Способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека



Владельцы патента RU 2275189:

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (RU)

Изобретение относится к области медицины, а именно к получению применяемых в терапии сахарного диабета препаратов инсулина быстрого действия, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для изготовления раствора отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека 100 МЕ/мл для инъекций во флаконах. Способ включает приготовление растворов инсулина и вспомогательных веществ, их смешивание, стерилизующую фильтрацию и розлив во флаконы, при этом предварительно готовят буферный раствор, содержащий 2,35-2,45 мг натрия фосфорнокислого двузамещенного, 2,25-3,0 мг м-крезола и 15-17 мг глицерина из расчета на 100 ЕД инсулина, затем - раствор инсулина при рН 3,1-3,3, который добавляют к буферному раствору, смешивание растворов проводят при перемешивании 10-20 мин, устанавливают рН 7,2-7,4 и добавляют воду до конечной концентрации инсулина в препарате 100 МЕ/мл. Способ обеспечивает приготовление раствора отечественного генно-инженерного инсулина человека для флаконов, сохраняющего свои физико-химические и биологические свойства при хранении в течение длительного времени. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к получению применяемых в терапии сахарного диабета препаратов инсулина быстрого действия, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для изготовления раствора отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека 100 МЕ/мл для инъекций во флаконах.

Известен способ приготовления препарата раствора свиного монокомпонентного инсулина, предназначенного для розлива в картриджи (Патент РФ 2157238, МКИ А 61 К 38/28, опубл. 10.10.2000). По этому способу при подготовке препарата используют субстанцию свиного инсулина, простерилизованную с помощью предфильтра с диаметром пор 0,45 мкм и фильтра с диаметром пор 0,22 мкм, а в качестве консерванта применяют нипагин. Недостатками известного способа являются:

а) использование в качестве консерванта нипагина, для растворения которого требуется нагревание его смеси с водой до температуры 85-90°С с последующим охлаждением при тщательном контроле температуры из-за возможного обратного осаждения консерванта; б) необходимость проведения предварительной фильтрации перед стерилизующей фильтрацией.

Известен наиболее близкий к заявленному способ приготовления раствора генно-инженерного человеческого инсулина с дополнительным внесением хлорида цинка, применением в качестве консерванта м-крезола и исключением предварительной фильтрации перед осуществлением стерилизующей фильтрации (Пат. РФ №2184533, МКИ А 61 К 9/08, опубл. 07.10.2002).

Известный способ не позволяет получить инсулин с высокими показателями качества и стабильности при хранении: содержание высокомолекулярных белков составляет при получении 0,4% и повышается при хранении в течение года до 1%, а количество дезамидоинсулина составляет при получении препарата 0,9% и повышается при хранении в течение года более чем в 2 раза.

Изобретение решает задачу получения раствора фармацевтической композиции на основе субстанции отечественного генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека 100 МЕ/мл для розлива его во флаконы с повышенными чистотой и стабильностью при хранении.

Поставленная задача решается за счет того, что в способе приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного рекомбинантного инсулина человека, включающем приготовление растворов инсулина и вспомогательных веществ, их смешивание, стерилизующую фильтрацию и розлив во флаконы, предварительно готовят буферный раствор, содержащий 2,35-2,45 мг натрия фосфорнокислого двузамещенного, 2,25-3,0 мг м-крезола и 15-17 мг глицерина из расчета на 100 ME инсулина, затем - раствор инсулина при рН 3,1-3,3, который добавляют к буферному раствору, смешивание растворов проводят при перемешивании 10-20 мин, устанавливают рН 7,2-7,4 и добавляют воду до конечной концентрации инсулина в препарате 100 МЕ/мл.

Заявленный способ осуществляют следующим образом.

Готовят предварительно растворы следующих компонентов (в расчете на 1 мл инъекционной воды): 2,35-2,45 мг натрия фосфорнокислого двузамещенного растворяют в воде при перемешивании, затем вносят 15-17 мг глицерина и перемешивают до однородности (раствор 1). Параллельно готовят раствор 2,25-3,0 мг м-крезола и добавляют к раствору 1.

Получают буферный раствор.

3,67 мг субстанции отечественного генно-инженерного инсулина человека (при активности субстанции 27,5 МЕ/мг) смешивают с водой для инъекций, смесь суспендируют, подкисляют 0,1М раствором соляной кислоты и перемешивают до полного растворения инсулина (рН должен быть не ниже 3,1).

