Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения

Лекарственное средство включает агент для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющий собой соединение, включенное в меглитиниды, и при необходимости, фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительным соединением является натеглинид. Осложнение, связанное с диабетом, выбрано из нефропатии, ретинопатии, невропатии и ангиопатии. Одновременно с агентом для снижения сахара в крови после приема пищи может быть использован, по меньшей мере, один агент, выбранный из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента. Технический результат заключается в реализации указанного назначения. 7 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

 

Область техники

Данное изобретение относится к новым лекарственным средствам (медицинским препаратам), подходящим для осложнений, связанных с диабетом, и/или невропатии, и особенно к лекарственному средству, подходящему для профилактики, улучшения и/или лечения осложнений, связанных с диабетом, включающему агент для снижения сахара в крови после приема пищи (гипогликемический агент после приема пищи), и лекарственному средству, подходящему для профилактики, улучшения и/или лечения невропатии, включающему агент для снижения сахара в крови после приема пищи. Далее, данное изобретение также относится к применению указанных лекарственных средств (например, в качестве лекарственных средств для профилактики, улучшения и/или лечения осложнений, связанных с диабетом, или невропатии, описанных выше и подобных), применению описанного выше агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения описанных выше лекарственных средств, и подобных.

Уровень техники

Сахарный диабет (СД) представляет собой заболевание, основным признаком которого является непроходящая хроническая гипергликемия. Количество пациентов, страдающих диабетом, увеличивается во всем мире, но при этом риск возникновения диабетической комы (наркоза) и инфекций значительно снижен с помощью инсулина, антибиотиков и так далее. Однако даже в настоящее время сахарный диабет довольно часто сопровождается так называемыми тремя основными осложнениями, которые включают невропатию, ретинопатию и нефропатию, называемыми микроангиопатией; следовательно, пациенты ограничены в ежедневной жизни и социальной активности и вынуждены придерживаться неудобного образа жизни. Более того, также известно, что существует повышенный риск возникновения артериосклероза (склероза артерий), который считается причиной макроангиопатии, в свете этого важной проблемой или целью современной терапии сахарного диабета становится, даже при наличии сахарного диабета, недопущение возникновения или развития указанных сосудистых осложнений.

Проблема, решаемая в данном изобретении

В настоящее время не найдена превосходная фармацевтическая препаративная форма (медицинский препарат, лекарственное средство), подходящая для профилактики, улучшения или лечения указанных осложнений.

В DCCT исследованиях или UKDPS исследованиях описано, что строгий контроль сахара в крови с помощью инъекций инсулина или сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и подобные) снижает риск появления или развития осложнений, но само существование осложнения эти лекарственные средства ингибируют не полностью. Более того, пероральные препаративные формы, в настоящее время доступные для клинического применения в качестве лекарственных средств для лечения хронического осложнения, представляют собой только ингибитор редуктазы альдозы (редуктивного фермента), и известно, что их эффективность ограничена; поэтому необходима разработка других эффективных лекарственных средств (медикаментов), особенно в виде пероральных препаративных форм.

С другой стороны, невропатия представляет собой расстройство, причиной которого является дисфункция центральных и периферийных нервов, включая нарушения восприятия и чувствительности, дискинезию и другие многочисленные нервные симптомы, некоторые из которых (в виде осложнений) являются следствием сахарного диабета, а некоторые, во многих случаях, - нет; в настоящее время нет эффективной фармацевтической препаративной формы (лекарственного средства), подходящей для данных расстройств, например, необходимой для профилактики, улучшения или лечения невропатии.

В данных обстоятельствах было бы желательно разработать фармацевтическую препаративную форму, эффективную для профилактики, улучшения и/или лечения осложнений, связанных с диабетом, или невропатии. Проблема, решаемая данным изобретением, то есть, цель данного изобретения представляет собой разработку и получение такой фармацевтической препаративной формы (лекарственного средства).

Описание изобретения

Авторы данного изобретения провели множество исследований, направленных на решение обозначенной выше проблемы и в результате обнаружили, что агент для снижения сахара в крови после приема пищи (гипогликемический агент) улучшает снижение скорости проводимости двигательного нерва у крыс Goto-Kakizaki (далее обозначенных как «GK крысы»), известных как животная модель сахарного диабета, и, следовательно, он может быть использован в качестве фармацевтической препаративной формы (лекарственного средства) для профилактики, улучшения и/или лечения осложнений, связанных с диабетом, и, далее, он также может быть использован в качестве фармацевтической препаративной формы для профилактики, улучшения и/или лечения невропатии, которая не вызвана сахарным диабетом.

Далее, авторы данного изобретения обнаружили, что агент для снижения сахара в крови после приема пищи сдерживает (подавляет) снижение активности Na⁺/К⁺-АТРазы в нервах, которая является показателем (индикатором) функции нервов, что агент для снижения сахара в крови после приема пищи сдерживает повышение концентрации vWF в крови, что является индикатором эндотелиальной дисфункции, и что агент для снижения сахара в крови после приема пищи снижает жиры в крови, что является фактором риска возникновения артериосклероза (артерий) и макроангиопатии.

Данное изобретение основано на указанных выше открытиях.

