Соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция, селективные антагонисты 5-ht2a рецептора

Соединения формулы (I), в которой R¹, R² и alk принимают значения, указанные в п.1 формулы изобретения и полученные способом по п.6, являются важными антагонистами 5-НТ_2A и подходят для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD). 5 н. и 7 з.п.ф-лы.

 

Изобретение касается соединений формулы I

в которой

R¹ обозначает фенильный или нафтильный радикал, который незамещен или замещен радикалами R³ и/или R⁴ или обозначает Het¹,

R² обозначает хинолинил-радикал или изохинолинил-радикал, который незамещен или замещен радикалами R⁵ и/или R⁶,

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, обозначает Н, Hal, A, OA, ОН или CN,

R⁵ и R⁶ каждый, независимо друг от друга, обозначает Н, CN, ацил, Hal, A, ОА, ОН, CONH₂, CONHA или CONA₂,

Het¹ обозначает моноциклическую или бициклическую ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, которая является незамещенной или монозамещенной или дизамещенной группами Hal, А, ОА или ОН и которая содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких как азот, кислород и сера,

А обозначает алкильную группу, которая имеет 1-6 атомов углерода,

alk обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-6 атомов углерода,

Hal обозначает F, Cl, Br или I,

и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Целью изобретения является поиск новых соединений, которые имеют ценные свойства, в частности тех, которые могут использоваться для изготовления лекарственных средств.

Найдено, что соединения формулы I и их физиологически приемлемые соли и сольваты имеют хорошую переносимость и ценные фармакологические свойства, так как они действуют на центральную нервную систему. Неожиданно было установлено, что соединения проявляют селективное сродство к 5-НТ_2A-рецепторам. В частности, они являются селективными антагонистами 5-НТ_2А-.

Вещества, указанные в данной заявке, являются селективными антагонистами 5-НТ_2А. Антагонисты 5-НТ_2А проявляют клинически антипсихотическую активность без или с минимальными побочными эффектами. Соответственно, вещества данной заявки должны рассматриваться как антипсихотические средства, которые обладают небольшим количеством побочных действий. В частности, они могут использоваться при лечении неврологических заболеваний, которые относятся к расстройствам серотонинергической передачи, таких как дипрессия, состояния беспокойства, состояния с реакцией паники, обсессивно-компульсивные расстройства, боль, расстройства сна, бессонница, расстройства аппетита, такие как анорексия, булимия, поведение, обнаруживающее склонность к потреблению наркотиков, зависимость от определенных веществ, вызывающих привыкание, таких как ЛСД и МДМА, сердечно-сосудистые расстройства, такие как различные гипертонические болезни, болезнь Рейно, перемежающаяся хромота, сердечные или периферийные сосудистые спазмы, фибромиалгия, аритмия сердца и тромботические болезни, так как эти вещества ингибируют скопление тромбоцитов. В комбинации с классическими или нетипичными нейролептическими средствами побочные эффекты могут быть устранены. Благодаря свойству понижать глазное давление вещества также могут применяться при лечении глаукомы. Используя данные вещества, можно устранить токсические симптомы, вызванные отравлением, например, эрговалином.

Для in vitro определения сродства к З-НТ_2А-репепторам, к примеру, можно использовать следующий тест (Пример А1). 5-НТ_2А-рецепторы подвергаются воздействию как [³Н]кетансерина (вещество, которое известно своим сродством к рецептору), так и тестового соединения. Уменьшение сродства [³Н]кетансерина к рецептору является признаком сродства тестового соединения к 5-НТ_2А-рецептору. Определение выполняют аналогично описанию J.Е.Leysen и др. Molecular Pharmacology, 1982, 21: 301-314 или так же, как описано, например, в ЕР 0320983.