В емкость с буферным раствором при перемешивании магнитной мешалкой (со скоростью 60-80 об/мин) медленно добавляют раствор инсулина. Перемешивают 10-20 минут и контролируют рН. При необходимости рН корректируют 0,1N раствором натрия гидроокиси или 0,1N раствором соляной кислоты до рН 7,2-7,4.

Свежеприготовленный с температурой не выше 20°С раствор направляют на стерилизующую фильтрацию. Фильтрацию проводят на фильтровальной системе «Stericup Filter Units» («Миллипор», США), объем фильтрования 1000 мл, размер пор 0,22 мкм.

Далее раствор разливают во флаконы на автоматическом поршневом медицинском дозаторе (АО «Медлабортехника», Украина).

Технический результат заявленного способа заключается в приготовлении раствора отечественного генно-инженерного инсулина человека для флаконов, сохраняющего свои физико-химические и биологические свойства при хранении в течение длительного времени, т.е. более стабильного при хранении (см. таблицу). Для препарата получена Фармакопейная статья предприятия ФСП №42-0452-5919-04.

Разработка заявленного препарата дает возможность обеспечить здравоохранение новым эффективным и недорогим отечественным средством для лечения сахарного диабета и существенно сократить импорт дорогостоящих зарубежных препаратов.

Заявленный способ иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1

В емкость вместимостью 1,5 л загружают 2,35 г натрия фосфорнокислого двузамещенного и 200 мл воды для инъекций. Раствор перемешивают до полного растворения соли. Затем вносят 15 г глицерина и перемешивают до однородности. В стакане емкостью 50 мл взвешивают 2,25 г м-крезола, растворяют его в 30 мл воды для инъекций при перемешивании и переносят раствор в емкость с раствором натрия фосфорнокислого, смывая стакан несколько раз водой для инъекций. Объем буферного раствора доводят водой для инъекций до объема 700 мл, рН раствора 8,3. Получают буферный раствор.

В емкость объемом 500 мл вносят 3,67 мг субстанции отечественного генно-инженерного инсулина человека (при активности субстанции 27,5 МЕ/мг) и 150 мл воды для инъекций. Смесь суспендируют, подкисляют 0,1N раствором соляной кислоты и перемешивают до полного растворения инсулина (рН 3,1). Объем инсулинового раствора доводят водой для инъекций до 300 мл.

В емкость с буферным раствором при перемешивании магнитной мешалкой (со скоростью 60-80 об/мин) медленно добавляют раствор инсулина. Перемешивают 10 минут, рН=7,2. При необходимости рН корректируют раствором 0,1N NaOH или 0,1N HCl. Свежеприготовленный с температурой не выше 20°С раствор направляют на стерилизующую фильтрацию. Далее раствор разливают во флаконы. Свойства препарата представлены в таблице.

Пример 2.

В емкость вместимостью 1,5 л загружают 2,45 г натрия фосфорнокислого двузамещенного и 200 мл воды для инъекций. Раствор перемешивают до полного растворения соли. Затем вносят 17 г глицерина и перемешивают до однородности. В стакане емкостью 50 мл взвешивают 3,0 г м-крезола, растворяют его в 30 мл воды для инъекций при перемешивании и переносят раствор в емкость с раствором натрия фосфорнокислого, смывая стакан несколько раз водой для инъекций. Объем буферного раствора доводят водой для инъекций до объема 700 мл, рН раствора 8,5. Получают буферный раствор.

В емкость объемом 500 мл вносят 3,67 мг субстанции отечественного генно-инженерного инсулина человека (при активности субстанции 27,5 МЕ/мг) и 150 мл воды для инъекций. Смесь суспендируют, подкисляют 0,1N раствором соляной кислоты и перемешивают до полного растворения инсулина ( рН 3,1). Объем инсулинового раствора доводят водой для инъекций до 300 мл.

Далее в емкость с буферным раствором при перемешивании магнитной мешалкой (со скоростью 80 об/мин) медленно добавляют раствор инсулина. Перемешивают 20 минут, рН=7,4.

В емкость с буферным раствором при перемешивании магнитной мешалкой (со скоростью 60-80 об/мин) медленно добавляют раствор инсулина. Перемешивают 10 минут, рН=7,2. При необходимости рН корректируют раствором 0,1N NaOH или 0,1N HCl. Свежеприготовленный с температурой не выше 20°С раствор направляют на стерилизующую фильтрацию с последующим розливом во флаконы. Свойства препарата представлены в таблице.

