Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением фармацевтически активного вещества и способ высвобождения фармацевтически активного вещества
Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением содержит флувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу и неионный гидрофильный полимер. Полимером является гидроксиэтилцеллюлоза со среднечисленной молекулярной массой от 90000 до 1300000 или гидроксипропилцеллюлоза со среднечисленной молекулярной массой от 370000 до 1500000 или полиэтиленоксид со среднечисленной молекулярной массой от 100000 до 500000. Фармацевтическая композиция предназначена для получения перорального лекарственного средства для снижения уровня холестерина в плазме. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает поступление в организм флувастатина в течение длительного периода времени, например более 6 часов, и позволяет свести к минимуму возможность преждевременного высвобождения или "выброса" значительных количеств флувастатина. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 6 ил., 5 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к предназначенным для перорального применения фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением фармацевтически активного вещества.
Предпосылки создания изобретения
Обычные предназначенные для перорального введения фармацевтические композиции с замедленным высвобождением фармацевтически активного вещества используются по ряду причин. Такие композиции обеспечивают поступление в организм фармацевтически активного вещества в течение длительного периода времени в отличие от композиций с нерегулируемым высвобождением или немедленным высвобождением фармацевтически активного вещества, при использовании которых фармацевтически активное вещество поступает в организм в течение короткого интервала времени сразу после приема препарата. Поэтому в результате немедленного высвобождения активного вещества его концентрация в организме пациента быстро достигает максимального значения, а затем опускается ниже терапевтически эффективных значений, и поэтому композиции с нерегулируемым высвобождением обычно принимают несколько раз отдельными дозами в течение дня. Обычные фармацевтические композиции с замедленным высвобождением фармацевтически активного вещества обладают определенными преимуществами перед композициями с нерегулируемым высвобождением, поскольку они позволяют снизить частоту приема лекарства в данный период времени, например принимать лекарственное средство в однократной, а не многократной дозировке, что в свою очередь позволяет улучшить соблюдение больным предписанных режима и схемы лечения, а также обеспечивают поддержание более стабильной концентрации активного вещества в крови в течение более длительного периода времени.
Хотя фармацевтические композиции с замедленным высвобождением фармацевтически активного вещества обычно позволяют ограничиться однократным введением такой дозы активного вещества, которая необходима для обеспечения его поступления в организм в течение заданного периода времени, например однократным приемом суточной дозы, при их применении может произойти внезапное высвобождение значительных количеств активного вещества. По ряду причин такое преждевременное высвобождение или "выброс" фармацевтически активного вещества может снизить общую терапевтическую эффективность активного вещества, поступающего в организм. Одна из таких проблем возникает в том случае, когда орган, в который поступает активное вещество, перерабатывает его с постоянной скоростью. Соответственно в результате преждевременного высвобождения количество активного вещества превышает то, которое орган способен переработать в течение заданного промежутка времени, т.е. орган "перегружается" активным веществом. В результате большая часть активного вещества может не поступить в орган и, не взаимодействуя с ним, по существу теряется для организма пациента, не оказав целевого терапевтического воздействия.
В патенте US 5376383 в примере 8 описана матричная система доставки, содержащая ловастатин в качестве терапевтичесого агента, гидроксипропилцеллюлозу (KLUCEL® LF) и гидроксипропилметилцеллюлозу (METHOCEL® ES и METHOCEL® K15M). Согласно данным производителей молекулярная масса KLUCEL® LF составляет около 95000. При этом не известно, оказывает ли KLUCEL® LF при столь низком значении молекулярной массы какое-либо влияние на профиль высвобождения из матричной системы доставки. В указанном патенте ничего не говорится о профиле высвобождения сразу после введения препарата.
Исходя из вышеизложенного, существует необходимость в разработке такой композиции, которая при сохранении всех преимуществ, присущих обычным фармацевтическим композициям с замедленным высвобождением фармацевтически активного вещества, позволила бы одновременно свести к минимуму возможность преждевременного высвобождения значительных количеств активного вещества.
Краткое описание чертежей
На прилагаемых к описанию чертежах показано:
на фиг.1 - график, отражающий зависимость растворения композиции в воде от времени при различном содержании гидроксипропилметилцеллюлозы в композиции,
на фиг.2 - график, отражающий зависимость растворения композиции в ацетатном буфере с рН 4,0 от времени,
на фиг.3 - график, отражающий зависимость растворения композиции в фосфатном буфере с рН 6,8 от времени,
на фиг.4 - график, отражающий зависимость растворения композиции в воде от времени,
на фиг.5 - график, отражающий временную зависимость растворения в фосфатном буфере с рН 6,8 фармацевтической композиции, содержащей как гидроксипропилметилцеллюлозу, так и гидроксипропилцеллюлозу, и
на фиг.6 - график, отражающий временную зависимость растворения в фосфатном буфере с рН 6,8 композиции, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, но не содержащей гидроксипропилцеллюлозу.
