Производные дифенилазетидинона, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
Изобретение относится к новым производным дифенилазетидинона формулы
в которой R1 означает водород; R2 означает -(CH2)0-1-NH-C(O)-(C3-C12) алкилен-С(O)NH-L, R3 и R6 означают водород, R4 и R5 означают F, Cl, Br, I, L означает
Rx, Ry, Rz означают Н, а также к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) проявляют холестеринпонижающую активность и могут найти применение в медицине. 4 н.п. ф-лы.
Изобретение касается замещенных дифенилазетидинонов, их физиологически совместимых солей, а также физиологически функциональных производных.
Дифенилазетидиноны (например, эзетимибы), а также их применение для лечения гиперлипидемии, а также артериосклероза и гиперхолестеринемии уже описаны [см. Drugs of the Future 2000, 25(7):679-685].
Задачей изобретения является получение новых соединений, обладающих терапевтически пригодным гиполипидемическим действием. Задача изобретения, в основном, состояла в поиске новых соединений, которые по сравнению с известными из уровня техники соединениями отличаются очень незначительной резорбцией. Под очень незначительной резорбцией понимают интестинальную резорбцию менее 10%, преимущественно менее или равную 5%. В особенности новые соединения должны обладать более низкой резорбцией, чем эзетимибы.
При низкой резорбции фармацевтически активные вещества, как правило, проявляют заметно меньше побочных эффектов.
Изобретение касается соединений формулы I
в которой означают
R1, R2, R3, R4, R5, R6 независимо друг от друга (C0-C30)алкилен-L, причем один или более С-атомов алкиленового остатка могут быть замещены группами -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, 
-N((C1-C6)алкил)- или -NH-,
H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, O-(C1-C6)алкил, причем в алкильном остатке один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкил, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкил, S-(CH2)n-фенил, SO-(C1-C6)алкил, SO-(CH2)n-фенил, SO2-(C1-C6)алкил, SO2-(CH2)n-фенил, причем n=0-6 и фенильный остаток однократно или двукратно может быть замещен F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, NH2-группой,
NH2, NH-(C1-C6)алкил, N((C1-C6)алкил)2, NH(C1-C7)ацил, фенил, O-(CH2)n-фенил, причем фенильное кольцо одно-, дву- или трехкратно может быть замещено F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, NH2, NH(C1-C6)алкилом, N((C1-C6)алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)алкилом, CONH2;
Rx, Ry, Rz независимо друг от друга H, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)алкил, CONH2, CONH(C1-C6)алкил, CON[(C1-C6)алкил]2, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C2-C6)алкинил, O-(C1-C6)алкил, причем в алкильном остатке один, несколько или все атомы водорода могут быть замещены фтором;
SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)алкил, SO2N[(C1-C6)алкил]2, S-(C1-C6)алкил, S-(CH2)n-фенил, SO-(C1-C6)алкил, SO-(CH2)n-фенил, SO2-(C1-C6)алкил, SO2-(CH2)n-фенил, причем n=0-6 и фенильный остаток однократно или двукратно может быть замещен F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, NH2;
NH2, NH(C1-C6)алкил, N((C1-C6)алкил)2, NH(C1-C7)ацил, фенил, O-(CH2)n-фенил, причем n=0-6, причем фенильное кольцо одно-, дву- или трехкратно может быть замещено F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкилом, NH2, NH(C1-C6)алкилом, N((C1-C6)алкил)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)алкилом, CONH2;
причем всегда по меньшей мере один из остатков R1-R6 должен иметь значение (C0-C30)алкилен-L, причем один или более C-атомов алкиленового остатка могут быть замещены группами -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -N((C1-C6)алкил)- или -NH-,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительны соединения формулы I, в которых по меньшей мере один из остатков R1-R6 имеет значения (C0-C30)алкилен-L, причем один или более С-атомов алкиленового остатка могут быть замещены группами -O-, -(C=O)- или -NH-,
Особенно предпочтительны соединения формулы I, в которых один из остатков R1 или R3 имеет значения (C0-C30)алкилен-L, причем один или более С-атомов алкиленового остатка могут быть замещены группами -O-, -(C=O)- или -NH-.