То есть, данное изобретение в одном из вариантов представляет собой лекарственное средство или медицинский препарат, которые могут быть определены следующим образом:

(1) Лекарственное средство для профилактики, улучшения и/или лечения осложнений, связанных с диабетом, включающее агент для снижения сахара в крови после приема пищи;

(2) Лекарственное средство для профилактики, улучшения и/или лечения невропатии, включающее агент для снижения сахара в крови после приема пищи; и

(3) Медицинский препарат, подходящий для или применяемый в качестве лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения осложнений, связанных с диабетом,

включающий агент для снижения сахара в крови после приема пищи и, по крайней мере, один агент, выбранный из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента; или

являющийся или имеющий комбинацию агента для снижения сахара в крови после приема пищи, с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента.

В указанном выше лекарственном средстве для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, эффективность лекарственного средства может быть во много раз увеличена с помощью агента для снижения сахара в крови после приема пищи:

в смеси с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора (агента для улучшения потока периферийной крови) и противогиперлипидемического агента (агента для лечения гиперлипидемии) (которые находятся в форме той же фармацевтической композиции, такой, как смесь или микстура), и/или

в комбинации с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента.

Если агент для снижения сахара в крови после приема пищи применяют в комбинации с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента, они могут вводиться пациенту в одно и то же время или в разное время с подходящим промежутком времени между одним введением и другим введением, каждый в дискретной и отдельной препаративной форме (они находятся в виде множества фармацевтических препаративных форм). В таком случае нет ограничений в порядке (очереди) введения препаративных форм.

Данное изобретение в одном из вариантов относится к указанным лекарственным средствам и медицинским препаратам, и они объединены вместе и обозначены как «лекарственное средство в соответствии с данным изобретением».

Далее, в другом варианте, данное изобретение относится к применению лекарственного средства, которое может быть определено следующим образом:

(4) Способ профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, который включает введение агента для снижения сахара в крови после приема пищи в качестве эффективного ингредиента (активного ингредиента) живому субъекту; и

(5) Способ профилактики, улучшения и/или лечения невропатии, который включает введение агента для снижения сахара в крови после приема пищи в качестве эффективного ингредиента (активного ингредиента) живому субъекту.

Далее, в еще одном варианте данное изобретение относится к применению агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения лекарственного средства в соответствии с данным изобретением, описанного выше, которое может быть определено следующим образом:

(6) Применение агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом;

(7) Применение агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения невропатии; и

(8) Применение агента для снижения сахара в крови после приема пищи и, по крайней мере, одного агента, выбранного из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента для получения лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом.

Неожиданно, в случае описанного выше способа профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, его эффективность может быть намного повышена при введении указанному живому субъекту дополнительно, по крайней мере, одного агента, выбранного из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента, в комбинации с агентом для снижения сахара в крови после приема пищи (совместное введение).

В этом случае не существует особых ограничений относительно метода совместного введения, например, множество препаративных форм, содержащих каждый описанный выше ингредиент, может вводиться одному и тому же живому субъекту одновременно или в разное время с соответствующими временными промежутками между одним введением и другим введением, каждый агент в дискретной и отдельной препаративной форме. В таком случае нет ограничений в порядке (очереди) введения препаративных форм.

Далее, при применении агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, описанного выше, по крайней мере, один агент, выбранный из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента, может быть смешан с указанным агентом для снижения сахара в крови после приема пищи, или агент для снижения сахара в крови после приема пищи может быть использован в комбинации с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента, с улучшением таким образом их эффективности. Также не существует особых ограничений для метода такого сочетания, так же, как и выше.

Краткое описание фигур

[Фиг.1]

На фиг.1 представлены результаты измерения скорости проводимости двигательного нерва на животной модели, проведенного в примере 1.

[Фиг.2]

На фиг.2 представлены результаты измерения изменения концентрации холестерина в плазме на животной модели, проведенного в примере 3.

⋄: GK крысы, контрольная группа;

▪: GK крысы, группа, получающая гибенкламид;

▴: GK крысы, группа, получающая натеглинид; и

X: обычная контрольная группа.

Вариант осуществления данного изобретения

Далее описан вариант осуществления данного изобретения.

Данное изобретение, как указано выше, относится к определенному лекарственному средству и определенному медицинскому препарату (лекарственное средство (средства) в соответствии с данным изобретением), применению указанных медикаментов (способ их применения, способ их введения и т.д.), применению агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения указанных лекарственных средств или подобных, и так как можно сказать, что лекарственное средство (средства) представляют собой общий и важный фактор (основной элемент) данного изобретения, основанного на лекарственном средстве (лекарственное средство в соответствии с данным изобретением), ниже представлено подробное описание данного изобретения.

Что касается лекарственного средства в соответствии с данным изобретением, целевое лекарственное средство может быть медицинским препаратом само по себе.

