Способ получения замещенных пиразолов

Данное изобретение относится к способу получения замещенных пиразолов формулы (I), таутомеров замещенных пиразолов и солей замещенных пиразолов и таутомеров, где R^3A, R^3B, R^3C, Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются такими, как определено в описании. Получаемые пиразолы склонны ингибировать активность киназы р38, активность TNF и/или циклооксигеназы. Способ в соответствии с изобретением включает формирование смеси посредством введения гидразона формулы (II) и необязательно замещенного бензоилгалогенида формулы (III) в реактор и нагревание смеси до температуры более чем 50°С и формирование состава, где более чем 30% мас. состава состоит из защищенного промежуточного пиразольного соединения формулы (IV) и незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения формулы (V) и взаимодействие эфира гликолевой кислоты с незамещенным пиперидинильным промежуточным соединением. Технический результат - улучшение качества получаемых пиразолов. 33 з.п. ф-лы, 6 табл.

 

Приоритет данной патентной формулы по предварительной заявке США порядковые номера 60/383691 (подана 28 мая 2002), 60/381261 (подана 17 мая 2002) и 60/324987 (подана 25 сентября 2001). Полный текст каждой из указанных заявок приобщен к данной заявке ссылкой.

Данное изобретение относится к способу получения замещенных пиразолов, включая таутомеры замещенных пиразолов и соли замещенных пиразолов и таутомеров. Это изобретение также относится к составам (включая способы получения таких составов), содержащим соединения, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в таком способе. Это изобретение дополнительно относится к фармацевтическим составам (включая способы получения таких составов), содержащим замещенные пиразолы, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, полученные таким способом. Это изобретение дополнительно относится к применению соединений, таутомеров и фармацевтически приемлемых солей, полученных таким способом, для лечения различных состояний.

Активируемые митогеном протеинкиназы (МАР) - это семейство пролин-направленных серин/треонинкиназ, которые активируют свои субстраты двойным фосфорилированием. Киназы активируются разнообразными сигналами, включая питательную и осмотическую нагрузку, УФ-излучение, факторы роста, эндотоксин и воспалительные цитокины. Группа киназ р38 МАР представляет семейство МАР различных изоформ, включая р38α, р38β и р38γ. Эти киназы ответственны за фосфорилирующие и активирующие факторы транскрипции (например, ATF2, CHOP и MEF2C), так же, как другие киназы (например, МАРКАР-2 и МАРКАР-3). Изоформы р38 активируются бактериальным липополисахаридом, физической и химической нагрузкой и провоспалительными цитокинами, включая фактор некроза опухоли ("TNF") и интерлейкин-1 ("IL-1"). Продукты фосфорилирования р38 опосредуют продуцирование воспалительных цитокинов, включая TNF, IL-1 и циклооксигеназу-2.

Представляется, что киназа р38α может вызывать или вносить свой вклад в эффекты, например, воспаления вообще, артрита, нейровоспаления, боли, лихорадки, легочных расстройств, сердечно-сосудистых болезней, кардиомиопатии, удара, ишемии, реперфузионные повреждения, реперфузионные повреждения почек, отека мозга, нейротравмы и травмы мозга, нейродегенеративных расстройств, расстройств центральной нервной системы, болезни печени и нефрита, желудочно-кишечных состояний, язвенных болезней, глазных болезней, офтальмологических состояний, глаукомы, острого поражения ткани глаза и глазных травм, диабета, диабетической нефропатии, состояний кожи, вирусных и бактериальных инфекций, мышечных болей в результате инфекции, гриппа, эндотоксического шока, синдрома токсического шока, аутоиммунной болезни, болезней костной резорбции, рассеянного склероза, расстройств репродуктивной системы женщин, патологических (но не злокачественных) состояний, таких как гемангинома, ангиофиброма носоглотки и бессосудистый некроз кости, доброкачественных и злокачественных опухолей/новообразований, включая рак, лейкемии, лимфомы, системной красной волчанки (SLE), ангиогенеза, включая новообразования, и метастаза.

TNF является цитокином, продуцируемым, главным образом, активированными моноцитами и макрофагами. Избыточное или неправильное продуцирование TNF (особенно TNF-α) вовлекается в опосредование некоторых болезней. Вероятно, например, что TNF может вызывать или вносить свой вклад в эффекты воспаления (например, ревматоидного артрита и воспалительной болезни кишечника), астмы, аутоиммунной болезни, отторжения трансплантата, рассеянного склероза, фиброзных болезней, рака, лихорадки, псориаза, сердечно-сосудистых болезней (например, постишемических реперфузионных повреждений и застойной сердечной недостаточности), легочных болезней (например, гипероксического альвеолярного повреждения), кровотечения, коагуляции, радиационного поражения и реакций острой фазы, подобных тем, которые наблюдаются при инфекциях и сепсисе и во время шока (например, септического шока и гемодинамического шока). Хроническое высвобождение активного TNF может вызвать общее истощение и отсутствие аппетита. И TNF может быть летальным.

TNF также вовлекается в инфекционные болезни. Они включают, например, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит. Они также включают вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус гриппа и вирус герпеса, включая вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпстайна-Барра, герпесвирус-6 человека (HHV-6), герпесвирус-7 человека (HHV-7), герпесвирус-8 человека (HHV-8), ложное бешенство и ринотрахеит, наряду с прочими.

IL-8 является другим провоспалительным цитокином, который продуцируется одноядерными клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами. Этот цитокин связан с состояниями, включающими воспаление.

IL-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и вовлекается в воспалительные реакции. IL-1 играет роль во многих патофизиологических реакциях, включая ревматоидный артрит, лихорадку и уменьшение резорбции кости.

TNF, IL-1 и IL-8 оказывают влияние на широкое разнообразие клеток и тканей и являются важными воспалительными посредниками широкого разнообразия состояний. Ингибирование указанных цитокинов путем ингибирования киназы р38 полезно в регулировании, уменьшении и облегчении многих из указанных болезненных состояний.

Различные пиразолы были описаны ранее:

В патенте США №Beiler и Binon описывают 4,5-аил/гетероарилзамещенные пиразолы с антивирусной активностью против вирусов и РНК, и ДНК, таких как миксовирусы, аденовирусы, риновирусы и различные вирусы группы герпеса.

Международная публикация WIPO № WO 92/19615 (опубликованная 12 ноября 1992) описывает пиразолы в качестве новых фунгицидов.

В патенте США №Cueremy и Renault описывают производные пиразол-5-ил-уксусной кислоты как имеющие противовоспалительную активность, особо отмечена [1-изобутил-3,4-дифенил-1Н-пиразол-5-ил]уксусная кислота.

В патенте США № 3245093 Hinsgen и др. описывают способ получения пиразолов.

Международная публикация WIPO № WO 83/00330 (опубликованная 3 февраля 1983) описывает способ получения производных дифенил-3,4-метил-5-пиразола.

Международная публикация WIPO № WO 95/06036 (опубликованная 2 марта 1995) описывает способ получения производных пиразола.

В патенте США № 5589439 Goto и др. описывают производные тетразола и их применение в качестве гербицидов.

ЕР 515041 описывает производные пиримидинилзамещенных пиразолов в качестве сельскохозяйственных фунгицидов.

Патент Японии 4145081 описывает производные пиразолкарбоновой кислоты в качестве гербицидов.

Патент Японии 5345772 описывает новые производные пиразола как ингибирующие ацетилхолинэстеразу.

Пиразолы были описаны как применимые для лечения воспаления.

Патент Японии 5017470 описывает синтез производных пиразола в качестве противовоспалительных, антиревматических, антибактериальных и антивирусных лекарственных средств.

ЕР 115640 (опубликованная 30 декабря 1983) описывает производные 4-имидазолилпиразола в качестве ингибиторов синтеза тромбоксана, особо отмечен 3-(4-изопропил-1-метилциклогекс-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-1Н-пиразол.

Международная публикация WIPO № WO 97/01551 (опубликованная 16 января 1997) описывает замещенные пиразолы в качестве антагонистов аденозина, особо отмечен 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил)-3-фенилпиразол.

В патенте США № 5134142 Matsuo и др. описывают 1,5-диарилпиразолы как имеющие противовоспалительную активность.

В патенте США № 5559137 Adams и др. описывают пиразолы (1,3,4-замещенные) в качестве ингибиторов цитокинов, используемых при лечении болезней, связанных с цитокином, особо отмечая 3-(4-фторфенил)-1-(4-метилсульфинилфенил)-4-(4-пиридил)-5Н-пиразол.

Международная публикация WIPO № WO 96/03385 (опубликованная 8 февраля 1996) описывает 3,4-замещенные пиразолы как имеющие противовоспалительную активность, особо отмечая 3-метилсульфонилфенил-4-арилпиразолы и 3-аминосульфонилфенил-4-арилпиразолы.

Laszlo и др., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8(1998) 2689-2694, описывают конкретные фураны, пиразолы и пиразолоны, особенно 3-пиридил-2,5-диарилпирролы, в качестве ингибиторов киназы р38.

Международная публикация WIPO № WO 98/52940 (патентная заявка РСТ № US98/10436, опубликованная 26 ноября 1998) описывает пиразолы, составы, содержащие такие пиразолы, и способы лечения р38-опосредуемых расстройств с использованием указанных пиразолов.

Международная публикация WIPO № WO 00/31063 (патентная заявка РСТ № US99/26007, опубликованная 2 июня 2000) также описывает пиразолы, составы, содержащие такие пиразолы, и способы получения пиразолов.

Ввиду важности пиразолов в профилактике и лечении различных патологических состояний (особенно тех, которые связаны с активностью киназы р38, активностью TNF и/или активностью циклооксигеназы-2) продолжает существовать потребность в способах получения замещенных пиразолов. Далее следует описание такого способа.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных пиразолов, которые склонны ингибировать активность киназы р38, активность TNF и/или активность циклооксигеназы-2.

Кратко, следовательно, это изобретение относится, частично, к способу получения замещенного пиразола, таутомера замещенного пиразола или соли замещенного пиразола или таутомера. Соединение замещенного пиразола соответствует структурной формуле (I):

где:

R^3А, R^3В и R^3С независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано.

Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =С(R⁴)-. Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =N-. Три из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из =С(Н)- и =N-.

R⁴ означает водород, галоген, циано, гидрокси, тиол, карбокси, нитро, алкил, карбоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилкарбонил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкенил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилоксиалкил, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, алкокси, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, карбоциклилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В одном варианте способ включает образование смеси путем введения в реактор гидразона и необязательно замещенного бензоилгалогенида. Эту смесь нагревают до температуры выше чем 50°С. Здесь гидразон соответствует структурной формуле (II):

Необязательно замещенный бензоилгалогенид соответствует структурной формуле (III):

и R^В означает галоген.

В другом варианте способ включает образование состава. Более чем 30% мас. этого состава составляет защищенное промежуточное пиразольное соединение, соответствующее структурной формуле (IV):

В другом варианте способ включает контактирование кислоты и толуола с защищенным промежуточным пиразольным соединением, соответствующим структурной формуле (IV).

В другом варианте способ включает контактирование защищенного промежуточного пиразольного соединения, соответствующего структурной формуле (IV), с кислотой, получая кислотную смесь. Эту кислотную смесь затем приводят в контакт с основанием. Температуру кислотной смеси между временем, когда образуют кислотную смесь, и временем, когда добавляют основание к кислотной смеси, поддерживают при менее чем 65°С.

В другом варианте способ включает контактирование защищенного промежуточного пиразольного соединения, соответствующего структурной формуле (IV), с кислотой с получением кислотной смеси. Кислотную смесь затем приводят в контакт с основанием, чтобы получить смесь, имеющую более высокий рН. Эту смесь с более высоким рН затем нагревают до температуры более чем 25°С.

В другом варианте способ включает контактирование незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения с ацетонитрилом. Здесь незамещенное промежуточное пиперидинильное соединение соответствует структурной формуле (V):

В другом варианте способ включает взаимодействие сложного эфира гликолевой кислоты с промежуточным соединением незамещенного пиперидинила, соответствующим структурной формуле (V).

Это изобретение также относится частично к составам (и способам получения таких составов), содержащим соединения, которые могут быть использованы в качестве промежуточных соединений указанного выше способа. Более чем 30% мас. указанных составов представлено соединением, соответствующим структурной формуле (IV).

Это изобретение также относится частично к фармацевтическим составам (или лекарственным средствам), содержащим соединения, таутомеры и соли, полученные в соответствии с данным изобретением.

Это изобретение также относится частично к способам получения фармацевтических составов, содержащих соединения, таутомеры и соли, полученные в соответствии с данным изобретением.

Это изобретение также относится частично к способам лечения с использованием соединений, таутомеров и солей, полученных в соответствии с данным изобретением.

Дополнительные преимущества данного изобретения станут очевидными для специалиста в этой области после прочтения этого описания.

Подробное описание предпочтительных вариантов

Это подробное описание предпочтительных вариантов предназначено только для того, чтобы ознакомить других специалистов в этой области с данным изобретением, его принципами и его практическим применением так, чтобы эти специалисты могли приспособить и применить данное изобретение в его многочисленных формах, которые они могут наилучшим образом приспособить к требованиям конкретного применения. Это подробное описание и его конкретные примеры, хотя и указывают предпочтительные варианты данного изобретения, предназначены только в целях пояснения. Данное изобретение, следовательно, не ограничивается предпочтительными вариантами, приведенными в этом описании, и может быть разнообразно модифицировано.

А. Соединения, которые могут быть получены способами по данному изобретению

Соединения, которые могут быть получены способами по данному изобретению включают соединения, соответствующие следующей структурной формуле (I):

Здесь:

R^3А, R^3В и R^3С независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано.

В некоторых предпочтительных вариантах R^3С означает водород, и R^3А и R^3В независимо выбраны из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано. В некоторых таких вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-А):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-В):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-С):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-D):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-Е):

В других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-F):

В некоторых предпочтительных вариантах R^3В и R^3С, каждый, означают водород, и R^3А означает галоген, гидрокси, циано, амино, алкил, аминоалкил, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкил. Любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано. В некоторых таких вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-G):

В некоторых других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-Н):

В некоторых других вариантах соединение соответствует структурной формуле (I-I):

В некоторых предпочтительных вариантах R^3А, R^3В и R^3С независимо выбраны из группы, включающей водород, хлор, фтор, гидрокси, циано, амино, метил, трифторметил, этил, метокси и трифторметокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R^3С означает водород, и R^3А и R^3В независимо выбраны из группы, включающей хлор, фтор, гидрокси, циано, амино, метил, трифторметил, этил, метокси и трифторметокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R^3В и R^3С, каждый, означают водород, и R^3А означает хлор, фтор, гидрокси, циано, амино, метил, трифторметил, этил, метокси или трифторметокси.

Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =С(R⁴)-, т.е. атом углерода, связанный двойной связью с одним атомом, связанный одинарной связью с заместителем R⁴ и связанный одинарной связью еще с другим атомом:

Один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =N-, т.е. атом азота, связанный двойной связью с одним атомом и одинарной связью с другим атомом:

И три из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из =С(Н)- и =N-, т.е. три из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹ означает =С(Н)- или =N-, Y² означает =С(R⁴)-, Y³ означает =N-, и Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-.

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹ и Y³, каждый, означают =N-, Y² означает =С(R⁴)-, и Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-.

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹ и Y³, каждый, означают =N-, и Y², Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-.

В некоторых предпочтительных вариантах Y¹, Y², Y⁴ и Y⁵, каждый, означают =С(Н)-, и Y³ означает =N-.

R⁴ означает водород, галоген, циано, гидрокси, тиол, карбокси, нитро, алкил, карбоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилкарбонил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкенил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилоксиалкил, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, алкокси, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, карбоциклилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴ означает галоген, циано, гидрокси, тиол, карбокси, нитро, алкил, карбоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилкарбонил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкенил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилоксиалкил, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилалкокси, карбоциклилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, алкокси, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, карбоциклилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴ означает гидрокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилалкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, алкокси, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴ означает гидрокси, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, алкокси, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил. Любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴ означает гидрокси, алкилтио, цианокарбоциклилокси, гетероциклилокси, карбоциклиламино, диалкиламиноалкокси или диалкиламиноалкиламино.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴ означает алкилтио.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴ означает алкилсульфонил.

В некоторых предпочтительных вариантах R⁴ означает водород.

Конкретные примеры предпочтительных соединений включают те, которые соответствуют структурной формуле:

В. Способ получения соединения

Соединение и соли по данному изобретению могут быть получены из материалов, как правило, доступных в технике.

В предпочтительном варианте синтез начинают с получения соответственно защищенного сложного эфира изонипекотиновой кислоты. Защитной группой может быть, например, радикал трет-бутоксикарбонил (или "Вос"). Вос-защищенный сложный эфир изонипекотиновой кислоты может быть получен из коммерчески доступного соединения изонипекотата и ди-трет-бутилдикарбоната:

Здесь R^А может быть, например, C₁-C₆-алкил, более предпочтительно метил или этил и еще более предпочтительно этил. Так, например, Вос-защищенный этиловый сложный эфир изонипекотиновой кислоты может быть получен из коммерчески доступного этилизонипекотата и ди-трет-бутилдикарбоната:

Метиловый сложный эфир может быть получен подобным образом из коммерчески доступного метилизонипекотата и ди-трет-бутилдикарбоната.