Эффективность соединений согласно изобретению как антагонистов 5-НТ_2A-рецептора можно измерить in vitro аналогично W. Feniuk и др. Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction в: The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine ed. Fozard J.R., Oxford University Press, New York, 1989, стр.110. Так, сократимость хвостовой артерии крысы, вызванная 5-гидрокситриптамином, опосредуется 6-НТ_2A-рецепторами. Для испытательной системы сосудистые кольца, подготовленные из вентральной хвостовой артерии крысы, подвергают перфузии в камере для органов, содержащей насыщенный кислородом раствор. Введением возрастающих концентраций 5-гидрокситриптамина в раствор получают реакцию на кумулятивную концентрацию 5-НТ. Затем в камеру для органов добавляют тестовое соединение с подходящей концентрацией и измеряют вторую концентрационную кривую для 5-НТ. Сила тестового соединения в смещении 5-НТ индуцированной концентрационной кривой к более высоким концентрациям 5-НТ является мерой антагонистических свойств 5-НТ_2A-редептора in vitro.

5-НТ_2A антагонистические свойства in vivo можно определить аналогично М.D.Serdar и др. Psychopharmacology, 1996, 128: 198-205.

Другие соединения, которые также показывают 5-НТ_2A-антагонистическое действие, описаны, например, в ЕР 0320983.

Подобные производные пиперазина, обладающие противоаритмическими свойствами, раскрыты, например, в ЕР 0431944 и ЕР 0431945.

5-изохинолинсульфонамиды описаны A. Morikawa и др. в Chem. Pharm. Bull. 1992, 40, 770-3 или в ЕР 61673 как сосудорасширяющие средства.

М. Ohashi и др. в JP 631761177 описывают производные пиперазинсульфонила в качестве обесцвечивающих средств.

Селективные антагонисты на 5-НТ_2A-рецептор могут предпочтительно использоваться вместо антагонистов 5-НТ₂-рецептора. Поскольку антагонисты 5-НТ_2-рецептора также связываются с другими подтипами рецепторов 5-НТ_2-группы, такими как, например, 5-НТ_2C-рецептор. В то время, как было описано, что антагонизм 5-НТ_2С-рецептора может привести к нежелательной прибавке в массе (Е. Richelson и Т. Souder, Life Sci. 2000, 68, 29-39), селективные антагонисты 5-НТ_2А-рецептора не вызывают данного эффекта.

Соединения формулы I являются пригодными как для ветеринарии, так и для медицины для лечения нарушений функции центральной нервной системы, а также воспалений. Они могут использоваться для профилактики и борьбы с последствиями ишемического инсульта (apoplexia cerebri), такими как апоплектический удар и ишемия головного мозга, а также для лечения экстрапирамидальных моторных и психических побочных эффектов нейролептических средств, а также болезни Паркинсона, для лечения болезни Паркинсона вообще, для острой и симптоматичной терапии болезни Альцгеймера и для лечения амиотрофического латерального склероза. Также они подходят как терапевтические средства для лечения головного мозга и травм позвоночника. В частности, тем не менее, они подходят как лекарственно-активные ингредиенты для транквилизаторов, антидепрессантов, антипсихотических средств, нейролептических средств, антигипертонических средств, и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), состояния страха, психологические изменения, связанные с состояниями беспокойства, такие как, например, тахикардия, тремор или потоотделение, приступы паники, психозы, шизофрения, инклюзивные шизофрение-подобные расстройства личности, для предупреждения шизофрении у родственников первого поколения и шизофрении, устойчивой к лечению, анорексии, бредовых обсессий, агорафобии, мигреней, когнитивных дефицитов, болезни Альцгеймера и других форм слабоумия, например мультиинфарктной деменции, Lewy body деменции и деменции при болезни Паркинсона, поведенческих расстройств при деменции, в частности, у пожилых, расстройств сна, включая апноэ во сне, поздней дискинезии и психозов при поздней дискинезии, расстройств обучения, расстройств памяти, связанных с возрастом, расстройств дефицита внимания с гиперактивностью и расстройств поведения, расстройств аппетита, таких как булимия, злоупотребление лекарственными препаратами, такими как, например, спирт, снотворные средства, никотин, психостимуляторные средства, такие как, например, кокаин и амфетамины, расстройств сексуальной функции, расстройств, связанных с агрессией, у молодых и взрослых людей, состояний боли всех типов и фибромиалгии.

Соединения формулы I являются пригодными для лечения экстрапирамидных побочных эффектов (EPS) нейролептических средств. EPS характеризуется Паркинсон-подобным симптомокомплексом, акатизией и дистоническими реакциями (например, описанными в ЕР 337136 для антагонистов 5-НТ₂).