Пациент, которому вводят лекарственное средство в соответствии с данным изобретением, не ограничен какими-либо условиями и обычно представляет собой живой субъект, нуждающийся в профилактике, улучшении, лечении и так далее осложнения, связанного с диабетом, или невропатии. Лекарственное средство (препарат) вводят в эффективном количестве живому организму, при необходимости такого введения, в частности, млекопитающему, обычно человеку (пациенту). Способ применения лекарственного средства (способ его введения) зависит от способа профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, или невропатии в соответствии с данным изобретением. С другой стороны, применение агента для снижения сахара в крови после приема пищи, подробное описание которого будет представлено ниже, в качестве основного эффективного ингредиента описанного выше лекарственного средства, то есть лекарственного средства в форме, содержащей в качестве основного эффективного ингредиента агент для снижения сахара в крови после приема пищи, такого, как указано выше, соответствует применению агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, или невропатии в соответствии с данным изобретением.

Эффективный компонент (ингредиент), используемый в лекарственном средстве в соответствии с данным изобретением, не имеет особых ограничений до тех пор, пока он применяется в качестве агента для снижения сахара в крови после приема пищи, может быть использован с этой целью (с целью снижения сахара в крови после приема пищи), и демонстрирует такое действие. В данном изобретении поэтому возможно применять в качестве эффективного компонента лекарственного средства (фармацевтической препаративной формы) в соответствии с данным изобретением, соединение (соединения), выбранное из тех, которые применяются или доступны для улучшения уровня сахара в крови после приема пищи. Может быть использовано соединение (соединения), которое будет разработано в будущем. Нет особой сложности в том, чтобы определить, является ли соединение, рассматриваемое как возможный кандидат в ингредиенты лекарственного средства в соответствии с данным изобретением, применимым в качестве агента для снижения сахара в крови после приема пищи или нет; например, это может быть определено следующим образом: соединения вводят до приема пищи, уровень сахара в крови определяют через 2 часа после приема пищи, и ингибирующее действие в отношении повышения уровня сахара в крови оценивают по сравнению с пациентом, которому соединение (возможный кандидат в ингредиенты лекарственного средства в соответствии с данным изобретением) не вводили. Кроме того, в качестве компонента лекарственного средства в соответствии с данным изобретением удобно использовать лекарственное средство, уже разработанное в качестве другого медицинского препарата, например, натеглинид и подобные, которые более подробно описаны ниже.

Определенные примеры агента для снижения сахара в крови после приема пищи включают соединения, описанные как меглитиниды в Hormone and Metabolic Research, том 27, стр.263-266 (1995) и демонстрирующие такое действие (улучшающие уровень сахара в крови после приема пищи); более определенно, производные D-фенилаланина, такие, как (-)-N-(транс-4-изопропилциклогексанкарбонил)-D-фенилаланин, представленный данной ниже общей формулой (1) (называемый «натеглинид») (см. публикацию Kokoku патента Японии JP-B-4-15221, патент Японии №2508949 и публикацию Kokai патента Японии JP-A-10-194969, и т.д.), производные бензилянтарной кислоты, такие, как митиглинид (KAD-1229), и производные бензойной кислоты, такие, как репаглинид.

В качестве указанных выше агентов для снижения сахара в крови после приема пищи предпочтительны соединения, входящие в меглитиниды, которые демонстрируют превосходное действие при пероральном введении. Более предпочтительны производные D-фенилаланина, такие, как натеглинид, производные бензилянтарной кислоты, такие, как митиглинид, и производные бензойной кислоты, такие, как репаглинид, где наиболее предпочтительным является натеглинид.

Форма введения лекарственного средства в соответствии с данным изобретением человеку или подобному не ограничена. Следовательно, могут быть использованы различные формы введения, такие, как пероральное введение и парентеральное введение (внутривенное введение и т.д.), и эффективный ингредиент (компонент) лекарственного средства в соответствии с данным изобретением доступен, как описано выше; если эффективный компонент в соответствии с данным изобретением выбирают из тех, которые уже известны как агенты для снижения сахара в крови после приема пищи, или даже если фармацевтический компонент, применяемый в данном изобретении, применяют отдельно, соединение, снижающее уровень сахара в крови после приема пищи, может быть выбрано и использовано независимо от формы введения, такой, как пероральное введение, парентеральное введение и так далее. Однако обычно практикой является применение лекарственного средства, доступного для перорального введения.

Если лекарственное средство в соответствии с данным изобретением используют при осложнении, связанном с диабетом, например, если лекарственное средство вводят для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, не существует особых ограничений для типа осложнения, и лекарственное средство может быть применено при нефропатии, ретинопатии, невропатии и ангиопатии и т.д. С другой стороны, если указанное выше лекарственное средство применяют для лечения или подобной терапии при невропатии, оно также может быть использовано при различных видах невропатии, так же, как и при самой невропатии.

В данном изобретении лекарственное средство (фармацевтическая препаративная форма) может быть использовано в сочетании с другими, одним или более, фармацевтическими компонентами (фармацевтически активными веществами), например, в смеси или в комбинации; в таком случае они включены в лекарственное средство в соответствии с данным изобретением до тех пор, пока они содержат целевой эффективный компонент и демонстрируют указанное выше фармакологическое действие.