Краткое описание изобретения
Объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически активное вещество, гидроксипропилметилцеллюлозу и неионный гидрофильный полимер, выбранный из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 90000 до 1300000, гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 370000 до 1500000 и полиэтиленоксид со среднечисленной молекулярной массой от 100000 до 500000.
Еще одним объектом изобретения является способ высвобождения фармацевтически активного вещества в организме млекопитающего, включающий пероральное введение в организм млекопитающего фармацевтически активного вещества в составе фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически активное вещество, гидроксипропилметилцеллюлозу и неионный гидрофильный полимер, выбранный из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 90000 до 1300000, гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 370000 до 1500000 и полиэтиленоксид со среднечисленной молекулярной массой от 370000 до 500000.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было установлено, что композиции, которые наряду с гидроксипропилметилцеллюлозой (далее ГПМЦ) содержат по крайней мере один неионный гидрофильный полимер, предотвращают преждевременное высвобождение фармацевтически активного вещества из этой композиции. Понятие "преждевременное высвобождение" в контексте настоящего описания означает высвобождение значительного количества фармацевтически активного вещества за короткий период времени после введения композиции, например, в форме "выброса", когда количество активного вещества, превращенного в биодоступную форму, превышает то количество активного вещества, которое может быть эффективно переработано целевым органом. Преждевременно высвобожденное активное вещество проходит при этом мимо целевого органа, не взаимодействуя с ним. В результате терапевтическая эффективность фармацевтической композиции может снизиться.
Неионные гидрофильные полимеры, используемые в фармацевтической композиции, выбирают из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу (далее ГЭЦ) со среднечисленной молекулярной массой от 90000 до 1300000, предпочтительно от приблизительно 1000000 до приблизительно 1300000, гидроксипропилцеллюлозу (далее ГПЦ) со среднечисленной молекулярной массой от 370000 до 1500000, предпочтительно от 850000 до 1500000, более предпочтительно от 1000000 до 1200000, и полиэтиленоксид (далее ПЭО) со среднечисленной молекулярной массой от 100000 до 500000, предпочтительно от 150000 до 300000, более предпочтительно 200000.
В качестве примеров коммерчески доступных ГЭЦ-полимеров можно назвать полимеры, выпускаемые фирмой Hercules Incorporated, Aqualon Division, под товарными знаками NATROSOL® 250H или NATROSOL® 250L. В качестве примеров коммерчески доступных ГПЦ-полимеров можно назвать полимеры, которые также выпускаются фирмой Hercules Incorporated. Aqualon Division, под товарными знаками KLUCEL® или KLUCEL® HXF, а в качестве примеров коммерчески доступных ПЭО-полимеров можно назвать полимеры, выпускаемые фирмой Union Carbide Corporation под товарным знаком POLYOX®. Методы получения неионных гидрофильных полимеров, пригодных для использования в предлагаемых в изобретении композициях, хорошо известны специалистам в данной области.
Содержание неионного гидрофильного полимера в фармацевтической композиции может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 12 мас.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 7 мас.%. Неионный гидрофильный полимер должен присутствовать в фармацевтической композиции в количестве, достаточном для предотвращения преждевременного высвобождения фармацевтически активного вещества.
Как указывалось выше, фармацевтические композиции по изобретению содержат также ГПМЦ в количестве, достаточном для обеспечения замедленного высвобождения фармацевтически активного вещества при его приеме. Понятие "замедленное высвобождение" в контексте настоящего описания означает, что фармацевтически активное вещество высвобождается из лекарственной формы в течение длительного периода времени, например более шести часов. Предпочтительно, чтобы за первые восемь часов после приема фармацевтической композиции высвобождалось приблизительно менее 80 мас.% активного вещества от всего его высвобождаемого количества. В предпочтительных композициях за первые 0,5 часа после приема высвобождается приблизительно менее 15 мас.% фармацевтически активного вещества, за примерно 2 часа после приема высвобождается от приблизительно 10 до приблизительно 50 мас.%, а за примерно 6 часов после приема высвобождается от приблизительно 40 до приблизительно 60 мас.% фармацевтически активного вещества.
