Комбинированный поливитаминный состав и способ его получения

Изобретение относится к области медицины, конкретно к поливитаминному составу, содержащему комплекс витаминов A, B₁, В₂, В₆, В₁₂, С, Е, никотинамида и кальция пантотената и необязательно фолиевую кислоту, биотин, хлоркальциферол, фитоменадион, а также целевые добавки, в качестве которых состав включает сорбитол, молочный сахар, смазывающее вещество, корригент вкуса и/или запаха и, необязательно, микрокристаллическую целлюлозу и/или аэросил, а также способу его получения. Состав обладает повышенной стабильностью. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным поливитаминным препаратам.

Среди факторов, имеющих особое значение для поддержания здоровья, работоспособности и активного долголетия человека, важнейшая роль принадлежит витаминам. Витамины - важные и незаменимые компоненты пищи. В то же время результаты массовых обследований различных групп населения однозначно свидетельствуют о крайне недостаточном потреблении витаминов значительной частью населения России. Обобщение полученных данных позволяет сделать вывод о том, что выявляемый дефицит носит характер сочетанной недостаточности, т.е. является полигиповитаминозом.

Витамины практически не синтезируются в организме, и человек должен получать их в готовом виде. Способность запасать витамины впрок у организма отсутствует, поэтому огромное значение имеет регулярное снабжение ими организма, в полном наборе и количестве, соответствующем физиологической потребности организма человека. Недостаточное потребление витаминов наносит существенный ущерб здоровью: снижает физическую и умственную работоспособность, сопротивляемость различным заболеваниям, усиливает отрицательное воздействие на организм неблагоприятных экологических условий, вредных факторов производства, нервно-эмоционального напряжения и стресса, способствует росту числа случаев профессионального травматизма, повышает чувствительность организма к воздействию радиации, сокращает продолжительность активной трудоспособной жизни. Нарушая обмен веществ, ослабляя организм, витаминный дефицит усугубляет течение любых болезней, препятствует их успешному лечению, снижает эффективность профилактических и лечебных мероприятий, осложняет исход хирургических вмешательств, течение послеоперационного процесса.

Одним из способов решения проблемы недостатка витаминов является применение поливитаминных препаратов, что обуславливает актуальность разработки готовых форм таких препаратов.

Известен поливитаминный состав, который содержит витамины А, Е, К и каротин (патент РФ № 2137471, 1999 г.). Состав содержит только жирорастворимые витамины и выполняется в виде раствора этих витаминов в природном жире. Однако последний малоприемлем в качестве носителя для мультивитаминов, содержащих также водорастворимые витамины.

В патенте РФ № 2156087, 2000 г., описан состав, включающий витамины A, B₁ B₂ B₆ B₁₂ С, D, Е, К, никотиновую кислоту и никотинамид, кальция пантотенат, кальция пангамат, фолиевую кислоту, микроэлементы - литий, калий, магний, железо, цинк, медь, марганец, никель, бор, кобальт, молибден, ванадий, фтор, йод и другие биологически активные соединения - глицин, аденозинтрифосфорную кислоту, глутаминовую кислоту и мексидол. Состав выполняют в виде водного раствора, что не всегда удобно для применения. Кроме того, в процессе хранения происходит расслоение на масляную и водную фазу, что существенно снижает срок годности и обуславливает применение состава в качестве полуфабриката.

Известен поливитаминный состав, содержащий в качестве активного начала комбинацию витаминов A, B₁, B₂, В₆, С, D, никотинамид, кальция пантотенат и в качестве вспомогательных веществ тальк, или порошкообразное обезжиренное молоко, или диосновный фосфат магния, предпочтительно последний (патент США № 2519487, 1950 г.). Однако с указанными вспомогательными веществами состав может быть выполнен только в виде капсул.

Таблетированный препарат согласно патенту РФ № 2190391, 2002 г. включает ядро, содержащее источники кальция, железа, меди, магния, цинка, марганца, кобальта (в виде соответствующих солей), витамины А, В₁, B₆, B₁₂, Е, Р, рибофлавин-мононуклеотид, кальция пантотенат, никотинамид, фолиевую кислоту, липоевую кислоту, вспомогательные ингредиенты - лимонную кислоту, поливинилпирролидон низкомолекулярный, сахар, стеарат кальция, крахмал, тальк и оболочку из магния карбоната основного, муки пшеничной, сахара, пчелиного воска, двуокиси титана, метилцеллюлозы, талька, желатина.

