Композиция, содержащая глибурид

Авторы патента:

C07C311/59 - с атомами азота сульфонилмочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/64 - сульфонилмочевины, например глибенкламид, толбутамид, хлорпропамид

Владельцы патента RU 2244707:

БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

Изобретение относится к композиции, содержащей глибурид, с химическим наименованием 5-хлор-N-[2-[4-[[[(циклогексиламино)-карбонил)амино]сульфонил]этил]-2-метоксибензамид, имеющий следующие гранулометрические характеристики: 25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц 3-11 мкм, 50% нижней фракции с размером частиц 6-23 мкм и 75% нижней фракции с размером частиц 15-46 мкм. Такой гранулометрический состав глибурида обеспечивает более высокую скорость растворения и воспроизводимую биодоступность, что позволяет использовать его при лечении диабета типа II. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

Данное изобретение относится к физической форме известного лекарственного вещества глибурида, называемого также глибенкламид, химическое название 5[хлор-N-[2[4-[[[(циклогексиламино)-карбонил]амино]сульфонил]фенил]этил]-2-метоксибензамид (Merk Index, Tenth Edition, p.642), а также к лекарственным формам, например, таблеткам и капсулам, включающим указанную физическую форму глибурида.

Конкретно, физическая форма глибурида, являющаяся предметом настоящего изобретения, представляет собой глибурид с определенным гранулометрическим составом. Этот гранулометрический состав обеспечивает более высокую скорость растворения глибурида по сравнению с объемным глибуридом и воспроизводимую биодоступность in vivo. Глибурид по изобретению может входить в состав таблеток или его можно помещать в капсулу для улучшения нужных физико-химических свойств (например, скорости растворения и всасывания лекарственного вещества). Предпочтительные скорости растворения и всасывания по данному изобретению обеспечиваются в начальный момент всасывания глибурида, при этом удается избежать очень высоких и быстро достигаемых концентраций лекарственного вещества в плазме (“спайк”), которые создавались бы в случае применения препаратов из предыдущей техники при попытке обеспечить всасывание в самом начале. Очень высокая и быстро достигаемая концентрация может привести к нежелательной гипогликемии. Глибурид в физической форме, описанной в данном изобретении, позволяет достигать этой (нужной) скорости всасывания в начальный момент, но при сохранении воздействия лекарственного вещества на пациента (измеряемого площадью под кривой зависимости концентрации лекарственного вещества от времени) и, следовательно, сохранении эффективности препарата. Глибурид по данному изобретению и препараты на его основе обладают свойствами, которые особенно пригодны для применения их в качестве пероральных средств, усиливающих секрецию перед едой.

Глибурид в физической форме, описанной в данном изобретении, можно также применять в препаратах, объединяя его с другими лекарственными веществами, используемыми при лечении диабета типа II. Примеры включают, но без ограничения, акарбозу или другие ингибиторы глюкозидазы, розиглитазон, пиоглитазон или другие тиазолидондионы, бигуаниды, такие как метформин фумарат, репаглинид и другие “аглиниды”. Глибурид с гранулометрическим составом по данному изобретению можно в особенности применять в тех случаях, когда требуются совместные препараты с лекарственными веществами с высокой дозой и с хорошей растворимостью. Примером такого лекарственного вещества, применяемого для лечения диабета типа II, является бигу-анид, известный как метформин (включая его соли - фумарат и гидрохлорид). Глибурид является промышленным продуктом, показанным для лечения диабета типа II. По способу действия он является стимулятором секреции инсулина, т.е. он является агентом, который стимулирует секрецию инсулина в бета клетках больного (см. Патенты США 3426069; 3454635; 3507961 и 3507954). Вслед за открытием самого глибурида были получены соединения глибурида с повышенной биодоступностью по сравнению с биодоступностью, полученной первоначально и выпускаемой промышленностью рецептуры, например, как описано в патентах США 3979520 и 4060634. В этих патентах описано применение тонко измельченного глибурида или глибурида с большой площадью поверхности (например, 3-10 м²) в сочетании с различными фармацевтически приемлемыми эксципиентами для получения повышенной биодоступности. Другая композиция в предыдущей технике относится к препарату тонко измельченного глибурида с узким гранулометрическим составом с высушенной распылительной сушкой лактозой. Высушенная распылительной сушкой лактоза в указанной композиции представляет собой основной эксципиент (не менее 70% конечной композиции).