Содержание ГПМЦ в фармацевтических композициях составляет от приблизительно 15 до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.%, в пересчете на общий вес композиции. Предпочтительное массовое соотношение между входящими в состав композиции ГПМЦ и неионным гидрофильным полимером составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 3:1, более предпочтительно от приблизительно 7:1 до приблизительно 5:1 и наиболее предпочтительно приблизительно 6:1.
Один из ГПМЦ-полимеров, который может быть использован в предлагаемой фармацевтической композиции, является полимер, выпускаемый фирмой Dow Chemical под товарным знаком METHOCEL®. Предпочтительно, чтобы в ГПМЦ степень замещения гидроксипропилом (ГП) составляла до приблизительно 12, т.е. чтобы на долю ГП приходилось приблизительно до 12% от общего количества функциональных групп в ГПМЦ. Предпочтительно, чтобы содержание функциональных ГП-групп в ГПМЦ составляло от приблизительно 7 до приблизительно 12%, более предпочтительно от приблизительно 7 до приблизительно 9%. Предпочтительные значения вязкости ГПМЦ при нормальных условиях (2% ГПМЦ в воде) составляют от приблизительно 100 до приблизительно 100000 сП при среднечисленной молекулярной массе от приблизительно 20000 до приблизительно 170000. Наиболее предпочтительной ГПМЦ является METHOCEL® K100LV со среднечисленной молекулярной массой от приблизительно 20000 до приблизительно 30000. Методы получения подобных ГПМЦ-полимеров хорошо известны специалистам в данной области.
После приема фармацевтической композиции неионный гидрофильный полимер и ГПМЦ образуют гелевую матрицу, в которую включено активное вещество. Фармацевтически активное вещество затем постепенно высвобождается из этой гелевой матрицы, в результате чего обеспечивается замедленное высвобождение активного вещества, благодаря чему значительное количество высвобожденного активного вещества может эффективно взаимодействовать с целевым органом и перерабатываться им. Гелевая матрица предпочтительно должна обладать достаточной стабильностью во избежание ее значительной преждевременной деструкции. Гелевая матрица должна также образовываться за такой период времени, чтобы эффективно исключать преждевременное высвобождение активного вещества до ее формирования. Так, например, во избежание "выброса" активного вещества до образования геля предпочтительно, чтобы гелевая матрица формировалась в течение примерно 5 минут после приема композиции. Полагают, что неионные гидрофильные полимеры снижают скорость образования геля до приемлемого уровня.
В качестве примеров типичных фармацевтически активных средств, которые можно вводить в организм с использованием предлагаемого в изобретении решения, относятся следующие фармацевтически активные вещества (но не ограничиваясь только ими): а) средства, воздействующие на центральную нервную систему (ЦНС), такие как антипсихотические средства, противосудорожные средства, включая карбамазепин и окскарбазепин, антидепрессанты, антиэпилептические средства, транквилизаторы и снотворные средства; б) средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему, такие как антиаритмические средства, понижающие содержание липидов в крови или ткани средства, антиангинозные средства, антикоагулянты, гипотензивные средства, антитромбоцитарные средства, мочегонные средства и электролиты (Са, К, Mg); в) противовоспалительные средства, противоастматические средства, противоартритные средства, понижающие содержание глюкозы в крови средства для перорального применения и ингибиторы ароматазы.