Ди-трет-бутилдикарбонат предпочтительно загружают в реактор с от около 1,01 до около 1,05 молярного эквивалента изонипекотата в подходящем растворителе. Растворителем может быть, например, тетрагидрофуран ("ТГФ"). При добавлении изонипекотата температуру получаемой смеси предпочтительно поддерживают от около 0 до около 15°С. После того, как весь изонипекотат будет добавлен, смесь предпочтительно нагревают до комнатной температуры (т.е. от около 20 до около 25°С) и перемешивают (например, с помощью мешалки) в течение, по меньшей мере, около 1 часа, более предпочтительно от около 1 до 3 часов и еще более предпочтительно около 2 часов. После этого содержимое предпочтительно охлаждают до температуры от около 0 до около 10°С, более предпочтительно до около 0°С и растворитель удаляют. Когда растворителем является ТГФ, он может быть удален, например, вакуумной перегонкой.

Защищенный изонипекотат может быть затем подвергнут взаимодействию с подходящим метилгетероарилом до образования кетона:

Здесь Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ являются такими, как определено выше, за исключением того, что, если R⁴ является иным чем водород, тогда один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵, который желательно должен быть =С(R⁴)-, является, в некоторых случаях, предпочтительно =C(SCH₃)- на этой стадии процесса. Для пояснения, если желательно получить замещенный пиразол, где заместителем в положении 4 пиразола является пиримидинильная группа, замещенная в ее положении 2, тогда замещенной метилгетероарильной группой во многих случаях предпочтительно будет:

До начала указанной реакции метил-анион метилгетероарила предпочтительно вначале получают обработкой метилгетероарила основанием в количестве от около 2,35 до около 2,49 молярных эквивалентов и более предпочтительно около 2,42 молярного эквивалента в присутствии органического растворителя (например, ТГФ или простого эфира, предпочтителен ТГФ) в атмосфере азота при пониженной температуре (предпочтительно от около 0 до около 10°С и более предпочтительно от около 0 до около 5°С). Основанием может быть, например, гексаметилдисилазид лития ("LiHMDS"), диизопропиламид лития ("LDA") или трет-бутоксид калия ("tBuOK"), особенно предпочтителен tBuOK. От около 0,95 до около 1,03 молярного эквивалента и более предпочтительно около 0,95 молярного эквивалента Вос-защищенного изонипекотата (в расчете на моли метилгетероарила) добавляют затем к смеси метил-аниона. Полученную смесь перемешивают (например, с помощью мешалки) в течение предпочтительно, по меньшей мере, около 2 часов, более предпочтительно от около 2 до около 4 часов и еще более предпочтительно от около 3 до около 4 часов при пониженной температуре от около 0 до около 10°С, более предпочтительно от около 0 до около 5°С и еще более предпочтительно около 5°С. Температуру смеси затем предпочтительно повышают до температуры от около 5 до около 15°С и более предпочтительно до около 10°С, где ее поддерживают в течение от около 0,8 до около 1,2 часа и более предпочтительно около 1 часа, продолжая перемешивание смеси.

Примеси могут быть удалены из полученной смеси продуктов кетона с использованием экстракции кислотой/основанием. В предпочтительном варианте, от около 2,28 до около 2,52 молярных эквивалентов и более предпочтительно около 2,4 молярного эквивалента раствора кислоты (в расчете на моли Вос-защищенного изонипекотата) добавляют к реакционной смеси, поддерживая внутреннюю температуру менее чем около 30°С. Кислотой может быть, например, водная уксусная кислота. После добавления раствора кислоты водную фазу удаляют (например, с помощью делительной воронки) и затем к органической фракции добавляют от около 0,23 до около 0,27 молярного эквивалента и более предпочтительно около 0,25 молярного эквивалента раствора кислоты (в расчете на моли Вос-защищенного изонипекотата). Кислотой может быть, например, хлорид аммония или разбавленная минеральная кислота, такая как 0,5н. хлороводородная кислота. После добавления кислоты водную фазу предпочтительно удаляют. Органический растворитель может быть затем удален из полученного кетона, например, путем перегонки. Если, например, растворителем является ТГФ, он может быть удален путем медленного повышения температуры смеси в вакууме (например, 200 торр) до тех пор, пока она не достигнет температуры от около 60 до около 65°С.

Кетон может быть затем подвергнут взаимодействию с толуолсульфонилгидразидом с образованием гидразона в реакции конденсации:

В предпочтительном варианте, кетон объединяют с растворителем, таким как толуол, бензол или ТГФ, обычно более предпочтительно с толуолом. Различные примеси, которые могут присутствовать в указанной смеси (например, изонипекотиновая кислота и/или хлорид аммония) предпочтительно удаляют добавлением воды, перемешиванием (например, с помощью мешалки) смеси в течение короткого периода (например, 30 мин), отстаиванием смеси в течение короткого периода (например, 1 час) и затем удалением водного слоя. Оставшийся органический слой затем объединяют с толуолсульфанилгидразидом. Молярное отношение толуолсульфонилгидразида к реагенту, а именно защищенному изонипекотату (используемое в реакции образования кетона) предпочтительно от около 0,87 до около 0,93 и более предпочтительно около 0,9.

После объединения толуолсульфонилгидразида с кетоном смесь предпочтительно нагревают до температуры от около 66 до около 74°С и более предпочтительно до около 70°С, продолжая перемешивание (например, с помощью мешалки). Это нагревание и перемешивание предпочтительно продолжают от около 1,8 до около 2,2 часа и более предпочтительно около 2 часов. Затем смесь предпочтительно кипятят с обратным холодильником при температуре около 70°С при пониженном давлении (например, 200 торр), используя, например, влагоуловитель Dean Stark, в течение от около 1,6 до около 2,4 часа и более предпочтительно 2 часов. Основные принципы, лежащие в основе конструкции влагоуловителя Dean Stark, хорошо известны в технике и описаны, например, в публикации Dean, E.W. & Stark, D.D., "A Convenient Method for the Determination of Water in Petroleum and Other Organic Emulsions", J. Indus. and Eng. Chem., том 12, № 5, стр.486-90 (май 1920).

После нагревания смесь предпочтительно охлаждают до температуры от около -5 до около 5°С и более предпочтительно до около 0°С в течение от около 1,2 до около 1,8 и более предпочтительно около 1,5 часов. Охлаждение затем предпочтительно продолжают в течение от, по меньшей мере, около 10 часов и более предпочтительно, по меньшей мере, около 12 часов.

После охлаждения твердые вещества предпочтительно отделяют (используя, например, фильтрование или центрифугирование), промывают растворителем (например, толуолом, бензолом, ТГФ и/или этилацетатом и предпочтительно этилацетатом), и затем сушат (например, в вакууме при повышенной температуре от около 25 до около 40°С и более предпочтительно около 40°С). Гидразон затем может быть подвергнут взаимодействию с подходящим необязательно замещенным бензоилгалогенидом до образования защищенного промежуточного пиразольного соединения:

Здесь R^В означает галоген, предпочтительно хлор.

В предпочтительном варианте гидразон загружают в чистый сухой реактор (который предпочтительно продут азотом) наряду с растворителем при отношении от около 4,2:1 до около 4,8:1 (мл растворителя:граммы твердого гидразона) и более предпочтительно около 4,5:1 (мл растворителя:граммы твердого гидразона), основанием в количестве от около 1,05 до около 1,68 молярного эквивалента и более предпочтительно около 1,4 молярного эквивалента (в расчете на моли гидразона), 4-хлорбензоилхлоридом в количестве от около 1,01 до около 1,25 молярного эквивалента и более предпочтительно около 1,25 молярного эквивалента (в расчете на моли гидразона). Растворителем может быть, например, ТГФ или толуол. Основанием может быть, например, LiHMDS, LDA, tBuOK или триэтиламин, особенно предпочтителен триэтиламин. Для увеличения скорости реакции в реакционную смесь может быть введен также активатор 4-хлорбензоилхлорида. Например, может быть введено около 0,1-молярного эквивалента 4-N,N-диметиламинопиридина (в расчете на моли гидразона). 4-Хлорбензоилхлорид предпочтительно медленно загружают в реактор после загрузки гидразона, растворителя, основания и какого-либо активатора. Сразу после загрузки 4-хлорбензоилхлорида реакционную смесь предпочтительно нагревают до температуры, по меньшей мере, около 50°С, более предпочтительно более чем 50°С, еще более предпочтительно более чем 50°С и не более чем около 65°С и даже еще более предпочтительно до около 65°С. Нагревание затем предпочтительно продолжают в течение более чем 30 минут, более предпочтительно, по меньшей мере, около 1 часа, еще более предпочтительно от около 1 до около 2 часов и даже еще более предпочтительно около 2 часов. Полученной смеси затем предпочтительно позволяют остыть до комнатной температуры.

Особенно предпочтительно отделить полученный защищенный пиразол из смеси. Обнаружено, например, что отделение, как правило, повышает выход продукта, чистоту и воспроизводимость ниже по потоку. Чтобы удалить присутствующие солевые примеси (и какие-либо другие примеси, растворимые в воде), к смеси может быть добавлена вода. Смесь предпочтительно затем перемешивают (например, с помощью мешалки) в течение, по меньшей мере, около 0,5 часа, более предпочтительно от около 0,5 до около 1 часа и еще более предпочтительно около 0,5 часа. Затем дают возможность фазам разделиться и водный слой удаляют. Чтобы устранить примеси и цвет органической фазы, к органической фазе последовательно (или альтернативно) может быть добавлен водный солевой раствор (приблизительно, по меньшей мере, около 25% мас., более предпочтительно от около 3,5 до около 3,88 молярного эквивалента (в расчете на моли гидразона) и еще более предпочтительно около 3,66 молярного эквивалента (в расчете на моли гидразона)). Количество соли в солевом растворе предпочтительно не превышает концентрации насыщения при комнатной температуре. Особенно благоприятным солевым раствором является водный хлорид аммония. Как и при разделении водой, объединенные солевой раствор и органическую фазу перемешивают в течение от около 0,5 до около 1 часа и еще более предпочтительно около 0,5 часа. Дают фазам разделиться и водный слой удаляют. Разделение может быть проведено при комнатной температуре.

После разделения фаз для удаления примесей защищенное промежуточное пиразольное соединение предпочтительно осаждают из органического растворителя. Этого предпочтительно достигают, по меньшей мере, частично, использованием антирастворителя. Антирастворителем является второй растворитель, который при смешивании с первым растворителем, содержащим солюбилизированный ингредиент (в данном случае защищенное промежуточное пиразольное соединение), служит причиной того, что ингредиент становится менее растворимым, чем он был в одном первом растворителе. Антирастворителем в этом случае может быть, например, C₁-C₆ спирт, предпочтительно изопропиловый спирт ("IPA"). В предпочтительном варианте предварительно нагретую смесь (предпочтительно при температуре более чем 25°С, более предпочтительно от около 50 до около 60°С и еще более предпочтительно при 55°С) IPA в воде (предпочтительно содержащую около 1:1 (об.:об.) IPA к воде) добавляют к реакционной смеси (предпочтительно после предварительного нагревания до температуры более чем 25°С, более предпочтительно от около 50 до около 60°С и еще более предпочтительно до около 55°С) в течение периода времени, по меньшей мере, 1 час, более предпочтительно от около 1 до около 2 часов и еще более предпочтительно около 1 часа. После завершения добавления раствор предпочтительно перемешивают (например, с помощью мешалки) при температуре более чем 25°С, более предпочтительно от около 50 до около 60°С и еще более предпочтительно около 55°С в течение, по меньшей мере, около 3 часов, более предпочтительно от около 3 до около 5 часов и еще более предпочтительно около 3 часов. Раствор затем предпочтительно охлаждают до температуры от около 20 до около 28°С и более предпочтительно до около 25°С при скорости от около 0,1 до около 1°С в минуту и более предпочтительно при скорости около 0,3°С в минуту. Суспензию затем выдерживают при температуре от около 20 до около 28°С и более предпочтительно около 25°С в течение, по меньшей мере, 2 часов, более предпочтительно от около 2 до около 24 часов и еще более предпочтительно в течение около 2 часов. Осадок затем предпочтительно удаляют, используя, например, фильтрование (например, через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона) или центрифугирование. Твердые вещества предпочтительно промывают дополнительным антирастворителем и/или водой и сушат. Твердые вещества могут быть высушены с использованием, например, тепла, необязательно в вакууме. Если используют тепло, температура предпочтительно составляет от около 70 до около 80°С и более предпочтительно около 80^оС. Концентрация защищенного промежуточного пиразольного соединения в осадке на фильтре предпочтительно составляет более чем 30% мас. и в особенно предпочтительном варианте равна, по меньшей мере, 50% мас., более предпочтительно, по меньшей мере, около 75% мас., еще более предпочтительно, по меньшей мере, около 95% мас., даже еще более предпочтительно, по меньшей мере, около 97% мас. и еще более предпочтительно, по меньшей мере, около 98,5% мас.

С только что выделенного защищенного промежуточного пиразольного соединения предпочтительно снимают защиту, получая незащищенное промежуточное пиразольное соединение (называемое также в этом патентном описании как "незамещенное промежуточное пиперидинильное соединение"):

В предпочтительном варианте реактор вначале загружают защищенным промежуточным пиразольным соединением и растворителем, получая суспензию. Суспензию предпочтительно перемешивают (например, с помощью мешалки). Растворителем может быть, например, вода, ТГФ, этилацетат, этанол, бутанол, изопропиловый спирт, ацетон или толуол, и предпочтительны ТГФ или толуол. Количество растворителя предпочтительно, по меньшей мере, около 1:1 (мл растворителя:граммы защищенного пиразола), более предпочтительно от около 2:1 до около 10:1 (мл растворителя:граммы защищенного пиразола) и еще более предпочтительно около 2,5:1 (мл растворителя:граммы защищенного пиразола).

Чтобы снять защиту с промежуточного пиразольного соединения, к суспензии может быть добавлено основание обычно в присутствии тепла (предпочтительно при температуре, которая более чем 25 и не более чем около 80°С). В более предпочтительном варианте, однако, используют кислоту. В этом варианте от около 2 до около 12 молярных эквивалентов и более предпочтительно около 8,0 молярных эквивалентов кислоты (в расчете на моли защищенного промежуточного соединения пиразола) медленно добавляют к смеси, чтобы удалить защитные группы промежуточного пиразольного соединения. Хотя многие кислоты могут быть пригодными, кислота предпочтительно имеет рКа не более чем около -3. В особенно предпочтительном варианте кислотой является HCl или H₂SO₄, более предпочтительна, как правило, HCl. Если кислотой является HCl, растворителем предпочтительно является толуол. ТГФ, например, склонен взаимодействовать с HCl с образованием хлорбутилового спирта, который, наоборот, действует как алкилирующий агент, который может образовывать дополнительные примеси. В некоторых предпочтительных вариантах незащищенную реакционную смесь выдерживают при температуре менее чем 65°С. В некоторых таких предпочтительных вариантах реакционную смесь выдерживают при температуре менее чем около 30°С и более предпочтительно при комнатной температуре в течение предпочтительно, по меньшей мере, около 1 часа. В некоторых других предпочтительных вариантах реакционную смесь выдерживают при температуре от около 25 до около 100°С, более предпочтительно от около 65 до около 75°С и еще более предпочтительно около 70°С в течение от около 1,5 до около 3 часов, более предпочтительно от около 2,0 до около 2,5 часов и еще более предпочтительно около 2 часов. После такого нагревания смесь предпочтительно охлаждают до температуры от около 20 до около 35°С и более предпочтительно около 25°С.

Как отмечено выше, когда в желательном соединении заместитель R⁴ не является водородом, часто предпочтительно, чтобы атом углерода, который должен быть связан с заместителем R⁴, был связан с метилтиогруппой ("-SCH₃") в метилгетероарильном реагенте (обсуждавшимся выше в связи с получением кетона). Иными словами, один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵, который желательно должен быть =С(R⁴)-, является предпочтительно =C(SCH₃)- (это особенно предпочтительно, где желательный заместитель R⁴ является амином или оксидом). В случаях, где используют такую метилтиогруппу, указанную процедуру снятия защиты предпочтительно модифицируют, чтобы также заместить метилтиогруппу, используя подходящий реагент для присоединения желательного заместителя R⁴. Так, например, когда R⁴ находится в положении два пиримидинильной группы, с защищенного пиразола может быть снята защита одновременно с замещением метилтиогруппы желательным заместителем R⁴ по следующей общей схеме:

Как можно видеть из этой схемы, метилтиогруппу вначале окисляют до метилсульфонила окислителем (например, oxone®, Н₂О₂ или 3-хлорпербензойной кислотой ("mCPBA")) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, ацетонитрил и/или тетрагидрофуран. После окисления метилсульфонилгруппу предпочтительно замещают подходящим реагентом (обычно амином или оксидом) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, диметилформамид или ацетонитрил. Реагент оксид обычно может быть образован из соответствующего ему спирта с подходящим основанием (например, LiHMDS, NaH, LDA или tBuOK) в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид. Реакцию замещения предпочтительно проводят при температуре от около 20 до около 200°С. В этих условиях обычно одновременно будет устранена защитная тозильная группа в положении 1 пиразола. Снятие защиты с пиперидинильной группы может быть затем осуществлено с помощью трифторуксусной кислоты или HCl в растворителе, таком как дихлорметан или диоксан. В обычно более предпочтительном варианте, однако, снятие защиты с пиперидинильной группы осуществляют, используя, как правило, процедуру снятия защиты, обсуждавшуюся выше для защищенных промежуточных пиразольных соединений.