Кроме того, они подходят для лечения нервно-психической анорексии (anorexia nervosa), стенокардии, болезни Рейно, коронароспазмов, для профилактики мигреней (например, описано в ЕР 208235 для антагонистов 5-НТ₂), боли и невралгии (например, описано в ЕР 320983 для антагонистов 5-НТ₂), для лечения синдрома Ретта (Rett) с аутистическими особенностями, синдрома Аспергера (Asperger), аутизма и аутистических расстройств, состояний рассеянности, расстройств развития, состояний гиперактивности с психическим недоразвитием и состояний стереотипного поведения (например, описано в WO 9524194 для антагонистов 5-НТ₂).

Соединения согласно изобретению, в частности, подходят для лечения шизофрении.

Кроме того, они подходят для лечения эндокринных заболеваний, таких как гиперпролактинемия, более того, при спазмах сосудов, тромботических болезнях (например, описано в WO 9524194 для антагонистов 5-НТ₂), гипертензии и желудочно-кишечных заболеваниях.

Кроме того, они подходят для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, а также экстрапирамидальных симптомов, как описано в WO 99/11641 на странице 2, строки 24-30, для антагонистов 5-НТ₂.

Более того, они могут использоваться как промежуточные продукты при изготовлении других лекарственно-активных ингредиентов.

Изобретение касается пиперазинилкарбонилхинолинов и -изохинолинов формулы I и их физиологически приемлемых солей присоединения кислот. Изобретение касается также сольватов, например гидратов или алкоголятов этих соединений.

Термин сольваты соединений формулы I понимают в значении аддуктов инертных молекул растворителя на соединениях формулы I, которые образуются вследствие силы их взаимного притягивания. Сольватами выступают, например, моно- или дигидраты или соединения присоединения со спиртами, такими как, например, метанол или этанол.

Изобретение касается соединений формулы I и их солей и сольватов согласно п.1 формулы изобретения и способа получения соединений формулы I и их солей и сольватов, который характеризуется тем, что

а) соединение формулы II

в которой L обозначает Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу,

и R² принимает значения, указанные в п.1 формулы изобретения,

вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R¹ и alk принимают значения, указанные в п.1 формулы изобретения, или

б) соединение формулы IV

в которой R² принимает значения, указанные в п.1 формулы изобретения, вводят в реакцию с соединением формулы V

в которой L обозначает Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу и R и alk принимают значения, указанные в п.1 формулы изобретения,

или

в) при желании, один из радикалов R², R³, R⁴ и/или R⁵ превращают в другой радикал R², R³, R⁴ и/или R⁵, например, расщепляя группу ОА с образованием ОН группы и/или превращая группу СНО в группу CN,

и/или

полученное основание формулы I, обрабатывая кислотой, превращают в одну из его солей.

Изобретение также касается соединений формулы I согласно п.1 формулы изобретения и их физиологически приемлемых солей и сольватов, как лекарственных активных ингредиентов.

Кроме того, изобретение касается соединений формулы I согласно п.1 формулы изобретения и их физиологически приемлемых солей или сольватов, как ингибиторов 5-НТ_2А рецептора.

Изобретение также касается соединений формулы I и их энантиомеров и диастериоизомеров и их солей.

Для всех радикалов, которые встречаются более чем один раз, таких как, например, А или Hal, их значения являются независимыми друг от друга.

Радикал А обозначает алкил и имеет от 1 до 6, предпочтительно 1, 2, 3 или 4, в особенности 1 или 2 атома углерода. Поэтому алкил обозначает, в частности, например, метил, кроме того, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, трифторметил или пентафторэтил.

Ацил имеет предпочтительно 1-6 атомов углерода и обозначает, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил, кроме того, трифторацетил или пентафторпропионил. В особенности, ацил предпочтительно обозначает ацетил.

alk обозначает алкилен, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, является неразветвленным или разветвленным и предпочтительно обозначает метилен, этилен, пропилен, бутилен или пентилен. В особенности, alk предпочтительно обозначает этилен.