В патенте США 5258185 описаны быстро всасываемые рецептуры глибурида, приготовленные растворением лекарственного вещества в растворе жидкого полиэтиленгликоля и/или спирта (например, этанола) с углеводным спиртом (например, сорбитом) и, при необходимости, подщелачивающим агентом (например, аммиаком). Этот раствор смешивают с соответствующими порошкообразными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, получая сухой гранулированный материал, пригодный для прессования в таблетки. Аналогично, Ganley (J.Pharm. Pharmac., 36:734-739, 1984) описывает усовершенствование препарата глибурида путем включения твердого полиэтиленгликоля в препарат в виде капсулы, a Shaheen (Int. J.Pharm., 38:123-131, 1987) применяет полиэтиленгликоль и щелочной агент, трометамин для быстрого высвобождения глибурида из таблетки.

Из-за слабой растворимости глибурида в воде скорость растворения лекарственного вещества, находящегося в виде лекарственной формы, является контролирующим фактором при определении скорости и степени всасывания лекарственного вещества. Скорость растворения зависит от размера частиц (или от площади поверхности частиц, которая может быть связана с размером частиц). Borchert (Pharmazie, 31:307-309, 1976) показал важность этого in vivo, когда в исследованиях на крысах продемонстрировал более интенсивное всасывание глибурида по сравнению с более грубым материалом, при этом лекарственное вещество вводилось в виде суспензии. Amqvist et al (ann. Clin. Res., 15:21-25, 1983) показал, что возможно тонко измельчить глибурид до такой степени, что уменьшенный размер частиц глибурида обеспечивает, по сравнению с известной рецептурой, более высокие максимальные концентрации в сыворотке и большую площадь под кривой концентрация в сыворотке - время после введения дозы в виде таблетки, содержащей пониженное количество лекарственного вещества.

Ни в одном из этих исследований, однако, не показано, как правильно определить пределы гранулометрических свойств, нужных для того, чтобы обеспечить соответствующую биодоступность из твердой лекарственной формы, содержащей глибурид. Было найдено, что подходящую биодоступность глибурида получают, когда уменьшение размера частиц глибурида контролируют таким образом, чтобы получать не то, что принимается за классический “тонкоизмельченный” материал, но все же является достаточно мелким для того, чтобы обеспечить нужную скорость растворения. Достижению соответствующей биодоступности способствует также выбор эксципиентов, применяемых в рецептуре. Предпочтительными эксципиентами, известными из уровня техники, являются такие, которые допускают высвобождение лекарственного вещества, практически не влияя на скорость растворения и, следовательно, всасывания лекарственного вещества. Такие эксципиенты должны быть хорошо растворимы в воде и, следовательно, быстро растворяются, когда лекарственное вещество находится в водной среде. В этом случае слабо растворимый глибурид высвобождается в виде тонкой суспензии. Растворение глибурида из суспензии, скорость которой регулируется гранулометрическим составом, является необходимым предварительным условием всасывания. Следовательно, характеристики всасывания определяются гранулометрическим составом глибурида. Таким образом, при моделировании в испытаниях in vivo предпочтительная лекарственная форма быстро превращается в суспензию частиц глибурида при ее проглатывании. Плохо растворимые эксципиенты могут дать медленно разрушающуюся лекарственную форму. Например, лекарственные формы, приготовленные с нерастворимым эксципиентом дикальцийфосфатом, медленно разрушаются и, следовательно, медленно высвобождают глибурид. В некоторых выпускаемых в настоящее время препаратах глибурида, например, в Micronase™, используют такие эксципиенты, и в результате они медленно высвобождают глибурид в раствор. Таблетки и капсулы, приготовленные по данному изобретению с применением растворимых эксципиентов, выделяют 805 содержащегося в них глибурида в течение 20 минут в среде с фосфатного буфера с рН 6,4 с 1 вес.% додецилсульфата натрия при перемешивании мешалкой при 50 об/мин.

