Замещенные пиразолы

Настоящее изобретение относится к замещенным пиразолам общей формулы (I):

в которой X, Y, Z - азот или R¹²C; R¹ - водород, азидо, галоген, алкокси, гидрокси, алкил, алкенил, циано, нитро, R⁷R⁸N, ацил, R⁹OC=O, R¹⁰R¹¹NC=O или R¹⁰R¹¹NSO₂; R² - водород, галоген, алкокси, алкил, алкенил, галогеналкил, циано или R⁴⁸R⁴⁹N; R³, R⁴, R⁵, R⁶ - водород, алкил. Описана также фармацевтическая композиция и способ ингибирования активности катепсина S. Соединения могут быть использованы для лечения аутоиммунных болезней, опосредованных катепсином S. 3 н. и 40 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Данное изобретение относится к ряду замещенных пиразолов, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и промежуточным соединениям, используемым при их производстве, и к способам их применения.

Катепсин S (EC 3.4.22.27) представляет цистеинпротеазу семейства папаинов, найденную в основном в лизосомах. (Bromme, D.; McGrath, M.E. High Level Expression and Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S. Protein Science 1996, 5, 789-791).

Роль катепсина S в иммунной реакции заранее предопределена его локализацией в тканях: катепсин S найден в основном в лимфатических тканях, лимфатических узлах, селезенке, лимфоцитах В и макрофагах (Kirschke, H. Chapter 211. Cathepsin S. In Handbook of Proteolytic Enzymes. Barrett, A.J.; Rawlings, N.D.; Woessner, J.F., Eds. San Diego: Academic Press, 1998, pp.621-624). На животных моделях показано, что ингибиторы катепсина S модулируют присутствие антигена и являются эффективными на животных моделях астмы. (Riese, R.J.; Mitchell, R.N.; Villadangos, J.A.; Shi, G.-P.; Palmer, J.T.; Karp, E.R.; De Sanctis, G.T.; Ploegh H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Activity Regulates Antigen Presentation and Immunity. J. Clin. Invest. 1998, 101, 2351-2363 и Shi, G.-P.; Villadangos, J.A.; Dranoff, G.; Small, С.; Gu, L.; Haley, K.J.; Riese, R.; Ploegh, H.L.; Chapman, H.A. Cathepsin S Required for Normal MHC Class II Peptide Loading and Germinal Center Development Immunity 1999, 10, 197-206).

Мыши, у которых ген, кодирующий катепсин S, отсутствует, являются менее восприимчивыми к артриту, вызванному коллагеном, и их иммунные системы имеют ослабленную способность к реагированию на антигены (Nakagawa, T.Y.; Brissette, W.H.; Lira, P.D.; Griffiths, R.J.; Petrushova, N.; Stock, J.; McNeish, J.D.; Eastman, S.E.; Howard, E.D.; Clarke, S.R.M.; Rosloniec, E.F.; Elliott, E.A.; Rudensky, A.Y. Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentation and Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice, Immunity 1999, 10, 207-217).

Представленные в указанных документах данные показывают, что соединения, которые ингибируют протеолитическую активность, должны найти применение при лечении хронических аутоиммунных болезней, включающих, но без ограничения, волчанку, ревматоидный артрит и астму; и они имеют потенциальную полезность при модулировании иммунной реакции на трасплантацию тканей.

Ряд ингибиторов катепсина S представлен в литературе. Наиболее важные патенты перечислены ниже.

Некоторые дипептидилнитрилы в качестве ингибиторов катепсина S заявлены Novartis в: WO-99/24460 Altmann et al.

Дипептидилвинилсульфоны в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) заявлены Arris (в настоящее время Axys) в патенте США №5976858 Palmer, et. al.

Некоторые пептидилсульфонамиды в качестве ингибиторов цистеинпротеазы (включая катепсин S) заявлены Arris/Axys в патенте США №5776718 (правопреемник Arris, в настоящее время Axys) и в патенте США №6030946 Klaus, et. al. (правопреемник Axys).

Соединения, до некоторой степени подобные соединениям настоящего изобретения, описаны в следующих ссылках.

Winters, et. al. (Winters, G.; Sala, A.; Barone, D.; Baldoli, E.J. Med. Chem. 1985, 28, 934-940; Singh, P.; Sharma, R.C. Quant. Struct. - Act. Relat. 1990, 9, 29-32; Winters, G.; Sala, A.; Barone, D. в патенте США №4500525 (1985)) описали бициклические пиразолы показанного ниже типа. R никогда не содержит гетероциклическое кольцо и ингибирующая активность указанным молекулам в отношении протеазы не приписывается; они описаны в качестве модуляторов α1-адренергического рецептора.

Shutske et. al. заявили представленные ниже бициклические пиразолы. Пиридиновое кольцо в их системе является ароматическим (патент США №5264576, (1993) Shutske, G.M.; Kapples, K.J.; Tomer, J.D.)). Хотя в ссылке указывается, что R является связью с гетероциклом, в формуле изобретения только указывается, что R=водород. В ссылке отмечается, что соединения служат в качестве ингибиторов повторного захвата серотонина.