ОА предпочтительно обозначает метоксигруппу, трифторметоксигруппу, кроме того, также этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу или трет-бутоксигруппу.

Het¹ обозначает моноциклическую или бициклическую, ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, состоящую из 5 10 кольцевых членов, которая является незамещенной или монозамещенной или дизамещенной группами Hal, A, OA или ОН и которая содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатома, таких как азот, кислород или сера.

Het¹ предпочтительно обозначает 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 5-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолил, или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил.

Hal обозначает фтор, хлор, бром или йод, в особенности фтор или хлор. Наиболее предпочтительным для Hal является фтор.

R¹ обозначает фенил- или нафтил-радикал, каждый из которых является незамещенным или замещенным группами R³ и/или R⁴, или Het¹, где Het¹ принимает одно из значений, указанных выше, а R³ и R⁴ принимают одно из значений, указанных ниже.

R¹ обозначает предпочтительно незамещенную или монозамещенную фенильную или нафтильную группу, в частности, предпочтительно, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или п-пропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-трифторметилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил, о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-(трифторметокси)-фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или п-этоксифенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(дифторметокси)-фенил, о-, м- или п-(фторметокси)-фенил, кроме того, предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2-хлор-3-метил-, 2-хлор-4-метил-, 2-хлор-5-метил-, 2-хлор-6-метил-, 2-метил-3-хлор-, 2-метил-4-хлор-, 2-метил-5-хлор-, 2-метил-6-хлор-, 3-хлор-4-метил-, 3-хлор-5-метил или 3-метил-4-хлорфенил, 2-бром-3-метил-, 2-бром-4-метил-, 2-бром-5-метил-, 2-бром-6-метил-, 2-метил-3-бром-, 2-метил-4-бром-, 2-метил-5-бром-, 2-метил-6-бром-, 3-бром-4-метил-, 3-бром-5-метил- или 3-метил-4-бромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,4- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, кроме того, предпочтительно 2-нитро-4-(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,4-диметилфенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, 2-фтор-5- или 4-фтор-3-(трифторметил)-фенил, 4-хлор-2 или 4-хлор-3-(трифторметил)-, 2-хлор-4- или 2-хлор-5-(трифторметил)-фенил, 4-бром-2- или 4-бром-3-(трифторметил)-фенил, п-йодфенил, 2-нитро-4-метоксифенил, 2,5-диметокси-4-нитрофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4-диметил-3-нитрофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 4-фтор-3,5-диметилфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 2,4-дихлор-5-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил или 2,4,6-триизопропилфенил.

В особенности, R¹ обозначает предпочтительно 4-фторфенил.

R² обозначает хинолинил или изохинолинил радикал, который является незамещенным или замещенным радикалами R⁵ и/или R⁶, где радикалы R⁵ и R⁶ могут принимать одно из указанных выше значений, и связывание хинолинил-радикала может происходить в 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-положении и связывание изохинолинил-радикала может происходить в 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7 или 8-положении.

В частности, R² предпочтительно обозначает изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, хинолин-2-ил или хинолин-8-ил.

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, обозначают предпочтительно Н, Hal, алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, или гидроксильную группу, кроме того, цианогруппу или ацильную группу.

R³ обозначает предпочтительно Н, Hal, A, ОА, ОН, CN или ацильную группу. R⁴ предпочтительно обозначает Н. В особенности, R³ предпочтительно обозначает Hal.

R⁵ и R⁶ каждый, независимо друг от друга, предпочтительно обозначают Н, CN, ацил, Hal, А, ОА, ОН, CONH₂, CONHA или CONA₂ группы, в которых А и ацил принимают одно из значений, указанных выше.

R⁵ предпочтительно обозначает Н. R⁶ предпочтительно обозначает Н.