При соответствующей биодоступности глибурида удается избежать быстрого образования очень высокой максимальной (“спайк”) концентрации лекарственного вещества в плазме крови. Очень высокая концентрация может вызвать у больного предрасположенность к нежелательной гипогликемии. Кроме того, подходящая (соответствующая) биодоступность глибурида обеспечивает адекватную степень абсорбции лекарственного вещества, такую, при которой площадь под кривой “концентрация лекарственного вещества-время” сохраняет эффективность. Не выдвигая никакой теории, авторы полагают, что, по-видимому, именно эта комбинация, т.е. раннее начало абсорбции глибурида без образования исключительно высоких максимальных концентраций лекарственного вещества в плазме, однако при сохранении экспозиции больного с лекарственным веществом, делает возможным применять глибурид по изобретению в качестве перорального средства, вызывающего секрецию перед едой.

Другие лекарственные вещества можно также готовить в виде комбинированного препарата с глибуридом, и они по-прежнему будут обеспечивать соответствующую биодоступность глибурида. В частности охватываются комбинированные таблетки или капсулы для комплексной лекарственной терапии диабета.

Данные исследований таблеток метформин гидрохлорид/глибурид, приготовленных из глибурида с различными гранулометрическими характеристиками позволяют выявить корреляцию между гранулометрическим составом глибурида и эффективностью in vivo. В представленной ниже таблице показаны свойства партий глибурида, используемого в серии комбинированных таблеток. Заданный гранулометрический состав можно получать просеиванием или, предпочтительно, измельчением на воздухоструйной мельнице и определить методом рассеяния лазерного излучения, таблица 1.

Таблица 1. Размер частиц глибурида (микроны)
Партия таблеток	25% нижней фракции	50% нижней фракции	75% нижней фракции
Combo 1 Combo 2 Combo 3 Combo 4	15 28 10 6	33 58 25 11	62 88 52 19

Следующие фармакокинетические параметры получены при анализе кривых зависимости концентрации глибурида в плазме от времени для четырех партий таблеток метформин гидрохлорид глибурид 500/2,5 мг, приготовленных из этих партий глибурида и введенных в виде дозы больным; таблица 2.

Таблица 2 Фармакокинетические параметры глибурида
Партия таблеток	Смаке (нг/мл, ср.геом.)	AUC (нг/мл/час, ср.геом)	Смаке (нг/мл, ср.арифм)	AUC (нг/мл/час, ср. арифм)
Combo 1	71	478	76	493
Combo 2	52	345	54	339
Combo 3	64	513	67	531
Combo 4	88	642	93	716

Можно установить обоснованную корреляцию между размером частиц и максимальным средним геометрическим значением концентрации глибурида в плазме, Смаке и также среднее геометрическое площади под кривой концентрация глибурида в плазме - время, AUC.

Из этих корреляций вычислены желательные пределы размера частиц глибурида, которые могли бы дать расчетные значения Смаке и AUC 25% от среднего значения для партий указанного препарата глибурида, Micronase™, используемого в in vivo исследованиях.

Применяя эти требования к Смаке и AUC, получаем нужные пределы размера частиц:

Пределы для 25% нижней фракции	Пределы для 50% нижней фракции	Пределы для 75% нижней фракции
3-7микрон	6-23микрон	15-46микрон

При измерении частиц методом рассеяния лазерного излучения используют лекарственное вещество, диспергированное в жидком парафине, для введения в измерительную ячейку. Исходя из вышеприведенных данных и используя эту методологию, найдено, что для уверенной воспроизводимости растворимости и биодоступности предпочтительны следующие размеры частиц:

25% нижней (подгрохотной) фракции 4-7 микрон

50% нижней фракции 7-13 микрон

и 75% нижней фракции 17-23 микрона.

Особенно предпочтительными являются следующие размеры частиц глибурида (гранулометрический состав):

25% нижней фракции размером не более 6 микрон

50% нижней фракции размером не более 7-10 микрон, и

75% нижней фракции размером не более 21 микрона.

Глибурид должен соответствовать этим пределам для обеспечения уверенной воспроизводимости и соответствующей биодоступности каждый раз, когда готовят лекарственный препарат и используют в виде таблетки или капсулы.