К фармацевтически активным веществам, которые можно вводить с помощью предлагаемой композиции, относятся органические и неорганические соединения, включая (но не ограничиваясь только ими) лекарственные средства, воздействующие на периферическую нервную систему, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, нервную систему, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкие мышцы, систему кровообращения, нервно-мышечные синапсы, нейроэффекторные синапсы, эндокринную и гормональную системы, иммунную систему, репродуктивную систему, костную систему, пищеварительную и экскреторную системы, ингибиторы гормональной системы и гистаминной систем, лекарственные средства, воздействующие на ЦНС, такие как антидепрессанты, включая амифламин, амитриптилин, алапроклат, протриптилин, доксепин, имипримин, тразодин, папротилин, зимелидин, флувоксамин, антипсихотические (нейролептические) средства, такие как хлорпромазин, галоперидол, тиоридазин, трифлуоперазин, МК-0212, ремоксиприд, противосудорожные средства, такие как карбамазепин, окскарбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, седативно-снотворные средства, такие как триазолам, хлордиазепоксид, темазепам, хлоразепат, алпразолам, диазепам, флуразепам, лоразепам, оксазепам, гидроксизин, празепам, мепробамат, буталбитал, орфенадрин, хлороксазон, циклобензаприн, средства для лечения болезни Паркинсона, такие как бензтропин, карбидопа, леводопа, L 647, 339, анальгетики, такие как ацетаминофен, оксикодон, гидрокодон, кодеин и пропоксифен. Также могут использоваться средства, воздействующие на дыхательную систему, включая симпатомиметики, бронхолитические и антигистаминные средства, а также такие противоастматические средства, как диэтилпропион, эфедрин, эпинефрин, изопротеренол, метапротеренол, тербуталин, ципрогептадин, азатадин, дифенгидрамин, прометазин, хлорфенирамин, бромфенирамин, аминофиллин. теофиллин, албутерол, траниласт, энпрофиллин и будезонид. Помимо этого могут использоваться средства, воздействующие на сердечно-сосудистую систему, и гипотензивные средства, включая коронарные сосудорасширяющие средства, сердечные гликозиды, бетаблокаторы, медленные блокаторы кальциевых каналов, антиаритмические средства, расширяющие периферические сосуды средства, такие как изосорбида динитрат, нитроглицерин, дипиридамол. дигоксин, надолол, пропранолол, метапролол, атенол, тимолол, дизопирамид, прокаинамид, нифедипин, хинидин, лидокаин, дилтиазам, верапрамил, празозин, клинидин, гидралазин, метилдопа, каптоприл, метирезин, эналаприл, лизиноприл, фелодипин, токаинид. Кроме того, можно использовать также мочегонные средства, такие как амилорид, спиранолактон, гидрохлоротиазид, хлоротиазид, ацетазоламид, хлорталидон, метолазон, фуросемид, триамтерен, метиклотиазид, этакриновая кислота и индакринон, антиартеросклеротические агенты, такие как конъюгированные эстрогены, эстрадиол, этинил эстрадиол и диэтилстильбэстрол, прогестины, такие как прогестерон, гидроксипрогестерон, медроксипрогестерон и норэтиндрон, глюкокортикоиды и минералкортикоиды, такие как гидрокортизон, бетаметазон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон и МК-0621. Помимо этого могут использоваться далее нестероидные противовоспалительные средства, противоартритные и противоподагрические средства, такие как аллопуринол, аспирин, фенпрофен, ибупрофен, индометацин, напроксен, фенилбутазон, сулиндак, толметин, дифлунизол, пироксикам, меклофенамат, пеницилламин, пробенецид и колхицин, средства, воздействующие на желудочно-кишечный тракт, включая антихолинергические средства, антиспазматические средства и средства против диареи, а также противоязвенные антагонисты гистамина-Н2, такие как бетанехол, клидиниум, дицикломин, меклизин, прохлорперазин, триметобензамид, лоперамид, циметадин, ранитидин, дифеноксилат, фамотидин и омепразол, пероральные агенты для снижения уровня глюкозы в крови, такие как хлорпропамид, толазамид и толбутамид, антикоагулянты, такие как варфарин, фениндион и анизиндион, дезинфецирующие средства, включая антибиотики, противомикробные средства, противовирусные средства, противопаразитические средства и противогрибковые препараты, такие как цефокситин, тиабендазол, цефалексин, тетрациклин, ампициллин, амоксициллин, сульфаметоксакол, цефаклор, эритромицин, пенициллин, нитрофурантоин, миноциклин, доксициклин, цефадроксил, миконазол, феназопиридин, норфлоксацин, клорсулон, флудаланин, пентизидон, циластин, фосфономицин, ивермектин, имипенем, арприноцид и фоскарнет, пищевые добавки, включая витамины, такие как изотретинион (витамин А), витамин D, токоферолы (витамин Е) и фитонадион (витамин К), аминокислоты, такие как L-триптофан и L-лизин, и липиды, такие как кукурузное масло и триглицериды со средней длиной цепи жирных кислот. Еще один класс фармацевтических средств, которые можно использовать в предлагаемых композициях, составляют средства, способствующие снижению уровня холестерина в организме человека.
Содержание фармацевтически активных веществ из числа указанных выше в фармацевтических композициях может составлять от приблизительно 0,1 до приблизительно 80 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 50 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.%.