Способ получения известного препарата заключается в следующем: к грануляту I, полученному из кальция фосфата, витаминов С, B₁, В₆, Р, добавляют смесь цианокобаламина с сахарной пудрой, смесь фолиевой кислоты с крахмалом, затем гранулят II из кальция пантотената, липоевой кислоты, витамина Е и никотинамида, рибофлавина-мононуклеотида, кальция фосфата и гранулят III, полученный из железа (II) серно-кислого 7-водного, магния фосфорно-кислого двузамещенного, кобальта (II) серно-кислого 7-водного, марганца (II) серно-кислого 5-водного, сульфата меди, цинка серно-кислого 7-водного, лимонной кислоты и поливинилпирролидона, перемешивают, вводят витамин А в микрогранулах, опудривают кальция стеаратом, тальком, крахмалом, прессуют таблетки с последующим нанесением оболочки методом наращивания.

Присутствующие микроэлементы выполняют главным образом общеукрепляющую функцию, поэтому известный состав предлагается как добавка к пище для компенсации витаминной и минеральной недостаточности. Однако для того, чтобы препарат мог широко применяться, он должен иметь как можно меньше противопоказаний к применению, быть одновременно безопасным и эффективным. Исходя из этого, введение чрезмерно большого числа различных микроэлементов не всегда оправдано, а в ряде случаев противопоказано.

В патенте РФ № 2206318, 2003 г. описан комплекс водо- и жирорастворимых витаминов, включающий в качестве активного начала комбинацию витаминов A, B₁, В₂, B₆, B₁₂, С, Е, никотинамида, пантотената кальция, рутина и фолиевой кислоты, взятых в фармакологически разрешенных количествах, и в качестве вспомогательных веществ - сахар (песок, крупка и пудра), растительное масло, крахмальная патока, эфирное масло, мука, воск, подсолнечное масло и тальк. Известный аналог получают путем многоступенчатого дражирования за счет смачивания каждого слоя витамина или смеси витаминов, пересыпанных сахарной пудрой, поливочным сахарным сиропом с добавлением патоки крахмальной и последующего накатывания сахарной пудры, калибровки на ситах, покрытия драже защитным сахарным слоем и глянцовки поверхности драже воско-жировым составом. Применение вышеуказанного способа повышает стабильность препарата в ходе хранения. Однако сложность и многостадийность известного способа получения драже приводит к значительным потерям ингредиентов и требует больших трудозатрат, а данный качественный состав ингредиентов не позволяет получить устойчивую таблетированную форму поливитаминного препарата. В результате разложения концентрация действующих ингредиентов существенно уменьшается и соответственно резко падает активность препарата, и продукты распада могут вызвать побочное аллергическое воздействие. Кроме того, использование таких ингредиентов как мука и крахмальная патока накладывают дополнительные трудности при стандартизации процесса получения и соответствия готовой формы нормативным документам, в частности по микробиологической чистоте.

Задача данного изобретения заключается в подборе оптимального сочетания вспомогательных веществ для комбинированного поливитаминного состава в виде твердой лекарственной формы, который стабилен в течение достаточно длительного периода (не менее 2-х лет), удовлетворяет требованиям нормативных документов по показателям качества и не обладает побочным действием.

Для реализации поставленной задачи предлагается поливитаминный состав, включающий активное начало и целевые добавки, в котором активным началом является комбинация витаминов A, B₁, B₂, В₆, B₁₂, С, Е, никотинамида и кальция пантотената, и в качестве целевых добавок состав содержит сорбитол, молочный сахар, смазывающее вещество и корригент вкуса и/или запаха при следующем соотношении ингредиентов, на 1 мг витамина С:

Витамин С - 1 мг,

Витамин А - 3,7-92 ME (международных единиц действия),

Витамин B₁ - 0,01-0,09 мг,

Витамин B₂ - 0,01-0,06 мг,

Витамин В₆ - 0,01-0,07 мг,

Витамин В₁₂ - 0,00001-0,0008 мг,

Витамин Е - 0,14-0,7 мг,

Никотинамид - 0,12-0,4 мг,

Пантотенат кальция - 0,04-0,26 мг,

Молочный сахар - 0,5-10 мг,

Сорбитол - 0,5-19,5 мг,

Смазывающее вещество - 0,04-1,5 мг,

Корригент вкуса и/или запаха - 0,01-1,6 мг.