И совершенно предпочтительны соединения формулы I, в которых один из остатков R1 или R3 имеет значения -(СН2)0-1-NH-(C=O)0-1-(C3-C25)алкилен-(С=O)0-1-NH-L, причем один или более С-атомов алкиленового остатка могут быть замещены О-атомом.
Связывание одного из остатков R1-R6 с L-остатком происходит преимущественно в мета-положении кольца С L-группы.
Фармацевтически приемлемые соли благодаря своей высокой растворимости в воде по сравнению с исходными или основными соединениями особенно пригодны для медицинского применения. Эти соли должны содержать фармацевтически совместимые анионы и катионы. Фармацевтически приемлемые сложные кислые соли соединений согласно изобретению представляют собой соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная, фосфорная, метафосфорная, азотная, сульфоновая и серная кислота, так же как и органические кислоты, как, например, уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, гликолевая, изотионовая, молочная, лактобионовая, малеиновая, яблочная, метансульфоновая, янтарная, п-толуолсульфоновая, винная и трифторуксусная кислоты. Для медицинских целей особенно предпочтителен способ, в котором применяется хлорная соль. Пригодными фармацевтически приемлемыми основными солями являются аммониевые соли, соли щелочных металлов (как натриевые и калиевые соли) и соли щелочно-земельных металлов (как магниевые и кальциевые соли).
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом также относятся к данному изобретению как полезные промежуточные продукты для приготовления или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования для нетерапевтических целей, например, для применения in vitro.
Используемые здесь понятия "физиологически функциональные производные" означают каждое физиологически приемлемое производное соединения согласно изобретению, например, эфир, которое при введении млекопитающему, как, например, человеку, (прямо или косвенно) образует такое соединение или активный метаболит.
Одним из следующих объектов данного изобретения являются пролекарства (Prodrugs) соединений согласно изобретению. Такие пролекарства могут быть in vivo метаболизированы до соединений согласно изобретению. Такие пролекарства сами по себе могут быть или не быть эффективными.
Соединения согласно изобретению могут существовать также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфных и кристаллически полиморфных форм. Все полиморфные формы соединений согласно изобретению относятся к данному изобретению и являются объектами изобретения.
Все последующие ссылки на "соединение(я) согласно формулы (I)" распространяются на "соединение(я) согласно формулы (I)", как описано ранее, а также их соли, сольваты и физиологически функциональные производные, как описано выше.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и физиологически функциональные производные представляют собой идеальные лекарственные средства для лечения нарушений обмена липидных веществ, особенно гиперлипидемии. Соединения формулы I пригодны также для регулирования уровня сывороточного холестерина, а также для предупреждения и лечения артериосклеротических явлений.
Соединение(я) формулы (I) могут приниматься совместно с другими активными веществами.
Количество соединения формулы (I), которое необходимо для достижения желаемого биологического эффекта, зависит от ряда факторов, например, от конкретно выбранного соединения, цели применения, способа введения и клинического состояния пациента. В основном дневная доза находится в области от 0,1 до 100 мг (обычно 0,1-50 мг) в день на килограмм веса тела, например, 0,1-10 мг/кг/день. Таблетки и капсулы могут содержать, например, от 0,01 до 100 мг, обычно 0,02-50 мг. В случае фармацевтически приемлемых солей названные весовые количества относятся к весу бензотиепинового иона, входящего в состав соли. Для профилактики и лечения вышеназванных состояний соединения формулы (I) могут применяться в чистом виде, однако предпочтительно их применять вместе с приемлемыми носителями в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлемым, в том смысле, что он должен быть совместимым с другими компонентами композиции и не оказывать вредного воздействия на здоровье пациента. Носитель может быть твердым веществом или жидкостью, или в виде того и другого, и преимущественно вместе с соединением используется для изготовления отдельной разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать от 0,05 до 95% активного вещества. Могут присутствовать и другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения формулы (I). Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть изготовлены известными фармацевтическими способами, которые, в основном, заключаются в том, что компоненты смешиваются с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции согласно изобретению пригодны для орального и перорального (например, сублингвального) введения, хотя пригодный способ введения зависит в каждом отдельном случае от вида и тяжести излечиваемого заболевания и от вида применяемого соединения формулы (I). Предметом изобретения являются также дражированные фармацевтические препараты и дражированные фармацевтические препараты пролонгированного действия. Предпочтительны препаративные формы, стойкие к кислой среде и желудочному соку. Подходящими стойкими к желудочному соку покрытиями являются ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.