Для более эффективного снижения уровня холестерина в организме человека известно использование в определенных фармацевтических композициях класса фармацевтически активных веществ, известных как ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. Способы получения ингибиторов HMG-CoA-редуктазы хорошо известны специалистам в данной области, и к таким средствам относятся, например, такие коммерчески доступные продукты, как флувастатин (выпускаемый фирмой Novartis Pharmaceuticals, Inc., под товарным знаком LESCOL®), симвастатин (выпускаемый фирмой Merck & Co., Inc., под товарным знаком ZOCOR®), аторвастатин (выпускаемый фирмой Warner- Lambert под товарным знаком LIPITOR®), правастатин (выпускаемый фирмой Bristol-Myer Squibb под товарным знаком PRAVACHOL®), серивастатин (выпускаемый фирмой BASF под товарным знаком LIPOVAY®), ловастатин (выпускаемый фирмой Merck & Co., Inc., под товарным наименованием MEVACOR®) и мевастатин. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы могут использоваться в виде свободных кислот, в виде их эфиров или фармацевтически приемлемых солей. Такие фармацевтически приемлемые соли включают соли натрия, кальция и соли эфиров.
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы могут использоваться как рацемические смеси или при необходимости в форме более активного стереоизомера. Так, например, можно использовать рацемическую смесь 3-R-5-S-флувастатина натрия и 3-S-5-R-флувастатина натрия, хотя, как было установлено, изомер 3-R-5-S-флувастатин является более активным.
Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы могут присутствовать в количестве, достаточном для ингибирования биосинтеза холестерина в организме человека. В одном из вариантов содержание таких ингибиторов HMG-CoA-редуктазы в фармацевтической композиции может составлять от приблизительно 5 до приблизительно 50 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Более предпочтительное содержание ингибиторов HMG-CoA-редуктазы в композиции составляет от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% в пересчете на общую массу композиции.
Другими компонентами, которые можно включать в состав композиции с целью облегчить ее перерабатываемость и/или улучшить ее свойства, являются хорошо известные связующие вещества, используемые при изготовлении таблеток (такие как желатин, сахара, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон), разрыхлители (такие как кроскармелоза, кросповидон, натриевая соль гликолята крахмала), смазывающие вещества (такие как стеарат магния, гидрогенизированные растительные масла, карнаубский воск), агенты, повышающие текучесть (такие как двуокись кремния), агенты, предотвращающие слипание, и смазки (такие как тальк), а также подслащивающие вещества, красители (такие как оксид железа, алюминий в виде чешуек), наполнители (такие как лактоза и другие углеводы, предварительно желатинизированный крахмал, бикарбонат натрия), ароматизаторы и антиоксиданты. Конкретно используемые в тех или иных целях ингредиенты или их сочетание, а также их количества можно легко определить на основании известных стандартных процедур и на основе практического опыта изготовления таблетированных, капсулированных или иных лекарственных форм.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции можно вводить млекопитающим, прежде всего людям, в качестве лекарственных препаратов, назначаемых, в частности, с учетом конкретного фармацевтически активного вещества, содержащегося в подобной композиции.
Пример 1
Рассчитывают необходимую массу порции натриевой соли флувастатина. Порции бикарбоната натрия, микрокристаллической целлюлозы, повидона, ГМЦ и ГПМЦ определенной массы помещают в индивидуальные маркированные контейнеры. Затем в маркированный контейнер помещают также OPADRY® желтый, YS-1-6347-G, взятый в 20%-ном избытке от расчетного количества. Микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль флувастатина, повидон, ГПЦ и ГПМЦ переносят в указанном порядке в цанговый гранулятор (collette gral) и перемешивают в течение 5 минут при низкой скорости рассекателя и выключенном измельчителе. Полученную смесь просеивают через сито с размером ячеек 0,033 дюйма с использованием вихревой мельницы типа "торнадо", оснащенной лезвиями, обращенными по ходу вращения, и работающей на низкой скорости. Просеянный материал после этого снова перемешивают в цанговом грануляторе при низкой скорости рассекателя и выключенном измельчителе.
Бикарбонат натрия растворяют в очищенной воде до получения прозрачного гомогенного раствора. После этого раствор бикарбоната натрия объединяют с просеянным материалом и полученную смесь гранулируют в цанговом грануляторе при высокой скорости рассекателя и низкой скорости измельчителя. После добавления вышеупомянутого раствора гранулирование продолжают в течение 30 секунд при высокой скорости рассекателя и низкой скорости измельчителя, а затем еще в течение 30 секунд при высокой скорости рассекателя и высокой скорости измельчителя. Гранулированную смесь после этого сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре на входе 50°С до остаточного влагосодержания (LOD) 2-3 процента.
