Твердая лекарственная форма для улучшения мужской эректильной функции

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к твердой лекарственной форме для улучшения эректильной функции у мужчин. Изобретение заключается в том, что твердая лекарственная форма содержит в качестве активного вещества апоморфин и предназначена для сублингвального применения. Предложенное средство в качестве одной из добавок содержит янтарную кислоту, которая выполняет двоякую роль: стабилизатора для апоморфина и наполнителя. Изобретение, выполненное в форме сублингвальной таблетки обеспечивает достаточную прочность и распадаемость. 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, конкретно к твердой лекарственной форме, предназначенной для лечения расстройства эректильной функции у мужчин и содержащей в качестве активного вещества апоморфин или его фармацевтически приемлемые соли.

Расстройством мужской эректильной функции называют неспособность достигать и сохранять эрекцию, достаточную для осуществления полового акта. Причины, вызывающие расстройство эректильной функции у мужчин, могут иметь психологический характер (психогенное расстройство), физиологический (органическое расстройство), неврологический (нейрогенное расстройство), эндокринный (эндокринное расстройство) или их сочетание.

Известно, что апоморфин оказывает стимулирующее влияние на рецепторы D₁/D₂ класса в гипоталамусе, которые являются ответственными за эрекцию (J. Urology, v.145, р.1174-1175, 1991).

Апоморфин является синтетическим опиатом, получаемым из морфина при воздействии на него соляной кислотой. При этом удаляется характерный для алкалоидов морфина кислородный мостик, и в результате молекулярной перегруппировки образуется новое четырехциклическое соединение.

Известен способ лечения импотенции, возникающей при неврологических состояниях, включающий курс инъекций 1%-ного раствора апоморфина с целью повышения эректорной активности (SU 1784229, 1992 г.). Объект этого изобретения полностью отличается от заявляемого изобретения.

В международной заявке WO 95/28930, 1995 г. предложены сублингвальные лекарственные формы апоморфина, а также способ лечения психогенного расстройства эректильной функции у мужчин. Предложенные дозированные формы содержат приблизительно от 2,5 до 10 мг апоморфина, растворяются в воде за период времени приблизительно от 2 до 10 минут и не вызывают при этом тошноту или другие нежелательные побочные эффекты, характерные для апоморфина.

Предложены следующие составы сублингвальных таблеток апоморфина, в мас.%:

Таблетки, содержащие 3 мг апоморфина

Апоморфина гидрохлорида	2,00
Маннитол	66,67
Аскорбиновая кислота	3,33
Лимонная кислота	2,00
АвицельРН102
(микрокристаллическая целлюлоза)	15,00
Метоцель Е4М
(гидроксипропилметилцеллюлоза)	10,00
Аспартам	0,67
Магния стеарат	0,33

Таблетки, содержащие 4 мг апоморфина

Апоморфина гидрохлорида	2,66
Маннитол	66,00
Аскорбиновая кислота	3,33
Лимонная кислота	2,00
АвицельРН102
(микрокристаллическая целлюлоза)	15,00
Метоцель Е4М
(гидроксипропилметилцеллюлоза)	10,00
Аспартам	0,67
Магния стеарат	0,33

Таблетки, содержащие 5 мг апоморфина

Апоморфина гидрохлорида	3,33
Маннитол	65,34
Аскорбиновая кислота	3,33
Лимонная кислота	2,00
АвицельРН102
(микрокристаллическая целлюлоза)	15,00
Метоцель Е4М
(гидроксипропилметилцеллюлоза)	10,00
Аспартам	0,67
Магния стеарат	0,33

Для повышения абсорбции апоморфина, а, следовательно, его биодоступности предложено в фармацевтическую композицию дополнительно вводить β-циклодекстрин или гидроксипропил-β-циклодекстрин.

Из патента РФ №2204413, 2003 г. известна пероральная фармацевтическая композиция в твердой быстродиспергирующей лекарственной форме. Известная лекарственная форма распадается в течение 1-60 с после помещения в ротовую полость и является смесью, включающей от 0,05 до 5 мг агониста допамина (в том числе апоморфина) и от 10 до 100 мг тестостерона. Указанную смесь получают путем сублимации растворителя из композиции в твердом состоянии. Технология данного процесса включает замораживание в камере с жидким азотом, хранение замороженного продукта при температуре ниже -20°С в течение минимум 12 часов перед сублимационной сушкой в установке для сублимационной сушки при температуре +10°С и рабочем давлении 0,5 мбар. Форма также может дополнительно включать опиоидный антагонист, который противодействует рвотным эффектам агониста допамина.