Пригодные фармацевтические соединения для орального приема могут находиться в виде отдельных дозированных единиц, например, в виде капсул, капсул-облаток, сосательных таблеток или таблеток, которые содержат определенные количества соединения формулы (I); в виде порошка или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Такие композиции, как уже упоминалось, могут быть изготовлены каким-нибудь подходящим фармацевтическим способом, который включает стадии, на которых активное вещество и носитель (который может состоять из одного или более компонентов) приводятся в контакт. В общем композиции готовят путем равномерного и гомогенного перемешивания активного вещества с жидким и/или тонкодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, можно изготовить таблетку, в процессе чего порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, при необходимости с одним или более дополнительных компонентов. Прессованные таблетки могут быть изготовлены путем таблетирования соединения в свободно текучей форме, как, например, в виде порошка или гранулята, при необходимости смешанные со связующим, веществом, придающим скользкость, инертными разбавителями и/или одним или более поверхностно-активным/диспергирующим веществом в специальных аппаратах. Формованные таблетки могут быть изготовлены в специальных аппаратах путем формования порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Фармацевтические составы, пригодные для перорального (сублингвального) введения, включают сосательные таблетки, содержащие соединение формулы (I) с вкусовыми добавками, обычно сахароза и гуммиарабик или трагант, и пастилки, которые содержат соединение в инертной основе, как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
В качестве других активных веществ для комбинированных препаратов пригодны: все антидиабетические средства, которые перечислены в красном списке 2001, глава 12. Они могут комбинироваться с соединениями формулы I согласно изобретению, особенно для синергетического улучшения воздействия. Прием комбинированных препаратов может осуществляться как путем раздельного введения активных веществ пациенту, так и в форме комбинированных препаратов, в которых несколько активных веществ находятся в одном фармацевтическом препарате.
Антидиабетические средства включают инсулин и производные инсулина, как, например, Lantus® или HMR 1964, GLP-1-производные, как, например, опубликованы в заявке WO 98/08871 фирмы Novo Nordisk A/S, а также орально действующие гипогликемические активные вещества.
Оральные гипогликемические активные вещества включают преимущественно сульфонилмочевину, бигуадин, меглитинид, оксадиазолидинон, тиазолидиндион, ингибиторы глюкозидазы, антагонисты глюкагона, GLP-1-агонисты, открыватели калиевых каналов, как, например, опубликованные в заявках WO 97/26265 и WO 99/03861 фирмы Novo Nordisk A/S, инсулинсенсибилизирующие вещества, ингибиторы ферментов печени, которые участвуют в стимуляции глюконеогенеза и/или глюкогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, соединения, изменяющие жировой обмен, такие как антигиперлипидемические активные вещества и антилипидемические активные вещества, соединения, уменьшающие усвоение пищевых продуктов, PPAR- и PXR-агонисты и активные вещества, влияющие на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I вводятся в комбинации с ингибиторами HMGCoA-редуктазы, такими как симвастатин, флювастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, церивастатин, розувастатин.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I вводятся в комбинации с ингибитором резорбции холестерина, как, например, эзетимибы, тиквезиды, памаквезиды.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используются в комбинации с PPAR-гамма-агонистом, как, например, розиглитазон, пиоглитазон, JTT-501, Gl 262570.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используются в комбинации с PPAR-альфа-агонистом, как, например, GW 9578, GW 7647.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используются в комбинации с PPAR-альфа/гамма-агонистом, как, например, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используются в комбинации с фибратом, как, например, фенофибрат, клофибрат, безафибрат.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используются в комбинации с MTP-ингибитором, как, например, Bay 13-9952, BMS-201038, R-103757.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с ингибитором резорбции желчных кислот, как, например, HMR 1453.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с CETP-ингибитором, как, например, Bay 194789.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с полимерным абсорбером желчных кислот, как, например, холестирамин, колесольвам.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с индуктором LDL-рецептора, как, например, HMR1171, HMR1586.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с ACAT-ингибитором, как, например, авазимиб.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с антиоксидантом, как, например, ОРС-14117.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором липопротеинлипазы, как, например, NO-1886.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором АТФ-цитратлиазы, как, например, SB-204990.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I вводят в комбинации с ингибитором скваленсинтетазы, как, например, BMS-188494.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например, Cl-1027 или никотиновой кислотой.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с ингибитором липазы, как, например, орлистат.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с инсулином.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с сульфонилмочевиной, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид или гликазид.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с бигуанидом, как, например, метформин.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с меглитинидом, как, например, репаглинид.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с тиазолидиндионом, как, например, троглитазон, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон или с соединениями, раскрытыми в заявке WO 97/41097 Dr. 