Далее, такие другие фармацевтические компонент(ы) могут быть в виде соли(ей) или производного(ых), а также в форме соли(ей) или в виде композиции(и) с указанным выше основным и эффективным компонентом(ами), которые также являются объектом данного изобретения, и они включены в лекарственное средство(а) в соответствии с данным изобретением, так как они демонстрируют указанное выше целевое фармакологическое действие в соответствии с данным изобретением.

Такие фармацевтические компоненты, например, представлены инсулином, обладающим понижающим уровень сахара в крови действием, производным инсулина, таким, как лиспро и гларгин, препаратом сульфонилмочевины (сульфонилмочевинами), таким, как толбутамид, гликлазид, глибенкламид и глимепирид, ингибитором α-глюкозидазы, таким, как акарбоза, воглибоза и миглитол, препаратом бигуанида, таким, как метформин и фенформин, тиазолидиндионами, такими, как пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон, агентом, улучшающим сопротивляемость инсулина, включающим агонист PPAR γ и антагонист нон-тиазолидинового скелета, такой, как GI-262570, JTT-501, YM-440, NN-622 и KRP-297, агонист β3 рецептора адреналина, такой, как AJ-9677, инсулиноподобный агонист, такой, как CLX-0901, агонист GLP-1, такой, как GLP-1, Exendin-4 и NN-2211, ингибитор DPPIV, такой, как DPP-728A, ингибитор SGLT, такой, как Т-1095, и подобные. Также могут быть указаны ингибитор редуктазы альдозы, такой, как эпалрестат, фидарестат, зенарестат и миналрестат, агент для лечения невропатии, такой как мекобаламин, мексилетин и Y-128, и антиокислитель, такой, как α липоевая кислота и пробукол, которые оказывают действие на осложнение.

В частности, агент для снижения сахара в крови после приема пищи, способный подавлять дисфункцию сосудов, может быть использован в сочетании с, или в смеси с:

антигипертензивным агентом, способным снижать кровяное давление, например, ингибитором трансформирующего ангиотензин фермента, таким, как каптоприл, делаприл, алацеприл, эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, беназеприл, имидаприл, темокаприл, квинаприл, трандолаприл и периндоприл, антагонистом ангиотензин II рецептора (реципиента), таким, как лозартан, кандезартан, ирбезартан и валзартан, β блокатором, таким, как бопиндолол, пиндолол, картеолол, пропранолол, надолол, напрадилол, ацебутолол, целипролол, метопролол, атенолол, бизопролол, бетаксолол, лабеталол, карведилол, бевантолол, амозулалол и аротинолол, α1 блокатором, таким, как празозин, буназозин, теразозин, доксазозин и урапидил, блокатором кальциевого канала (антагонистом кальция), таким, как нифедипин, никардипин, нилвадипин, нитрендипин, низолдипин, манидипин, бенидипин, барнидипин, амлодипин, эфонидипин, фелодипин, цилнидипин, аранидипин и дилтиазем, диуретиком, таким как циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, метиклотиазид, индапамид, хлорталидон, трипамид, метикран, метолазон, мефрузид, азосемид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид, спиронолактон и триамтерен, и подобными, в виде композиции или смеси. Такие композиции или смеси эффективны при осложнениях, связанных с диабетом, в частности, при микроангиопатии, такой, как нефропатия, невропатия и ретинопатия.

Таким же образом, агент для снижения сахара в крови после приема пищи, способный подавлять ангиопатию (расстройство кровеносных сосудов), может быть применен в сочетании с, или в смеси с:

вазодилататором, например, производным простагландина (препаративной формой), таким, как берапрост и альпростадил; антагонистом рецептора серотонина, таким, как кетансерин, сарпогрелат и АТ-1015, ингибитором фосфодиэстеразы, таким, как цилостазол, ингибитором СОХ, таким, как различные антитромбоцитные агенты (например, аспирин), ингибитором синтезирующего тромбоксан фермента (синтетазы), таким, как озагрел, ингибитором ADP рецептора (реципиента), таким, как тиклопидин и клопидогрел, и другими, пентоксифиллином, эйкозапентаеновой кислотой, токоферолникотинатом и т.д., в виде композиции или смеси. Такие композиции или смеси также являются эффективными при осложнении, связанном с диабетом, в частности, при микроангиопатии, такой, как нефропатия, невропатия и ретинопатия.

Кроме того, агент для снижения сахара в крови после приема пищи, способный снижать уровень липидов в крови, может быть использован в сочетании с, или в смеси с:

противогиперлипидемическим агентом, например, ингибитором HMG-CoA редуктазы, таким, как правастатин, симвастатин, флувастатин, церивастатин, аторвастатин и итавастатин, производными фибрата, такими, как симфибрат, клофибрат, клинофибрат, безафибрат и фенофибрат, анионообменной смолой, такой, как колестимид и колестирамин (холестирамин), препаратами никотиновой кислоты, такими, как никомол и ницеритрол, и подобными, в виде композиции или смеси. Такие композиции или смеси являются эффективными при осложнении, связанном с диабетом, в частности, при церебральном инфаркте, сердечном инфаркте (инфаркте миокарда), артериосклерозе и т.д., причиной которых является макроангиопатия вследствие склероза артерий.