После снятия защиты (включая какую-либо реакцию замещения) основной пиразол находится в водной фазе смеси. Предпочтительно добавляют дополнительную воду и полученную смесь перемешивают (например, с помощью мешалки) в течение от около 10 до около 60 минут и более предпочтительно около 20 минут. Органическую фазу затем предпочтительно удаляют с водного слоя. В предпочтительном варианте к смеси затем медленно добавляют от около 7 до около 9 молярных эквивалентов и более предпочтительно около 8,2 молярного эквивалента основания (в расчете на моли защищенного промежуточного пиразольного соединения) до рН от около 11 до около 13 и более предпочтительно до около 12,6. Основанием может быть, например, ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид калия и гидроксид натрия, предпочтителен гидроксид натрия. После завершения добавления основания смесь предпочтительно медленно нагревают до температуры более чем 25°С, более предпочтительно до температуры от около 65 до около 80°С и еще более предпочтительно до около 75°С. Нагревание затем предпочтительно продолжают, по меньшей мере, около 1 часа, более предпочтительно от около 1 до около 3 часов, еще более предпочтительно от около 1,5 до около 2 часов и еще более предпочтительно около 2 часов. Смесь предпочтительно затем охлаждают до температуры от около 0°С до комнатной (более предпочтительно до около 2°С) в течение от около 2 до около 5 часов (более предпочтительно около 3 часов) и затем выдерживают при температуре от около 0°С до комнатной (более предпочтительно около 2°С) в течение от около 2 до около 6 часов (более предпочтительно около 4 часов). Осадок может быть собран, например, фильтрованием (например, через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона) или центрифугированием. Полученный осадок предпочтительно промывают деионизированной водой (предпочтительно несколько раз) и ацетонитрилом. Осадок может быть высушен на воздухе до постоянной массы. Если необходимо, осадок может быть альтернативно (или дополнительно) высушен в вакууме при температуре от комнатной до около 70°С.

Осадок незащищенного пиразола предпочтительно растирают с ацетонитрилом. В результате растирания происходит полиморфное превращение, которое улучшает физические характеристики незащищенного промежуточного пиразольного соединения для последующих процессов. В предпочтительном варианте ацетонитрил добавляют к твердому незащищенному пиразолу в таком количестве, что отношение ацетонитрила к твердому веществу равно, по меньшей мере, около 4:1 (мл:граммы), более предпочтительно от около 3:1 до около 8:1 (мл:граммы) и еще более предпочтительно около 5:1 (мл:граммы). Смесь затем предпочтительно нагревают до температуры более чем 25°С, более предпочтительно, по меньшей мере, около 75°С, еще более предпочтительно от около 80 до около 82°С, и еще более предпочтительно до температуры кипения с обратным холодильником. Это нагревание предпочтительно продолжают в течение, по меньшей мере, около 1 часа, более предпочтительно от около 1 до около 6 часов и еще более предпочтительно около 1 часа. Смесь затем предпочтительно охлаждают до температуры не более чем около 30°С, более предпочтительно до температуры от около 2 до около 20°С, еще более предпочтительно от около 2 до менее чем 20°С и даже еще более предпочтительно до около 5°С, в течение, по меньшей мере, около 15 минут, более предпочтительно от около 0,5 до около 2 часов и еще более предпочтительно в течение около 0,5 часа. Твердые вещества затем предпочтительно собирают, например, фильтрованием (например, через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона) или центрифугированием. После этого твердые вещества предпочтительно промывают ацетонитрилом и затем необязательно сушат. Высушивание может быть достигнуто, например, воздушной сушкой до постоянной массы или нагреванием твердых веществ до температуры, по меньшей мере, около 50°С, более предпочтительно до температуры от около 40 до около 85°С и еще более предпочтительно до около 85°С. Это нагревание необязательно может быть проведено в вакууме. Концентрация незащищенного соединения в полученном осадке предпочтительно составляет, по меньшей мере, около 95% мас., более предпочтительно, по меньшей мере, около 96% мас. и еще более предпочтительно, по меньшей мере, около 99% мас.

Незащищенное промежуточное пиразольное соединение предпочтительно подвергают взаимодействию со сложным эфиром гликолевой кислоты, с получением желательного N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразола:

В предпочтительном варианте получают сольватную форму N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразольного соединения. Это особенно предпочтительно, когда N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразольным соединением является N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол. Как обсуждалось ниже, 1-метил-2-пирролидинон ("N-метилпирролидинон" или "NMP")сольват N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола часто является особенно предпочтительным. В этом случае часто также предпочтительно дополнительно превратить сольват в другую кристаллическую форму, особенно в кристаллический N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол формы I.

Сложным эфиром гликолевой кислоты предпочтительно является C₁-C₆-алкилгликолят (т.е. R^С в указанной выше реакции является C₁-C₆-алкилом), более предпочтительно этилгликолят или бутилгликолят и еще более предпочтительно бутилгликолят. Преимуществом бутилгликолята является, например, его низкая стоимость и тот факт, что он имеет температуру кипения, которая выше предпочтительной для реакции температуры.

Незащищенный пиразол предпочтительно загружают в реактор со сложным эфиром гликолевой кислоты в количестве от около 2,0 до около 8,0 молярных эквивалентов, более предпочтительно от около 2,0 до около 3,0 молярных эквивалентов и еще более предпочтительно около 2,5 молярных эквивалентов в присутствии растворителя или с неразбавленным сложным эфиром гликолевой кислоты (т.е. без растворителя). Когда растворитель используют, он предпочтительно включает полярный, апротонный растворитель и/или спирт. Растворитель предпочтительно является таким, что N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразольное соединение по существу растворяется в нем при повышенных температурах (например, по меньшей мере, около 60°С для спиртов и 115°С для апротонных растворителей, где N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразольным соединением является N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол. Растворимость N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразола при повышенных температурах предпочтительно достаточна, чтобы обеспечить, по меньшей мере, около 10% мас. раствор, более обычно, по меньшей мере, около 15% мас. раствор и еще более обычно, по меньшей мере, около 20% мас. раствор N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразола в растворителе. Растворимость N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразола при комнатной температуре соответствует предпочтительно менее чем около 5% мас. раствору, более обычно от около 0,1 до около 5% мас. раствору и еще более обычно от около 1 до около 3% мас. раствору N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразола в растворителе. К таким растворителям относятся, например, диметилформамид ("DMF") и/или NMP (особенно, когда N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразольным соединением является N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол). К пригодным растворителям можно также отнести диметилсульфоксид ("DMSO"). Предпочтительное количество растворителя будет изменяться от растворителя к растворителю. Обычно количество растворителя предпочтительно составляет от около 1:1 до около 8:1 (мл растворителя:грамм незащищенного пиразола), более типично от около 2:1 до около 4:1 (мл:г) и еще более типично около 2:1 (мл:г). Как правило, предпочтительным растворителем является NMP. Поэтому остальное описание будет пояснять изобретение при использовании NMP в качестве растворителя.

Реакция может быть проведена в стандартных условиях сочетания пептидов, как описано на схемах D-1 и D-2 и в примере D-1 (стадия 5) в публикации РСТ № WO 00/31063. В большинстве более предпочтительных вариантов, однако, реакцию проводят в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена ("DBU") и/или 1,5-дазабицикло[4.3.0]нон-5-ена, особенно предпочтителен 1,8-дазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Предполагается, что альтернативно может быть использован N,N,N',N'-тетраэтил-N"-циклогексилгуанидин. Предпочтительно присутствует катализатор (предпочтительно 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен) в количестве, по меньшей мере, около 0,05 молярного эквивалента, более предпочтительно от около 0,1 до около 0,4 молярного эквивалента и еще более предпочтительно около 0,1 молярного эквивалента (в расчете на моли незащищенного пиразола).

После загрузки в реактор ингредиентов полученную смесь предпочтительно перемешивают, при нагревании до температуры более чем 25°С, более предпочтительно до температуры, по меньшей мере, около 60°С, еще более предпочтительно до температуры от около 90 до около 150°С и еще более предпочтительно до около 110°С. Нагревание предпочтительно продолжают, пока в реакционной смеси не останется не более чем 5% (более предпочтительно менее чем около 3% и еще более предпочтительно менее чем около 0,5%) исходного материала. Количество исходного материала может быть определено в реальное время, например, с помощью жидкостной хроматографии. Обычно нагревание длится, по меньшей мере, около 2 часов, более типично от около 2 до около 4 часов, еще более типично от около 2 до около 3 часов и еще более типично около 3 часов.

Во многих предпочтительных вариантах предпочтительно получать сольват N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразола. В таких случаях, смесь предпочтительно охлаждают до температуры не более чем около 80°С, более предпочтительно до температуры от около 20°С до около 60°С и еще более предпочтительно до около 25°С в течение периода времени, по меньшей мере, около 30 минут, более предпочтительно от около 1 до около 2 часов и еще более предпочтительно около 1 часа. После этого начального периода охлаждения смесь предпочтительно охлаждают до температуры менее чем 20°С, более предпочтительно до температуры от около 0°С до около 5°С и еще более предпочтительно до около 0°С в течение периода времени, по меньшей мере, около 15 минут, более предпочтительно от около 30 до около 60 минут и еще более предпочтительно около 30 минут. Это охлаждение предпочтительно продолжают в течение, по меньшей мере, 1 часа, более предпочтительно от около 1 до около 2 часов и еще более предпочтительно около 2 часов.

В особенно предпочтительном варианте антирастворитель добавляют во время охлаждения смеси. В особенно предпочтительном варианте антирастворитель добавляют к смеси во время первого периода охлаждения, особенно в конце первого периода охлаждения. Антирастворителем предпочтительно является полярный растворитель, и им может быть, например, вода, этилацетат, метанол, изопропиловый спирт и/или этанол, причем особенно предпочтителен этанол. Предпочтительно, добавляют от около 0,2:1 до около 10:1 (мл антирастворителя:граммы незащищенного пиразола), более предпочтительно от около 0,2:1 до около 0,3:1 (мл:г) и еще более предпочтительно около 0,22 (мл:г) антирастворителя. При добавлении антирастворителя предпочтительно продолжают охлаждение в течение от около 1 до около 6 часов и более предпочтительно около 1 часа. Смесь затем предпочтительно охлаждают дополнительно в течение от около 15 минут до около 5 часов (более предпочтительно около 30 минут) до температуры от около -5 до около 30°С (более предпочтительно до температуры от около 0 до около 2°С) и выдерживают при этой температуре в течение от около 1 до около 24 часов и более предпочтительно около 2 часов.

Полученные твердые вещества предпочтительно собирают путем, например, фильтрования (например, через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона) или центрифугирования, промывают, по меньшей мере, один раз (предпочтительно 2 раза) NMP и/или антирастворителем и сушат. Полученный осадок предпочтительно содержит, по меньшей мере, около 95% мас., более предпочтительно, по меньшей мере, около 98% мас. и еще более предпочтительно, по меньшей мере, около 99% мас. сольвата. Количество NMP по отношению к N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразолу в сольвате обычно составляет от менее чем около 200 м.д. (или 0,02% мас.) до около молярного отношения около 1:1 (особенно, когда сольватом является NMP-сольват).

Во многих предпочтительных вариантах, где N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразольным соединением является N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол, NMP-сольват выделяют и затем превращают в кристаллический N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол формы I.

В особенно предпочтительном варианте сольват загружают в реактор с полярным растворителем. Таким растворителем может быть, например, вода, этилацетат, метанол, изопропиловый спирт и/или этанол и предпочтительно это этанол (особенно в случае добавления этанола в качестве антирастворителя к смеси сольвата во время охлаждения). Предпочтительно от около 50:1 до около 5:1 (мл растворителя:грамм твердого NMP-сольвата), более предпочтительно от около 10:1 до около 8:1 (мл растворителя:грамм твердого NMP-сольвата) и еще более предпочтительно около 9:1 (мл растворителя:грамм твердого NMP-сольвата). В дополнение к растворителю в реактор необязательно может быть загружено от около 0,01 до около 0,4 эквивалента и более предпочтительно от около 0,12 до около 0,09 эквивалента DBU (в расчете на моли N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)пиразола). Присутствие этого небольшого количества DBU полезно, например, для омыления какой-либо примеси бис-гликолята, присутствующей в смеси.

Смесь сольват/растворитель предпочтительно нагревают до температуры более чем 25°С, более предпочтительно до, по меньшей мере, около 50°С, еще более предпочтительно до температуры от около 50 до около 80°С и еще более предпочтительно до температуры кипения с обратным холодильником. Нагревание предпочтительно продолжают в течение, по меньшей мере, 1 часа, более предпочтительно от около 1 до около 5 часов и еще более предпочтительно около 4 часов. Хотя и обнаружено, что 1 часа обычно достаточно (особенно при кипячении с обратным холодильником, когда этанол является растворителем), чтобы превратить сольват в кристаллический N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол формы I, найдено, что дополнительное нагревание часто может быть полезно для получения более чистого продукта.

После нагревания смесь предпочтительно охлаждают до температуры менее чем 30°С, более предпочтительно до температуры от около 0 до около 30°С и еще более предпочтительно до около 15°С в течение, по меньшей мере, около 1 часа, более предпочтительно от около 1,5 до около 5 часов и еще более предпочтительно около 3 часов. После этого твердые вещества собирают, используя, например, фильтрование (предпочтительно через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона) или центрифугирование. Осадок затем предпочтительно промывают (предпочтительно замещающим промыванием), по меньшей мере, один раз (и более предпочтительно, по меньшей мере, дважды) полярным растворителем (предпочтительно растворителем, используемым во время кипячения с обратным холодильником), и затем сушат. Осадок предпочтительно содержит менее чем около 500 м.д. NMP, более предпочтительно менее чем 300 м.д. NMP и еще более предпочтительно менее чем 250 м.д. NMP.

С. Таутомерные формы соединений по изобретению

Данное изобретение также относится к таутомерным формам соединений формулы (I). Как поясняется ниже, пиразолы формул (А) и (В) магнитно и структурно эквивалентны по причине фототропного таутомерного характера атома водорода

D. Соединения по изобретению, имеющие один или несколько асимметричных атомов углерода

Данное изобретение также относится к соединениям формулы (I), имеющим один или несколько асимметричных атомов углерода. Специалистам известно, что такие пиразолы по данному изобретению, имеющие асимметричные атомы углерода, могут существовать в диастереомерной, рацемической или оптически активных формах. Все указанные формы рассматриваются в объеме данного изобретения. Более конкретно, данное изобретение охватывают энантиомеры, диастереомеры, рацемические смеси и другие их смеси.

Е. Соли соединений по изобретению

Соединения по данному изобретению могут быть использованы в форме солей - производных от неорганических или органических кислот. В зависимости от конкретного соединения (и/или его кристаллической структуры) соль соединения может быть выгодна благодаря одному или нескольким физическим свойствам соли, таким как улучшенная фармацевтическая стабильность при различных температурах и влажностях, или желательная растворимость в воде или масле. В некоторых случаях соль соединения также может быть использована в качестве вспомогательного вещества при выделении, очистке и/или разделении соединения.

Когда соль предназначается для введения пациенту (в противоположность, например, использованию в контексте in vitro), соль предпочтительно является фармацевтически приемлемой. Фармацевтически приемлемые соли включают обычно используемые соли щелочных металлов и аддитивных солей свободных кислот или свободных оснований. Как правило, эти соли обычно могут быть получены обычными приемами с соединением по данному изобретению путем взаимодействия, например, подходящей кислоты или основания с соединением.

Фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли соединений по данному изобретению могут быть получены с неорганической или органической кислотой. Примеры подходящих неорганических кислот включают хлороводородную, бромоводородную, иодоводородную, азотную, угольную, серную и фосфорную кислоту. Подходящие органические кислоты обычно включают, например, алифатические, циклоалифатические, ароматические, аралифатические, гетероциклические, карбоциклические и сульфоновые классы органических кислот. Конкретные примеры подходящих органических кислот включают ацетат, трифторацетат, формиат, пропионат, сукцинат, гликолят, глюконат, диглюконат, лактат, малат, винную кислоту, цитрат, аскорбат, глюкуронат, малеат, фумарат, пируват, аспартат, глутамат, бензоат, антраниловую кислоту, мезилат, стеарат, салицилат, п-гидроксибензоат, фенилацетат, манделат, эмбонат (памоат), метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, пантотенат, толуолсульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, сульфанилат, циклогексиламиносульфонат, альгиновую кислоту, b-гидроксимасляную кислоту, галактарат, галактуронат, адипинат, альгинат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, додецилсульфат, гликогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли с основанием соединений по данному изобретению включают, например, металлические соли и органические соли. Предпочтительные металлические соли включают соли щелочных металлов (группы Ia), соли щелочноземельных металлов (группы IIa) и другие физиологически приемлемые соли с металлами. Такие соли могут быть получены с алюминием, кальцием, литием, магнием, калием, натрием и цинком. Предпочтительные органические соли могут быть получены из третичных аминов и солей четвертичных аммониевых оснований, таких как трометамин, диэтиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (N-метилглюкамин) и прокаин. Группы, содержащие азот основного характера, могут быть кватернизованы агентами, такими как низший алкил(C₁-C₆)галогениды (например, метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), длинноцепочечные галогениды (например, децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и другие.