Research Foundation, особенно 5-[[4-[(3,4-дигидро-3-метил-4-оксо-2-хиназолинилметокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, как, например, миглитол или акарбоза.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используют в комбинации с активным веществом, которое воздействует на АТФ-зависимый калиевый канал бета-клеток, как, например, толбутамид, глибенкламид, глипизид, глиазид или репаглинид.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I вводятся в комбинации с более чем одним из вышеназванных соединений, как, например, в комбинации с сульфонилмочевиной и метформином, с сульфонилмочевиной и акарбозой, репаглинидом и метформином, инсулином и сульфонилмочевиной, инсулином и метформином, инсулином и троглитазоном, инсулином и ловастатином и т.д.
В других формах выполнения соединения формулы I вводятся в комбинации с CART-агонистами, NPY-агонистами, МС4-агонистами, агонистами орексина, Н3-агонистами, TNF-агонистами, CRF-агонистами, CRF BP-антагонистами, агонистами урокортина, β3-агонистами, агонистами меланоцитстимулирующего гормона (MSH), ССК-агонистами, ингибиторами восстановления серотонина, смешанными серотонин- и норадренергенными соединениями, 5НТ-агонистами, агонистами бомбезина, антагонистами галанина, гормонами роста, с соединениями, высвобождающими гормон роста, TRH-агонистами, отщепляющими протеин 2- или 3-модуляторами, агонистами лептина, DA-агонистами (бромокрептин, допрексин), ингибиторами липазы/амилазы, PPAR-модуляторами, RXR-модуляторами или TR-β-агонистами.
В одной из форм выполнения изобретения дополнительным активным веществом является лептин.
В одной из форм выполнения изобретения дополнительным активным веществом является дексамфатамин или амфетамин.
В одной из форм выполнения изобретения дополнительным активным веществом является фенфлурамин или дексенфлурамин.
Еще в одной из форм выполнения изобретения дополнительным активным веществом является сибутрамин.
В одной из форм выполнения изобретения дополнительным активным веществом является орлистат.
В одной из форм выполнения изобретения дополнительным активным веществом является мазиндол или фентермин.
В одной из форм выполнения изобретения соединения формулы I используются в комбинации с балластными веществами, преимущественно нерастворимыми балластными веществами, как, например, Caromax®. Комбинация с Caromax® может находиться в одной готовой лекарственной форме или вводиться путем раздельного приема соединений формулы I и Caromax®. Caromax® может также вводиться в виде пищевых продуктов, как, например, в выпечных изделиях или хлопьях мюсли. Комбинация соединений формулы I с Caromax® наряду с улучшенным действием особенно отличается снижением LDL-холестерина, по сравнению с отдельными активными веществами, а также своей улучшенной переносимостью.
Следует иметь в виду, что каждая подходящая комбинация соединений согласно изобретению с одним или более вышеназванных соединений и по выбору одним или более других фармакологически активных веществ являются объектом защиты данного изобретения.
Далее предметом изобретения являются стереоизомерные смеси формулы I, а также чистые стереоизомеры формулы I, а также диастереомерные смеси формулы I и чистые диастереомеры. Разделение смесей происходит хроматографическим способом.
Предпочтительны рацемические, а также энантиомерно чистые соединения формулы I следующей структуры:
Далее предпочтительны соединения формулы I, в которых остатки L имеют следующее значение:
Предметом изобретения далее является способ получения соединений общей формулы I, отличающийся тем, что соединения формулы I получают согласно следующей схеме реакции
R4" означает (С0-С30)алкилен, причем один или более С-атомов алкиленового остатка могут быть замещены -O-, -(C=O)-, -CH=CH-, -N((C1-C6)алкил)- или -NH.
Альтернативно связывание до L-группы происходит через кольцо А или кольцо С.
