Лекарственное средство, обладающее антигипертензивным действием, и способ его изготовления

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно, к производству твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих антигипертензивное действие, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке у больных с застойной сердечной недостаточностью. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство содержит следующие компоненты мас.%: периндоприла эрбумин 0,6-7,0, целлюлоза микрокристаллическая 12,0-35,0, магний стеариновокислый 0,3-1,7, аэросил 0,1-1,0, натрийкроскармелоза 1,1-7,0, сахар молочный - остальное. Также раскрывается способ изготовления лекарственной формы. Изобретение обеспечивает снижение потерь периндоприла в процессе получения формы, сохранение в неизменном виде свойств периндоприла эрбумина и увеличение его биологической доступности. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности, к фармации, а именно, к производству твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих антигипертензивное действие, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке у больных с застойной сердечной недостаточностью, и может быть использовано при лечении артериальной гипертонии (в т.ч. реноваскулярной при одностороннем поражении почечной артерии), хронической сердечной недостаточности и на ранней стадии диабетической нефропатии.

Известно лекарственное средство, обладающее антигипертензивным действием, содержащее в качестве активного ингредиента периндоприла эрбумин в количестве от 0,05 до 25 мас.% и в качестве вспомогательных веществ два или более сахароспиртов и/или сахаридов. Данное средство изготавливают путем смешивания ингредиентов, грануляции, прессования и нагревания (RU 2003114296, А 61 К 9/20, опуб. 10.09.2004).

Данная лекарственная форма предназначена для рассасывания во рту. Для ее изготовления требуется энергоемкая операция нагревания. Кроме того, в известном способе в ходе технологических операций происходит потеря действующего вещества и изменение его свойств.

Задачей изобретения является создание лекарственного средства в виде таблеток, распадающихся в желудочно-кишечном тракте, прочных и обладающих высокой биодоступностью действующего вещества, а также способа его изготовления, позволяющего снизить потери действующего вещества и сохранить его свойства в неизменном виде.

Технический результат изобретения заключается в снижении энергоемкости процесса изготовления путем исключения необходимости нагревания, в снижении потерь действующего вещества при изготовлении средства и сохранении его свойств в неизменном виде за счет его введения на поздней стадии - опудривании при одновременном обеспечении высокой биодоступности действующего вещества.

Поставленная задача решается с помощью лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, содержащего в качестве действующего вещества периндоприла эрбумин и вспомогательные вещества, в соответствии с которой оно содержит в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый, аэросил, сахар молочный и натрийкроскармелозу при следующем содержании компонентов, мас.%:

периндоприла эрбумин	0,6-7,0
целлюлоза микрокристаллическая	12,0-35,0
магний стеариновокислый	0,3-1,7
аэросил	0,1-1,0
натрийкроскармелоза	1,5-7,0
сахар молочный	остальное

Поставленная задача также решается способом изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, в соответствии с которым все компоненты предварительно просеивают, затем смешивают молочный сахар и целлюлозу микрокристаллическую, увлажняют дистиллированной водой, проводят влажную грануляцию, сушку, при необходимости - последующую сухую грануляцию, опудривание смесью периндоприла эрбумина, аэросила, натрийкроскармелозы и магния стеариновокислого и таблетирование.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Периндоприл - ингибитор АПФ. Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающие сосудосуживающими свойствами; кроме того, АПФ стимулирует секрецию альдостерона и усиливает деградацию сосудорасширяющего соединения брадикинина до неактивных гептапептидов. При применении периндоприла происходит снижение секреции альдостерона, вследствие этого по принципу обратной связи увеличивается активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшается ОПСС, что обусловлено, в основном, действием на сосуды в мышцах и почках. При этом не наблюдается задержки солей и воды или рефлекторной тахикардии.

Периндоприл оказывает гипотензивное действие и у больных с низким или нормальным уровнем ренина в крови.

Периндоприл снижает нагрузку на сердце, оказывая сосудорасширяющее действие на вены, в результате снижается преднагрузка и уменьшается конечно-диастолическое давление; уменьшая ОПСС, что приводит к снижению постнагрузки.

Действие периндоприла обусловлено активностью метаболита периндоприлата.

В качестве вспомогательных веществ, формирующих таблетку, используют сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый, аэросил и натрийкроскармелозу.