Предлагаемое соотношение ингредиентов является оптимальным и найдено экспериментально.

В качестве активного начала согласно изобретению применяют комплекс витаминов A, B₁, B₂, B₆, В₁₂, С, Е, никотинамида и кальция пантотената. Входящие в препарат витамины исключительно необходимы для регуляции и нормализации основополагающих метаболических процессов организма. Витамин А (ретинола ацетат), взаимодействуя с различными опсинами, участвует в формировании зрительных пигментов; обеспечивает целостность эпителиальных тканей, регулирует рост костей. Витамин Е (токоферола ацетат) обладает антиоксидантными свойствами, обеспечивает защиту ненасыщенных жирных кислот в мембранах от явления липопероксидации, участвует в формировании межклеточного вещества, волокон соединительной ткани, гладкой мускулатуры сосудов, пищеварительного тракта. Витамин B₁ в качестве кофермента участвует в углеводном обмене, функционировании нервной системы, является необходимым фактором для передачи нервного импульса. Витамин В₂ (рибофлавин) - важнейший катализатор процессов клеточного дыхания и зрительного восприятия. Витамин В₆ (пиридоксина гидрохлорид) в качестве кофермента принимает участие в метаболизме аминокислот и белков, в синтезе нейромедиаторов. Кальция пантотенат, называемый иногда витамином В₅, играет важную роль в процессах ацетилирования и окисления углеводов и жиров в качестве составной части коэнзима А. Никотинамид (витамин РР) участвует в процессах тканевого дыхания, жирового и углеводного обмена. Витамин С (аскорбиновая кислота) обеспечивает синтез коллагена, участвует в метаболизме фолиевой кислоты и железа, играет важную роль в синтезе стероидных гормонов и катехоламинов. Витамин В₁₂ (цианоко-баламин) участвует в синтезе нуклеотидов, принимает участие в формировании эритроцитов и клеток нервных оболочек, необходим для роста организма.

Включение согласно изобретению в поливитаминный комплекс молочного сахара, сорбитола, смазывающего вещества и корригента вкуса и/или запаха в заявленных количествах позволяет получить следующий технический результат - заявленный комбинированный поливитаминный состав обладает стабильностью в течение достаточно длительного периода и имеет срок годности более 2-х лет, соответствует требованиям нормативных документов по показателям качества и не обладает побочным действием.

Предпочтительное содержание молочного сахара в заявляемом составе составляет 1,6-5,4 мг/1 мг витамина С, более предпочтительно 2,2-4,9 мг/1 мг витамина С.

Предпочтительное содержание сорбитола в новой композиции составляет 1,9-17,0/1 мг витамина С, более предпочтительно 2,6-15,3 мг/1 мг витамина С.

В качестве смазывающего вещества новая композиция может содержать стеариновую кислоту, соль стеариновой кислоты, гидрогенизированное растительное масло - касторовое, хлопковое масло или другие вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности как смазывающие, предпочтительно соль стеариновой кислоты, в частности стеарат магния.

Примерами корригента вкуса и/или запаха являются подсластитель и/или ароматизатор с соответствующим запахом фруктов, лимона, апельсина, банана или аналогичным. В качестве подсластителя можно использовать аспартам, сахаринат натрия, цикламат натрия, предпочтительно аспартам.

Было проведено исследование токсикологического действия заявляемого состава. Эксперимент проводили на нелинейных крысах-самцах. Состав вводили внутрижелудочно в дозах 50,0 (терапевтическая) и 500,0 мг/кг один раз в день в течение 2-х недель. По результатам эксперимента у подопытных животных не выявлены раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и существенное влияние на интегральные показатели (прирост массы тела, потребление корма, воды и общее поведение животных). Препарат не вызывает структурных нарушений в органах и тканях. Экспериментальные данные свидетельствуют об отсутствии достоверных различий со стороны периферической крови, липидной и углеводной функций печени, а также функции выделительной, сердечно-сосудистой и нервной систем при двухнедельном воздействии в изучавшихся дозах по сравнению с контрольной группой. Таким образом, экспериментально подтверждено отсутствие побочных эффектов у нового состава.

Дополнительно комплекс витаминов может включать холекальциферол и/или биотин, и/или фитоменадион, и/или фолиевую кислоту. Предпочтительно холекальциферол или последний с фолиевой кислотой и фитоменадионом. В другом предпочтительном варианте заявляемый состав дополнительно включает фолиевую кислоту и биотин.