Высушенные гранулы просеивают затем через сито с размером ячеек 1/16 дюйма с использованием вихревой мельницы типа "торнадо", оснащенной лезвиями, обращенными по ходу вращения, и работающей на низкой скорости. На основании соотношения между тем количеством гранулированного материала, которое было фактически получено в результате просеивания через сито с размером ячеек 1/16 дюйма, и теоретически рассчитанным для этой же стадии количеством гранулированного материала определяют количество стеарата магния. После этого порцию стеарата магния расчетной массы просеивают через сито с размером ячеек 60 меш и смешивают с высушенными гранулами в смесителе свободного падения, после чего полученную смесь выгружают в маркированный барабан с пластиковой внутренней облицовкой. Далее из этой гранулированной смеси путем прессования формуют таблетки, которые затем после обеспыливания и проверки на наличие металлических примесей хранят в маркированном пластиковом барабане.
Для нанесения покрытия на таблетки OPADRY® желтый смешивают с очищенной водой в количестве, необходимом для получения 10 мас.%-ной суспензии. Таблетки помещают на поддон для нанесения покрытия и нагревают до температуры 40-45°С. После этого на таблетки распылением наносят покрытие из суспензии OPADRY® желтого до тех пор, пока масса покрытия не достигнет 3% от сухого веса таблетки. Затем распыление отключают и таблетки охлаждают при выключенном подогреве поддона встряхиванием последнего в течение 5 минут.
Пример 2
Для получения лекарственной формы, содержащей однократную дозу, 84,24 мг натриевой соли флувастатина смешивают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, со следующими ингредиентами, представленными в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Натриевая соль флувастатина | 84,24 мг |
| Бикарбонат калия, USP | 8,42 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза, NF, PH101 (AVICEL®) | 111,26 мг |
| Повидон, USP | 4,88 мг |
| ГПЦ, NF(KLUCEL® HXF) | 16,25 мг |
| ГПМЦ, USP (METHOCEL®K 100LV) | 97,50 мг |
| Стеарат магния | 2,44 мг |
| OPADRY® желтый | 9,75 мг |
Пример 3
Для получения лекарственной формы, содержащей однократную дозу, 84,25 мг натриевой соли флувастатина смешивают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, со следующими ингредиентами, представленными в таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Натриевая соль флувастатина | 84,25 мг |
| Бикарбонат калия, USP | 8,42 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза, NF, PH101 (AVICEL®) | 111,2 мг |
| Повидон, USP | 4,88 мг |
| ГПЦ, HF(KLUCEL® HXF) | 16,25 мг |
| ГПМЦ, USP (METHOCEL®K 100LV) | 32,50 мг |
| ГПМЦ, USP (METHOCEL®K15M) | 32,50 мг |
| ГПМЦ, USP (METHOCEL®K4М) | 32,50 мг |
| Стеарат магния, NF | 2,44 мг |
| OPADRY® Yellow, YS-1-6347-G | 9,75 мг |
Пример 4
Для получения лекарственной формы, содержащей однократную дозу, 168,48 мг натриевой соли флувастатина смешивают в соответствии с методикой, описанной в примере 1, со следующими ингредиентами, представленными в таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Натриевая соль флувастатина | 168,48 мг |
| Бикарбонат калия, USP | 8,42 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза, NF, PH101 (AVICEL®) | 65,0 мг |
| Повидон, USP | 20,5 мг |
| ГПЦ, NF(KLUCEL® HXF) | 20,5 мг |
| ГПМЦ, USP (METHOCEL®K 100LV) | 110,7 мг |
| ГПМЦ, USP (METHOCEL®) | 12,3 мг |
| Стеарат магния, NF (1%) | 4,1 мг |
| OPADRY® красный | 12,3 мг |
Пример 5
Из фармацевтической композиции, описанной в примере 2, приготавливали ряд лекарственных форм, в которых процентное массовое содержание ГПМЦ ступенчато снижали с 30 мас.% до 10 мас.% с шагом в 5 мас.%. Затем для каждой из лекарственных форм определяли их растворимость в воде при перемешивании при скорости вращения лопастей мешалки 50 об/мин и температуре 37°С.
Результаты каждого опыта представлены в виде графика на фиг.1, на котором растворимость в процентах показана в зависимости от времени.