Особенно предпочтительные соли соединений по данному изобретению включают соли хлороводородной кислоты (HCl), трифторацетат (CF₃COOH или "TFA"), соли мезилаты и соли тозилаты.

F. Профилактика или лечение состояний с применением соединений, полученных по данному изобретению

Данное изобретение относится частично к способу профилактики или лечения состояния (обычно патологического состояния) млекопитающего (например, человека, домашнего животного, сельскохозяйственного животного, лабораторного животного, животного в зоопарке или дикого животного), имеющего такое состояние или предрасположенного к нему.

Некоторые варианты данного изобретения относятся к способу профилактики или лечения р38-опосредуемого состояния. Используемый здесь термин "р38-опосредуемое состояние" относится к какому-либо состоянию (особенно к патологическим состояниям, т.е. болезням и расстройствам), где киназа р38 (особенно киназа р38α) играет роль, либо регулированием самой киназы р38, либо вызываемого киназой р38 высвобождения другого фактора, такого как, например, IL-1, IL-6 или IL-8. Болезненное состояние, при котором, например, IL-1 является главным компонентом и продуцирование и действие которого усиливается или секретируется в ответ на р38, следует поэтому рассматривать как расстройство, опосредуемое р38.

Соединения по данному изобретению могут быть применимыми для лечения или профилактики патологических состояний, которые включают, но без ограничения перечисленным, такие как:

(a) воспаление;

(b)артрит, такой как ревматоидный артрит, спондилоартропатии, системный артрит при красной волчанке, ювенильный артрит, остеоартрит и подагрический артрит;

(c) нейровоспаление;

(d)боль (т.е. применение соединений в качестве анальгетиков), такая как невропатическая боль;

(e) лихорадка (т.е. применение соединений в качестве жаропонижающих веществ);

(f) легочные расстройства или воспаление легких, такие как респираторный дистресс-синдром взрослых, склероз легких, астма, силикоз и хроническая воспалительная болезнь легких;

(g) сердечно-сосудистые болезни, такие как атеросклероз, инфаркт миокарда (такие как показания после инфаркта миокарда), тромбоз, застойная сердечная недостаточность, реперфузионное поражение сердца и осложнения, связанные с гипертензией и/или повреждением сердца, такое как повреждение сосудистого органа;

(h) кардиомиопатия;

(i) удар, такой как ишемический и геморрагический удар;

(j) ишемия, такая как ишемия головного мозга и ишемия в результате сердечного/коронарного шунтирования;

(k) реперфузионная травма;

(l) почечное реперфузионное повреждение;

(m) отек мозга;

(n) нейротравма или травма головного мозга, такая как закрытая травма головы;

(o) нейродегенеративные расстройства;

(p) расстройства центральной нервной системы (они включают, например, расстройства, имеющие воспалительный или апоптозный компонент), такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз, повреждение позвоночника и периферическая невропатия;

(q) болезнь печени и нефрит;

(r) желудочно-кишечные состояния, такие как воспалительная болезнь кишечника, болезнь Крона, гастрит, синдром раздраженного кишечника и язвенный колит;

(s) язвенные болезни, такие как язва желудка;

(t) глазные болезни, такие как ретинит, ретинопатии (такие как диабетическая ретинопатия), увеит, глазная светобоязнь, неглаукоматозная атрофия зрительного нерва и возрастная дегенерация желтого пятна (ARMD) (такая как атрофическая форма ARMD);

(u)офтальмологические состояния, такие как отторжение роговичного трансплантата, глазная неоваскуляризация, неоваскуляризация сетчатки (такая как неоваскуляризация после травмы или инфекции) и ретролентальная фиброплазия;

(v) глаукома, такая как первичная открытоугольная глаукома (POAG), ювенильная первичная открытоугольная глаукома, закрытоугольная глаукома, псевдоэксфолиативная глаукома, передняя ишемическая оптическая невропатия (AION), глазная гипертензия, синдром Рейджера, обычная глаукома напряжения, неоваскулярная глаукома, глазное воспаление и глаукома, вызываемая кортикостероидами;

(w) острое поражение глазной ткани и глазные травмы, такие как посттравматическая глаукома, травматическая оптическая невропатия и окклюзия центральной артерии сетчатки (CRAO);

(x) диабет;

(y) диабетическая невропатия;

(z) относящиеся к коже состояния, такие как псориаз, экзема, ожоги, дерматит, образование келоида, образование рубцовой ткани и ангиогенные расстройства;

(aa) вирусные и бактериальные инфекции, такие как сепсис, септический шок, грам-отрицательный сепсис, малярия, менингит, условно-патогенные инфекции, общее истощение в результате инфекции или злокачественного заболевания, общее истощение при синдроме приобретенного иммунодефицита (AIDS), AIDS, ARC (комплекс, относящийся к AIDS), пневмония и герпесвирус;

(bb) миалгия из-за инфекции;

(cc) грипп;

(dd) эндотоксический шок;

(ee) синдром токсического шока;

(ff) аутоиммунная болезь, такая как гомологичная болезнь и отторжения трансплантата;

(gg) болезни резорбции кости, такие как остеопороз;

(hh) рассеянный склероз;

(ii) расстройства репродуктивной системы женщины, такие как эндометриоз;

(jj) патологические, но не злокачественные состояния, такие как гемангиома (такая как инфантильная гемангиома), ангиофиброма носоглотки и бессосудистый некроз кости;

(kk)доброкачественные и злокачественные опухоли/новообразования, включая рак, такой как колоректальный рак, рак головного мозга, рак кости, новообразование из эпителиальных клеток (эпителиальная карцинома), такое как базалиома, аденокарцинома, желудочно-кишечный рак, такой как рак губ, рак глотки, рак пищевода, рак тонкого кишечника и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы, рак кожи, такой как раки клеток плоского эпителия и клеток нижнего слоя эпителия, рак простаты, рак почки и другие известные формы рака, которые поражают эпителиальные клетки по всему телу;

(ll) лейкемия;

(mm) лимфома, такая как В-клеточная лимфома;

(nn) системная красная волчанка (SLE);

(oo) ангиогенез, включая новообразование; и

(pp) метастаз.

Некоторые варианты данного изобретения альтернативно (или дополнительно) относятся к способу профилактики или лечения TNF-опосредуемого состояния. Используемый здесь термин "TNF-опосредуемое состояние" относится к какому-либо состоянию (особенно к каким-либо патологическим состояниям, т.е. болезням и расстройствам), в котором играет роль TNF, либо регулированием самого TNF, либо вызываемого TNF высвобождения другого фактора, такого как, например, IL-1, IL-6 или IL-8. Болезненное состояние, при котором, например, IL-1 является главным компонентом и продуцирование и действие которого усиливается или секретируется в ответ на TNF, следует поэтому рассматривать как расстройство, опосредуемое TNF.

Примеры TNF-опосредуемых состояний включают воспаление (например, ревматоидный артрит), аутоиммунную болезнь, отторжение трансплантата, рассеянный склероз, фиброзную болезнь, рак, инфекционную болезнь (например, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит и т.п.), лихорадку, псориаз, сердечно-сосудистую болезнь (например, постишемическое реперфузионное повреждение и застойную сердечную недостаточность), легочную болезнь, кровотечение, коагуляцию, гипероксическое альвеолярное повреждение, радиационное поражение, реакции острой фазы, подобные тем, которые наблюдаются при инфекциях и сепсисе и во время шока (например, септический шок, гемодинамический шок и т.п.), общее истощение и отсутствие аппетита. Такие состояния также включают инфекционные болезни. Такие инфекционные болезни включают также, например, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит. Такие инфекционные болезни включают также вирусные инфекции, такие как ВИЧ, вирус гриппа и герпесвирус, включая вирус простого герпеса типа 1 (HSV-1), вирус простого герпеса типа 2 (HSV-2), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV), вирус Эпстайна-Барра, герпесвирус-6 человека (HHV-6), герпесвирус-7 человека (HHV-7), герпесвирус-8 человека (HHV-8), ложное бешенство и ринотрахеит, наряду с прочими.

Так как TNF-β имеет тесную структурную гомологию с TNF-α (известным также как кахектин), и поэтому каждый из них вызывает сходные биологические отклики и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, синтез как TNF-α, так и TNF-β имеет тенденцию к ингибированию соединениями по данному изобретению, и поэтому здесь они оба упоминаются как "TNF", если не уточнено конкретно иначе.

Некоторые варианты данного изобретения альтернативно (или дополнительно) относятся к способу профилактики или лечения опосредуемого циклооксигеназой-2 состояния. Используемый здесь термин "опосредуемое циклооксигеназой-2 состояние" относится к какому-либо состоянию (особенно к патологическим состояниям, т.е. болезням и расстройствам), где циклооксигеназа-2 играет роль, либо регулированием самой циклооксигеназы-2, либо вызываемого циклооксигеназой-2 высвобождения другого фактора. Многие опосредуемые циклооксигеназой-2 состояния известны и включают, например, воспаление и другие опосредуемые циклооксигеназой-2 расстройства, перечисленные Carter и др. в патенте США № 6271253.

В некоторых вариантах, представляющих особый интерес, состояние, подвергаемое лечению или профилактике способами по данному изобретению, включает воспаление.

В некоторых вариантах, представляющих особый интерес, состояние, подвергаемое лечению или профилактике способами по данному изобретению, включает артрит.

В некоторых вариантах, представляющих особый интерес, состояние, подвергаемое лечению или профилактике способами по данному изобретению, включает ревматоидный артрит.

В некоторых вариантах, представляющих особый интерес, состояние, подвергаемое лечению или профилактике способами по данному изобретению, включает астму.

В некоторых вариантах, представляющих особый интерес, состояние, подвергаемое лечению или профилактике способами по данному изобретению, включает коронарное состояние.

В некоторых вариантах, представляющих особый интерес, состояние, подвергаемое лечению или профилактике способами по данному изобретению, включает потерю массы кости.

В некоторых вариантах, представляющих особый интерес, состояние, подвергаемое лечению или профилактике способами по данному изобретению, включает В-клеточную лимфому.

Выражение "профилактика состояния" означает уменьшение риска (или задержка) начала состояния у млекопитающего, который не имеет такого состояния, но предрасположен к приобретению такого состояния. Напротив, выражение "лечение состояния" означает облегчение, подавление или излечение существующего состояния.

Для введения пиразольного соединения, описанного выше, могут быть использованы разнообразные способы по отдельности или в сочетании. Например, соединения могут быть введены перорально, внутрисосудисто(IV), интраперитонеально, подкожно, внутримышечно (IM), спреем для ингаляции, ректально или местно.

Обычно соединение, описанное в данном описании, вводят в количестве, эффективном для ингибирования киназы р38 (особенно киназы р38α), TNF (особенно TNF-α) и/или циклооксигеназы (особенно циклооксигеназы-2). Предпочтительная общая суточная доза пиразольного соединения (вводимая за один прием или разделенными дозами) обычно равна от около 0,01 до около 100 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг/кг и еще более предпочтительно от около 0,5 до около 30 мг/кг (т.е. мг пиразольного соединения на кг массы тела). Дозированные составы могут содержать такие количества или их дольные единицы, чтобы пополнять суточную дозу. Во многих случаях введение соединения будет повторяться несколько раз в день (обычно не более чем 4 раза). Неоднократные дозы в сутки обычно могут быть использованы, чтобы увеличить общую суточную дозу, если желательно.

Факторы, влияющие на предпочтительную схему приема лекарственного средства, включают тип, возраст, массу, пол, диету и состояние пациента; тяжесть патологического состояния; путь введения; фармакологические свойства, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили конкретного используемого пиразольного соединения; используется ли система доставки лекарства и вводится ли пиразольное соединение как часть комбинации лекарственных средств. Следовательно, действительно используемая схема приема лекарственного средства может значительно изменяться и поэтому может отклоняться от предпочтительной схемы приема, установленной здесь выше.

Данные соединения могут быть использованы в сотерапиях, частично или полностью, вместо других обычных противовоспалительных средств, например, вместе со стероидами, ингибиторами циклооксигеназы-2, нестероидными противовоспалительными лекарствами ("NSAIDs"), модифицирующими болезнь антиревматическими лекарствами ("DMARDs"), иммуноподавляющими агентами, ингибиторами 5-липоксигеназы, антагонистами лейкотриена В4 ("LTB4") и ингибиторами гидролазы лейкотриена А4 ("LTA4").

G. Фармацевтические составы, содержащие соединения,

полученные по данному изобретению

Данное изобретение относится также к фармацевтическим составам (или "лекарственным средствам"), содержащим замещенные пиразолы, описанные выше (включая таутомеры соединений и фармацевтически приемлемые соли соединений и таутомеров), и к способам получения фармацевтических составов, содержащих указанные соединения в сочетании с одним или несколькими обычными нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями, смачивающими или суспендирующими агентами, связующими и/или вспомогательными веществами (носители, разбавители, смачивающие или суспендирующие агенты, связующие и/или вспомогательные вещества иногда вместе упоминаются в этом описании как "материалы носителя") и/или с другими активными ингредиентами. Предпочтительный состав зависит от способа введения. Приготовление лекарств обычно обсуждается, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA:1975) (приобщено ссылкой к данному описанию). Смотри также Liberman, H.A., Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980) (приобщено ссылкой к данному описанию). Во многих предпочтительных вариантах фармацевтический состав получают в унифицированной дозированной форме, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Обычно фармацевтический состав содержит от около 0,1 до около 1000 мг (и более типично от 7,0 до 350 мг) замещенного пиразола.

Твердые дозированные формы для перорального введения включают, например, твердые или мягкие капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых формах замещенные пиразолы обычно объединяют с одним или несколькими вспомогательными веществами. Если вводят через рот, замещенные пиразолы могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, сложными эфирами целлюлозы и алкановых кислот, сложными алкиловыми эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, солями натрия и кальция фосфорной и серной кислот, желатином, камедью акации, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, и затем таблетированы или инкапсулированы для удобства введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав с регулируемым высвобождением или могут быть в виде дисперсии соединения по данному изобретению в гидроксипропилметилцеллюлозе. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы могут также содержать буферные агенты, такие как цитрат натрия, или карбонат, или бикарбонат магния или кальция. Таблетки и пилюли дополнительно могут быть приготовлены с растворимыми в кишечнике покрытиями.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие обычно используемые инертные разбавители (например, воду). Такие составы также могут содержать вспомогательные вещества, такие как смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие, вкусовые (например, подслащивающие) и/или ароматизирующие агенты.

"Парентеральное введение" включает подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и вливание. Препараты для инъекций (например, стерильные водные или масляные суспензии для инъекций) могут быть приготовлены в соответствии с известной практикой с использованием подходящих диспергирующих, смачивающих агентов и/или суспендирующих агентов. Приемлемые несущие материалы включают, например, воду, 1,3-бутандиол, раствор Рингера, изотонический раствор хлорида натрия, смешанные нелетучие масла (например, синтетические моно- или диглицериды), декстрозу, маннит, жирные кислоты (например, олеиновую кислоту), диметилацетамид, поверхностно-активные вещества (например, ионогенные и неионогенные детергенты) и/или полиэтиленгликоли (например, PEG 400).

Составы для парентерального введения могут быть, например, приготовлены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или несколько несущих материалов, упоминавшихся для использования в составах для перорального введения. Замещенные пиразолы могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. рН может быть доведен, если необходимо, подходящей кислотой, основанием или буфером.

Соединения по данному изобретению предпочтительно составляют от около 0,075 до около 30% мас./мас. (более предпочтительно от 0,2 до 20%мас./мас. и еще более предпочтительно от 0,4 до 15% мас./мас. фармацевтического состава, используемого для местного или ректального введения.

Суппозитории для ректального введения могут быть приготовлены, например, смешиванием соединения по данному изобретению с подходящим нераздражающим разбавителем, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в ректуме с высвобождением лекарства. Подходящие разбавители включают, например, такие как какао-масло, синтетические моно-, ди- или триглицериды, жирные кислоты и/или полиэтиленгликоли.

"Местное введение" включает чрескожное введение, такое как посредством чрескожных пластырей или устройств для ионтофореза. Составы для местного введения также включают, например, гели, спреи, мази и кремы.