Следующие примеры более подробно поясняют изобретение, но не ограничивают его продуктами, описанными в примерах, и формами выполнения.
Пример IV
4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензиламид {2-[3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенил}амид гександикислоты (14)
а)5-{2-[3-Гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенилкарбамоил}пентановая кислота (13)
Данное соединение получают из 1,5 г 3-(2-аминофенил)-1-фенил-2-пиридин-2-ил-3-(пиридин-2-иламино)пропан-1-ола, 3,4 г гександикислоты, 1,04 г дициклогексилкарбодиимида и 640 мг бензотриазол-1-ола, аналогично примеру II f). Получают продукт с молекулярным весом 524,6. (C31H32N4O4); MS (ESI+): 525 (M+H+): (ESI-): 523 (M-H+).
b) 4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензиламид {2-[3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенил}амид гександикислоты (14)
Продукт получают из 300 мг 4-(4-аминометилфенил)-1-(4-фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-она, 372 мг 5-{2-[3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенилкарбамоил}пентановой кислоты, 155 мг дициклогексилкарбодиимида и 120 мг бензотриазол-1-ола в 25 мл метагидрофурана аналогично примеру III, хроматография: SiO2, дихлорметан/метанол = 10:1; молекулярный вес продукта 929,1. (C56H54F2N6O5); MS (ESI+): 929 (M+H+).
Пример XIII
(1-{2-[8-(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)октаноиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (27)
a) 8-{2-[3-Гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенилкарбамоил}октановая кислота (26)
C34H38N4O4 (566,72) MS (ESI) 567 (M+H).
b) (1-{2-[8-(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)октаноиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (27).
C61H61F5N6O7 (1085,19) MS (ESI) 971 (M+H).
Пример XIV
(1-{2-[8-(3-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)октаноиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (28)
C61H61F5N6O7 (1085,19) MS (ESI) 971 (M+H).
Пример XV
(1-{2-[11-(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)ундеканоиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (30)
a) 11-{2-[3-Гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенилкарбамоил}ундекановая кислота (29)
C37H44N4O4 (608,82) MS (ESI) 609 (M+H).
b) (1-{2-[11-(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)ундеканоиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (30)
C64H67F5N6O7 (1127,28) MS (ESI) 1013 (M+H).
Пример XVI
(1-{2-[11-(3-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)ундеканоиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (31)
C64H67F5N6O7(1127,28) MS (ESI) 1013 (M+H).
Пример XVII
(1-{2-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)метокси]этокси}этокси)ацетиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (33)
a) {2-[2-({2-[3-Гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенилкарбамоил}метокси)этокси]этокси}уксусная кислота (32)
C33H36N4O7 (600,68) MS (ESI) 591 (M+H).
b) (1-{2-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)метокси]этокси}этокси)ацетиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (33)
C60H59F5N6O10 (1119,17) MS (ESI) 1005 (M+H).
Пример XVIII
(1-{2-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)метокси]этокси}этокси)ацетиламино]фенил}-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил)пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (34)
C60H59F5N6O10 (1119,17) MS (ESI) 1005 (M+H).
Пример XIX
(1-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)метокси]этокси}ацетиламино)фенил]-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил}пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (36)
C31H32N4O6 (556,62) MS (ESI) 557 (M+H).
а) 2-({2-[3-Гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-ил-1-(пиридин-2-иламино)пропил]фенилкарбамоил}метокси)этокси]уксусная кислота (35)
b) {1-[2-(2-{2-[(4-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)метокси]этокси}ацетиламино)фенил]-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил}пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (36)
C58H55F5N6O9 (1075,11) MS (ESI) 961 (M+H).
Пример ХХ
{1-[2-(2-{2-[(3-{1-(4-Фторфенил)-3-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-ил}бензилкарбамоил)метокси]этокси}ацетиламино)фенил]-3-гидрокси-3-фенил-2-пиридин-2-илпропил}пиридин-2-иламмонийтрифторацетат (37)
C58H55F5N6O9(1075,11) MS (ESI) 961 (M+H).
Активность соединений формулы I согласно изобретению была испытана описанными далее методами.
Влияние абсорбции холестерина +3H-выделения таурохолевой кислоты по фекальным выделениям мышей, крыс или хомяков
NMRI-мыши, крысы Wistar или хомяки Golden Syrian (в группах n=4-6) содержались на стандартной диете (альтромин, Lage (Lippe)) в клетках. Во второй половине дня перед дачей радиоактивных меченых атомов (14C-холестерин) животных держали натощак и адаптировали на колосниковой решетке.