Кроме того, в композицию могут быть включены различные фармакологически приемлемые фармацевтические вещества (адъюванты и т.д.), которые также могут быть обозначены как «фармацевтически приемлемые носители». Фармацевтические вещества могут быть тщательно выбраны в зависимости от вида фармацевтической препаративной формы, включая, например, наполнитель, разбавитель, добавку, разрыхлитель (разрыхляющий агент), связующий агент, агент для создания покрытия, смазывающий агент, агент, улучшающий скольжение, смазывающий агент (смазывающий фармацевтический агент), вкусовую добавку, подсластитель, солюбилизирующий агент и подобные. Кроме того, определенные примеры фармацевтических веществ включают карбонат магния, двуокись титана, лактозу, маннит и другие сахара (сахариды), тальк, протеины коровьего молока, желатин, крахмал, целлюлозу и ее производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоль и растворители, такие, как стерильная вода и моно- или многоатомные спирты, например, глицерин.

Лекарственное средство в соответствии с данным изобретением, как отмечено выше, может быть получено в виде различных фармацевтических препаративных форм, которые известны или будут разработаны в будущем, например, для различных способов введения, таких, как пероральное введение, внутрибрюшинное введение, подкожное введение, ингаляции и так далее. Для получения лекарственного средства в соответствии с данным изобретением в виде различных фармацевтических препаративных форм (препаратов) можно применять соответствующие известные методы или методы, которые будут разработаны в будущем.

Примерами множества таких фармацевтических препаративных форм, например, являются подходящие твердые и жидкие препаративные формы, такие, как гранулы, порошки, таблетки с покрытием, таблетки, (микро)капсулы, суппозитории, сиропы, соки, суспензии, эмульсии, препаративные формы для капельниц, растворы для инъекций, препаративные формы для замедленного выделения активного соединения и подобные.

Естественно, что лекарственное средство в соответствии с данным изобретением, находящееся в виде фармацевтической препаративной формы, такой, как представлены выше, должно содержать эффективное количество указанного выше компонента (ингредиент; агент для снижения сахара в крови после приема пищи) для получения фармакологического (медицинского) действия (или эффективности препарата).

Дозу фармацевтического лекарственного средства (ингредиента) в соответствии с данным изобретением выбирают в зависимости от типа агента для снижения сахара в крови после приема пищи, типа осложнения, степени тяжести симптомов осложнения или невропатии, вида фармацевтической препаративной формы, присутствия или отсутствия побочных эффектов и их степени, и подобных факторов. Если фармацевтическая препаративная форма содержит натеглинид в качестве эффективного компонента, она может быть введена пациенту в расчете на чистый вес натеглинида, предпочтительно в виде ежедневной пероральной дозы от около (приблизительно) 10 мг до 10 г, более предпочтительно от около 30 мг до 1 г, еще более предпочтительно от около 90 до 270 мг. В тяжелом случае доза может быть увеличена. Что касается частоты и времени дозирования, хотя приемлемы дозы одна в несколько дней или одна в день, обычно препарат вводится несколько раз в день, например, в виде от 2 до 4 раздельных доз, предпочтительно до приема пищи. При внутривенном введении приемлемая доза составляет от одной десятой до одной двадцатой от дозы для перорального введения.

Исходя из представленных выше объяснений, если лекарственное средство в соответствии с данным изобретением применяется для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, или невропатии в соответствии с данным изобретением, способ применения данного лекарственного средства становится совершенно понятен.

Более кратко, в качестве агента для снижения сахара в крови после приема пищи, применяемого в соответствии с данным изобретением, может быть использовано соединение (медицинский препарат), уже известный или находящийся в стадии разработки и т.д., а также сам агент для снижения сахара в крови после приема пищи или агент, обладающий тем же действием. В зависимости от типа агента для снижения сахара в крови после приема пищи, каждое лекарственное средство может быть использовано в применяемом (потребляемом) количестве и количестве, подходящем для выбранного способа введения, которое является эффективным количеством. Все составляющие, описанные или сведения о которых доступны в связи с такими лекарственными средствами, способ их применения, их количества для введения и т.д. включены в описание данной заявки на патент в качестве ссылок.

Как установлено выше, в дополнение к основному ингредиенту (агенту для снижения сахара в крови после приема пищи), используемому в качестве лекарственного средства в соответствии с данным изобретением, также могут быть использованы другие лекарственные средства. Даже в таком случае, основываясь на представленных выше объяснениях или используя известную методику получения фармацевтических препаративных форм (препаратов), или в соответствии с видами различных препаративных форм (дозированных форм), требуемая препаративная форма также может быть получена для других лекарственных средств. Что касается используемого количества, обычно лекарственное средство (указанное выше другое лекарственное средство) может быть использовано в фармакологически эффективном количестве, позволяющем оказывать лечебное действие такого другого лекарственного средства. Для лекарственных средств, которые могут быть применены подобным образом, не существует каких-либо особых ограничений относительно вводимого количества такого другого лекарственного средства, если такое другое лекарственное средство вводится в то же время, что и агент для снижения сахара в крови после приема пищи, описанный выше (в виде смеси, в виде комбинации и т.д.).