Глибурид с таким гранулометрическим составом имеет площадь поверхности около 1,7-2,2 м²г^-1, определяемую адсорбцией азота. Это еще одно отличие глибурида по данному изобретению от глибурида из предыдущей техники. Требуемая от глибурида из предыдущей техники площадь поверхности порошка составляет более 3 м²г^-1 (предпочтительно, 5-10 м²г^-l) для того, чтобы достичь его соответствующей биодоступности. Глибурид с гранулометрическим составом, подробно представленным в данном описании, обладает в организме человека пригодной биодоступностью.

При приготовлении из глибурида таблеток или капсул предпочтительно включать в состав препарата соответствующее количество хорошо растворимых в воде эксципиентов. Растворимость таких эксципиентов в воде обычно составляет от 50 мг/мл и до более 300 мг/мл. Их можно использовать отдельно или в комбинации, и они могут составлять по весу 45-90% от веса препарата. Такой материал, используемый в таблетках или в капсулах, полностью растворяется в течение 5-10 минут при испытаниях по выделению лекарственного вещества in vitro, при этом высвобождается суспензия глибурида. Препарат может также содержать связующее, такое как повидон или гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью, смазку, такую как стеарат магния или стеарилфумарат магния. Было обнаружено, что крайне желательно включать вещество, способствующее измельчению, для быстрого разрушения лекарственной формы при попадании в водную среду. Соответствующие дезинтегранты включают натрий-кроскармеллозу и щелочной крахмал. Препарат, при необходимости, может включать другие эксципиенты, такие как вещества, способствующие проглатыванию, антиадгезивы, красители, вкусовые добавки, компоненты для пленочного покрытия (включая полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, смачивающие агенты, такие как полисорбат 20, пластификаторы, такие как полиэтиленгликоль 200), и другие вещества, обычно применяемые при приготовлении таблеток и капсул и известные специалистам в данной области техники.

Пригодные хорошо растворимые в воде эксципиенты включают также. Без ограничения, углеводные спирты, такие как маннит, сорбит и ксилит; сахара, такие как сахароза, лактоза, мальтоза и глюкоза; олигосахариды, такие как мальтодекстрины.

Пример 1

Глибурид

Сыпучий глибурид подают в воздухоструйную мельницу (Esco Strahlmuele) через бункер со шнековой подачей, скорость подачи составляет 20-30 кг/час. Мельница работает под давлением азота около 1,5 атмосфер и давлении в микронной коллоидной камере 4 атмосферы. Не допускается уменьшение до размера глибурида, обычно описываемого как тонкоизмельченный. Мельницу выключают и из нее выгружают лекарственное вещество. Образец глибурида с уменьшенным размером частиц исследуют методом анализа гранулометрического состава с помощью дифракции лазерного луча. Получены следующие результаты:

D 25% 5 микрон, D 50% 9 микрон, D 75% 21 микрон.

(Примечание: Такой способ измельчения в мельнице обычно осуществляют для получения промышленного тонкоизмельченного материала. Испытание промышленного тонкоизмельченного образца методом анализа гранулометрического состава дает следующие результаты:

D 25% 2,8 микрон, D 50% 4,5 микрон, D 75% 7,3 микрон.

Следовательно, материал из этого примера отличен от испытуемого промышленного образца тонкоизмельченного глибурида).

Пример 2

Готовят препарат глибурида, состав однократной дозы которого представлен ниже:

Ингредиент	мг на таблетку
Маннит Глибурид из примера 1 Натрий-кроскармеллоза Микрокристаллическая целлюлоза Повидон Стеарат магния	150,0 5,0 6,25 75,0 12,5 0,2-2,5

Глибурид смешивают с натрий-кроскармеллозой и эту смесь смешивают с маннитом. Затем осуществляют мокрую грануляцию этой смеси, используя повидон, растворенный в соответствующем количестве очищенной воды. Полученные гранулы сушат до нужного содержания остаточной влаги, смешивают с микрокристаллической целлюлозой, пластифицируют, смешивая со стеаратом магния и прессуют в таблетки, содержащие по 5 мг глибурида.

Методом in vitro растворения таблеток определяют скорость, с которой глибурид высвобождается из таблеток. Таблетки помещают в среду для растворения - фосфатный буфер рН 6,4 с 1 вес.% додецилсульфата натрия и перемешивают лопастной мешалкой со скоростью 50 об/мин. 80% лекарственного вещества таблетки растворяется в течение 20 минут.