Соответственно, изобретение, в особенности, касается соединений формулы I, в которых по крайней мере один из указанных радикалов принимает одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть представлены следующими подформулами от Ia по Ie, которые соответствуют формуле I и в которых радикалы не обозначены в большей подробности, чем определенно в формуле I, но в которых

в Ia R¹ обозначает фенильный радикал, который незамещен или замещен радикалами R³ и/или R⁴;

в Ib alk обозначает этилен;

в Ic R¹ обозначает фенильный радикал, который незамещен или замещен радикалами R³ и/или R⁴, и

alk обозначает этилен;

в Id R³ обозначает Hal, и

R⁴ обозначает Н;

в Ie R¹ обозначает фенильный радикал, который незамещен или замещен радикалами R³ и/или R⁴,

alk обозначает этилен;

R³ обозначает Hal и

R⁴ обозначает Н.

Соединения формулы I, а также исходные вещества для их получения, кроме того, получают методами, известными per se, такими, как описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York), точнее говоря, при условиях реакции, которые известны и являются подходящими для упомянутых реакций. Также можно применять варианты, которые известны per se, но не упомянуты здесь более подробно.

При желании исходные вещества для необходимого способа могут быть также получены in situ без выделения их из реакционной смеси, а вместо этого немедленно преобразованы далее в соединения формулы I.

С другой стороны, возможно выполнение реакции постадийно.

В соединениях формул II и V радикал L предпочтительно обозначает Cl или Br; однако он может обозначать также I, ОН или также предпочтительно реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу, в частности алкилсульфонилоксигруппу, которая имеет 1-6 атомов углерода (например, метансульфонилоксигруппу) или арилсульфонилоксигруппу, которая имеет 6-10 атомов углерода (например, бензолсульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу, 1- или 2-нафталинсульфонилоксигруппу) или альтернативно трихлорметокси группу, алкоксигруппу, такую как, например, метокси, этокси, пропокси или бутокси, кроме того, также феноксигруппу.

Соединения формулы I, предпочтительно, могут быть получены реакцией соединений формулы II с соединениями формулы III.

Исходные соединения формул II и III в основном известны; неизвестные соединения формул II и III можно легко получить аналогично методам получения известных соединений.

Реакцию соединений II и III проводят методами, как известно из литературы, алкилирования или ацилирования аминов. Однако возможно проведение реакции этих соединений в присутствии инертного растворителя. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие как бензол, толуол или ксилол; кетоны, такие как ацетон или бутанон; спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт или н-бутанол; эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; амиды, такие как диметилформамид (ДМФА) или N-метилпирролидон; нитрилы, такие как ацетонитрил, и, при желании, смеси указанных растворителей друг с другом или смеси с водой. Может быть благоприятным добавление связывающего кислоту вещества, например щелочи или гидроокиси щелочноземельного металла, карбоната или бикарбоната, или другой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавление органического основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка производного пиперазина формулы II. В зависимости от используемых условий время реакции варьируется от нескольких минут и до 14 дней и температура реакции находится между приблизительно 0 и 150°, в основном между 20 и 130°.

Кроме того, соединения формулы I можно получить реакцией аминов формулы IV с компонентом формулы V, содержащим радикал R¹. Соответствующие компоненты в основном известны или могут быть получены способами, как уже описано.

Полученное основание формулы I может быть преобразовано в соль присоединения кислоты, используя кислоту. Подходящими кислотами для этой реакции являются те, которые дают физиологически приемлемые соли. Таким образом можно использовать неорганические кислоты, например серную кислоту, галогенводородные кислоты, такие как хлористо-водородная кислота или бромисто-водородная кислота, фосфорные кислоты, такие как ортофосфорная кислота, азотную кислоту или сульфаминовую кислоту, кроме того, органические кислоты, в частности алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моноосновные или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, пиваловую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 2-фенилпропионовую кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталинмоно- и -дисульфоновые кислоты и лаурилсерную кислоту.

Свободные основания формулы I, при желании, можно выделить из их солей обработкой сильными основаниями, такими как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия, при условии, что молекула не содержит дополнительных кислотных групп. В тех случаях, когда соединения формулы I имеют свободные кислотные группы, образования соли также можно достигнуть обработкой основаниями. Подходящими основаниями являются гидроксиды щелочных металлов, гидроксиды щелочноземельных металлов или органические основания в форме первичных, вторичных или третичных аминов.

Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, которые согласно изобретению имеют 5-НТ_2A-рецептор антагонистическое действие для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, полученным, в частности, нехимическими методами, которые содержат по крайней мере одно соединение формулы I и/или одну из его физиологически приемлемых солей или сольватов и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. При этом соединения формулы I приводят в подходящую дозировочную форму вместе с по крайней мере одним твердым, жидким и/или полужидким эксципиентом или вспомогательным веществом и, при желании, в комбинации с одним или более дополнительным активным ингридиентом(ами).

Эти композиции могут использоваться как медикаменты в медицине и ветеринарии. Подходящими эксципиентами являются органические или неорганические вещества, которые подходят для энтерального (например, перорального), парентерального или местного применения и не вступают в реакцию с новыми соединениями, например вода, растительные масла, бензиловые спирты, полиэтиленгликоли, триацетилглицерин, желатин, углеводы, такие как лактоза или крахмал, магния стеарат, тальк или вазелин. Подходящими для перорального применения являются, в частности, таблетки, пилюли, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, порошки, гранулы, сиропы, соки или капли, подходящими для ректального введения являются свечи, подходящими для парентерального введения являются растворы, предпочтительно растворы на масляной основе или водные растворы, кроме того, суспензии, эмульсии или импланты и подходящими для местного применения являются мази, кремы или порошки. Новые соединения могут быть также лиофилизированы и полученные лиофилизаты использованы, например, для получения инъекционных препаратов. Указанные препараты могут быть стерилизованы и/или могут включать вспомогательные вещества, такие как скользящие вещества, консерванты, стабилизаторы и/или смачивающие вещества, эмульгаторы, соли, для модифицирования осмотического давления, буферные вещества, красители, ароматизаторы и/или множество других активных ингредиентов, например один или более витаминов.

Вещества согласно изобретению в основном назначают аналогично применению известных композиций, предпочтительно в дозах приблизительно от 0,1 до 500 мг, в частности от 5 до 300 мг на единицу дозы. Суточная доза предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг веса тела, в частности от 0,02 до 100 мг/кг веса тела. Однако определенная доза для каждого пациента зависит от чрезвычайно многих видов факторов, например эффективности определенного используемого соединения, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени и метода применения, скорости экскреции, фармацевтической комбинации веществ и серьезности специфического расстройства, к которому относится терапия. Пероральное применение предпочтительно.

Кроме того, изобретение касается применения соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для изготовления лекарственного средства, в частности лекарственного средства, имеющего 5-НТ_2A рецептор антагонистическое действие.

Изобретение касается также применения соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для изготовления лекарственного средства, имеющего 5-НТ_2А рецептор антагонистическое действие, для лечения шизофрении.

Изобретение касается также применения соединений согласно изобретению и/или их физиологически приемлемых солей и сольватов для изготовления лекарственного средства, имеющего 5-НТ_2А рецептор антагонистическое действие, для лечения психозов, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).

Кроме того, изобретение касается селективных антагонистов 5-НТ_2A рецептора для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).

Кроме того, изобретение касается селективных антагонистов 5-НТ_2A рецептора для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), отличающихся тем, что антагонисты не связываются с другими родственными рецепторами.

Поскольку IC₅₀ рецептора 5-НТ_2А равно 1 нМ, например, для вещества, описанного в Примере 1, это значение больше чем 1 μМ для 5-НТ_2C-рецептора, 5-HT_1A-рецептора, 5-HT_1B-рецептора, 5-НТ_1D-рецептора и D₂-рецептора, то есть коэффициенты сродства отличаются больше чем в 1000. В классе описанных веществ найдены селективности по отношению к другим G-протеинсвязанным рецепторам от 10 до более чем 1000.

Изобретение также касается применения селективного антагониста 5-НТ_2A-рецептора для изготовления лекарственного средства для лечения шизофрении.

Изобретение также касается применения селективного антагониста 5-НТ_2А-рецептора для изготовления лекарственного средства для лечения психозов, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).

Выше и ниже, все температуры приведены в °С. В следующих примерах "обычная обработка" означает, что при необходимости удаляют растворитель, при необходимости добавляют воду, при необходимости доводят рН до значения от 2 до 10, в зависимости от строения конечного продукта смесь экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, фазы разделяют, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и выпаривают и продукт очищают хроматографированием на силикагеле и/или кристаллизацией. Очищенные соединения, при необходимости, высушивают вымораживанием.