Например, его выбирают в зависимости от типа агента для снижения сахара в крови после приема пищи, используемого в качестве основного ингредиента, типа осложнения и подобных факторов, степени тяжести симптомов осложнения или невропатии, вида фармацевтической препаративной формы, присутствия или отсутствия побочных эффектов и их тяжести, и подобных факторов.

В частности, например, если, по крайней мере, один агент, выбранный из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента, используют в смеси с, или в комбинации с агентом для снижения сахара в крови после приема пищи, применяемые количества этих лекарственных средств (антигипертензивного агента, вазодилататора и/или подобных) или их количество, применяемое для введения, представляют собой применяемое количество (потребленное) и количество для введения в подходящем эффективном количестве каждого медикамента (медицинского препарата), уже разработанного или находящегося в стадии разработки, и подобных, а также указанных антигипертензивного агента, вазодилататора или противогиперлипидемического агента, и/или агента, оказывающего то же действие. Следовательно, все материалы, описывающие или содержащие общественно доступные сведения о таких известных антигипертензивных агентах, вазодилататорах или противогиперлипидемических агентах, типах агентов, оказывающих то же действие, метод их применения, их количества и т.д. включены в описание данной заявки на патент в качестве ссылок.

Предпочтительный вариант осуществления данного изобретения

Далее данное изобретение подробно описано на основе следующих примеров. В примерах % означают % масс., если не указано иначе.

Пример 1

Скорость проводимости двигательного нерва измеряют на животной модели, и исследуют влияние на осложнение (эффект улучшения).

(Методика тестирования)

Тестирование на животной модели проводят в следующих четырех группах, натеглинид и глибенкламид каждый суспендируют в 0,5% метилцеллюлозе (МЦ) с получением раствора для введения.

Тестируемая группа	Животные	Вводимое лекарственное средство	Количество животных
Контрольная группа	GK крысы	0,5% МЦ	8
Группа, которой вводят глибенкламид	GK крысы	Глибенкламид 1 мг/кг	8
Группа, которой вводят натеглинид	GK крысы	Натеглинид 50 мг/кг	9
Обычная контрольная группа	крысы Wistar	0,5% МЦ	9

(Тестируемые животные)

GK крыс (♂: самцы) в качестве спонтанной модели диабета и обычных крыс Wistar (♂: самцы) берут в возрасте 6 недель.

Начиная с возраста 7 недель, над ними осуществляют световой контроль (темный период с 7:00 до 19:00; световой период с 19:00 до 7:00 следующего утра) в условиях ограниченного кормления, при которых пищу дают два раза в день, каждый раз на 1 час с интервалом в 6 часов (с 9:00 до 10:00 и с 15:00 до 16:00).

Каждый день, начиная с возраста 14 недель, насильно перорально вводят 0,5% МЦ, глибенкламид (1 мг/кг) или натеглидин (50 мг/кг) до кормления два раза в день (в 9:00 и 15:00) с интервалом 6 часов.

(Измерение скорости проводимости двигательного нерва)

Через 23 недели после начала введения лекарственного средства (возраст 37 недель) для определения влияния на осложнения, связанные с диабетом, измеряют скорость проводимости двигательного нерва по методике, описанной в Cameron et al., Diabetologia, том 39, стр.1047-1054 (1996), используя нерв хвоста. Результаты показаны на фиг.1.

(Результаты оценки)

Как становится ясно из результатов, представленных на фиг.1, у GK крыс (контрольная группа), которые представляют собой спонтанную диабетическую модель, отмечается значительное снижение скорости проводимости двигательного нерва, что является одним из показателей осложнения, связанного с диабетом (контрольная группа: 48,2±1,3 м/сек, обычная контрольная группа: 55,2±1,8 м/сек) по сравнению с обычной контрольной группой.

Незначительное улучшение отмечают в группе, которой вводили лекарственное средство на основе сульфонилмочевины, глибенкламид, обычно используемый в виде перорального противодиабетического лекарственного средства (пероральный гипогликемический агент) (52,3±0,9 м/сек). Более того, у GK крыс, которым вводили натеглинид, скорость проводимости двигательного нерва оставалась равной этому показателю у обычных крыс (55,9±1,3 м/сек); таким образом, отмечается значительный эффект при профилактике, улучшении и лечении с помощью натеглинида, по сравнению с наступлением и развитием невропатии.

Пример 2

Измерение активности Na⁺/K⁺-АТРазы в нервах

Группы тестируемых животных, кормление животных и введение лекарственных соединений (лекарственных средств) организуют по методике примера 1. Через 23 недели после начала введения лекарственного средства (возраст 37 недель) крыс умерщвляют и вырезают седалищные нервы. Активность Na⁺/K⁺-АТРазы в седалищном нерве измеряют по методике, описанной у Green et al., Journal of Clinical Investigation, том 72, 1058-1063 (1983).

(Результаты оценки)

У GK крыс (контрольная группа) отмечается значительное снижение активности Na⁺/K⁺-АТРазы в нервах, что является одним из показателей неврологического расстройства (контрольная группа: 87,6±9,8 мкмоль ADP/г/час, обычная контрольная группа: 100,5±7,7 мкмоль ADP/г/час) по сравнению с обычной контрольной группой.