Содержание всех компонентов и введение натрийкроскармелозы обеспечивают высокую биодоступность действующего вещества. Предложенный способ обеспечивает снижение механических потерь действующего вещества за счет его введения на более поздней стадии опудривания.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно просеянные сахар молочный и целлюлозу микрокристаллическую тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой (прокипяченной и охлажденной до 20-40°С до образования равномерно увлажненной рассыпчатой массы. Полученную массу гранулируют.

Влажный гранулят сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%, измельчают до величины гранул не более 1,0-1,2 мм, опудривают смесью периндоприла эрбумина с аэросилом, Na-кроскармелозы и магнием стеариновокислым. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

При необходимости, если влажные гранулы слиплись, после сушки осуществляют сухую грануляцию.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая продолговатые таблетки со скругленными краями массой 0,090 г.

Пример 1 (производство для дозировки 0,004 г).

Предварительно просеянные сахар молочный 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 19,45 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 4 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы с округленными краями, массой 0,09 кг в количестве 86,87 кг. Состав полученных таблеток, а также других рецептур приведен в таблице 1.

Пример 2 (производство для дозировки,0,002 г).

Предварительно просеянные лактозу 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 21,45 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой (прокипяченной и охлажденной до 20-40°С) до равномерного увлажнения. Полученную массу гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 2 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы со скругленными краями, массой 0,090 кг в количестве 86,9 кг.

Состав полученных таблеток приведен в таблице 2.

Таблица 1.
Состав таблетки:	Рец.№1	Рец. №2	Рец. №3
г	%	%	%
1. Периндоприла эрбумин	0,0040	4,44	0,80	6,50
2. Сахар молочный	0,06018	66,87	84,50	49,9
3. Целлюлоза микрокристаллическая	0,01946	21,62	13,00	34,50
4. Магний стеариновокислый	0,0010	1,11	0,40	1,60
5. Аэросил	0,00086	0,96	0,10	0,50
6. Na-кроскармелоза	0,0045	5,0	1,20	7,0
Средняя масса таблетки	0,090	100	100	100
Таблица 2.
Состав таблетки (рец. №4):	г	%
1. Периндоприла эрбумин	0,0020	2,22
2. Сахар молочный	0,06018	66,87
3. Целлюлоза микрокристаллическая	0,02146	23,84
4. Магний стеариновокислый	0,001	1,11
5. Аэросил	0,00086	0,96
6. Na-кроскармелоза	0,0045	5,0
Средняя масса таблетки	0,09	100%

В лекарственном средстве, выполненном в соответствии с заявленной группой изобретений, достигается снижение механических потерь периндоприла эрбумина в процессе получения средства за счет введения его на поздней стадии изготовления - опудривании. При этом обеспечивается сохранение в неизменном виде свойств периндоприла эрбумина вследствие того, что, введенный на поздней стадии, он меньше подвергается обработке по сравнению с ближайшим аналогом.

В предложенном лекарственном средстве обеспечивается высокая биологическая доступность действующего вещества: экспериментальные данные показали, что среднее значение растворения периндоприла составило: рец. № 1 - 97,3%, рец. № 2 - 97,8%, рец. № 3 - 96,8%, рец. № 4 - 97,5%.

1. Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, содержащее в качестве действующего вещества периндоприла эрбумин и вспомогательные вещества, отличающееся тем, что оно в качестве вспомогательных веществ содержит целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый, аэросил, сахар молочный и натрийкроскармелозу при следующем содержании компонентов, мас.%:

Периндоприла эрбумин	0,6-7,0
Целлюлоза микрокристаллическая	12,0-35,0
Магний стеариновокислый	0,3-1,7
Аэросил	0,1-1,0
Натрийкроскармелоза	1,1-7,0
Сахар молочный	Остальное

2. Способ изготовления лекарственного средства путем смешивания компонентов, грануляции и таблетирования, отличающийся тем, что все компоненты предварительно просеивают, затем смешивают молочный сахар и целлюлозу монокристаллическую, увлажняют дистиллированной водой, проводят влажную грануляцию, сушку, опудривание смесью периндоприла эрбумина, аэросила, натрийкроскармелозы и магния стеариновокислого, перемешивание опудренной смеси и таблетирование.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что после сушки проводят сухую грануляцию.