Пример 3

Ингредиент	мг. на таблетку
Маннит Глибурид из примера 1 Натрий-кроскармеллоза Микрокристаллическая целлюлоза Повидон Стеарат магния Пленочное покрытие (при необходимости)	250,0 1,25 7,0 28,25 10,0 0,6-6,0 4,5-12,0

В процессе, аналогичном процессу, описанному в примере 2, получают таблетки, содержащие 1,25 мг глибурида. Таблетки при необходимости покрывают оболочкой из соответствующей композиции для пленочного покрытия, такой как OPADRY, используя форму для покрытия с боковыми отводами.

Пример 4

Ингредиент Лактозы моногидрат Глибурид из примера 1 Натрий-кроскармеллоза Микрокристаллическая целлюлоза	мг на таблетку 250,0 250,0 5,0 7,0 28,25
Повидон	10,0
Стеарат магния	0,6-6,0

Методом, аналогичным методу, описанному в Примере 2, получают таблетки, содержащие 5,0 мг глибурида.

Пример 5

Из глибурида по изобретению можно готовить комбинированные препараты с другими лекарственньми веществами для лечения диабета типа II. Это упрощает лечение больных, которым показана комплексная терапия, когда лечение одним препаратом не позволяет адекватно контролировать их заболевание. Такие агенты могут включать, но без ограничения, акарбозу или другие ингибиторы гликозидазы, розиглитазон, пиоглитазон или другие тиазолидондионы, бигуаниды, такие как метформин фумарат, репаглинид или другие “аглиниды”.

Пример с малеатом розиглитазона
Ингредиент	мг на таблетку
Маннит Розиглитазона малеат Глибурид из примера 1 Натрий-кроскармеллоза Микрокристаллическая целлюлоза Повидон Стеарат магния - (эквивалентно 2 мг розиглитазона	250,0 2,65 1,25 7,0 28,25 10,0 0,6-6,0

Методом, аналогичным описанному в примере 2, два лекарственных вещества сначала смешивают с натрий-кроскармеллозой, а затем добавляют остальные ингредиенты для приготовления таблеток, каждая из которых содержит 1,25 мг глибурида и 2 мг розиглитазона (в виде малеата).

Специалист в данной области техники оценит, что представленные варианты изобретения можно модифицировать, не отходя от сущности и объема изобретения.

1. 5-хлор-N-[2-[4-[[(циклогексиламино)-карбонил]амино]сульфонил]этил]-2-метоксибензамид, имеющий следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц 3-11 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц 6-23 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц 15-46 мкм.

2. Вещество по п.1, имеющее следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней фракции с размером частиц 4-7 мкм, 50% нижней фракции с размером частиц 7-13 мкм и 75% нижней фракции с размером частиц 17-23 мкм.

3. Вещество по п.2, имеющее следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц не более 6 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц не более 7-10 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц не более 21 мкм.

4. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая вещество по п.1 и второе лекарственное вещество, применимое для лечения диабета типа II и выбранное из группы, состоящей из акарбозы, розиглитазона, метформина фумарата и репаглинида.

5. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая вещество по п.1 и, по меньшей мере, один хорошо растворимый в воде эксципиент.

6. Таблетка или капсула по п.5, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один хорошо растворимый в воде эксципиент составляет 45-90 вес.% от общего веса препарата.

7. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая вещество по п.1.

8. Таблетка или капсула, стимулирующая секрецию инсулина, содержащая комбинацию метформина и глибурида, имеющего следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц 3-11 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц 6-23 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц 15-46 мкм.

9. Таблетка или капсула по п.8, отличающаяся тем, что глибурид имеет следующие гранулометрические характеристики:

10. Таблетка или капсула по п.8, отличающаяся тем, что глибурид имеет следующие гранулометрические характеристики:

25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц не более 6 мкм,

50% нижней фракции с размером частиц не более 7-10 мкм и

75% нижней фракции с размером частиц не более 21 мкм.

11. Способ лечения диабета типа II, заключающийся во введении нуждающемуся в таком лечении больному терапевтически эффективного количества вещества по п.1.