Сравнительный пример 1
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, приготавливали лекарственную форму, состав которой приведен ниже в таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Натриевая соль флувастатина | 42,12 мг |
| Бикарбонат натрия | 4,21 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза, NF (PH101) | 146,17 мг |
| Повидон | 6,25 мг |
| ГПЦ, NF(KLUCEL® HXF) | 50,00 мг |
| Стеарат магния NF | 1,25 мг |
| OPADRY® желтый | 10,00 мг |
Сравнительный пример 2
В соответствии с методикой, описанной в примере 1, приготавливали лекарственную форму, состав которой приведен ниже в таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Натриевая соль флувастатина | 42,12 мг |
| Бикарбонат натрия | 4,21 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза, NF (PH101) | 118,67 мг |
| Повидон | 6,25 мг |
| ГПМЦ, NF (METHOCEL® К HXF) | 77,50 мг |
| Стеарат магния | 1,25 мг |
| OPADRY® желтый | 10,00 мг |
Сравнительный пример 3
Лекарственные формы из примера 2, сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2 исследовали на их растворимость при температуре 37°, помещая каждую из них в 100 мМ ацетатный буфер и перемешивая при скорости вращения лопастей мешалки 50 об/мин.
Для приготовления ацетатного буфера 4 грамма гидроксида натрия растворяли приблизительно в 450 мл воды. рН доводили до 4,0 добавлением уксусной кислоты и раствор разбавляли дистиллированной водой, доводя объем до одного литра.
Полученные данные о растворимости приведены в виде графика на фиг.2, на котором показана зависимость растворения в процентах от времени. Как следует из показанного на этом чертеже графика, композиция из сравнительного примера 1, содержащая флувастатин и ГПЦ, но не содержащая ГПМЦ, имеет нежелательно высокую скорость растворения по сравнению с композицией из примера 2.
Сравнительный пример 4
Лекарственные формы из примера 2, сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2 исследовали на их растворимость при температуре 37°, помещая каждую из них в 50 мМ фосфатный буфер с рН 6,8 и перемешивая при скорости вращения лопастей мешалки 50 и 100 об/мин.
Для приготовления фосфатного буфера 3,312 грамма моноосновного моногидрата фосфата натрия и 3,692 грамма двухосновного безводного фосфата натрия растворяли приблизительно в 500 мл воды. Полученный раствор разбавляли дистиллированной водой, доводя объем до одного литра.
Полученные данные о растворимости приведены в виде графика на фиг.3, на котором показана зависимость растворения в процентах от времени. Как следует из показанного на этом чертеже графика, профиль высвобождения активного вещества для композиции из примера 2, содержащей флувастатин, сравним при скорости перемешивания 50 об/мин с композициями, содержащими флувастатин и только ГПМЦ или только ГПЦ.
Сравнительный пример 5
Лекарственные формы из примера 2, сравнительного примера 1 и сравнительного примера 2 исследовали на их растворимость при температуре 37°, помещая каждую из них в дистиллированную воду и перемешивая при скорости вращения лопастей мешалки 50 об/мин.
Полученные данные о растворимости для каждой лекарственной формы приведены в виде графика на фиг.4, на котором показана зависимость растворения в процентах от времени. Как следует из показанного на этом чертеже графика, профиль высвобождения активного вещества для композиции из примера 2, содержащей флувастатин, сравним с композициями, содержащими флувастатин и только ГПМЦ или только ГПЦ.
Сравнительный пример 6
Лекарственные формы из примера 2 и сравнительного примера 2 повторно исследовали на их растворимость при температуре 37°, помещая каждую из них в 50 мМ фосфатный буфер с рН 6,8 и перемешивая при скорости вращения лопастей мешалки 50 об/мин.
Для приготовления фосфатного буфера 3,312 грамма моноосновного моногидрата фосфата натрия и 3,692 грамма двухосновного безводного фосфата натрия растворяли приблизительно в 500 мл воды. Полученный раствор разбавляли дистиллированной водой, доводя объем до одного литра.
Полученные данные о растворимости для лекарственных форм из примера 2 и сравнительного примера 2 приведены в виде графиков на фиг.5 и 6 соответственно, на которых показана зависимость растворения в процентах от времени. Как следует из сравнения показанных на фиг.5 и 6 графиков, воспроизводимость результатов, характеризующих профиль растворения для композиции из примера 2, содержащей и ГПМЦ, и ГПЦ, превышает аналогичные показатели для композиции из сравнительного примера 2, содержащей только ГПМЦ.