Целесообразные количества дополнительных активных ингредиентов составляют на 1 мг витамина С:

Холекальциферол - 1,2-6,4 ME,

Биотин - 0,6-1,5 мкг,

Фитоменадион - 0,12-0,4 мкг,

Фолиевая кислота - 1-7 мкг

В качестве вспомогательного компонента состав может дополнительно содержать микрокристаллическую целлюлозу, в том числе модифицированную, и/или аэросил. Оптимальное количество микрокристаллической целлюлозы составляет 0,5-1,5 мг на 1 мг витамина С и оптимальное количество аэросила - 0,05-1 мг на 1 мг витамина С.

Новый мультивитаминный состав выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в виде таблетки, например жевательной таблетки, что обеспечивает максимальную технологичность последующей фасовки и точность дозирования действующего вещества.

Способ получения нового состава включает смешивание действующих и вспомогательных ингредиентов и, при необходимости, последующее таблетирование полученной смеси. С целью повышения однородности дозирования возможно предварительное получение смеси активных ингредиентов со всем количеством или частью молочного сахара. Использование заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов позволяет исключить из технологической схемы стадии влажного гранулирования и сушки, что существенно упрощает изготовление лекарственной формы, уменьшает потери. Смешение ингредиентов в указываемых пропорциях обеспечивает также удовлетворительную прочность таблетки на сжатие (более 14 кгс) и истирание - более 99,5%.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу):

Пример 1. Предварительно готовят смесь витамина С, взятого в количестве 5 г, витамина А - 57 мг (или 33,32 ME на 1 мг витамина С), витамина B₁ в виде тиамина мононитрата - 0,11 г (0,022 - здесь и далее относительное количество, мг на 1 мг витамина С), витамина В₂ - 0,1 г (0,02 мг), витамина В₆ - 0,16 г (0,032 мг), витамина В₁₂ - 0,15 мг (0,00003 мг), витамина Е - 1,05 г (0,21 мг), кальция пантотената - 0,3 г (0,06 мг) и никотинамида - 1 г (0,2 мг) с 17,5 г молочного сахара (3,5 мг) и добавляют к ней 71,7 г сорбитола (14,34 мг), 0,5 г аспартама, 1 г ароматизатора банан и 1,5 г стеарата магния (0,3 мг) и перемешивают в гомогенизаторе-смесителе до получения однородной массы. Готовую смесь таблетируют на таблеточном прессе и получают жевательные таблетки со средней массой 1,0 г, которые удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство. Отклонения в массе отдельных таблеток от средней массы - 20 из 20 не более 5%. Микробиологическая чистота удовлетворяет требованиям Госфармакопеи XI издания, вып.2, с.193, и изменения №2, категория 3А. Прочность таблеток на сжатие - 22,4 кгс, прочность на истирание - 99,8%. Срок годности состава более 30 месяцев.

Пример 2 осуществляют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в состав включают дополнительно холекальциферол и аэросил, в качестве смазывающего вещества применяют стеариновую кислоту, корригентом вкуса и/или запаха является только аспартам и для получения предварительной смеси с витаминами загружают только половину от общего количества молочного сахара.

Пример 3 осуществляют аналогично примеру 1 с тем отличием, что в состав включают дополнительно фолиевую кислоту и биотин, а также модифицированную микрокристаллическую целлюлозу марки Авицел СЕ-15, содержащую гуаровую смолу, и аэросил, в качестве корригента вкуса и/или запаха используют ароматизатор абрикосовая смесь и сахаринат натрия

Пример 4 осуществляют аналогично предыдущему примеру, с тем отличием, что в состав включают дополнительно фолиевую кислоту, холекальциферол, фитоменадион, микрокристаллическую целлюлозу, и корригентом вкуса и/или запаха является только ароматизатор сладкий апельсин.

Полученные в примерах 2-4 таблетки удовлетворяют требованиям на фармацевтическое средство и имеют срок годности более 24 месяцев.