У GK крыс, которым вводили натеглинид, подавлялось снижение активности Na⁺/K⁺-АТРазы (99,5±7,6 мкмоль ADP/г/час); таким образом, отмечается значительный эффект при профилактике, улучшении и лечении с помощью натеглинида, по сравнению с наступлением и развитием невропатии.

Пример 3

(Измерение общей концентрации холестерина в плазме крови)

Группы тестируемых животных, кормление животных и введение лекарственных соединений (лекарственных средств) организуют по методике примера 1. За одну неделю до начала введения лекарственных средств (возраст 13 недель), через четыре недели (возраст 18 недель), четырнадцать недель (возраст 28 недель) и двадцать три недели (возраст 37 недель) после начала введения лекарственных средств отбирают образцы крови яремной вены после голодания (воздержания от пищи) в течение 17 часов. Общую концентрацию холестерина в плазме крови измеряют по методике тестирования холестериноксидазы с помощью анализатора Fuji Drichem. Результаты представлены на фиг.2.

(Результаты оценки)

Как становится ясно из результатов, представленных на фиг.2, у GK крыс (контрольная группа) отмечалось значительное повышение общей концентрации холестерина в плазме крови, что является фактором риска развития артериосклероза (склероза артерий) или макроангиопатии, в любое время измерения.

Изменение уровня холестерина не наблюдалось у группы, которой вводили лекарственное средство на основе сульфонилмочевины, глибенкламид, обычно используемый в качестве перорального противодиабетического лекарственного средства. Напротив, у GK крыс, которым вводили натеглинид, отмечали значительное снижение общей концентрации холестерина в плазме крови, таким образом, результаты показывают эффект при профилактике, улучшении и лечении с помощью натеглинида, по сравнению с наступлением и развитием осложнения, связанного с диабетом, особенно артериосклероза и макроангиопатии.

Пример 4

Измерение концентрации триглицеридов в плазме крови

(Методика тестирования)

Голодающим GK крысам (воздерживающимся от питания) насильно вводят жирную эмульсию (Intralipos, 2 г/кг), таким образом, получают увеличение уровня триглицеридов в плазме крови с пиковым значением через 2 часа после введения. Таким образом получают модель крыс с гиперлипидемией после приема пищи (10 крыс), которую используют в методе случайного перекрещивания для определения влияния вводимого лекарственного средства на концентрацию триглицеридов в плазме крови (эффект подавления гиперлипидемии после приема пищи). То есть, натеглинид (50 мг/кг) или воглибозу (0,2 мг/кг), ингибитор альфа-глюкозидазы в качестве контроля, вводят перорально перед введением жирной эмульсии, и образцы крови отбирают из хвостовой вены через четыре часа после введения.

(Измерение концентрации триглицеридов в плазме крови)

Концентрацию триглицеридов в плазме крови измеряют с помощью анализатора Fuji Drichem.

(Результаты оценки)

Увеличение площади под кривой триглецирида во время четырех часов после введения в группе, которой вводили воглибозу, составляло 164±17 мг·час/дл. Напротив, в группе, которой вводили натеглинид, отмечалось значительное снижение (81±22 мг·час/дл).

Результаты оценки у крыс Zucker Fatty Rat

Те же исследования проводят с использованием крыс Zucker Fatty Rat, которые являются другой моделью гиперлипидемических животных. Крысы Zucker Fatty Rat демонстрируют более значительную гиперлипидемию после приема пищи при введении жирной эмульсии, по сравнению с GK крысами. Площадь под кривой триглецирида в течение четырех часов после введения в группе, которой вводили воглибозу, составляла 501±112 мг·час/дл. Напротив, в группе, которой вводили натеглинид, отмечалось значительное снижение (15±69 мг·час/дл).

В результате фракционного анализа липопротеина с помощью электрофореза с агарозным гелем получили значительное увеличение фракций в исходной площади и преβподфракциях, которые предположительно содержат хиломикрон, ЛОНП (липопротеин очень низкой плотности) и так далее, которые, как считают, коррелируют с ангиопатией и артериосклерозом. В группе, которой вводили натеглинид, такое увеличение подавлялось, таким образом, результаты показывают эффект при профилактике, улучшении и лечении с помощью натеглинида, по сравнению с наступлением и развитием осложнения, связанного с диабетом, особенно артериосклероза и макроангиопатии.

Пример 5

Измерение концентрации vWF в сыворотке

Группы тестируемых животных, кормление животных и введение лекарственных соединений (лекарственных средств) организуют по методике примера 1. Через двадцать три (23) недели после начала введения лекарственного средства (возраст 37 недель) из нижней полой вены берут образцы крови. Концентрацию vWF в сыворотке измеряют с помощью метода ELISA, используя анти-человеческие vWF антитела (от DAKO Co.).

(Результаты оценки)

У GK крыс (контрольная группа) наблюдалось значительное увеличение концентрации vWF в сыворотке, что является одним из индикаторов сосудистого эндотелиального расстройства (контрольная группа: 184,8±24,3%, обычная контрольная группа: 100 (±22,7%)) по сравнению с обычной контрольной группой.