Изобретение относится к производным бензолсульфонамида формулы (I): где Х представляет собой нитрогруппу, цианогруппу или галоген; Y1 представляет собой вторичную или третичную аминогруппу; Y2 представляет собой азот или -NH группу; Z представляет собой кислород, серу, -N-CN или -СН-NO2; и R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой каждый независимо насыщенную или ненасыщенную линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, насыщенную или ненасыщенную алициклическую группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой С1-С4 алкильную группу, нитро, циано, трифторметил, карбокси и галоген, бензильную группу или фенилэтильную группу, или Y1 означает третичную аминогруппу и с R1 образует морфолин или гомопиперидин, а Y2 представляет собой азот и с R2 образует гомопиперидин, за исключением производных, для которых Х является нитрогруппой, Y1 представляет собой вторичную аминогруппу (-NH-), Y2 представляет собой -NH группу, Z представляет собой кислород, R2 представляет собой изопропил и R1 выбран из группы, включающей в себя м-толуил, фенил и циклооктил, и за исключением N-[(2-циклооктиламино-5-цианобензол)сульфонил] N'-изопропилмочевины, или его фармакологически приемлемые соли.

Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения // 2198872

Изобретение относится к новым замещенным бензолсульфонилмочевинам или -тиомочевинам формулы I, а также к их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения, содержащей их фармацевтической композиции и способу ее получения.

Замещенные бензолсульфонилмочевины и -тиомочевины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ ее получения // 2198163

Изобретение относится к новым замещенным бензолсульфонилмочевины или -тиомочевины формулы I, а также к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим антиаритмической активностью и активностью для предотвращения скоропостижной, обусловленной аритмией смерти от остановки сердца, способу их получения, содержащей их фармацевтической композиции и способу ее получения.

Способ получения арилсульфонилмочевин // 2144915

Изобретение относится к химии производных арилсульфонилмочевины, в частности, к усовершенствованию способа синтеза соединений общей формулы ArSO2NHCONHR', где R = ArCONHCH2CH2, HtCONHCH2CH2, R' = циклоалкил, циклоалкенил, в том числе замещенные циклоалкил- или циклоалкенил.

Способ получения замещенной арилсульфонилмочевины // 503513

Способ получения замещенной бензол сульфонилмочевины // 453829

Патент 440828 // 440828

Патент 435610 // 435610

Способ получения замещенной бензолсульфонилмочевины12изобретение относится к способу получения новых бензолсульфонилмочевин общей формулых-со- tsth-сн с, - сн 2-^^>&-so ^-nh-co-nh-/^) // 430548

Патент 420172 // 420172

Производные бензимидазола и фармацевтическая композиция на их основе // 2243968

Изобретение относится к новым производным бензимидазола, представленным следующей формулой (I), или к его соли где R1 представляет низшую алкильную группу, R2 представляет ароматическую низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более группами, выбранными из атома галогена, алкильной группы, гало-низшей алкильной группы, нитро группы, ароматической группы, ароматической низшей алкилокси группы, низший циклоалкилокси-низшей алкильной группы, ароматической низшей алкильной группы, ароматической низшей алкенильной группы, ароматической низшей алкинильной группы, ароматической окси низшей алкильной группы, низший циклоалкил-низшей алкилокси группы, алкенильной группы, низшей алкокси группы, низшей алкилтио группы и низшей алкан-сульфонилкарбамоильной группы; r3 представляет алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, алкенильную группу, ароматическую группу, галогенированную ароматическую группу, низший алкил ароматическую группу, низший алкенил ароматическую группу или ароматическую низшую алкенильную группу; и -Х- представляет сшивающую группу, представленную любой одной из следующих формул (II)-(V): Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, обладающим активностью снижения уровня сахара в крови, на основе этого соединения.

Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты // 2243214

Изобретение относится к новым производным и аналогам 3-арилпропионовой кислоты, имеющим общую формулу (I), и их стерео- и оптическим изомерам и рацематам, а также их фармацевтически приемлемым солям, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или пара-положении и представляет собой где: R представляет собой водород;-ORa , где Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRaRb, где R a и Rb являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;R1 представляет собой алкил, циано;-ORe , где Re представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -O-[CH2]m-ORf, где R f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1-2;-SRd, где Rd представляет собой алкил или фенил;-SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -COORd, где Rd представляет собой алкил;R2 представляет собой водород или алкил; R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил; n представляет собой целое число 1-3;D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой-OSO 2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-OCONRfRa, где Rf и Ra представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCOORd , где Rc представляет собой водород или алкил и R d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCORa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcRd , где Rc и Rd представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcSO2 Rd, где Rc представляет собой водород или алкил, и Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCONRaRk, где R c представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCSNR aRk, где Rc представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил; -SO2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-SRc, где Rc представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-CN;-CONR cRa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород или алкил; D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR f, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;D’’ расположен в орто- или пара-положении и представляет собой -NO2, -ORf, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил; где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген; изобретение также относится к способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим их, и применению этих соединений при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Активаторы глюкокиназы // 2242469

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям, представляющим собой амид формулы I: в которой * обозначает асимметричный углеродный атом; R1 и R2 независимо друг от друга обозначают атом водорода или галогена, амино-, гидроксиамино-, нитро-, циано-, сульфонамидогруппу, (низш.)алкил, -OR5, -C(O)OR 5, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкилсульфонил или (низш.)алкилсульфинил; R3 обозначает циклоалкил, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, или (низш.)алкил, содержащий от 2 до 4 углеродных атомов; R4 обозначает (O)NHR40 или незамещенное или монозамещенное пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо, связанное кольцевым углеродным атомом с приведенной аминогруппой, причем это пяти- или шестичленное гетероароматическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из атомов серы, кислорода и азота, причем одним гетероатомом является азотный атом, который смежен с соединительным кольцевым углеродным атомом; это монозамещенное гетероароматическое кольцо монозамещено по кольцевому углеродному атому, отличному от смежного с соединительным углеродным атомом, а заместитель выбран из ряда, включающего (низш.)алкил, гало-, нитро-, цианогруппу, -(СН2)n-OR6 , -(CH2)n-C(O)OR7, -(CH 2)n-C(O)NHR6, -C(O)-C(O)OR8 и -(CH2)n-NHR6 или его фармацевтически приемлемым солям.

Новые композиции агонистов эксендина и способы их введения // 2242244

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, которые содержат эксендин или агонист эксендина для лечения сахарного диабета, замедления опорожнения желудка или снижения потребления пищи, и их дозированным формам и способам для их введения.

Тетрапептид, регулирующий уровень глюкозы при сахарном диабете, фармакологическое средство на его основе и способ его применения // 2242241

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано как средство, регулирующее уровень глюкозы для профилактики и лечения сахарного диабета. .

Терапевтические композиции (ii) // 2242227

Изобретение относится к области медицины и касается применения циклического эфира (R)-3-гидроксибутирата формулы (1) для лечения болезненных состояний, опосредованных свободными радикалами, токсическими агентами, такими как пептиды и белки, и генетическими дефектами, вредными для метаболизма клетки, устойчивостью к инсулину или другими дефектами обмена глюкозы или состояниями, вызывающими дефект, ишемии, травмы головы, и/или повышения эффективности работы клетки.

Применение соединений для повышения активности пируватдегидрогеназы // 2242224

Изобретение относится к области медицины и касается применения соединений формулы I для повышения активности пируватдегидрогеназы, что обеспечивает более эффективное лечение целого ряда заболеваний человека.

Фармацевтическая композиция для лечения диабета (варианты) // 2241449

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической композиции для лечения диабета, включающей в качестве действующего вещества метформин, а в качестве целевых добавок по варианту I - сорбитол, кальция фосфат дигидрат, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и стеариновую кислоту или ее соли и, необязательно, крахмал; по варианту II в качестве целевых добавок используют сахар, крахмал, стеариновую кислоту или ее соли.

Способ лечения больных сахарным диабетом // 2240134

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета. .

Гетероциклические соединения, содержащие сульфонамидные группы, промежуточное соединение и антиангиогенный агент на их основе // 2239631

Изобретение относится к сульфонамидсодержащему гетероциклическому соединению, представленному формулой (I), к его фармацевтически приемлемой соли и их гидратам где значения A, B, K, T, W, X, Y, U, V, Z, R1 указаны в п.1 формулы изобретения.

Замещенные анилиды, фармацевтическая композиция и способ лечения // 2233269