При приготовлении в виде мази соединения по данному изобретению могут быть использованы, например, или с парафиновой, или со смешивающейся с водой основой мази. При приготовлении в виде крема активный ингредиент(ы) может быть приготовлен, например, с основой крема типа масло-в-воде. Если желательно, водная фаза основы крема может включать, например, по меньшей мере, около 30% мас./мас. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси.

Состав для местного применения может содержать соединение, которое улучшает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких улучшителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.

Когда соединения по данному изобретению вводят посредством чрескожного устройства, введение будет осуществляться с использованием пластыря либо типа пористой мембраны и резервуара, либо разнообразных твердых матриц. В любом случае активный агент непрерывно доставляется из резервуара или из микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного агента адгезив, который находится в контакте с кожей или слизистой реципиента. Если активный агент абсорбируется через кожу, контролируемый и заранее определенный поток активного агента вводится реципиенту. В случае микрокапсул, инкапсулирующий агент может также функционировать как мембрана. Чрескожный пластырь может включать соединение в подходящей системе растворителей с адгезивной системой, такой как акриловая эмульсия, и пластырь из сложного полиэфира. Масляная фаза эмульсий по данному изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может содержать только эмульгатор, она может содержать, например, смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром, или с маслом, или и с жиром, и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор вводят в состав вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Предпочтительно также включать в состав и масло, и жир. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором (стабилизаторами) или без него образуют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу составов крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для применения в составе по данному изобретению, включают Tween 60, Span 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, моностеарат глицерина и лаурилсульфат натрия, наряду с прочим. Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении желательных косметических свойств, заданных так, чтобы растворимость активного соединения в большинстве масел, пригодных для применения в фармацевтических эмульсионных составах, была очень низкой. Так, крем предпочтительно должен быть несальным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом с подходящей консистенцией, чтобы избежать утечки из тюбиков или других контейнеров. Одно- или двухосновные алкиловые сложные эфиры с прямой или разветвленной цепью, такие как диизоадипинат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь сложных эфиров с разветвленной цепью, например, могут быть использованы. Они могут быть использованы по отдельности или в сочетании в зависимости от требуемых свойств. В качестве варианта могут быть использованы липиды с высокой температурой плавления, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла. Составы, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе, обычно содержащем водный растворитель. Соединения по данному изобретению предпочтительно присутствуют в таких составах в концентрации от около 0,5 до около 20% мас./мас. (более предпочтительно от 0,5 до 10% мас./мас. и часто еще более предпочтительно около 1,5% мас./мас.).

Другие материалы носителя и способы введения, известные в фармацевтической практике, также могут быть использованы.

H.Определения

Термин "алкил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенный углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью (т.е. заместитель, содержащий только углерод и водород), обычно содержащий от 1 до около 20 атомов углерода, более обычно от 1 до около 12 атомов углерода, еще более обычно от 1 до около 8 атомов углерода и еще более типично от 1 до около 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изоамил, гексил и октил.

Термин "алкенил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько двойных связей и обычно от 2 до около 20 атомов углерода, от 2 до около 12 атомов углерода, от 2 до около 8 атомов углерода и наиболее часто встречается от 2 до около 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этенил (винил), 2-пропенил, 3-пропенил, 1,4-пентадиенил, 1,4-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил и деценил.

Термин "алкинил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает углеводородный заместитель с прямой или разветвленной цепью, содержащий одну или несколько тройных связей и обычно от 2 до около 20 атомов углерода, более обычно от 2 до около 12 атомов углерода, еще более обычно от 2 до около 8 атомов углерода и еще более типично от 2 до около 6 атомов углерода. Примеры таких заместителей включают этинил, 1-попинил, 2-пропинил, децинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и 1-пентинил.

Термин "карбоциклил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенный циклический (т.е. "циклоалкил"), частично насыщенный циклический (т.е. "циклоалкенил") или полностью ненасыщенный (т.е. "арил") углеводородный заместитель, содержащий от 3 до 14 атомов углерода кольца ("атомы кольца" - это атомы, связанные вместе с образованием кольца или колец циклического заместителя). Карбоциклилом может быть единственное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 6 атомов кольца. Примеры таких карбоциклилов с единственным кольцом включают циклопропанил, циклобутанил, циклопентил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил и фенил. Карбоциклилом, в качестве варианта, могут быть 2 или 3 кольца, конденсированные вместе, такие как нафталинил, тетрагидронафталинил (известный также как "тетралинил"), инденил, изоинденил, инданил, бициклодеканил, антраценил, фенантрен, бензонафтенил (известный также как "феналенил"), флуоренил, декалинил и норпинанил.

Термин "циклоалкил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенный заместитель карбоциклил, содержащий от 3 до около 14 атомов углерода кольца, более обычно от 3 до около 12 атомов углерода кольца и еще более обычно от 3 до около 8 атомов углерода кольца. Циклоалкилом может быть единственное углеродное кольцо, которое обычно содержит от 3 до около 6 атомов углерода кольца. Примеры таких циклоалкилов с единственным кольцом включают циклопропил (или "циклопропанил"), циклобутил (или "циклобутанил"), циклопентил (или "циклопентанил") и циклогексил (или "циклогексанил"). Циклоалкилом альтернативно может быть 2 или 3 углеродных кольца, конденсированных вместе, такие как, например, декалинил или норпинанил.

Термин "циклоалкилалкил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает алкил, замещенный циклоалкилом. Примеры таких заместителей включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил.

Термин "циклоалкенил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает частично ненасыщенный заместитель карбоциклил. Примеры таких заместителей включают циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.

Термин "арил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает ароматический карбоциклил, содержащий от 6 до 14 атомов углерода кольца. Примеры арилов включают фенил, нафталинил и инденил.

В некоторых случаях число атомов углерода в углеводородном заместителе (например, алкиле, алкениле, алкиниле, циклоалкиле, циклоалкениле, ариле и т.п.) указано префиксом "C_х-C_y-", где х означает минимальное и y означает максимальное число атомов углерода в заместителе. Так, например, "C₁-C₆-алкил" относится к заместителю алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода. Поясняя дополнительно, C₃-C₆-циклоалкил означает насыщенный карбоциклил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода кольца.

Термин "арилалкил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает алкил, замещенный арилом.

Термин "бензил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает радикал метил, замещенный фенилом, т.е. следующую структуру:

Термин "бензол" означает следующую структуру:

Термин "водород" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает радикал водорода и может быть обозначен как -Н.

Термин "гидрокси" или "гидроксил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -ОН.

Термин "гидроксиалкил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает алкил, замещенный одной или несколькими гидроксигруппами.

Термин "нитро" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -NO₂.

Термин "циано" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -CN, который также может быть обозначен:

Термин "кето" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает оксо-радикал и может быть обозначен как =О.

Термин "карбокси" или "карбоксил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-ОН, который также может быть обозначен как:

Термин "амино" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -NH₂. Термин "монозамещенный амино" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает аминозаместитель, один из водородных радикалов которого замещен неводородным заместителем. Термин "дизамещенный амино" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает аминозаместитель, где оба атома водорода замещены неводородными заместителями, которые могут быть одинаковыми или разными.

Термин "галоген" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает радикал фтора (который может быть обозначен как -F), радикал хлора (который может быть обозначен как -Cl), радикал брома (который может быть обозначен как -Br) или радикал иода (который может быть обозначен как -I). Обычно радикал фтора или радикал хлора является предпочтительным, причем радикал фтора часто особенно предпочтителен.

Префикс "галоген" указывает, что заместитель, к которому префикс присоединен, замещен одним или несколькими независимо выбранными радикалами галогена. Например, галогеналкил означает заместитель алкил, где, по меньшей мере, один радикал водорода замещен радикалом галогена. Когда более одного радикала водорода замещено галогенами, галогены могут быть одинаковыми или разными. Примеры галогеналкилов включают хлорметил, дихлорметил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил, дифторэтил, пентафторэтил, дифторпропил, дихлорпропил и гептафторпропил. Поясняя далее, "галогеналкокси" означает алкоксизаместитель, где, по меньшей мере, один радикал водорода замещен радикалом галогена. Примеры галогеналкоксизаместителей включают хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (известный также как "перфторметокси") и 1,1,1-тифторэтокси. Следует осознавать, что, если заместитель замещен более чем одним радикалом галогена, эти радикалы галогена могут быть одинаковыми или разными (если не установлено иначе).

Термин "карбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-, который также может быть обозначен как:

Этот термин предназначается также для включения в себя гидратированного карбонильного заместителя, т.е. -С(ОН)₂-.

Термин "аминокарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -C(O)-NH₂, который также может быть обозначен как:

Термин "окси" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает простой эфирный заместитель и может быть обозначен как -О-.

Термин "алкокси" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает алкилэфирный заместитель, т.е. -О-алкил. Примеры такого заместителя включают метокси (-О-СН₃), этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Термин "алкилтио" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -S-алкил. Например, "метилтио" означает -S-CH₃. Другие примеры алкилтиозаместителей включают этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио.

Термин "алкилкарбонил" или "алканоил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-алкил. Например, "этилкарбонил" может быть обозначен как:

Примеры других часто предпочтительных алкилкарбонильных заместителей включают метилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил и гексилкарбонил.

Термин "аминоалкилкарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-алкил-NH₂. Например, "аминометилкарбонил" может быть обозначен как:

Термин "алкоксикарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-О-алкил. Например, "этоксикарбонил" может быть обозначен как:

Примеры других часто предпочтительных алкоксикарбонильных заместителей включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, пентоксикарбонил и гексилоксикарбонил.

Термин "карбоциклилкарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-карбоциклил. Например, "фенилкарбонил" может быть обозначен как:

Подобно этому термин "гетероциклилкарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-гетероциклил.

Термин "гетероциклилалкилкарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-алкилгетероциклил.

Термин "карбоциклилоксикарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-О-карбоциклил. Например, "фенилоксикарбонил" также может быть обозначен как:

Термин "карбоциклилалкоксикарбонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -С(О)-О-алкилкарбоциклил. Например, "фенилэтоксикарбонил" может быть обозначен как:

Термин "тио" или "тиа" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает простой тиаэфирный заместитель, т.е. простой эфирный заместитель, где двухвалентный атом серы имеется вместо кислородного атома простого эфира. Такой заместитель может быть обозначен как -S-. Так, например, "алкилтиоалкил" означает алкил-S-алкил.

Термин "тиол" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает сульфгидрильный заместитель и может быть обозначен как -SH.

Термин "сульфонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -S(O)₂-, который также может быть обозначен как:

Так, например, "алкилсульфонилалкил" означает алкил-S(O)₂-алкил. Примеры обычно предпочтительных алкилсульфонильных заместителей включают метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил.

Термин "аминосульфонил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -S(O)₂-NH₂, который также может быть обозначен как:

Термин "сульфинил" или "сульфоксидо" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает -S(O)-, который также может быть обозначен как:

Так, например, "алкилсульфинилалкил" или "алкилсульфоксидоалкил" означает алкил-S(O)-алкил. Обычно предпочтительные алкилсульфинилгруппы включают метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил.

Термин "гетероциклил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенную (т.е. "гетероциклоалкил"), частично насыщенную (т.е. "гетероциклоалкенил") или полностью ненасыщенную (т.е. "гетероарил") кольцевую структуру, содержащую в целом от 3 до 14 атомов кольца. По меньшей мере, один из атомов кольца является гетероатомом (например, атомом кислорода, азота или серы), причем остальные атомы кольца независимо выбраны из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы.

Гетероциклилом может быть единственное кольцо, которое обычно содержит от 3 до 7 атомов кольца, более обычно от 3 до 6 атомов кольца и еще более обычно 5-6 атомов кольца. Примеры гетероциклилов с единственным кольцом включают фуранил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, тиофенил (известный также как "тиофуранил"), дигидротиофенил, тетрагидротиофенил, пирролил, изопирролил, пирролинил, пирролидинил, имидазолил, изоимидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, триазолил, тетразолил, дитиолил, оксатиолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тиазолинил, изотиазолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, тиодиазолил, оксатиазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-осадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил (известный также как "азоксимил"), 1,2,5-оксадиазолил (известный также как "фуразинил") или 1,3,4-оксадиазолил), оксатриазолил (включая 1,2,3,4-оксатриазолил или 1,2,3,5-оксатриазолил), диоксазолил (включая 1,2,3-диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил или 1,3,4-диоксазолил), оксатиазолил, оксатиолил, оксатиоланил, пиранил (включая 1,2-пиранил или 1,4-пиранил), дигидропиранил, пиридинил (известный также как "азинил"), пиперидинил, диазинил (включая пиридазинил (известный также как "1,2-диазинил"), пиримидинил (известный также как "1,3-диазинил" или "пиримидил"), или пиразинил (известный также как "1,4-дазинил"), пиперазинил, триазинил (включая s-триазинил (известный также как "1,3,5-триазинил"), as-триазинил (известный также как 1,2,4-триазинил) и v-триазинил (известный также как "1,2,3-триазинил")), оксазинил (включая 1,2,3-оксазинил, 1,3,2-осазинил, 1,3,6-оксазинил (известный также как "пентоксазолил"), 1,2,6-оксазинил или 1,4-оксазинил), изоксазинил (включая о-изоксазинил или п-изоксазинил), оксазолидинил, изооксазолидинил, оксатиазинил (включая 1,2,5-осатиазинил или 1,2,6-оксатиазинил), оксадиазинил (включая 1,4,2-оксадиазинил или 1,3,5,2-оксадиазинил), морфолинил, азепинил, оксепинил, тиепинил и диазепинил.

Гетероциклилом, в качестве варианта, может быть 2 или 3 кольца, конденсированных вместе, где, по меньшей мере, одно такое кольцо содержит гетероатом в качестве атома кольца (например, азот, кислород или серу). Такие заместители включают, например, индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4Н-хнолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил (включая пиридо[3,4-b]пиридинил, пиридо[3,2-b]пиридинил или пиридо[4,3-b]пиридинил) и птеридинил. Другие примеры гетероциклилов с конденсированными кольцами включают бензоконденсированные гетероциклилы, такие как индолил, изоиндолил (известный также как "изобензазолил" или "псевдоизоиндолил"), индоленинил (известный также как "псевдоиндолил"), изоиндазолил (известный также как "бензпиразолил"), бензазинил (включая хинолинил (известный также как "1-бензазинил") или изохинолинил (известный также как "2-бензазинил")), фталазинил, хиноксалинил, бензодиазинил (включая циннолинил (известный также как "1,2-бензодиазинил") или хиназолинил (известный также как "1,3-бензодиазинил")), бензопиранил (включая "хроманил" или "изохроманил"), бензотиопиранил (известный также как "тиохроманил"), бензоксазолил, индоксазинил (известный также как "бензизоксазолил"), антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил (известный также как "кумаронил"), изобензофуранил, бензотиенил (известный также как "бензотиофенил", "тионафталинил" или "бензотиофуранил"), изобензотиенил (известный также как "изобензотиофенил", "изотионафталинил" или "изобензотиофуранил"), бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил (включая 1,3,2-бензоксазинил, 1,4,2-бензоксазинил, 2,3,1-бнзоксазинил или 3,1,4-бензоксазинил), бензизоксазинил (включая 1,2-бензизоксазинил или 1,4-бензизоксазинил), тетрагидроизохинолинил, карбазолил, ксантенил и акридинил.

Термин гетероциклил "с 2 конденсированными кольцами" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает насыщенный, частично насыщенный или арилгетероциклил, содержащий 2 конденсированных кольца. Примеры гетероциклилов с 2 конденсированными кольцами включают индолизинил, пириндинил, пиранопирролил, 4Н-хинолизинил, пуринил, нафтиридинил, пиридопиридинил, птеридинил, индолил, изоиндолил, индоленинил, изоиндазолил, бензазинил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензодиазинил, бензопиранил, бензотиопиранил, бензоксазолил, индоксазинил, антранилил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, бензоксадиазолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиенил, изобензотиенил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензоксазинил, бензизоксазинил и тетрагидроизохинолинил.

Термин "гетероарил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает ароматический гетероциклил, содержащий от 5 до 14 атомов кольца. Гетероарилом может быть единственное кольцо или 2 или 3 конденсированных кольца. Примеры гетероарилзаместителей включают заместители с 6-членным кольцом, такие как пиридил, пиразил, пиримидинил и пиридазинил; заместители с 5-членным кольцом, такие как 1,3,5-, 1,2,4- или 1,2,3-триазинил, имидазил, фуранил, тиофенил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- или 1,3,4-оксадиазолил и изотиазолил; заместители с 6/5-членными конденсированными кольцами, такие как бензотиофуранил, изобензотиофуранил, бензизоксазолил, бензоксазолил, пуринил и антранилил; и 6/6-членные конденсированные кольца, такие как 1,2-, 1,4-, 2,3- и 2,1-бензопиронил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил и 1,4-бензоксазинил.

Термин "гетероциклилалкил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает алкил, замещенный гетероциклилом.

