8-циан-1-циклопропил-7-(1s,6s-2,8-диазабицикло[4,3,0]нонан-8-ил)-6-фтор-1, 4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота кристаллической модификации d и лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий

Описывается 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I)

кристаллической модификации D и лекарственное средство на ее основе, обладающее действием против патогенных бактерий. Полученная кристаллическая форма малогигроскопична, легко поддается переработке в галеновые препараты, имеет высокую насыпную плотность и удовлетворительную текучесть. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 7 ил.

 

Настоящее изобретение относится к определенной кристаллической модификации 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, более конкретно к 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте кристаллической модификации D и лекарственному средству, обладающему действием против патогенных бактерий.

8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота формулы (I) будет в дальнейшем обозначаться как CCDC.

CCDC известна из заявки DE-A 19 633 805 и заявки WO 97/31001. Она получается путем взаимодействия 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонаном в смеси из диметилформамида и ацетонитрила в присутствии основания. После смешения с водой CCDC экстрагируется из воды дихлорметаном и путем удаления экстрагента выделяется. При этом получается порошок, который никакой однозначной кристаллической модификации не проявляет. Порошок, напротив, по большей части аморфен и может содержать смесь различных кристаллических модификаций. Если случайно образуется единая кристаллическая модификация, то не ясно, как она может экстрагироваться и получаться в определенном виде. Для приготовления лекарственных средств имеется, однако, условие, что для биологически активного вещества, которое может существовать в различных кристаллических модификациях, однозначно указывается, в какой кристаллической модификации оно должно приготовляться для производства лекарственного средства.

Этот отчасти аморфный порошок, способ изготовления которого выше был вкратце описан, кроме того, гигроскопичен. Аморфные твердые вещества и, в особенности, гигроскопичные твердые вещества плохо поддаются переработке в галеновые препараты, так как они, к примеру, могут иметь низкий насыпной вес и неудовлетворительную текучесть. Кроме того, в случае применения гигроскопичных веществ требуются специальные рабочая техника и устройства, чтобы получить воспроизводимые результаты, например, в отношении содержания биологически активного вещества или стабильности выпускаемых твердых препаратов.

Задачей изобретения является предоставление определенной кристаллической модификации CCDC, которая вследствие своих физических свойств, в особенности свойств кристаллов, не проявляет вышеуказанных недостатков при изготовлении галеновых форм.

Поставленная задача решается предлагаемой 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислотой (CCDC) кристаллической модификации D, характеризующейся рентгено-дифрактограммой со следующими рефлексами (2 тэта) с высокой и средней интенсивностью:

2θ (2 тэта)

7,6

9,5

12,8

14,2

17,5

19

19,3

19,5

20,4

21

21,8

22,6

25,2

27,5

Рентгено-дифрактограмма порошка CCDC кристаллической модификации D также представлена на фиг.1.

Согласно данному изобретению CCDC кристаллической модификации D отличается от других форм CCDC, кроме того, рядом дальнейших свойств. Эти свойства также могут использоваться по отдельности или совместно с остальными параметрами для определения предложенной CCDC кристаллической модификации D.

CCDC кристаллической модификации D отличается, например, тем, что имеет температуру плавления от 261 до 265°С, определенную с помощью дифференциального-термического анализа (ДТА). Характеристическая диаграмма ДТА представлена на фиг.2.

CCDC кристаллической модификации D отличается тем, что имеет измеренный в КВr инфракрасный спектр, показанный на фиг.3.

CCDC кристаллической модификации D получают способом, по которому CCDC неизвестной модификации или аморфную CCDC растворяют в воде до концентрации 1-3 вес.%, раствор оставляют до осаждения твердого вещества, которое отфильтровывают и сушат, затем полученный водосодержащий продукт нагревают до температуры, превышающей температуру перехода.

Сушка водосодержащего продукта может происходить известными методами. Так, водосодержащий продукт можно сушить при повышенной температуре в вакууме. Так же можно проводить высушивание в присутствии обычных высушивающих средств, например пятиокиси фосфора.

Необходимая температура для перехода высушенной пробы в кристаллическую модификацию D может быть определена при помощи ДТА высушенного вещества. Как правило, она находится между 130 и 160°С.

CCDC кристаллической модификации D оказалась поразительно стабильной и не превращается даже при длительном хранении в другую кристаллическую модификацию или аморфную форму. Поэтому она хорошо подходит для изготовления таблеток и других твердых лекарственных форм. Благодаря своей стабильности она придает лекарственным формам желаемую продолжительную устойчивость при хранении. Из CCDC кристаллической модификации D можно определенно и целенаправленно изготовить стабильные твердые лекарственные формы CCDC.