Таблица
Ингредиенты	Содержание, на 1 мг витамина С
	Примеры
1	2	3	4
Витамин С, мг	1	1	1	1
Витамин A, ME	33,32	92,0	3,7	33,32
Витамин B1, мг	0,022	0,09	0,01	0,022
Витамин В2, мг	0,02	0,06	0,01	0,02
Пантотенат кальция, мг	0,06	0,26	0,05	0,04
Витамин B6, мг	0,032	0,07	0,01	0,032
Витамин В12, мкг	0,03	0,8	0,01	0,03
Витамин Е, мг	0,21	0,3	0,7	0,14
Витамин РР, мг	0,2	0,4	0,12	0,2
Холекальциферол, ME	-	6,4	-	1,2
Биотин, мкг	-	-	1,5	-
Фитоменадион, мкг	-	-	-	0,4
Фолиевая кислота, мкг	-	-	1,0	7,0
Молочный сахар	3,5	10,0	0,5	6,82
Сорбитол	14,34	7,5	19,5	0,5
Смазывающее вещество	0,3	0,04	1,5	0,7
Корригент вкуса и/или запаха	0,3	0,2	1,6	0,01
Микрокристаллическая целлюлоза	-	-	1,5	0,5
Аэросил.	-	0,05	1,0

1. Поливитаминный состав в виде отдельной дозированной единицы, включающий активное начало и целевые добавки, в котором активным началом является комбинация витаминов A, B₁, В₂, В₆, В₁₂, С, Е, никотинамида и кальция пантотената и в качестве целевых добавок состав содержит сорбитол, молочный сахар, смазывающее вещество и корригент вкуса и/или запаха при следующем соотношении ингредиентов, мг на 1 мг витамина С:

Витамин С	1
Витамин А	3,7-92 ME (международных единиц действия)
Витамин B1	0,01-0,09
Витамин В2	0,01-0,06
Витамин В6	0,01-0,07
Витамин В12	0,00001-0,0008
Витамин Е	0,14-0,7
Никотинамид	0,12-0,4
Пантотенат кальция	0,04-0,26
Молочный сахар	0,5-10
Сорбитол	0,5-19,5
Смазывающее вещество	0,04-1,5
Корригент вкуса и/или запаха	0,01-1,6

2. Состав по п.1, который содержит в качестве смазывающего вещества стеарат магния.

3. Состав по п.1, который содержит в качестве корригента вкуса и/или запаха подсластитель и/или ароматизатор.

4. Состав по п.3, который содержит в качестве подсластителя аспартам.

5. Состав по п.1, который содержит молочный сахар в количестве 1,6-5,4 мг на 1 мг витамина С.

6. Состав по п.5, который содержит молочный сахар в количестве 2,2-4,9 мг на 1 мг витамина С.

7. Состав по п.1, который содержит сорбитол в количестве 1,9-17,0 мг на 1 мг витамина С.

8. Состав по п.7, который содержит сорбитол в количестве 2,6-15,3 мг на 1 мг витамина С.

9. Состав по п.1, который дополнительно содержит в качестве активного ингредиента холекальциферол в количестве 1,2-6,4 ME на 1 мг витамина С.

10. Состав по п.1, который дополнительно содержит в качестве активного ингредиента холекальциферол в количестве 1,2-6,4 ME на 1 мг витамина С, фолиевую кислоту в количестве 1-7 мкг на 1 мг витамина С и фитоменадион в количестве 0,12-0,4 мкг на 1 мг витамина С.

11. Состав по п.1, который дополнительно содержит в качестве активного ингредиента фолиевую кислоту в количестве 1-7 мкг на 1 мг витамина С и биотин в количестве 0,6-1,5 мкг на 1 мг витамина С.

12. Состав по п.1, который содержит дополнительно микрокристаллическую целлюлозу и/или аэросил.

13. Состав по п.12, который содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве 0,5-1,5 мг на 1 мг витамина С.

14. Состав по п.13, который содержит в качестве микрокристаллической целлюлозы микрокристаллическую целлюлозу, модифицированную гуаровой смолой.

15. Состав по п.12, который содержит аэросил в количестве 0,05-1 мкг на 1 мг витамина С.

16. Состав по любому из пп.1-15, который выполнен в виде таблетки.

17. Состав по п.16, который выполнен в виде жевательной таблетки.

18. Способ получения поливитаминного состава, охарактеризованного в пп.1-17, который включает смешивание активных ингредиентов и целевых добавок и, при необходимости, последующее таблетирование полученной смеси.

19. Способ получения по п.18, по которому предварительно получают смесь активных ингредиентов со всем количеством или частью молочного сахара, а затем к этой смеси добавляют остальные ингредиенты.