Таблица

Свойства раствора генно-инженерного (рекомбинантного) инсулина человека во флаконах.
Тесты и нормыПримеры
12
После розливаЧерез 6 мес.Через 12 мес.Через 18 мес.Через 24 мес.После розливаЧерез 6 мес.Через 12 мес.Через 18 мес.Через 24 мес.
ОписаниеБесцветная прозрачная или почти прозрачная жидкость++++++++++
ПрозрачностьМутность не> эталона №1 ГФ XI, в.2Прозр.Прозр.Прозр.Прозр.Прозр.Прозр.Прозр.Прозр.Прозр.Прозр.
рНПотенцио-метрически7,2-7,47,227,217,197,207,227,407,387,417,417,40
количество дезамидо-инсулинаВЭЖХ, % А21Не> 1,80,440,470,510,630,710,420,440,500,550,63
Высокомолекулярные белкиВЭЖХ, %Не>20,020,030,030,050,060,0180,020,0250,0350,05
Количеств. определениеВЭЖХ, %95-105100,70100,68100,67100,10100,0100,8100,72100,65100,21100,10
Другие родствен. белкиВЭЖХ, %Не>61,531,551,541,651,751,521,531,551,631,71
Примечание:

+ - удовлетворяет требованиям проекту ФСП

Способ приготовления раствора фармацевтической композиции на основе субстанции генно-инженерного рекомбинантного инсулина человека, включающий приготовление растворов инсулина и вспомогательных веществ, их смешивание, стерилизующую фильтрацию в розлив во флаконы, отличающийся тем, что предварительно готовят буферный раствор, содержащий 2,35-2,45 мг натрия фосфорно-кислого двузамещенного, 2,25-3,0 мг м-крезола и 15-17 мг глицерина из расчета на 100 ЕД инсулина, затем - раствор инсулина при рН 3,1-3,3, который добавляют к буферному раствору, смешивание растворов проводят при перемешивании 10-20 мин, устанавливают рН 7,2-7,4 и добавляют воду до конечной концентрации инсулина в препарате 100 МЕ/мл.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и касается использования у млекопитающих противосудорожных производных, таких как топирамат, для профилактики развития сахарного диабета 2-го типа и синдрома X, лечения и профилактики кожных повреждений, связанных с этими заболеваниями.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается профилактики сахарного диабета и его последствий. .

Изобретение относится к новым производным и аналогам 3-арилпропионовой кислоты, имеющим общую формулу (I), и их стерео- и оптическим изомерам и рацематам, а также их фармацевтически приемлемым солям, при этом в указанной формуле А расположен в мета- или пара-положении и представляет собой где: R представляет собой водород;-ORa , где Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRaRb, где R a и Rb являются одинаковыми или разными и представляют собой водород, алкил, фенил, алкилфенил, циано;R1 представляет собой алкил, циано;-ORe , где Re представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -O-[CH2]m-ORf, где R f представляет собой алкил, а m представляет собой целое число 1-2;-SRd, где Rd представляет собой алкил или фенил;-SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -COORd, где Rd представляет собой алкил;R2 представляет собой водород или алкил; R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или алкил; n представляет собой целое число 1-3;D расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой-OSO 2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-OCONRfRa, где Rf и Ra представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCOORd , где Rc представляет собой водород или алкил и R d представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCORa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcRd , где Rc и Rd представляют собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcSO2 Rd, где Rc представляет собой водород или алкил, и Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -NRcCONRaRk, где R c представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, алкил, фенил или алкилфенил;-NRcCSNR aRk, где Rc представляет собой водород, Ra и Rk являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород, фенил или алкилфенил; -SO2Rd, где Rd представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-SRc, где Rc представляет собой алкил, фенил или алкилфенил; -SO2ORa, где Ra представляет собой алкил, фенил или алкилфенил;-CN;-CONR cRa, где Rc представляет собой водород или алкил, и Ra представляет собой водород или алкил; D’ расположен в мета-положении и представляет собой -OR f, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;D’’ расположен в орто- или пара-положении и представляет собой -NO2, -ORf, где Rf представляет собой алкил; или расположен в орто-, мета- или пара-положении и представляет собой водород;где указанный алкил означает прямую или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, либо циклический алкил, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, причем указанный алкил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, галоген или фенил; где указанный фенил может быть замещен одной или более чем одной группой алкил, алкокси, нитро, тиол или галоген; изобретение также относится к способу их получения, фармацевтическим препаратам, содержащим их, и применению этих соединений при клинических состояниях, ассоциированных с резистентностью к инсулину.

Изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, которые содержат эксендин или агонист эксендина для лечения сахарного диабета, замедления опорожнения желудка или снижения потребления пищи, и их дозированным формам и способам для их введения.
Изобретение относится к медицине, к гематологии, кардиологии и эндокринологии и может быть использовано для нормализации тромбоцитарного гемостаза у больных метаболическим синдромом.

Изобретение относится к водорастворимому агрегату производных инсулина, в котором остатки В24-В30 В-цепи производного инсулина являются последовательностью Phe-Х-Х-Х-Х-Х-Х, где каждый Х независимо представляет любую аминокислоту или делецию, по меньшей мере один Х является N-замещенным остатком лизина, в котором заместителем является 5--литохолевая кислота или 5--литохолевая кислота, связанная через -глутамил, -глутамил или - или -аспартил в качестве линкера, где агрегат имеет размер, определенный в гель-фильтрационной системе, больше, чем у альдолазы, и агрегат включает по меньшей мере 2 иона цинка на 6 молекул производного инсулина.

Изобретение относится к производным GLP-1 родительского пептида, имеющим один или два липофильных заместителя, которые присоединены необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG, или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененный на любой -аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и может быть использовано для хирургического лечения сахарного диабета. .

Изобретение относится к способу получения предшественника инсулинов или инсулиновых производных с правильно соединенными цистиновыми мостиками в присутствии цистеина или цистеингидрохлорида и хаотропного вспомогательного вещества, отличающемуся тем, что следующие стадии проводят друг за другом: (а) смешивание водной суспензии предшественника инсулинов или инсулиновых производных с количеством цистеина или цистеингидрохлорида, которое дает до 15 SH-остатков цистеина или цистеингидрохлорида на один цистеиновый остаток предшественника, (б) внесение цистеин- или цистеингидрохлоридсодержащей суспензии предшественника в 4-9-молярный раствор хаотропного вспомогательного вещества при значении рН 8 - 11,5 и температуре 15 - 55oС, выдерживание полученной смеси в течение 10-60 мин при этой температуре и (в) внесение смеси при значении рН 8 - 11,5 и температуре 5 - 30oС в количество воды, которое дает разбавление концентрации цистеина или цистеингидрохлорида в смеси на 1-5 мМ и хаотропного вспомогательного вещества на 0,2-1,0 М.

Изобретение относится к медицине. .
Изобретение относится к области фармацевтики, в частности к терапии локальных гнойно-воспалительных процессов. .

Изобретение относится к области медицины, а именно трансфузиологии и инфузионной терапии. .

Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственному средству, находящемуся в инъекционной форме и предназначенному для лечения состояния, которое улучшается при введении ингибитора эластазы, обладающему ингибирующей активностью по отношению к эластазе и представляющему собой раствор, который содержит тетрагидрат мононатриевой соли N-[O-(п-пивалоилоксибензолсульфониламино)бензоил]глицина формулы (I) совместно с, по меньшей мере, одним регулятором рН, выбранным из группы, состоящей из гидрата тринатрийфосфата, гидроксида натрия и гидроксида калия в количестве, достаточном для установления рН 7,0-9,0, а также к готовой лекарственной форме данного средства, представляющей собой инъекционную форму, полученную сушкой вымораживанием.

Изобретение относится к активной композиции для местного действия, содержащей активные соединения для местного действия в количестве от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 мас.%, анионогенное поверхностно-активное вещество в количестве от приблизительно 0,1 до приблизительно 15 мас.%., гидротроп в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 35 мас.%., растворимый в воде водородсодержащий растворитель в количестве от приблизительно 0,5 до приблизительно 25 мас.%.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическому препарату, содержащему концентрированный водный раствор двунатриевой соли -2,4-дисульфофенил-N-трет-бутилнитрона, отличающемуся тем, что концентрация двунатриевой соли -2,4-дисульфофенил-N-трет-бутилнитрона в растворе находится в пределах от 100 до 600 мг/мл и рН находится в пределах от 7 до 9,5, и к способу приготовления данного препарата.
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственному средству для лечения солидных опухолей, содержащему дисперсию микрочастиц паклитаксела, стабилизированного альбумином, в физиологическом растворе, в котором микрочастицы находятся в концентрации от 2 до 8 мг на 1 мл данного раствора.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается церебропротекторного и стресспротекторного лекарственного средства, сдержащего активную основу в виде смеси тиотриазолина с пирацетамом и формообразующий компонент - воду для инъекций.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается порошка амифостина для инъекций и способа его получения. .

Изобретение относится к медицине, точнее к онкологии, и касается лечения злокачественных опухолей. .
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2004-11-25 2013-03-20T11:23:30
Наверх