CCDC кристаллической модификации D обладает эффективным действием против патогенных бактерий в сфере медицины и ветеринарии. Ее широкое применение соответствует применению CCDC.

Рентгено-дифрактограмма порошка для характеристики CCDC кристаллической модификации D была получена на трансмиссионном дифрактометре STADI-P с месточувствительным детектором (PSD2) фирмы STOE.

Температура плавления была получена методом ДТА на приборе DSC 820 фирмы Mettler-Toledo. При этом нагрев пробы CCDC кристаллической модификации D производился на воздухе в алюминиевом тигле со скоростью 10 К/мин.

ИК-спектр был получен на приборе 881 фирмы Perkin-Elmer с запрессовкой образца в КВr.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его. Использованные в них растворители и основания являются особенно предпочтительными.

Сравнительный пример

Смесь 3,07 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,39 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана, 2,24 г 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (DABCO), 29,5 мл диметилформамида и 29,5 мл ацетонитрила перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в ротационном вакуумном испарителе при температуре бани 60°С и получаемый остаток смешивают с 10 мл воды. Упаренный (результирующий) раствор доводят разбавленной соляной кислотой до рН 7 и выпавшее твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат трижды встряхивают с дихлорметаном, взятым по 20 мл. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают фильтрат на вакуумном ротационном испарителе при температуре водяной бани 60°С. Получают 2,4 г твердого вещества светло-коричневого цвета, имеющего показанную на фиг.4 рентгено-дифрактограмму, в соответствии с которой оно в основной массе является аморфным.

Пример 1

К 1012 г 7-хлор-8-циан-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют смесь из 3300 мл этанола, 1980 мл N-метилпироллидона и 534 г диизопропилэтиламина. Нагревают с флегмой и затем прикалывают 459 г (1S,6S)-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонана. После окончания прикапывания перемешивают еще 3 часа с флегмой, затем охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество и промывают его в общей сложности 1800 мл этанола.

Полученное вещество суспендируют в смеси из 4650 мл этанола и 41 г диизопропилэтиламина и нагревают реакционную смесь в течение 3 часов со стекающей флегмой. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают твердое вещество, затем промывают его в общей сложности 1000 мл этанола и сушат при температуре 60-70°С в вакуумном сушильном шкафу до постоянного веса. Получают 1130 г твердого вещества бежевого цвета, которое имеет представленную на фиг.5 рентгено-дифрактограмму порошка.

Из 450 г этого твердого вещества и 29450 г дважды дистиллированной воды приготавливают 1,5% (вес/вес) водный раствор, который фильтруют через фильтр с порами размером 0,2 микрона, чтобы удалить возможные нерастворенные частицы. Затем выдерживают этот раствор 4 недели при комнатной температуре в недоступных для света канистрах из полиэтилена. По истечении этого времени отфильтровывают выпавшее в осадок твердое вещество на фильтре с порами размером 0,8 микрон и сушат в течение ночи при температуре 75°С:

Получают 2 г твердого вещества, которое в соответствии с рентгено-дифрактограммой порошка в основном аморфно (фиг.6) и ДТА которого приведен на фиг.7.

30 мг такого полученного твердого вещества нагревают 2 часа в токе азота при температуре 160°С. Получают 28 мг твердого вещества, рентгено-дифрактограмма порошка которого приведена на фиг.1, диаграмма ДТА приведена на фиг.2, ИК-спектр приведен на фиг.3.

1. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации D, характеризующаяся рентгено-дифрактограммой со следующими рефлексами (2 тэта) с повышенной и средней интенсивностью:

2θ(2 тэта)

7,6

9,5

12,8

14,2

17,5

19,3

19,5

20,4

21,8

22,6

25,2

27,5

2. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации D по п.1, отличающаяся тем, что она имеет определенную с помощью ДТА температуру плавления 261-265°С.

3. 8-циан-1-циклопропил-7-(1S,6S-2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота (CCDC) кристаллической модификации D по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она получена растворением CCDC неизвестной модификации или аморфной CCDC в воде при концентрации 1-3 вес.%, выпавшее спустя некоторое время твердое вещество отфильтровывают, сушат и нагревают до температуры, лежащей выше температуры превращения, от 130°С до 160°С.

4. Лекарственное средство, обладающее действием против патогенных бактерий, отличающееся тем, что оно содержит наряду с обычными вспомогательными веществами и наполнителями CCDC кристаллической модификации D по одному из пп.1-3,