Пример А1

Приготовление суспензии 5-НТ_2A-рецепторов:

Фронтальный кортикальный слой крысы гомогенизируют в ледяном буфере. Гомогенат центрифугируют при 4°С и 50000 × в течение 10 минут. Таблетку ресуспендируют в 2,5 мл ледяного tris буфера, доводят до 10 мл дополнительным буфером и центрифугируют, как описано. Таблетку снова ресуспендируют в буфере и разбавляют до получения гомогената, который содержит 60 мг материала/мл. 0,1 мл суспензии, 100 μл 5 нМ раствора [³Н]кетансерина, 100 μл раствора тестового соединения (концентрация от 10^-5 до 10^-10 моль/л) вводят в инкубационную пробирку и доводят объем до 1 мл буфером. Пробирки инкубируют при 37°С в течение 15 минут. После прекращения инкубации погружением пробирок в баню со льдом охлажденную суспензию фильтруют через стеклянный фильтр под вакуумом. Фильтры промывают 3 раза по 5 мл холодного буфера и затем переносят в сцинтиляционные трубки. Фильтры анализируют жидкостной сцинтилляционной спектрометрией в 8 мл сцинтилляционного раствора Тритон-Х.

Пример 1

0,9 г 1,1'-карбонилдиимидазола добавляют к раствору 1 г изохинолин-1-карбоновой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. 1,6 г 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазина и 2,4 мл триэтиламина добавляют к этой смеси, которую затем перемешивают в течение еще 80 часов. Обычная обработка приводит к получению {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}изохинолин-1-илметанона.

Для получения соли 1 N соляную кислоту добавляют к раствору {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}изохинолин-1-илметанона в 60 мл ацетона и 50 мл эфира до образования кристаллов. Когда кристаллизация завершится, маточный раствор отфильтровывают, осадок промывают эфиром и сушат с получением гидрохлорида {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}изохинолин-1-илметанона; Т пл. 238-240°.

Пример 2

Аналогично Примеру 1 хинольдиновая кислота реагирует с 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазином с получением {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}хинолин-2-илметанона,

Кристаллизация с использованием 1 N соляной кислоты аналогично Примеру 1 приводит к получению гидрохлорида {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}хинолин-2-илметанона; Т пл. 221-222°.

Пример 3

0,34 мл тионилхлорида добавляют к суспензии 0,4 г хинолин-8-карбо новой кислоты в ТГФ и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 часа. Затем смесь освобождают от растворителя и остаток (хинолин-8-карбонилхлорид) переносят в 50 мл дихлорметана. К этому раствору добавляют 2,1 г полимерного DMAP (Aldrich, Article № 35, 998-2), 0,6 мл триэтиламина и 0,6 г 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 дней. Обычная обработка приводит к получению {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}хинолин-8-илметанона.

Образование соли реакцией {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}хинолин-8-илметанона в 30 мл ацетона с 0,2 мл этанольной соляной кислоты приводит к получению гидрохлорида {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}хинолин-8-илметанона; Т пл. 219-220,5°.

Пример 4

Аналогично Примеру 3 сначала изохинолин-3-карбоновую кислоту вводят во взаимодействие с тионилхлоридом и полученный изохинолин-3-карбонилхлорид вводят во взаимодействие с 1-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазином с получением {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}изохинолин-3-илметанона.

Образование соли аналогично Примеру 3 приводит к получению аморфного гидрохлорида {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}изохинолин-3-илметанона; Т пл. 163-170°.

Следующие примеры относятся к фармацевтическим композициям.

Пример А: Ампулы для инъекций

рН раствора, приготовленного из 100 г активного вещества формулы I и 5 г гидрофосфата натрия в 3 л бидистиллированной воды доводят до 6,5, используя 2N соляную кислоту, полученный раствор фильтруют в стерильных условиях, распределяют в инъекционные ампулы, лиофилизируют и запаивают в стерильных условиях. Каждая инъекционная ампула содержит 5 мг активного соединения.

