличилась на 15,4%. Введение препарата сульфазина в сочетании с витаминами и микроэлементами старым людям с атеросклерозом, сердечной недостаточностью, диабетом, гипертонией, поражением суставов и последствиями инсульта вызывало улучшение самочувствия, памяти, состояния мускулатуры, кожи и зрения.

В целом генетические теории изучения старения не подтвердились.

9. С целью продления жизни в эксперименте исследованы и другие многочисленные средства: антидиабетические препараты, L-ДОФА, центрофеноксин, ингибиторы белкового биосинтеза, стабилизаторы мембран лизосом (меклофеноксат), сульфомеразин, меланин, этидин, янтарная кислота, диоспонин, фолиевая кислота, комплексы витаминов и микроэлементов и т.д.

Некоторые из них используются в гериатрической практике.

В основу настоящего изобретения может быть положена гипотеза, согласно которой ускоренное старение в значительной мере может быть связано с дезорганизацией энергетического обмена и, в частности, с нарушением функционирования быстрого метаболического кластера митохондрий.

Задачей настоящего изобретения является создание нового высокоэффективного геронтологического средства, практически лишенного или с меньшим количеством побочных эффектов, в основе которого лежит повышение (пролонгация) резистентности быстрого метаболического кластера.

Указанная задача решается предлагаемым средством на основе комбинации регуляторов энергетического обмена, взятых в фармакологически эффективных дозах, по крайней мере один из которых представляет собой янтарную кислоту и/или ее соль.

Нами было установлено, что всякое нарушение энергетического обмена, наступающее вследствие перегрузки или действия различных неблагоприятных факторов, развивается, проходя три стадии адаптивной реакции - тревогу, резистентность и истощение. Для первой стадии характерна мобилизация всех энергетических ресурсов клетки органа или системы, сопровождающаяся интенсификацией сукцинат- и НАД-зависимой энергопродукции. Вторая стадия отличается доминированием сукцинатзависимого энергообеспечения при высокой активности реакций быстрого метаболического кластера MX. На третьей стадии адаптивной реакции развивается энергодефицит в результате снижения активности быстрого метаболического кластера (торможение, а затем и ингибирование СДГ, аминотрансфераз). На начальном этапе стадии истощения Т-СДГ проявляется в виде снижения кинетических характеристик системы энергопродукции. Углубление истощения приводит к выраженному падению скорости окисления субстратов MX, разобщению окислительного фосфорилирования; оно инициирует каскад патологических реакций, включая генерацию АФК, приводящих к повреждению органелл. Изучение механизма формирования истощения на уровне MX при различного рода нагрузках на систему энергопродукции различных органов позволило предположить возможность единого фармакологического подхода профилактики повреждения органелл. Учитывая тесную метаболическую и регуляторную взаимосвязь энергетического, белкового, углеводного, липидного и иных обменов веществ, а также данные о том, что нагрузка механизмов энергопродукции одного органа или системы приводит к соответствующим сдвигам состояния MX других органов, было предположено о суммации нагрузки на уровне системы энергопродукции. Очевидным следствием этого предположения является вывод о возможности перехода системы энергопродукции организма в состояние истощения при действии на организм раздражителей разной природы, каждый из которых самостоятельно вызывает ответную реакцию лишь на уровне стадии тревоги или резистентности.

Сопоставление показателей функциональной активности MX старых крыс и органелл, стареющих in vitro, позволило установить ряд общих закономерностей. Так, для них характерно нарастание Т-СДГ, сужение диапазона функциональной активности, ограничение кинетических характеристик системы энергопродукции, деэнергизация, активация перекисного окисления липидов. Была установлена прямо пропорциональная зависимость деэнергизованности MX и чувствительности их к ингибитору ключевого фермента быстрого метаболического кластера - СДГ, и наоборот, снижение чувствительности энергизованных MX к действию повреждающих, токсических веществ. Полученные данные легли в основу поиска путей фармакологической коррекции возрастного нарушения энергопродукции. В результате были разработаны вышеуказанные комбинированные препараты.

В состав комбинаций с янтарной кислотой и/или солями могут быть введены следующие регуляторы: предпочтительно препараты, поддерживающие высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, например яблочная, глутаминовая, изолимонная, альфа-кетоглутаровая, бета-оксимасляная кислоты, альфа-глицерофосфат. Кроме того, могут быть включены также активаторы митохондриального окисления, средства, способствующие поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средства, поддерживающие образование эндогенной янтарной кислоты, средства, способствующие поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающие поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующие нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий. Среди таких могут быть указаны средства, обладающие самостоятельной антирадикальной, антиоксидантной активностью, а также поддерживающие активность естественных систем антиоксидантной защиты организма; средства, препятствующие окислению SH-групп тиоловых ферментов, средства, способствующие синтезу новых митохондрий в клетке. Например, изоцитрат, малат являются сильными активаторами заингибированной сукцинатдегидрогеназы, глутамат является источником эндогенной янтарной кислоты. Активация заингибированной сукцинатдегидрогеназы поддерживает активность быстрого метаболического кластера митохондрий, а при его активности эндогенная янтарная кислота нарабатывается из других субстратов.

Дозы вводимых ингредиентов зависят от многих факторов, включая природу регулятора энергетического обмена, возраст, пол пациента, степень тяжести заболевания, наличие сопутствующих метаболических нарушений, включение активных добавок и т.п.

Предпочтительно янтарную кислоту и/или ее соли вводят в состав в единичной дозе 1-200 мг. В отдельных комбинациях доза может быть увеличена.

Препараты, поддерживающие высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, фармакологически активны у человека в дозах, начиная с нескольких мг; есть данные об их применении в клинике граммами на прием.