Термин "гетероциклоалкил" (один или в сочетании с другим термином (терминами)) означает полностью насыщенный гетероциклил.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей: галоген, гидрокси (-ОН), циано (-CN), нитро (-NO₂), тиол (-SH), карбокси (-С(О)-ОН), амино (-NH₂), кето (=О), аминокарбонил, алкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкиламино, алкиламиноалкил, аминоалкиламино, алкиламинокарбонил, аминокарбонилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкенил, алкинил, алкилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, алкилтио, карбоксиалкилтио, алкилкарбонил (известный также как "алканоил"), алкилкарбонилокси, алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкокси, алкоксиалкилтио, алкоксикарбонилалкилтио, карбоксиалкокси, алкоксикарбонилалкокси, карбоциклил, карбоциклиламинокарбонил, карбоциклиламиноалкил, карбоциклилалкокси, карбоциклилоксиалкил, карбоциклилалкоксиалкил, карбоциклилтиоалкил, карбоциклилсульфинилалкил, карбоциклилсульфонилалкил, карбоциклилалкил, карбоциклилокси, карбоциклилтио, карбоциклилалкилтио, карбоциклиламино, карбоциклилалкиламино, карбоциклилкарбониламино, карбоциклилкарбонил, карбоциклилкарбонилокси, карбоциклилоксикарбонил, карбоциклилалкоксикарбонил, карбоциклилоксиалкоксикарбоциклил, карбоциклилтиоалкилтиокарбоциклил, карбоциклилтиоалкоксикарбоциклил, карбоциклилоксиалкилтиокарбоциклил, гетероциклил, гетероциклиламинокарбонил, гетероциклиламиноалкил, гетероциклилалкокси, гетероциклилоксиалкил, гетероциклилалкоксиалкил, гетероциклилтиоалкил, гетероциклилсульфинилалкил, гетероциклилсульфонилалкил, гетероциклилалкил, гетероциклилокси, гетероциклилтио, гетероциклилалкилтио, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, гетероциклилкарбониламино, гетероциклилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, гетероциклилоксикарбонил, гетероциклилкарбонилокси, гетероциклилалкоксикарбонил, гетероциклилоксиалкоксигетероциклил, гетероциклилтиоалкилтиогетероциклил, гетероциклилтиоалкоксигетероциклил и гетероциклилоксиалкилтиогетероциклил.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, нитро, тиол, карбокси, амино, аминокарбонил, C₁-C₆-алкил, амино-C₁-C₆-алкил, кето, карбокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкиламино, C₁-C₆-алкиламино-C₁-C₆-алкил, амино-C₁-C₆-алкиламино, C₁-C₆-алкиламинокарбонил, аминокарбонил-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкил, C₂-C₆-алкенил, C₂-C₆-алкинил, C₁-C₆-алкилтио-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилсульфинил, C₁-C₆-алкилсульфинил-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилсульфонил, C₁-C₆-алкилсульфонил-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилтио, карбокси-C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкилкарбонилокси, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкилтио, C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкилтио, карбокси-C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкоксикарбонил-C₁-C₆-алкокси, арил, ариламинокарбонил, ариламино-C₁-C₆-алкил, арил-C₁-C₆-алкокси, арилокси-C₁-C₆-алкил, арил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, арилтио-C₁-C₆-алкил, арилсульфинил-C₁-C₆-алкил, арилсульфонил-C₁-C₆-алкил, арил-C₁-C₆-алкил, арилокси, арилтио, арил-C₁-C₆-алкилтио, ариламино, арил-C₁-C₆-алкиламино, арилкарбониламино, арилкарбонил, арил-C₁-C₆-алкилкарбонил, арилкарбонилокси, арилоксикарбонил, арил-C₁-C₆-алкоксикарбонил, арилокси-C₁-C₆-алкоксиарил, арилтио-C₁-C₆-алкилтиоарил, арилтио-C₁-C₆-алкоксиарил, арилокси-C₁-C₆-алкилтиоарил, циклоалкил, циклоалкиламинокарбонил, циклоалкиламино-C₁-C₆-алкил, циклоалкил-C₁-C₆-алкокси, циклоалкилокси-C₁-C₆-алкил, циклоалкил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, циклоалкилтио-C₁-C₆-алкил, циклоалкилсульфинил-C₁-C₆-алкил, циклоалкилсульфонил-C₁-C₆-алкил, циклоалкил-C₁-C₆-алкил, циклоалкилокси, циклоалкилтио, циклоалкил-C₁-C₆-алкилтио, циклоалкиламино, циклоалкил-C₁-C₆-алкиламино, циклоалкилкарбониламино, циклоалкилкарбонил, циклоалкил-C₁-C₆-алкилкарбонил, циклоалкилкарбонилокси, циклоалкилоксикарбонил, циклоалкил-C₁-C₆-алкоксикарбонил, гетероарил, гетероариламинокарбонил, гетероариламино-C₁-C₆-алкил, гетероарил-C₁-C₆-алкокси, гетероарилокси-C₁-C₆-алкил, гетероарил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, гетероарилтио-C₁-C₆-алкил, гетероарилсульфинил-C₁-C₆-алкил, гетероарилсульфонил-C₁-C₆-алкил, гетероарил-C₁-C₆-алкил, гетероарилокси, гетероарилтио, гетероарил-C₁-C₆-алкилтио, гетероариламино, гетероарил-C₁-C₆-алкиламино, гетероарилкарбониламино, гетероарилкарбонил, гетероарил-C₁-C₆-алкилкарбонил, гетероарилоксикарбонил, гетероарилкарбонилокси и гетероарил-C₁-C₆-алкоксикарбонил. Здесь любой поддающийся замещению углерод необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена. В дополнение, циклоалкил, арил и гетероарил обычно имеют от 3 до 6 атомов кольца и более обычно 5 или 6 атомов кольца.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, карбокси, кето, алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкилкарбонил (известный также как "алканоил"), арил, арилалкил, арилалкокси, арилалкоксиалкил, арилалкоксикарбонил, циклоалкил, циклоалкилалкил, циклоалкилалкокси, циклоалкилалкоксиалкил и циклоалкилалкоксикарбонил.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, гидрокси, карбокси, кето, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилкарбонил, арил, арил-C₁-C₆-алкил, арил-C₁-C₆-алкокси, арил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, арил-C₁-C₆-алкоксикарбонил, циклоалкил, циклоалкил-C₁-C₆-алкил, циклоалкил-C₁-C₆-алкокси, циклоалкил-C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил и циклоалкил-C₁-C₆-алкоксикарбонил. Заместитель (заместители) алкил, алкокси, алкоксиалкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил, арилалкокси, арилалкоксиалкил или арилалкоксикарбонил могут быть дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена. Арилы или циклоалкилы обычно имеют от 3 до 6 атомов кольца и более обычно от 5 до 6 атомов кольца.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, алкил, алкокси, амино, алкилтио, кето и алкиламино.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, амино, C₁-C₆-алкилтио, кето и C₁-C₆-алкиламино.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, нитро, алкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси и амино.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, нитро, C₁-C₆-алкил, галоген-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси, галоген-C₁-C₆-алкокси и амино.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, алкил, галогеналкил, алкокси и галогеналкокси.

В некоторых предпочтительных вариантах карбоциклил или гетероциклил необязательно имеет вплоть до трех заместителей, независимо выбранных из группы, включающей: галоген, C₁-C₆-алкил, галоген-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкокси и галоген-C₁-C₆-алкокси.

Заместитель является "замещаемым", если он содержит, по меньшей мере, один атом углерода или азота, который связан с одним или несколькими атомами водорода. Так, например, водород, галоген и циано не подпадают под это определение.

Если заместитель описан как "замещенный", неводородный радикал присутствует вместо водородного радикала на атоме углерода или азота заместителя. Так, например, замещенный алкилзаместитель является алкилзаместителем, где, по меньшей мере, один неводородный радикал присутствует вместо водородного радикала на алкилзаместителе. Для пояснения, монофторалкил является алкилом, замещенным фторрадикалом, и дифторалкил является алкилом, замещенным двумя фторрадикалами. Следует осознавать, что, если имеется более одного замещения на заместителе, неводородные радикалы могут быть одинаковыми или разными (если не указано иначе).

Если заместитель описан как "необязательно замещенный", заместитель может быть или (1) незамещенным, или (2) замещенным. Если заместитель описан как необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве вплоть до конкретного их числа, такой заместитель может быть или (1) незамещенным, или (2) замещенным неводородными радикалами в количестве вплоть до максимального числа замещаемых положений на заместителе или в меньшей степени. Так, например, если заместитель описан как гетероарил, необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве вплоть до 3, тогда какой-либо гетероарил менее чем с 3 замещаемыми положениями может быть необязательно замещенным только вплоть до такого количества неводородных радикалов, которое соответствует числу имеющихся замещаемых положений гетероарила. Для пояснения, тетразолил (который имеет только одно замещаемое положение) может быть необязательно замещенным только одним неводородным радикалом. Для дополнительного пояснения, если азот аминогруппы описан как необязательно замещенный неводородными радикалами в количестве вплоть до 2, тогда азот первичной аминогруппы может быть необязательно замещенным неводородными радикалами в количестве вплоть до 2, тогда как азот вторичной аминогруппы может быть необязательно замещенным только 1 неводородным радикалом.

Термины "заместитель" и "радикал" являются взаимозаменяемыми.

Префикс, присоединенный к многокомпонентному заместителю, прилагается только к первому компоненту. Для пояснения, термин "алкилциклоалкил" состоит из двух компонентов: алкил и циклоалкил. Так, C₁-C₆-префикс на C₁-C₆-алкилциклоалкиле означает, что алкильный компонент алкилциклоалкила содержит от 1 до 6 атомов углерода; C₁-C₆-префикс не описывает циклоалкильный компонент. Для дополнительного пояснения, префикс "галоген" на галогеналкоксиалкиле указывает, что только алкокси-компонент алкоксиалкильного заместителя замещен одним или несколькими радикалами галогена. Если замещение галогеном может происходить альтернативно или дополнительно на алкильном компоненте, заместитель взамен будет описан скорее как "галогензамещенный алкоксиалкил", чем как "галогеналкоксиалкил". И, наконец, если замещение галогеном может происходить только на алкильном компоненте, заместитель взамен будет описан как "алкоксигалогеналкил".

Если заместители описаны как "независимо выбранные" из группы, каждый заместитель выбран независимо от других. Каждый заместитель поэтому может быть идентичен другому заместителю (заместителям) или они могут быть разными.

Термин "фармацевтически приемлемый" используется в данном описании в качестве прилагательного для обозначения того, что модифицированное существительное является подходящим для применения в качестве фармацевтического продукта или в качестве части фармацевтического продукта.

Что касается применения слов "содержат" или "содержит" или "содержащий" в данном патенте (включая формулу изобретения), следует отметить, что, если контекст не требует иного, указанные слова используются на основании и ясном понимании того, что они должны быть интерпретированы скорее включительно, чем исключительно, и каждое из указанных слов предназначено для такой интерпретации в пояснении данного патента, включая нижеследующую формулу изобретения.

Далее приведены определения для различных аббревиатур:

"boc" означает трет-бутоксикарбонил.

"CBC" означает 4-хлорбензоилхлорид.

"DBU" означает 1,8-диазабицикло{5.4.0]ундец-7-ен.

"DMAP" означает диметиламинопиридин.

"DMF" означает диметилформамид.

"DMSO" означает диметилсульфоксид.

"DSC" означает дифференциальную сканирующую калориметрию.

"equiv." означает эквивалент.

"h" или "hr" означает час или часы.

"HCl" означает хлороводородную кислоту.

"IPA" означает изопропиловый спирт.

"KF" означает кулонометрическое определение воды согласно методу Карла Фишера.

"LDA" означает диизопропиламид лития.

"LiHMDS" означает гексаметилдисилазид лития.

"mCPBA" означает 3-хлорпербензойную кислоту.

"min" означает минуту или минуты.

"MW" означает молекулярную массу.

"NaH" означает гидрид натрия.

"NaOH" означает гидроксид натрия.

"NMP" означает 1-метил-2-пирролидинон (называемый также, например, "N-метилпирролидинон", "1-метил-2-пирролидон", "N-метилпирролидон", N-метил-2-пирролидинон", "метилпирролидинон" и "N-метил-α-пирролидон").

"N₂" означает газообразный азот.

"ROI" означает остаток при сгорании.

"tBuOK" означает трет-бутоксид калия.

"TFA" означает трифторуксусную кислоту.

"THF" означает тетрагидрофуран.

"Этанол 3А" означает 95% абсолютного этанола и 5% метанола (чистоты для ЖХВР).

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры являются только пояснительными и не ограничивающими остального данного раскрытия никоим образом. Эти примеры относятся к получению особенно предпочтительного соединения (N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола и соли. Специалист, однако, может получить другие соединения (и их соли), подпадающие в объем формулы I выше, применяя общие принципы, поясняемые в этом примере и других частях данного описания, как таковые или в сочетании с существующим знанием в этой области. Существующее знание в этой области включает, например, публикацию РСТ № WO00/31063.

Пример 1

Получение N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола

ЧастьА. Получение этил N-(трет-бутоксикарбонил)изонипекотата (3):

Эту реакцию проводят в реакторе объемом 49 л с рубашкой, оборудованном изогнутой мешалкой, системой продувки азотом и системой конденсаторов. В реактор загружают ди-трет-бутилдикарбонат (1) в тетрагидрофуране ("THF") (75%, 4,674 кг, 16,06 моль) и тетрагидрофуран (5,50 кг, 76,3 моль). После охлаждения смеси до 0°С в реактор загружают этил-изонипекотат (2) (2,500 кг, 15,90 моль), поддерживая содержимое при температуре от 0 до 15°С. После добавления всего этил-изонипекотата содержимое нагревают до 25°С и затем перемешивают в течение 2 часов при этой температуре. Смесь затем охлаждают до 0°С. THF затем удаляют вакуумной перегонкой до тех пор, пока температура порции не достигнет 80°С. После этого содержимое охлаждают до 25°С. Это дает 3,99 кг продукта в виде янтарного масла. Концентрация Вос-защищенного этилизонипекотата (3) равна 96,3% мас.

Таблица 1 Сводка по реакциям для части А
Материал	Мол.м.	Экв.	Масса (кг)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (1) (75%)	218,25	1,01	4,674	16,06	0,913	5,12
Тетрагидрофуран	72,11	4,8	5,50	76,3	0,889	6,19
Соединение (2)	157,21	1,00	2,500	15,90	1,020	2,45

Продукт	Мол.м.	Экв.	Масса (кг)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (3)	257,33	(1,00)	(4,092)	(15,90)

В таблице выше числа в скобках являются теоретическими.

ЧастьВ. Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-1-(4-пиперидил)-2-(4-пиримидил)-1-этанона (5)

Эту реакцию проводят в том же реакторе объемом 49 л с рубашкой, оборудованном изогнутой мешалкой, системой продувки азотом, донным клапаном для удаления нижней части содержимого и уловителем Dean-Stark и системой конденсаторов. Реактор вначале продувают азотом. После этого 20% трет-бутоксид калия в THF (21,06 кг, 37,54 моль) загружают в реактор в атмосфере N₂, используя систему канюль. Этот раствор затем охлаждают до 0°С и в реактор затем загружают 4-метилпиримидин(4) (1,53 кг, 16,27 моль), поддерживая температуру содержимого реактора от 0 до 5°С. Сразу после этого Вос-защищенный этилизонипекотат (3), полученный, как показано в части А (3,99кг, 15,51моль), загружают в неразбавленном виде в течение 30 минут, продолжая поддерживать содержимое реактора при температуре от 0 до 5°С. После этого содержимое реактора перемешивают в течение 3 часов, поддерживая при 5°С. Температуру содержимого реактора затем повышают до 10°С и затем поддерживают при этой температуре в течение 1 часа. Потом 33% водный раствор уксусной кислоты (6,71 кг, 36,88 моль) загружают в реакционную смесь, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 30°С. После перемешивания полученной смеси в течение 30 минут ей дают отстояться в течение 30 минут. Водный слой затем отделяют. После этого в реактор загружают раствор хлорида аммония (2,96 кг, 3,87 моль). Полученную смесь перемешивают 30 минут. После отстаивания смеси в течение 30 минут водный слой отделяют. THF удаляют из оставшегося органического слоя медленным повышением температуры порции в вакууме (200 торр) с использованием перегонного аппарата, пока температура не достигнет 60-65°С. Конечный концентрат получают в виде янтарного масла. Это масло и толуол (12,22 кг, 132,6 моль) объединяют в реакторе и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 минут. После этого в реактор добавляют воду (4,01 кг, 222,5 моль) и перемешивание продолжают еще 30 минут при комнатной температуре. Содержимому реактора дают отстояться в течение 60 минут. Водный слой затем отделяют. Верхний слой (т.е. органический слой) используют затем, чтобы получить гидразон, как указано в части С.