Существующий уровень техники в этой области раскрывает либо фармацевтическую композицию апоморфина в форме инъекций, что является неудобным для указанного в настоящем изобретении назначения (SU 1784229, 1992 г.), либо описывает композиции, включающие достаточно дорогие вспомогательные компоненты (WO 95/28930, 1995 г.), либо комбинации апоморфина с тестостероном, получаемые по сложной и дорогостоящей технологии (RU 2204413, 2003 г.).

Задачей настоящего изобретения является расширение сырьевой базы для производства твердой лекарственной формы для улучшения мужской эректильной функции.

Технический результат изобретения заключается в использовании более доступных и менее дорогих ингредиентов для производства отечественного лекарственного средства указанного назначения.

Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма для сублингвального применения, предназначенная для лечения расстройства эректильной функции у мужчин, содержит апоморфин или его фармацевтически приемлемые соли и целевые добавки, такие как аскорбиновая кислота, целлюлоза микрокристаллическая, корригент вкуса, ароматизатор, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок дополнительно содержит янтарную кислоту, поливинилпирролидон среднемолекулярный, поливинилпирролидон сшитый, сорбит, коллоидный диоксид кремния, кислоту стеариновую и/или ее соли, краситель при следующем соотношении компонентов в мас.%:

Апоморфин или его соли	2-10
Янтарная кислота	3-10
Аскорбиновая кислота	0,5-5
Поливинилпирролидон
среднемолекулярный	2-8
Поливинилпирролидон
сшитый	2-10
Сорбит	25-60
Коллоидный диоксид кремния	1-3
Кислота стеариновая и/или ее соли	0,5-1,5
Корригент вкуса	0,3-3
Краситель	0,3-0,8
Ароматизатор	0,3-0,8
Целлюлоза микрокристаллическая	Остальное

В качестве фармацевтически приемлемых солей апоморфина могут быть использованы гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, фосфат, бисульфат, лактат, цитрат, тартрат, салицилат, малеат, сукцинат и другие. Предпочтительно использовать в настоящем изобретении гидрохлорид апоморфина. Предпочтительно также, чтобы апоморфин присутствовал в композиции в количестве от 2 до 10 мас.%, более предпочтительно от 2 до 5 мас.%.

Подбор вспомогательных целевых добавок для заявляемой твердой лекарственной формы осуществлялся экспериментальным путем.

Предпочтительной твердой лекарственной формой для заявляемого изобретения являются сублингвальные таблетки. Для таблеток особенно важен выбор наполнителей. Эти наполнители должны обеспечивать быстрое растворение и, с другой стороны, должную прочность и достаточную твердость. Кроме того, наполнители должны быть удобными для промышленного производства таблеток.

Таблетки должны иметь достаточную твердость и прочность, главным образом, потому, что в промышленных условиях их получают на прессах с высокой скоростью. При недостаточной прочности таблетки могут крошиться, что недопустимо, так как пациент не будет уверен в приеме необходимой дозы лекарственного препарата. Определение прочности и истираемости таблеток проводится с помощью тестов, описанных в Европейской Фармакопее (5-е издание, 2004 г., с.234-235).

Распадаемость таблеток измеряют согласно тесту, описанному в Европейской Фармакопее (5-е издание, 2004 г., с.225).

Таблетки согласно настоящему изобретению содержат стандартные наполнители, такие как связующие агенты, агенты, обеспечивающие скольжение, опудривающие агенты, красители, корригенты вкуса (подсластители), ароматизаторы. Некоторые наполнители могут выполнять одновременно несколько функций.

Таблетки по настоящему изобретению включают наполнители, являющиеся одновременно стабилизаторами для апоморфина: аскорбиновую и янтарную кислоты.

Стабилизирующие свойства янтарной кислоты известны (RU 2205640, 2003 г.), однако они неочевидны для применения в твердых лекарственных формах апоморфина.

Янтарная кислота является эндогенным метаболитом, образующимся при взаимопревращении углеводов, белков и жиров в растительных и животных клетках, который выполняет определенную биологическую роль, участвуя в энергетическом метаболизме клеточных мембран (Ивницкий Ю.Н., Головко А.И., Софронов Г.Л. Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма, С-П, 1998, с.82).