Напротив, у GK крыс, которым вводили натеглинид, увеличение концентрации vWF в сыворотке подавлялось (124,5±1,5%); таким образом, результаты показывают эффект при профилактике, улучшении и лечении с помощью натеглинида, по сравнению с наступлением и развитием ангиопатии.

Как становится ясно из представленных выше результатов, имеется подтверждение тому, что снижение скорости проводимости двигательного нерва у диабетических крыс значительно изменялось в сторону улучшения при введении натеглинида; таким образом, полагают, что натеглинид является превосходным в качестве эффективного ингредиента в фармацевтической препаративной форме, применяемой при осложнениях, связанных с диабетом, а также он имеет потенциал в качестве эффективного ингредиента фармацевтической препаративной формы для профилактики, улучшения и/или лечения невропатии независимо от осложнения, связанного с диабетом, так же, как и для фармацевтической препаративной формы, действующей на каждое из представленных выше расстройств.

Кроме того, было подтверждено, что снижение активности Na⁺/К⁺-АТРазы в нервах, повышение концентрации vWF в сыворотке и повышение общей концентрации холестерина в плазме крови у диабетических крыс значительно изменялось в сторону улучшения при введении натеглинида. С учетом полученных выше подтверждений, натеглинид может считаться очень подходящим в качестве лекарственного средства (фармацевтической препаративной формы), используемой для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, и/или невропатии.

Действие данного изобретения

В соответствии с данным изобретением, представлено лекарственное средство, используемое для профилактики, улучшения, лечения и т.д. осложнения, связанного с диабетом, лекарственное средство, используемое для профилактики, улучшения, лечения и т.д. невропатии, способ его применения (способ его введения при лечении, и т.д., и подобные), применение агента для снижения сахара в крови после приема пищи для получения такого лекарственного средства и так далее.

В частности, производные D-фенилаланина, такие, как натеглинид, производные бензилянтарной кислоты, такие, как митиглинид, и производные бензойной кислоты, такие, как репаглинид, являются наиболее подходящими для препаративной формы для перорального введения (перорального лекарственного средства).

Кроме того, могут быть использованы антигипертензивный агент, вазодилататор, противогиперлипидемический агент и т.д.:

в смеси (в виде одной и той же препаративной формы) или в комбинации (в виде множества фармацевтических препаративных форм) с агентом для снижения сахара в крови после приема пищи, что может усилить эффект при профилактике, улучшении и/или лечении осложнения, связанного с диабетом, описанного выше.

1. Лекарственное средство для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, выбранного из нефропатии, ретинопатии, невропатии и ангиопатии, включающее агент для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющий собой соединение, включенное в меглитиниды, которое может содержать фармацевтически приемлемый носитель (носители).

2. Лекарственное средство по п.1, в котором указанным соединением, включенным в меглитиниды, является натеглинид.

3. Лекарственное средство по любому из пп.1 и 2, которое предназначено для перорального введения.

4. Лекарственное средство для профилактики, улучшения и/или лечения невропатии, включающее агент для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющий собой соединение, включенное в меглитиниды, которое может содержать фармацевтически приемлемый носитель (носители).

5. Лекарственное средство по п.4, в котором указанным соединением, включенным в меглитиниды, является натеглинид.

6. Лекарственное средство по п.1, дополнительно включающее, по крайней мере, один агент, выбранный из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента.

7. Лекарственное средство по п.1, которое применяют в сочетании с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента.

8. Медицинский препарат, подходящий или применяемый для профилактики, облегчения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, выбранного из нефропатии, ретинопатии, невропатии и ангиопатии, включающий агент для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющий собой соединение, включенное в меглитиниды, в виде ежедневной пероральной дозы от около 10 мг до 10 г и, по крайней мере, один агент, выбранный из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента; или являющийся комбинацией агента для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющего собой соединение, включенное в меглитиниды, в виде ежедневной пероральной дозы от около 10 мг до 10 г и, по крайней мере, одного агента, выбранного из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента, и который может содержать или иметь фармацевтически приемлемый носитель (носители).

9. Способ профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, выбранного из нефропатии, ретинопатии, невропатии и ангиопатии, который включает введение агента для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющего собой соединение, включенное в меглитиниды, живому существу.

10. Способ профилактики, улучшения и/или лечения невропатии, который включает введение агента для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющего собой соединение, включенное в меглитиниды, живому существу.

11. Способ по п.9, который дополнительно включает введение, по крайней мере, одного агента, выбранного из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента, указанному живому существу.

12. Применение агента для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющего собой соединение, включенное в меглитиниды, для получения лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения осложнения, связанного с диабетом, выбранного из нефропатии, ретинопатии, невропатии и ангиопатии.

13. Применение агента для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющего собой соединение, включенное в меглитиниды, для получения лекарственного средства для профилактики, улучшения и/или лечения невропатии.

14. Применение по п.12, в котором указанный агент для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющий собой соединение, включенное в меглитиниды, используют в виде смеси с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента.

15. Применение по п.12, в котором указанный агент для снижения сахара в крови после приема пищи, представляющий собой соединение, включенное в меглитиниды, используют в виде комбинации с, по крайней мере, одним агентом, выбранным из антигипертензивного агента, вазодилататора и противогиперлипидемического агента.