Пример В: Свечи

Смесь 20 г активного вещества формулы I сплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, разливают в формочки и охлаждают. Каждая свеча содержит 20 мг активного соединения.

Пример С: Раствор

Раствор готовят из 1 г активного вещества формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄·2H₂O, 28,48 г Na₂HPO₄·12H₂O и 0,1 г бензалкониум хлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН смеси доводят до 6,8, объем раствора доводят 1 л и стерилизуют облучением. Этот раствор может применяться в форме глазных капель.

Пример D: Мазь

500 мг активного вещества формулы I смешивают с 99,5 г вазелина в стерильных условиях.

Пример В: Таблетки

Смесь 1 кг активного вещества формулы I, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния прессуют общепринятым способом с получением таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного соединения.

Пример F: Таблетки с покрытием

Аналогично Примеру Е таблетки прессуют, затем на них общепринятым способом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя.

Пример G: Капсулы

2 кг активного вещества формулы I распределяют общепринятым способом в твердые желатиновые капсулы таким образом, что каждая капсула содержит 20 мг активного соединения.

Пример Н: ампулы

Раствор 1 кг активного вещества формулы I в 60 л бидистиллированной воды распределяют в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно запаивают. Каждая ампула содержит 10 мг активного соединения.

1. Соединения формулы I

в которой R¹ обозначает фенильный или нафтильный радикал, который незамещен или замещен радикалами R³ и/или R⁴;

R² обозначает хинолинил радикал или изохинолинил радикал, который незамещен или замещен радикалами R⁵ и/или R⁶;

R³ и R⁴ каждый, независимо друг от друга, обозначает Н, Hal;

R⁵ и R⁶ каждый обозначает Н;

alk обозначает алкиленовую группу, которая имеет 1-6 атомов углерода;

Hal обозначает F, Cl, Br или I, и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединения формулы I по п.1, отличающиеся тем, что R¹ обозначает фенильный радикал, который незамещен или замещен радикалами R³ и/или R⁴.

3. Соединения формулы I по п.1 или 2, отличающиеся тем, что alk обозначает этилен.

4. Соединения формулы I по пп.1, 2 или 3, отличающиеся тем, что R³ обозначает галоген и R⁴ обозначает водород.

5. Соединения по п.1, представляющие собой

а) {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}изохинолин-1-илметанон,

б) {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}хинолин-2-илметанон,

в) {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}хинолин-8-илметанон,

г) {4-[2-(4-фторфенил)этил]пиперазин-1-ил}изохинолин-3-илметанон, и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

6. Способ получения соединений формулы I по п.1, отличающийся тем, что а) соединение формулы II

в которой L обозначает Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу, и R² принимает значения, указанные в п.1, вводят в реакцию с соединением формулы III

в которой R¹ и alk принимают значения, указанные в п.1, или

б) при желании, один из радикалов R², R³, R⁴ и/или R⁵ превращают в другой радикал R², R³, R⁴ и/или R⁵,

и/или полученное основание формулы I обработкой кислотой превращают в одну из его солей.

7. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты как лекарственные активные ингредиенты.

8. Соединения формулы I по п.1 и их физиологически приемлемые соли и сольваты как ингибиторы 5-НТ_2A рецептора.

9. Соединение по п.1, являющееся лекарственным активным ингредиентом для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).

10. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении 5-НТ_2А рецептора, отличающаяся тем, что содержит по крайней мере одно соединение формулы I по п.1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей или сольватов и по крайней мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

11. Селективные антагонисты 5-НТ_2А рецептора формулы I по п.1 для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психическая анорексия, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD).

12. Селективные антагонисты 5-НТ_2А рецептора формулы I по п.1 для лечения психозов, шизофрении, депрессии, неврологических расстройств, расстройств памяти, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, болезни Альцгеймера, болезни Хантингтона, пищевых расстройств, таких как булимия, нервно-психической анорексии, предменструального синдрома и/или для положительного влияния на обсессивно-компульсивное расстройство (OCD), отличающиеся тем, что антагонисты не связываются с 5-НТ_2C, 5-HT_1A, 5-HT_1B и 5-НТ_1D рецепторами.