Таблица 2 Сводка по реакциям для части В
Материал	Мол.м.	Экв.	Масса (кг)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Трет-бутоксид калия в THF (20%)	112,2	2,42	21,06	37,54	0,902	23,3
Соединение (3)	257,3	1,00	3,99	15,51	1,034	3,86
Соединение (4)	94,11	1,05	1,53	16,27	1,031	1,48
33% раствор уксусной кислоты	60,05	2,40	6,71	36,88	1,049	6,4
7% раствор хлорида аммония	53,49	0,25	2,96	3,87
Толуол	92,14	10,20	12,22	132,6	0,865	14,1
Вода	18,02	14,35	4,01	222,5	1,000	4,01

ЧастьС. Получение N-(трет-бутоксикарбонил)-1-(4-пиперидил)-2-(4-пиримидил)-1-этанон-п-толуолсульфонил-гидразона (7)

Толуолсульфонилгидразид (6) (2,6 кг, 13,96 моль) объединяют с реакционной смесью из части В в том же реакторе. Полученную смесь нагревают до 70°С, перемешивая и поддерживая при этой температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь затем нагревают с обратным холодильником при 70°С при пониженном давлении (200 торр) в течение 1 часа, используя влагоуловитель Дина-Старка. После этого смесь охлаждают до 0°С в течение 1,5 часов и затем поддерживают при 0°С, по меньшей мере, в течение 12 часов. Полученные твердые вещества собирают с помощью фильтра (используя фильтровальную ткань толщиной 4 микрона). Влажный осадок затем промывают толуолом (3,79 кг, 41,13 моль, от 0 до 5°С), затем этилацетатом (3,95 кг, 44,83 моль, от 0 до 5°С). Потом осадок сушат на фильтре в течение 2 часов и затем переносят в вакуумную печь при 40°С на, по меньшей мере, 4 часа. Это дает 5,15 кг (70%) светло-желтого твердого вещества. Концентрация гидразона (7) 99,2% мас.

Таблица 3 Сводка по реакциям для части С
Материал	Мол.м.	Экв.	Масса (кг)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (6)	186,2	0,90	2,60	13,96
Толуол	92,14	2,65	3,79	41,13	0,865	4,38
Этилацетат	88,10	2,89	3,95	44,83	0,902	4,38

Продукт	Мол.м.	Экв.	Масса (кг)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (7)	473,60	(1,00)	(7,34)	(15,51)

В таблице выше числа в скобках являются теоретическими.

Часть D. Получение трет-бутил 4-{5-(4-хлорфенил)-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-4-пиримидин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил}пперидин-1-карбоксилата (9)

Эту реакцию проводят в том же реакторе объемом 49 л с рубашкой, оборудованном изогнутой мешалкой, дозирующим насосом, системой продувки азота и системой конденсатора. Реактор вначале продувают азотом при комнатной температуре. Затем в чистый сухой реактор загружают гидразон (7), полученный, как показано в части С (2,77 кг, 5,85 моль), диметиламинопиридин ("DMAP") (0,0715 кг, 0,585 моль), тетрагидрофуран (12,47 кг, 173,04 моль) и триэтиламин (0,829 кг, 8,19 моль). Затем 4-хлорбензоилхлорид (8) ("CBC") (1,28 кг, 7,31 моль) добавляют в реактор в течение 20 минут, используя насос при такой скорости, чтобы поддерживать внутреннюю температуру менее чем 40°С. Содержимое становится темно-желтым и образует осадок. После добавления 4-хорбензоилхлорида реакционную смесь нагревают до 65°С в течение 30 минут и затем поддерживают при этой температуре в течение 5 часов. Потом температуру смеси снижают до комнатной температуры и добавляют воду (2,77 кг, 153,7 моль). Полученную смесь перемешивают 0,5 часа. Затем органической и водной фазам позволяют разделиться и водную фазу удаляют со дна реактора. К оставшемуся органическому слою добавляют 22% водный раствор хлорида аммония (4,62 л). Полученную смесь перемешивают 0,5 часа. Перемешивание прекращают и органической и водной фазам позволяют разделиться. Водную фазу удаляют со дна реактора. Смесь IPA-вода (1:1 (об./об.), 22,16 л) затем добавляют к оставшейся органической фазе в течение 2 часов. Потом полученную смесь перемешивают 5 часов. Твердые вещества отфильтровывают (через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона), промывают смесью IPA-вода (1:1 (об./об.), 7,39 л) и сушат на фильтре в течение 2 часов. Влажный осадок переносят в вакуумную печь при 80°С (вакуум помещения) на 6 часов. Это дает 2,85 кг (84,6%) твердых веществ. Концентрация защищенного промежуточного соединения пиразола (9) 99,0% мас.

Таблица 4 Сводка по реакциям для части D
Материал	Мол.м.	Экв.	Масса (кг)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (7)	473,59	1,0	2,77	5,85
Тетрагидрофуран (THF)	72,11	29,58	12,47	173,04	0,889	14,0
Соединение (8)	175,01	1,25	1,28	7,31	1,377	0,93
Триэтиламин (ТЕА)	101,19	1,43	0,829	8,19	0,726	1,14
4-диметиламино пиридин (DMAP)	122,17	0,102	0,0715	0,585
Вода	18	26,3	2,77	153,7	1,000	2,77
22% NH4Cl	53,49	3,5		18,47		4,62
Антирастворитель IPA-вода						22,16
Промывание осадка IPA-вода						7,39

Продукт	Мол.м.	Экв.	Масса (кг)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (9)	594,13	(1,0)	(3,48)	(5,85)

В таблице выше числа в скобках являются теоретическими.

Часть Е. Получение 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (10)

Далее обсуждаются два варианта указанной реакции:

А. Первый вариант

В первом варианте указанную реакцию проводят в том же реакторе объемом 49л с рубашкой, оборудованном изогнутой мешалкой, продувкой азотом и дозирующим насосом. В реактор загружают защищенное промежуточное пиразольное соединение (9), полученное, как показано в части D (5,0 кг, 8,42 моль), и толуол (10,0 кг, 108,5 моль). После начала перемешивания 37% HCl (6,64 кг, 67,4 моль) добавляют в течение 15 минут через насос. Сразу же наблюдается выделение газа и повышение температуры от 22,2°С до 28,4°С. Две фазы появляются на протяжении 10 минут. Температуру поддерживают при 20°С в течение 1,0 часа. После этого добавляют воду (20 кг, 1110 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 20 минут. Органическую и водную фазы затем разделяют и водную фазу вводят обратно в реактор. В реактор затем дополнительно загружают 6 н. NaOH (10,0 кг, 60,2 моль) через насос в течение 30 минут. Это увеличивает рН до 12 и вызывает образование белой/не совсем белой суспензии. Смесь нагревают до 75°С в течение 30 минут и затем выдерживают при этой температуре дополнительные 2 часа. Потом смесь охлаждают до 25°С. Твердые вещества отфильтровывают через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона, промывают деионизированной водой (3Ч15 кг) и сушат на воздухе в течение 45 минут, т.е. до тех пор, пока не будет наблюдаться постоянная масса (LOD<50%). Полученный осадок вводят в реактор наряду с ацетонитрилом (15 кг). Эту смесь нагревают до кипения с обратным холодильником и затем поддерживают при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого смесь охлаждают до 5°С и затем поддерживают при этой температуре в течение 30 минут. Твердые вещества отфильтровывают через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона, промывают ацетонитрилом (15 кг) и сушат в вакуумной печи при 85°С в течение 12 часов (LOD<1%). Это дает 2,64 кг (92%) слегка не совсем белых твердых веществ. Концентрация 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола более чем 97% мас. Нет ни одной примеси >1% мас. Остаток при сгорании ("ROI") <1% и кулонометрическое определение воды согласно методу Карла Фишера ("KF") также <1%.

Таблица 5 Сводка по реакциям для части Е (первый вариант)
Материал	Мол.м.	Экв.против соединения (9)	Масса (кг)	Мас. отношение к соединению (9)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (9)	594,13	1,0	5,0	1	8,42	-----	-----
37% HCl	36,46	8,0	6,64 @ 37%	1,3	67,4	1,200	5,53
Толуол	92,14	12,9	10,0	2	108,5	0,865	11,6
6н. NaOH	40,0	7,2	10,0 @ 6н.	2	60,2	1,22	8,2
Добавление воды	18,02	132	20,0	4	1110	1,000	20,0
Промывание водой #1	18,02	99	15,0	3	832	1,000	15,0
Промывание водой #2	18,02	99	15,0	3	832	1,000	15,0
Промывание водой #3	18,02	99	15,0	3	832	1,000	15,0
Растирание с ацетонитрилом	41,05	43	15,0	3	365	0,786	19,0
Промывание ацетонитрилом	41,05	43	15,0	3	365	0,786	19,0

Продукт	Мол.м.	Экв.против соединения (9)	Масса (кг)	Мас.отношение к соединению (9)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (л)
Соединение (10)	339,83	(1,0)	(2,86)		(8,42)

В таблице выше числа в скобках являются теоретическими.

В. Второй вариант

Во втором варианте указанную реакцию проводят подобным образом в том же реакторе объемом 49 л с рубашкой, оборудованном изогнутой мешалкой, продувкой азотом и дозирующим насосом. В реактор загружают защищенное промежуточное пиразольное соединение (9), полученное, как показано в части D (5,0 кг, 8,42 моль) и толуол (10,0 кг, 108,5 моль). После начала перемешивания 37% HCl (6,64 кг, 67,4 моль) добавляют в течение 16 минут. Во время добавления наблюдается повышение температуры от 20°С до 28°С. Температуру смеси затем повышают до 70°С в течение 30-минутного периода (1,5°С/минута) и поддерживают при 70°С в течение 2 часов. Смесь затем охлаждают до 23°С в течение 1 часа. После добавления воды (20 л) смесь перемешивают в течение 30 минут. Перемешивание затем прекращают и фазам дают возможность разделиться в течение 57 мин. Донную фазу (т.е. водную фазу, которая содержит продукт) удаляют из реактора. После удаления верхней фазы (т.е. органической фазы) реактор промывают толуолом, потом водой, чтобы удалить остатки. Водную фазу, содержащую продукт, затем переносят обратно в реактор. В реактор затем дополнительно загружают 6н. NaOH (10,0 кг, 54,74 моль, 6,5 экв.) в течение 27 минут. Наблюдаемый конечный рН 12,25. Реакционную смесь нагревают до 75°С в течение 30 минут и выдерживают при этой температуре 2 часа. Потом суспензию быстро охлаждают до 25°С. Продукт (в виде твердого вещества) собирают фильтрованием с помощью фильтра, работающего под давлением, и промывают на фильтре водой (2Ч15 л). Конечный рН промывной воды 7,5. Осадок на фильтре отсасывают сухим в течение 60 минут. Это дает влажный осадок с LOD 19,4%. Влажный осадок загружают обратно в реактор наряду с ацетонитрилом (15,0 кг, 19,1 л). Полученную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (82°С) и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов и 29 минут. Суспензию затем охлаждают до 5°С и затем выдерживают при этой температуре в течение 30 минут. Полученный продукт отфильтровывают и затем фильтр отсасывают сухим до тех пор, пока никакой маточной жидкости не будет выходить из фильтра. Осадок промывают ацетонитрилом (18л) и затем отсасывают сухим в течение 2 часов. Влажный осадок (LOD 12,2%) переносят в вакуумную сушилку при 85°С на 16 часов и 20 минут (хотя, вероятно, период времени от 6 до 12 часов был бы достаточным). Это дает 2,64 кг при выходе изолированного 92,2%.

Часть F. Получение NMP сольвата N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (12)

Далее следует описание обсуждения трех вариантов указанной реакции.

А. Первый вариант

Указанную реакцию проводят в реакторе объемом 0,1 л с рубашкой, оборудованном мешалкой, продувкой азотом, термопарой и конденсатором. В реактор загружают 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол (10), полученный, как показано в части Е (10 г, 0,029 моль), 1-метил-2-пирролидинон (20 г, 0,020 моль), бутилгликолят (11) (9,7 г, 0,073 моль) и 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен ("DBU") (0,45г, 0,0029 моль). Потом начинают перемешивание, смесь нагревают до около 110°С и затем поддерживают при этой температуре в течение 3 часов. В этот момент определяют путем ЖХВР, что превращение исходного материала в продукт завершено (т.е. остаточный исходный материал занимает <3% пространства). Содержимое реактора затем охлаждают до 25°С в течение 1 часа. Затем в реактор загружают этанол 3А (1,74 г, 0,038 моль). Полученную смесь выдерживают при 25°С в течение дополнительного часа и затем еще охлаждают до 0°С в течение 30 минут. Температуру поддерживают в течение дополнительных 2 часов. Твердые вещества собирают фильтрованием через фильтровальную ткани толщиной 4 микрона, промывают NMP (2Ч18 г) и сушат на воздухе на фильтре, что способствует образованию NMP сольвата желательного продукта, который анализируют дифференциальной сканирующей калориметрией ("DSC"). Твердые вещества вводят в реактор наряду с 100 мл этанола. Полученную смесь затем нагревают до кипения с обратным холодильником и поддерживают при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. После этого смесь охлаждают до 15°С в течение 3 часов. Продукт затем изолируют фильтрованием через фильтровальную ткань толщиной 4 микрона, промывают (используя замещающее промывание) этанолом 3А (2Ч33 г) и сушат на воздухе на фильтре. Это дает 9,0г белых/не совсем белых/желтых кристаллов (выход 78%)(ЖХВР мас.% >98%).

Таблица 6 Сводка по реакциям для части F
Материал	Мол.м.	Экв.	Масса (г)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (мл)
Соединение (10)	339,83	1,00	10,0	0,029
1-метил-2-пирролидинон	99,13	6,96	20,0	0,20	1,028	15,6
1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-ен	152,24	0,10	0,45	0,0029	1,018	0,44
Соединение (11)	132,16	2,5	9,7	0,073	1,019	9,5
Этанол 3А	46,01	1,31	1,7	0,038	0,790	2,2
1-метил-2-пирролидинон (промывание)	99,13	6,26	18,0	0,18	1,028	17,5
1-метил-2-пирролидинон (промывание)	99,13	6,26	18,0	0,18	1,028	17,5
Этанол 3А	46,01	59,2	79	1,72	0,790	100
Этанол 3А (промывание)	46,01	24,7	33	0,72	0,790	26,1
Этанол 3А (промывание)	46,01	24,7	33	0,72	0,790	26,1

Продукт	Мол.м.	Экв.	Масса (г)	Моль	Плотность (г/мл)	Объем (мл)
Соединение (12)	397,86	(1,00)	(11,5)	(0,029)

В таблице выше числа в скобках являются теоретическими.

В. Второй вариант

Во втором варианте реакцию проводят в реакторе объемом 49 л с рубашкой, оборудованном изогнутой мешалкой, продувкой азотом и дозирующим насосом. В реактор загружают 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол (10), полученный, как показано в части Е (1,9 кг, 5,6 моль), и 1 метил-2-пирролидинон (3,8 кг, 38,3 моль). После начала перемешивания при 75 об/мин и перемешивания смеси в течение 6 минут в реактор дополнительно загружают бутилгликолят (11) (1,85 кг, 14 моль, добавляемый через капельную воронку) и DBU (85,12 г, 0,54 моль), продолжая перемешивать содержимое. Смесь затем нагревают до 110°С в течение 23 минут и затем выдерживают при этой температуре 3 часа. Проба, взятая спустя 15 минут после достижения температуры 110°С, показывает 87,2% превращение 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (10), проба, взятая спустя 60 минут после достижения температуры 110°С, показывает 98,7% превращение 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола(10) и проба, взятая спустя 120 минут после достижения температуры 110°С, показывает 99,7% превращение 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (10). После нагревания реакционную смесь охлаждают приблизительно до 25°С в течение 1 часа и 5 минут (конечная температура перегородки 28,5°С, тогда как содержимое на дне находится при 22,2°С). Пробу отбирают и затем в реактор загружают этанол 3А (12,35 кг, 268 моль) в течение 55 минут. После загрузки этанола отбирают пробу. Смесь затем перемешивают в течение 65 минут. Проба, взятая после первых 30 минут перемешивания, показывает, что в растворе находится 2,8% N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола, продукта (12), и проба, взятая после 60 минут перемешивания, показывает, что в растворе находится 3,4% N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола, продукта (12). Смесь затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и 2 минут и затем поддерживают при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Пробы супернатанта и твердого вещества отбирают каждые 30 минут. После 4 часов кипячения с обратным холодильником смесь охлаждают до 5°С при скорости 0,25°С/минута и затем поддерживают при этой температуре в течение ночи. Полученный продукт фильтруют, получая 17,46 кг фильтрата. Осадок на фильтре промывают этанолом 3А (2Ч3,14 кг (68,3 моль). Промытый осадок осушают отсасыванием до LOD=0,67%. Количество полученного влажного осадка 2,00 кг (неанализированный доведенный молярный выход 89,7%). Концентрацию NMP во влажном осадке определяют газовой хроматографией ("GC") как равную 518 м.д. Концентрация NMP во влажном осадке по методу GC с твердофазной микроэкстракцией ("SPME") 580 м.д.