Янтарная кислота - универсальное биостимулирующее и общеукрепляющее средство, защищающее организм от экстремальных внешних факторов и последствий стрессов на субклеточном уровне. В основе лечебно-профилактического действия янтарной кислоты и ее солей лежит модифицирующее влияние на процессы тканевого метаболизма - клеточное дыхание, ионный транспорт, синтез белков. При этом амплитуда и направленность модификаций зависят от функционального исходного состояния тканей, а ее конечный результат выражается в оптимизации параметров их функционирования. Такие свойства позволяют отнести янтарную кислоту к «умным лекарствам». Абсолютная безвредность янтарной кислоты и ряда ее производных, ее способность оказывать положительный эффект даже при весьма низких дозировках, а также усиливать действие лекарственных препаратов делают ее ценной добавкой, способствующей нормализации состояния организма, саморегуляции его функций, ускорению выздоровления и поддержанию оптимального режима функционирования в живой системе. В медицине препараты янтарной кислоты используются для лечения сердечнососудистых заболеваний, нарушения мозгового кровообращения и в ряде других случаев. Таким образом, янтарная кислота в составе твердой лекарственной формы апоморфина может также способствовать улучшению ее фармакологических свойств.

Содержание янтарной кислоты по изобретению составляет от 3 до 10 мас.%, предпочтительно от 3 до 5 мас.%. Содержание аскорбиновой кислоты по изобретению может составлять от 0,5 до 5 мас.%, особенно предпочтительно от 3 до 5 мас.%.

В качестве связующих агентов согласно изобретению используется смесь поливинилпирролидонов: среднемолекулярного растворимого и сшитого нерастворимого. Содержание поливинилпирролидона среднемолекулярного может составлять от 2 до 8 мас.%, предпочтительно от 3 до 5 мас.%. Содержание поливинилпирролидона сшитого может быть от 2 до 10 мас.%, предпочтительно от 5 до 8 мас.%.

В качестве наполнителей и разбавителей по изобретению применяют сорбит и микрокристаллическую целлюлозу. Сорбит используют как чистый разбавитель, в то время как микрокристаллическая целлюлоза является наполнителем, который обладает свойствами придавать таблеткам необходимую твердость и свойствами разрыхлителя, поскольку волокна целлюлозы при контакте с водой набухают. Содержание сорбита в композиции может составлять от 25 до 60 мас.%, предпочтительно от 50 до 60 мас.%.

Согласно настоящему изобретению применяются агенты, улучшающие реологические свойства всей композиции, обеспечивающие хорошее распределение ингредиентов, - глиссанты. В качестве глиссанта по изобретению используется безводный коллоидный диоксид кремния, содержание которого составляет от 1 до 3 мас.%, предпочтительно от 1,8 до 2,2 мас.%.

При изготовлении таблеток обычно используют опудривающие агенты. Согласно настоящему изобретению опудривающим агентом выступает стеариновая кислота и/или ее соли. В качестве соли стеариновой кислоты могут применяться стеараты магния, кальция, цинка и других металлов, предпочтительно магния и кальция. Содержание опудривающего агента по настоящему изобретению составляет от 0,5 до 1,5 мас.%, предпочтительно от 0,9 до 1,25 мас.%.

Для обеспечения хороших органолептических свойств сублингвальной таблетки предлагается вводить в состав композиции фармацевтически пригодные красители, корригенты вкуса и ароматизаторы.

Красители и пигменты включают диоксид титана и/или красители, разрешенные для применения в лекарственных средствах. Содержание красителя по изобретению составляет от 0,3 до 0,8 мас.%.

В качестве корригента вкуса (подсластителя) применяют аспартам (N-L-альфа-Аспартил-L-фенилаланина-1-метиловый эфир), сукралозу, ацетосульфам. Содержание подсластителя может составлять от 0,3 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,3 до 0,8 мас.%.

В качестве ароматизаторов могут быть использованы фармацевтически пригодные ароматизаторы, например, лимонный или апельсиновый. Содержание ароматизатора может составлять от 0,3 до 0,8 мас.%.

Большинство используемых в настоящем изобретении компонентов лекарственной формы являются недорогими и доступными продуктами отечественного производства и обеспечивают хорошее качество заявляемой фармацевтической композиции.