Дополнительно в течение 24 часов перед пероральным введением контрольного кормления (14C-холестерин в Intralipid® 20, Pharmacia-Upjohn) животных метили 3H-TCA (таурохолевая кислота) (например, 1 мкКи для мыши до 5 мкКи для крысы).
Тест на абсорбцию холестерина: одной мыши вводили перорально с помощью желудочного зонда 0,25 мл Intralipid® 20 (Pharmacia-Upjohn) ((вкалывание 0,25 мкКи 14С-холестерина в 0,1 мг холестерина).
Тестируемые вещества раздельно растворяли в 0,5%/(метилцеллюлоза (Sigma)/5% Solutol (BASF, Людвигсхафен) или добавляли в подходящую основу.
Объем вводимого тестируемого вещества составлял 0,5 мл на одну мышь. Тестируемое вещество вводилось непосредственно перед контрольным кормлением (Intralipid с лабильным 14C-холестерином) (тест на абсорбцию холестерина).
В течение 24 часов собирали фекалии: фекальные выделения через 24 часа анализировали на 14С-холестерин и 3Н-таурохолевую кислоту (ТСА).
Извлекали печень, гомогенизировали и аликвоту сжигали в оксимате (модель 307, Packard) для определения количества поглощенного/резорбированного 14С-холестерина.
Оценка результатов:
Пробы кала:
Определяли общий вес, водой доводили до определенного объема, затем гомогенизировали, аликвотное количество высушивали и сжигали в оксимате (модель 307, Packard для сжигания радиоактивных меченых образцов): количество радиоактивного 3Н-Н2О и 14С-СО2 пересчитывали на выделенное количество 3Н-таурохолевой кислоты или 14С-холестерина (бинарный изотопный метод). Значения ED200 интерполировали из кривой эффективности доз как дозу, которая удваивает выделения TCA или холестерина, в пересчете на одновременно обрабатываемую контрольную группу.
Пробы печени:
Поглощенное количество 14С-холестерина в печени пересчитывалось на введенную дозу. Значения ED50 интерполировали из кривой эффективности доз как дозу, которая уменьшает вдвое (50%) поглощение 14С-холестерина в печени в пересчете на контрольную группу.
Следующие значения ED50 доказывают активность соединений формулы I согласно изобретению
| Пример | ED50(печень) [мг/мышь] |
| XVI | 0,03 |
| XVIII | 0,3 |
| XIX | 0,1 |
Из таблицы можно видеть, что соединения формулы I обладают очень хорошим холестеринпонижающим действием
Всасываемость
Всасываемость соединений формулы I испытывалась на Сасо-клеточной модели (A.R.Hilgers с сотр., Caco-2 cell monolayers as a model for drug transport across the intestinal mucosa, Pharm. Res. 1990, 7, 902).
Из приведенных данных можно видеть, что соединения формулы I согласно изобретению по сравнению с известными из уровня техники соединениями (структура сравнения) проявляют заметно более низкую резорбцию.
| Известное соединение | Пример | |
| Кажущийся коэффициент разделения Рарр[см/сек] (по Hilgers) | 4,88Ч10-06 |
Оцениваемая резорбция человека 100%
Известное соединение: Эзетимиб
1. Соединения формулы I
в которой
R1 означает водород;
R2 означает -(CH2)0-1-NH-C(O)-(C3-C12) алкилен-С(O)NH-L,
где один или более С-атомов в алкиленовом остатке могут быть замещены O-атомом;
R3 и R6 независимо друг от друга означают водород,
R4 и R5 независимо друг от друга означают F, Cl, Br, I,
Rx, Ry, Rz означают Н,
а также их фармацевтически приемлемые соли.
2. Фармацевтическая композиция, проявляющая холестеринпонижающую активность и содержащая одно или более соединений по пункту 1.
3. Способ получения фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений по п.1, отличающийся тем, что активное вещество смешивают с фармацевтически пригодным носителем и эту смесь переводят в пригодную для использования форму.
4. Применение соединений по п.1 для получения фармацевтической композиции, проявляющей холестеринпонижающую активность.