Часть влажного осадка (1,0 кг, 2,51 моль) затем объединяют с этанолом 3А (9,0 кг, 11,38 л, 196 моль) посредством вакуума в том же реакторе. Устанавливают скорость перемешивания 80 об/мин. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником (т.е. 78-80°С) в течение 33 минут и затем выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов и 10 минут. Пробы отбирают после первого 1 часа и 10 минут, после 2 часов и 10 минут и в конце 3 часов и 10 минут. Смесь затем охлаждают до 5°С в течение 3 часов и 10 минут и выдерживают при 5°С в течение ночи (т.е. приблизительно 16 часов и 50 минут). Пробы отбирают во время периода охлаждения. Твердые вещества отфильтровывают на фильтре, работающем под давлением, и берут пробу маточной жидкости. Количество собранной маточной жидкости 8,68 кг. Осадок на фильтре промывают этанолом 3А (2Ч3,14 кг (68,3 моль), пробы отбирают после каждого промывания). Осадок осушают просасыванием в течение 1-2 часов до LOD=0,31%. Это дает 0,892 кг влажного осадка (неанализированный доведенный молярный выход 89,6%). Общее количество примесей в осадке определяют как равное 0,46% мас., причем NMP присутствует в концентрации 0,01% мас. и 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол(10) присутствует в концентрации 0,01% мас.

С. Третий вариант

В третьем варианте реакцию проводят в реакторе объемом 0,1 л с рубашкой, оборудованном мешалкой, продувкой азотом, термопарой и конденсатором. В реактор загружают 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол (10), полученный, как показано в части Е (1,9 кг, 5,6 моль, LOC=0,40%) и 1-метил-2-пирролидинон (3,8 кг, 38,3 моль). После начала перемешивания при 75 об/мин в реактор загружают бутилгликолят (11) (1,85 кг, 14 моль) через капельную воронку и DBU (85,08 г, 0,56 моль), продолжая перемешивать содержимое. Смесь затем нагревают до 110°С в течение 50 минут и затем выдерживают при этой температуре в течение 3 часов и 25 минут. Проба, взятая через 15 минут после достижения температуры 110°С, показывает 89,8% превращение 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (10), проба, взятая через 60 минут после достижения температуры 110°С, показывает 99,1% превращение 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (10), и проба, взятая через 180 минут после достижения температуры 110°С, показывает 99,6% превращение 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (10). Смесь охлаждают до 40°С в течение 2 часов и 20 минут и отбирают пробу. В реактор затем загружают этанол 3А (0,76 кг, 16,5 моль) в течение 23 минут. После добавления этанола берут пробу твердого вещества. Смесь нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и 20 минут и затем выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 4 часов. Пробы супернатанта и твердого вещества отбирают каждые 60 минут. После кипячения с обратным холодильником смесь охлаждают до 5°С со скоростью 0,25°С/мин и затем выдерживают при этой температуре в течение ночи. Пробы твердого вещества и супернатанта отбирают. Смесь затем фильтруют, получая 3,54 кг фильтрата (пробу фильтрата отбирают). Осадок промывают метил-трет-бутиловым простым эфиром ("MTBE", 2Ч3,14 кг (35,6 моль), пробы MTBE отбирают после каждого промывания). Промытый осадок осушают отсасыванием в течение 1 часа и 15 минут (LOD=0,47%). Это дает 2,56 кг влажного осадка. Неанализированный доведенный выход равен 92,1%. Концентрацию NMP во влажном осадке определяют газовой хроматографией как равную 518 м.д. Концентрация NMP во влажном осадке по методу GC со SPME 580 м.д. Влажный осадок затем обрабатывают, используя две альтернативные процедуры:

i. Первая альтернативная обработка влажного осадка

Порцию влажного осадка, полученного выше (1,2 кг, LOD-0,47%), загружают в тот же реактор наряду с этанолом 3А (9,0 кг, 11,38л) посредством вакуума. Это дает густую суспензию. Скорость мешалки устанавливают до 95 об/мин. Суспензию нагревают до кипения с обратным холодильником (т.е. 78-80°С) в течение 16 минут и выдерживают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов. Пробы отбирают, когда смесь вначале достигает кипения с обратным холодильником, спустя 102 минуты, спустя 162 минуты, спустя 186 минут и спустя 251 минуту. Смесь затем охлаждают до 5°С в течение 2 часов и 46 минут и затем выдерживают при этой температуре в течение ночи (т.е. 11 часов и 59 минут). Продукт фильтруют с фильтром, работающим под давлением, получая 8,50 кг маточной жидкости (пробу маточной жидкости отбирают). Осадок на фильтре промывают этанолом (2Ч1,60 кг, пробы отбирают после каждого промывания). Осадок затем сушат отсасыванием в течение нескольких часов. Это дает 1,07 кг влажного осадка (LOD=18,0%). После отбора пробы влажный осадок сушат в вакуумной сушилке при 50°С в течение приблизительно выходных дней. Это дает 0,894 кг влажного осадка (LOD=0,51%) с неанализированным доведенным молярным выходом 93,0%. Количество всех примесей в осадке определяют как равное 0,45% мас., причем NMP присутствует при концентрации 0,01% мас. и 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол (10) при концентрации 0,01% мас.

ii. Вторая альтернативная обработка влажного осадка

Вторую порцию влажного осадка (4 г) загружают в продутый азотом, 100 мл, сосуд с рубашкой, снабженный холодильником и вставляемой через верх мешалкой. Этанол 3А (34,2 г этанола и 1,8 г метанола) и DBU (0,15 г) предварительно смешивают и затем загружают в реактор, перемешивая содержимое при 250 об/мин. Перемешивание продолжают в течение 1 часа при комнатной температуре. Содержимое затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и затем охлаждают до 0°С в течение 3 часов. На следующий день твердые вещества отфильтровывают и промывают этанолом 3А. Полученный осадок осушают отсасыванием в течение ночи посредством вакуума. Твердые вещества затем помещают в вакуумную печь при приблизительно 50°С на следующие несколько часов.

Пример 2

Получение HCl соли N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразола

В одногорлую круглодонную колбу объемом 10 мл, снабженную трубчатым адаптером, соединенным с устройством для барботирования азотом, и стержневой магнитной мешалкой, загружают N-(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразол (0,398 г, 1,0 ммоль) и 3,0 мл этанола. Хлорид водорода затем добавляют в виде 1,0М раствора в этаноле (1,25 мл, 1,25 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревают до кипения с обратным холодильником. Горячий раствор фильтруют, чтобы удалить небольшое количество нерастворимого материала. Фильтрат затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Суспензию, которая образуется, затем охлаждают на водяной бане со льдом и перемешивают дополнительные 2 часа. Суспензию кристаллов фильтруют и собранное твердое вещество сушат в течение 2 часов при 40°С в вакууме, создаваемым масляным насосом, чтобы получить 0,381 г HCl соли в виде желтого кристаллического твердого вещества. Соль имеет следующие характеристики: ¹Н ЯМР (ДМСО-d₆; 400 Гц) δ: 1,7 (м, 2Н), 1,9 (д, 2Н), 2,7 (т, 1Н), 3,0 (т, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,8 (д, 1Н), 4,1 (кв, 2Н), 4,5 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,4-7,5 (м, 4Н), 8,7 (д, 1Н), 9,3 (с, 1Н). Микроанализ: Рассчитано для (С₂₀Н₂₀ClN₅O₂)·HCl·0,2(EtOH): С,,24; Н,,04; N,,79. Обнаружено: С, 54,97; Н, 5,04; N, 15,72.

Приведенное выше подробное описание предпочтительных вариантов изобретения предназначено только для ознакомления специалистов в данной области с изобретением, его принципами и его практическим применением с тем, чтобы специалисты могли приспособить и применять изобретение в его многочисленных формах, которые они могли бы лучше приспособить к требованиям конкретного применения. Данное изобретение, следовательно, не ограничивается указанными выше вариантами и может быть разнообразно модифицировано.

1. Способ получения замещенного пиразола, таутомера замещенного пиразола или соли замещенного пиразола или таутомера, где замещенный пиразол соответствует структурной формуле (I):

включающий формирование смеси посредством введения гидразона и необязательно замещенного бензоилгалогенида в реактор и нагревания смеси до температуры выше чем 50°С; причем гидразон соответствует структурной формуле (II):

а необязательно замещенный бензоилгалогенид соответствует структурной формуле (III):

и формирование состава, где более чем 30% мас. состава состоит из защищенного промежуточного пиразольного соединения, соответствующего структурной формуле (IV):

и незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения, соответствующего структурной формуле (V):

и взаимодействие эфира гликолевой кислоты с незамещенным пиперидинильным промежуточным соединением;

где R^В означает галоген, и

R^3A, R^3B и R^3C независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, циано, амино, алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси и алкоксиалкила, где любой атом углерода алкила, аминоалкила, моноалкиламино, диалкиламино, алкокси или алкоксиалкила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси и циано, и

один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =C(R⁴)-, и

один из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ означает =N-, и

три из Y¹, Y², Y³, Y⁴ и Y⁵ независимо выбраны из группы, состоящей из =C(H)- и =N-, и

R⁴ выбран из группы, включающей водород, галоген, циано, гидрокси, тиол, карбокси, нитро, алкил, карбоксиалкил, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкилкарбонил, карбоциклил, карбоциклилалкил, карбоциклилалкенил, карбоциклилокси, карбоциклилалкокси, карбоциклилоксиалкил, карбоциклилтио, карбоциклилсульфинил, карбоциклилсульфонил, гетероциклилтио, гетероциклилсульфинил, гетероциклилсульфонил, карбоциклилалкокси, карбоциклилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилокси, гетероциклилалкокси, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, карбоциклиламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, алкокси, алкоксиалкил, алкенилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, карбоциклилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксикарбоциклиламино, алкоксикарбоциклилалкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкоксиалкокси, аминоалкокси, аминоалкиламино, алкиламиноалкиламино, карбоциклилалкиламино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, карбоциклилалкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино,алкоксикарбонилгетероциклиламино, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, гидразинил, алкилгидразинил или карбоциклилгидразинил, где любой способный к замещению член указанной группы необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, карбоциклилокси, гетероциклил и гетероциклилалкокси.

2. Способ по п.1, где Y² означает =C(R⁴)-, Y⁴ и Y⁵ каждый означают =С(Н)-.

3. Способ по п.2, где R⁴ означает водород.

4. Способ по п.3, где R^3C означает водород.

5. Способ по п.4, где R^3B означает водород.

6. Способ по п.5, где

замещенный пиразол соответствует структурной формуле:

и гидразон соответствует структурной формуле:

и необязательно замещенный бензоилгалогенид соответствует структурной формуле:

7. Способ по п.6, где R^В означает хлор.

8. Способ по п.7, где смесь нагревают при температуре более чем 50°С и не более чем около 65°С в течение, по меньшей мере, около 1 ч.

9. Способ по п.1, где, по меньшей мере, около 98,5 мас.% состава составляет защищенное промежуточное пиразольное соединение.

10. Способ по п.1, где формирование состава, более чем 30% которого состоит из защищенного пиразольного промежуточного соединения, соответствующего структурной формуле (IV), включает контактирование воды со смесью, содержащей защищенное промежуточное пиразольное соединение, органический растворитель и примесь, с образованием многофазной смеси и удаление воды, содержащей примесь, из многофазной смеси.

11. Способ по п.10, включающий контактирование водного солевого раствора со смесью, содержащей защищенное промежуточное пиразольное соединение, органический растворитель и примесь, с образованием многофазной смеси и удаление воды, содержащей примесь (или ее соль), из многофазной смеси.

12. Способ по п.11, где водный солевой раствор содержит ионы аммония и хлорида.

13. Способ по п.1, где формирование состава, более чем 30% которого состоит из защищенного пиразольного промежуточного соединения, соответствующего структурной формуле (IV), включает контактирование смеси, содержащей защищенное промежуточное пиразольное соединение и органический растворитель, с антирастворителем с образованием смеси растворитель/антирастворитель.

14. Способ по п.13, где растворитель содержит растворитель, выбранный из группы, состоящей из тетрагидрофурана и толуола, и антирастворитель содержит C₁-С₆-спирт.

15. Способ по п.14, где антирастворитель содержит изопропиловый спирт.

16. Способ по п.13, где смесь, содержащая защищенное промежуточное пиразольное соединение и органический растворитель, находится при температуре более чем 25°С, когда контактирует со смесью, содержащей защищенное промежуточное пиразольное соединение и органический растворитель.

17. Способ по п.13, где антирастворитель находится при температуре более чем 25°С, когда контактирует со смесью, содержащей защищенное промежуточное пиразольное соединение и органический растворитель.

18. Способ по п.13, где приготовление состава дополнительно включает нагревание смеси растворитель/антирастворитель.

19. Способ получения замещенного пиразола, таутомера замещенного пиразола или соли замещенного пиразола или таутомера по п.1, включающий контактирование кислоты и толуола с защищенным промежуточным пиразольным соединением, соответствующим структурной формуле (IV).

20. Способ получения замещенного пиразола, таутомера замещенного пиразола или соли замещенного пиразола или таутомера по п.1, включающий контактирование защищенного промежуточного пиразольного соединения с кислотой с получением кислотной смеси и контактирование кислотной смеси с основанием и поддерживание температуры кислотной смеси при менее чем 65°С между формированием кислотной смеси и добавлением основания.

21. Способ получения замещенного пиразола, таутомера замещенного пиразола или соли замещенного пиразола или таутомера по п.1, включающий контактирование защищенного промежуточного пиразольного соединения с кислотой с получением кислотной смеси и контактирование кислотной смеси с основанием для получения смеси, имеющей более высокий рН, и нагревание смеси с более высоким рН до температуры более чем 25°С.

22. Способ по п.21, где температуру смеси с более высоким рН поддерживают при более чем 25°С в течение, по меньшей мере, около 1 ч.

23. Способ получения замещенного пиразола, таутомера замещенного пиразола или соли замещенного пиразола или таутомера по п.1, включающий контактирование незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения с ацетонитрилом с получением смеси, содержащей ацетонитрил и незамещенное промежуточное пиперидинильное соединение.

24. Способ по п.23, где отношение ацетонитрила к незамещенному промежуточному пиперидинильному соединению в смеси равно, по меньшей мере, около 4:1 (мл ацетонитрила:граммы незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения).

25. Способ по п.23, где смесь нагревают до температуры, которая более чем 25°С.

26. Способ по п.1, где сложным эфиром гликолевой кислоты является С₁-С₆-алкилгликолят.

27. Способ по п.26, где сложным эфиром гликолевой кислоты является этилгликолят.

28. Способ по п.26, где сложным эфиром гликолевой кислоты является бутилгликолят.

29. Способ по п.1, где сложный эфир гликолевой кислоты подвергают реакции с 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидинил)-3-(4-хлорфенил)пиразолом в присутствии полярного, апротонного растворителя.

30. Способ по п.29, где полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из диметилсульфоксида и диметилформамида.

31. Способ по п.29, где полярным апротонным растворителем является N-метилпирролидинон.

32. Способ по п.1, включающий формирование смеси способом, включающим введение гидразона и необязательно замещенного бензоилгалогенида в реактор и нагревание смеси до температуры более чем 50°С и формирование состава, где более чем 30 мас.% состава составляет защищенное промежуточное пиразольное соединение, и получение незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения способом, включающим контактирование кислоты и толуола с составом, содержащим защищенное промежуточное пиразольное соединение с получением кислотной смеси, и контактирование кислотной смеси с основанием с получением смеси, имеющей более высокий рН, и нагревание смеси, имеющей более высокий рН, до температуры более чем 25°С, и контактирование незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения с ацетонитрилом и затем взаимодействие незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения со сложным эфиром гликолевой кислоты, причем гидразон соответствует структурной формуле (II):

а необязательно замещенный бензоилгалогенид соответствует структурной формуле (III):

а защищенное промежуточное пиразольное соединение соответствует структурной формуле (IV):

и R^B означает галоген.

33. Способ по п.1, включающий формирование смеси способом, включающим введение гидразона и необязательно замещенного бензоилгалогенида в реактор, и нагревание смеси до температуры более чем 50°С и не более чем 65°С, и формирование состава, где более чем 95 мас.% состава составляет защищенное промежуточное пиразольное соединение, и получение незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения способом, включающим контактирование HCl и толуола с составом, содержащим защищенное промежуточное пиразольное соединение с получением кислотной смеси, и контактирование кислотной смеси с NaOH с получением смеси, имеющей более высокий рН, и нагревание смеси, имеющей более высокий рН, до температуры от около 65 до около 80°С, и контактирование незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения с ацетонитрилом и затем взаимодействие незамещенного промежуточного пиперидинильного соединения с бутилгликолятом в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном, и замещенный пиразол соответствует структурной формуле:

и гидразон соответствует структурной формуле:

и необязательно замещенный бензоилгалогенид соответствует структурной формуле:

и защищенное промежуточное пиразольное соединение соответствует структурной формуле:

и незамещенное промежуточное пиперидинильное соединение соответствует структурной формуле:

34. Способ по п.33, где температуру кислотной смеси поддерживают при менее чем около 30°С между образованием кислотной смеси и добавлением NaOH.