Сублингвальные таблетки по настоящему изобретению можно изготавливать способами прямого прессования или влажного гранулирования. При использовании способа прямого прессования этап влажной грануляции опускается, что ведет к удешевлению производства таблеток.

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.

Пример 1. Получение сублингвальных таблеток способом прямого прессования.

В смеситель загружают просеянные порошки сшитого поливинилпирролидона (коллидона CL-M) 10 г (7,7 мас.%), апоморфина гидрохлорида 3 г (2,3 мас.%), безводного коллоидного диоксида кремния 2 г (1,5 мас.%), перемешивают в течение 1-2 минут. Затем прибавляют 27,4 г (20,8 мас.%) целлюлозы микрокристаллической, тщательно перемешивают. К полученной смеси добавляют 69,0 г (53,9 мас.%) сорбита, перемешивают 2-3 минуты, затем поочередно загружают 4,0 г (3 мас.%) аскорбиновой кислоты, 4,4 г (3,4 мас.%) янтарной кислоты, 0,8 г (0,6 мас.%) ароматизатора «лимон», 0,6 г (0,5 мас.%) аспартама, перемешивают массу после добавления очередного компонента. В фарфоровой ступке тщательно растирают смесь 7,0 г (4,6 мас.%) поливинилпирролидона среднемолекулярного (коллидона 25) и 0,6 г (0,8 мас.%) красителя, которую затем прибавляют в смеситель. Массу гомогенизируют в течение 5-7 минут и опудривают 1,2 г (0,9 мас.%) стеарата магния. Полученную массу таблетируют.

Полученные таблетки, содержащие 3 мг апоморфина гидрохлорида, имеют распадаемость 5-6 минут, прочность 50-55 Н и истираемость менее 1%. Срок годности таблеток составляет более 2 лет.

Пример 2. Способ влажной грануляции.

В смеситель загружают просеянные порошки сшитого поливинилпирролидона, апоморфина гидрохлорида, безводного коллоидного диоксида кремния, целлюлозы микрокристаллической, сорбита, янтарной кислоты, сукралозы, красителя, часть поливинилпирролидона среднемолекулярного. Смесь увлажняют 10%-ным спиртовым раствором поливинилпирролидона среднемолекулярного, перемешивают 10-15 минут. Влажную смесь гранулируют, сушат и размалывают. Массу опудривают смесью аскорбиновой кислоты, ароматизатора и стеарата магния и таблетируют.

Таблица 1 Состав твердой лекарственной формы
Компонент	Содержание, мас.%
пример 3	пример 4
Апоморфин	10	5
Янтарная кислота	8,5	5
Аскорбиновая кислота	0,5	4,5
Поливинилпирродидон среднемолекулярнЫй	8	3
Поливинилпирролидон сшитый	2,5	8,5
Сорбит	30	55
Коллоидный диоксид кремния	2,5	1
Стеариновая кислота	0,6	0,5
Стеарат кальция	-	0,5
Корригент вкуса	3	1
Краситель	0,3	0,8
Ароматизатор	0,3	0,5
Микрокристаллическая целлюлоза	остальное	остальное

1. Твердая лекарственная форма для сублингвального применения, предназначенная для лечения расстройства эректильной функции у мужчин, содержащая апоморфин или его фармацевтически приемлемые соли и целевые добавки, такие, как аскорбиновая кислота, целлюлоза микрокристаллическая, корригент вкуса, ароматизатор, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок дополнительно содержит янтарную кислоту, поливинилпирролидон среднемолекулярный, поливинилпирролидон сшитый, сорбит, коллоидный диоксид кремния, кислоту стеариновую и/или ее соли и краситель при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Апоморфин или его соли	2-10
Янтарная кислота	3-10
Аскорбиновая кислота	0,5-5
Поливинилпирролидон
среднемолекулярный	2-10
Поливинилпирролидон
сшитый	2-10
Сорбит	25-60
Коллоидный диоксид кремния	1-3
Кислота стеариновая и/или ее соли	0,5-1,5
Корригент вкуса	0,3-3
Краситель	0,3-0,8
Ароматизатор	0,3-0,8
Целлюлоза микрокристаллическая	Остальное

2. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой солью апоморфина является гидрохлорид.

3. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты содержит стеарат магния.

4. Твердая лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве корригента вкуса содержит аспартам.