Глутамат применяют от 10 до 300 мг. Карнитин эффективен при приеме не менее 100 мг, но может назначаться на прием до нескольких грамм, например, у спортсменов. Флавоноиды эффективны в дозировках, соответствующих нескольким мг, но их иногда назначают и сотнями мг.

Потенцирующее действие при включении в состав оказывают витамины В₂, В₆, В₁₂.

Также потенцирующее действие окажут и биофлавоноиды - рутин, кверцетин, байкалин и т.д., отдельно и в сочетании с аскорбиновой кислотой.

Как правило, большинство входящих в состав ингредиентов используют в фармакологически приемлемых дозах, разрешенных к применению. Так, для некоторых ингредиентов они могут составлять:

Глутаминовая кислота 0,05-0,5 г

Метионин 0,05-0,5 г

Лизин 0,05-0,5 г

L-карнитин 0,05-0,5 г

Витамин В₂ 0,5-100 мг

Витамин В₆ 1-100 мг

Витамин В₁₂ 5-500 мкг

Витамин С 10-300 мг

Яблочная кислота 5-300 мг

Изолимонная кислота 5-300 мг

Предлагаемые комбинации могут быть переработаны в приемлемые лекарственные формы для орального или парентерального применения. Для этого их смешивают с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями и другими вспомогательными веществами традиционными в фармации способами. Примерами целевых добавок могут быть вода, этанол, сахароза, лактоза, циклодекстрины, пектины, ПВП, крахмал, производные целлюлозы, стеариновая кислота и ее соли, лимонная кислота, ПАВ, бифосфаты и т.п.

Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами.

Пример 1

Капсулы:

Сукцинат аммония 50 мг

Глутаминовая кислота 100 мг

Крахмал кукурузный 200 мг

Лактоза 150 мг

Пример 2

Таблетки:

Янтарная кислота 50 мг

Яблочная кислота 50 мг

Желатин пищевой 100 мг

Магния стеарат 200 мг

Дифосфат кальция 100 мг

Пример 3

Таблетки:

Янтарная кислота 20 мг

Витамин В₆ 1 мг

Аскорбиновая кислота 100 мг

Метилцеллюлоза 200 мг

Стеарат кальция 100 мг

Лактоза 79 мг

Пример 4

Раствор для парентерального введения:

Янтарная кислота 1 мг

Альфа-кетоглутаровая кислота 2 мг

Вода для инъекций 1 мл

Пример 5

Таблетки:

Янтарная кислота 50 мг

Изолимонная кислота 50 мг

Глюкоза 400 мг

Пример 6

Таблетки:

Янтарная кислота 50 мг

Экстракт пустырника 5 мг

Экстракт бадана толстолистного 20 мг

Глюкоза 425 мг

Предлагаемое средство было изучено на лабораторных животных и в клинике на добровольцах.

Клиническая оценка эффективности предлагаемых комбинаций регуляторов энергетического обмена у 20 пациентов в возрасте 60-80 лет с цереброваскулярной болезнью на фоне атеросклероза сосудов головного мозга и гипертонической болезнью I-II стадии показала его высокую эффективность. Критериями оценки являлись общее самочувствие, сон, субъективные и объективные клинические проявления имеющихся заболеваний, уровень артериального давления, показатели пульсометрии, ЭКГ, реоэнцефалографии, гематологического и биохимического анализов крови, включая коагулограмму и липидный спектр, данные вариационной пульсометрии и корректурной пробы. Отмечено субъективное улучшение самочувствия, сна, аппетита, настроения больных, повышение физической и умственной работоспособности. Установлена регрессия явлений хронической цереброваскулярной недостаточности, в частности синдрома Паркинсона, вестибулярного, гипертензивного, астено-невротического синдромов, а также кардиалгий, приступов артериальной гипертензии. Была выявлена нормализация метаболизма печени, "смягчение" стрессорного влияния медикаментозной терапии, уменьшение побочного действия лекарств. Опыт применения комбинаций в геронтологической практике продемонстрировал высокую целесообразность их использования в качестве средств профилактики старения, а также комплексной терапии возрастных патологий.

Формула изобретения

1. Лечебно-профилактическое средство для использования в геронтологической практике, отличающееся тем, что оно представляет собой комбинацию регуляторов энергетического обмена, включающую янтарную кислоту и/или ее соль и по крайней мере один препарат, выбранный из группы: препарат, поддерживающий высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, активаторы митохондриального окисления, средства, способствующие поддержанию активности сукцинатдегидрогеназы, трансаминаз, средства, поддерживающие образование эндогенной янтарной кислоты, средства, способствующие поддержанию резистентности системы энергопродукции при нагрузке, обеспечивающие поддержание в норме внутриклеточного содержания аденозинтрифосфорной кислоты и отношения концентраций аденозинтрифосфорной к аденозиндифосфорной кислоте, препятствующие нарушению функционирования цикла трикарбоновых кислот и сопряженного с синтезом аденозинтрифосфорной кислоты переноса электронов в электрон-транспортной цепи митохондрий, в фармакологически эффективных дозах.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что препарат, поддерживающий высокую активность быстрого метаболического кластера митохондрий, выбирают из группы, включающей яблочную, глутаминовую, изолимонную, альфа-кетоглутаровую, бета-оксимасляную кислоты, их соли, альфа-глицерофосфат или смеси перечисленных препаратов.

3. Средство по п.1 или 2, отличающееся тем, что единичная доза каждого из указанных регуляторов энергетического обмена составляет от 1 до 200 мг.

4. Средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.

5. Средство по п.4, отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблетки или капсулы.