1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением, позволяющая избежать эффекта "выброса", содержащая флувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу и неионный гидрофильный полимер, выбранный из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 90000 до 1300000, гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 370000 до 1500000 и полиэтиленоксид со среднечисленной молекулярной массой от 100000 до 500000.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой неионный гидрофильный полимер выбран из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 1000000 до 1300000, гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 850000 до 1500000 и полиэтиленоксид со среднечисленной молекулярной массой от 150000 до 300000.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой около 1150000.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 5 до приблизительно 50 мас.% флувастатина или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на общую массу композиции.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% флувастатина или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на общую массу композиции.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 15 до приблизительно 50 мас.% указанной гидроксипропилметилцеллюлозы в пересчете на общую массу композиции.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 20 до приблизительно 40 мас.% указанной гидроксипропилметилцеллюлозы в пересчете на общую массу композиции.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 3 до приблизительно 12 мас.% указанного неионного гидрофильного полимера в пересчете на общую массу композиции.
9. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от приблизительно 4 до приблизительно 7 мас.% указанного неионного гидрофильного полимера в пересчете на общую массу композиции.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовое соотношение между указанной гидроксипропилметилцеллюлозой и указанным неионным гидрофильным полимером составляет от приблизительно 10:1 до приблизительно 3:1.
11. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовое соотношение между указанной гидроксипропилметилцеллюлозой и указанным неионным гидрофильным полимером составляет от приблизительно 7:1 до приблизительно 5:1.
12. Способ высвобождения флувастатина в организме млекопитающего, включающий пероральное введение флувастатина млекопитающему в составе фармацевтической композиции, содержащей флувастатин или его фармацевтически приемлемую соль, гидроксипропилметилцеллюлозу и неионный гидрофильный полимер, выбранный из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 90000 до 1300000, гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 370000 до 1500000 и полиэтиленоксид со среднечисленной молекулярной массой от 100000 до 500000.
13. Способ по п.12, где неионный гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей гидроксиэтилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 1000000 до 1300000, гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой от 850000 до 1500000 и полиэтиленоксид со среднечисленной молекулярной массой от 150000 до 300000.
14. Способ по п.12, где неионный гидрофильный полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу со среднечисленной молекулярной массой около 1150000.
15. Способ по п.12, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 5 до приблизительно 50 мас.% флувастатина или его фармацевтически приемлемой соли в пересчете на общую массу композиции.
16. Способ по п.12, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 15 до приблизительно 50 мас.% указанной гидроксипропилметилцеллюлозы в пересчете на общую массу указанной композиции.
17. Способ по п.12, где фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 3 до приблизительно 12 мас.% указанного неионного гидрофильного полимера в пересчете на общую массу указанной композиции.
18. Фармацевтическая композиция по пп.1-11, в которой степень замещения гидроксипропилом в гидроксипропилметилцеллюлозе составляет приблизительно от 7 до 9% гидроксипропила.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая 84,24 мг натриевой соли флувастатина, 8,42 мг бикарбоната калия, 11,26 мг микрокристаллической целлюлозы, NF, PH101, AVICEL®, 4,88 мг повидона, 16,25 мг гидроксипропилцеллюлозы NF, KLUGEL® HXF, 97,50 мг гидроксипропилметилцеллюлозы METHOCEL® К 100LV, 2,44 мг стеарата магния и 9,75 мг покрытия OPADRY® желтый.
20. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая 84,25 мг натриевой соли флувастатина, 8,42 мг бикарбоната калия, 111,2 мг микрокристаллической целлюлозы, NF, PH101, AVICEL®, 4,88 мг повидона, 16,25 мг гидроксипропилцеллюлозы NF, KLUGEL® HXF, 32,50 мг гидроксипропилметилцеллюлозы METHOCEL® К 100LV, 32,50 мг гидроксипропилметилцеллюлозы METHOCEL® К 15М, 32,50 мг гидроксипропилметилцеллюлозы METHOCEL® К 4М, 2,44 мг стеарата магния, NF, и 9,75 мг покрытия OPADRY® желтый, YS-1-6347-G.
21. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая 168,48 мг натриевой соли флувастатина, 8,42 мг бикарбоната калия, 65 мг микрокристаллической целлюлозы, NF, PH101, AVICEL®, 20,5 мг повидона, 20,5 мг гидроксипропилцеллюлозы NF, KLUGEL® HXF, 110,7 мг гидроксипропилметилцеллюлозы METHOCEL® К 100LV, 12,3 мг гидроксипропилметилцеллюлозы METHOCEL®, 4,1 мг стеарата магния, NF(1%), и 12,3 мг покрытия OPADRY® красный.
22. Фармацевтическая композиция по пп.1-11, предназначенная для получения лекарственного средства для снижения уровня холестерина в плазме.