Соединение 2-[4-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил]пиримидин известно из ЕР-382637, в котором описаны пиримидины, имеющие анксиолитические свойства. Соединение и аналоги дополнительно описаны в ЕР-502786 в качестве сердечно-сосудистых средств и средств для лечения центральной нервной системы. Лекарственные средства, содержащие указанные соединения, раскрыты в ЕР-655248 и предназначены для использования при лечении нарушений желудочной секреции и в качестве противоязвенных средств. В WO-9721439 описаны лекарственные препараты, содержащие указанные соединения, предназначенные для лечения навязчиво-компульсивных состояний, приступов апноэ во сне, половых дисфункций, рвоты и укачивания.

Из WO 9853940 и Са 122: 314528 известны соединения 5-метил-3-фенил-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол и 5-бром-3-(2-хлорфенил)-1-[4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил]-1H-индазол, в особенности их гидрохлоридные соли, где данные и подобные соединения описаны в качестве ингибиторов киназы в первой из двух указанных ссылок и в качестве средств, обладающих сродством к рецепторам бензодиазепина, - в последней ссылке.

Настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть представлены формулой (I):

где

R¹ представляет водород, азидо, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁷R⁸N, C_2-8-ацил, R⁹OC=О, R¹⁰R¹¹NC=О или R¹⁰R¹¹NSO₂; или R¹ взят вместе с W, который описан ниже;

R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-галогеналкил, циано или R⁴⁸R⁴⁹N;

альтернативно, R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;

альтернативно R⁵ и R⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, R⁴⁰, R⁴⁰O-, R⁴⁰S-, R⁴⁰O(C_1-5-алкилена)-, R⁴⁰O(C=O)-, R⁴⁰(C=O)-, R⁴⁰(C=S)-, R⁴⁰(C=O)O-, R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, NHR⁶²(C=NH)-, NHR⁶²SO₂- и NHR⁶²(C=O)-;

R⁴⁰ представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, амино или моно- или ди(С_1-5-алкил)амино или R⁵⁸OR⁵⁹-, где R⁵⁸ представляет Н, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил или (С_1-5-гетероциклил)С_1-6-алкилен и R⁵⁹ представляет С_1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный С_1-5-гетероциклил; и

R⁶² может быть Н, в дополнение к значениям для R⁴⁰;

R⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R²⁷OC=O, R²⁸R²⁹NC=O, R²⁷SO, R²⁷SO₂ или R²⁸R²⁹NSO₂;

R⁸ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁷ и R⁸ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁹ представляет С_1-5-алкил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R²¹ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³⁰OC=O, R³¹R³²NC=O, R³⁰SO, R³⁰SO₂ или R³¹R³²NSO₂;

R²² представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R²¹ и R²² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R²³, R²⁶, R²⁷, R³⁰, R³³, R⁴⁴ и R⁵⁰ представляет С_1-5-алкил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R²⁴ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³³OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R³³SO, R³³SO₂ или R³⁴R³⁵NSO₂;

R²⁵ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R²⁴ и R²⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил;

альтернативно R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R²⁸, R²⁹, R³¹, R³², R³⁴, R³⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, С_1-5-алкил, фенил или С_1-5-гетероциклил;

альтернативно, независимо R²⁸ и R²⁹, R³¹ и R³², R³⁴ и R³⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ или R⁵¹ и R⁵² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

n равно 1 или 2;

G представляет С_3-6-алкендиил или С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, С_1-5-алкилом, С_1-5-алкокси, оксо, гидроксимино, СО₂R⁶⁰, R⁶⁰R⁶¹NCO₂, (L)-C_1-4-алкиленом, (L)-C_1-5-алкокси, N₃ или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;

каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-6-алкенил, фенил, бензил, фенетил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁶⁰ и R⁶¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

L представляет амино, моно- или ди-С_1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные азоты кольца могут быть необязательно замещены С_1-5-алкилом, бензилом, С_2-5-ацилом, С_1-5-алкилсульфонилом или С_1-5-алкилоксикарбонилом;

X представляет азот или R¹²C;

Y представляет азот или R¹³C;

Z представляет азот или R¹⁴C;

R¹² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²¹R²²N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²³OC=O, R²³O(C=O)NH-, R²³SO, R²²NHCO-, R²²NH(C=O)NH-, R²³(C_1-4-алкилен)-NHCO-, R²³SO₂ или R²³SO₂NH-;

R¹³ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁴²R⁴³N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R⁴⁴OC=O, R⁴⁴O(C=O)NH-, R⁴⁴SO, R⁴³NHCO-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴⁴(C_1-4-алкилен)NHCO-, R⁴⁴SO₂ или R⁴⁴SO₂NH-;

R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²⁴R²⁵N, C_2-8-ацил, С_1-5-галогеналкил, С_1-5-гетероциклил, (С_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²⁶OC=O, R²⁶O(C=O)NH-, R²⁶SO, R²⁵NHCO-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁶(C_1-4-алкилен)NHCO-, R²⁶SO₂ или R²⁶SO₂NH-;

альтернативно, R¹² и R¹³ или R¹² и R² или R¹³ и R¹⁴ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;

Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкила, С_2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R¹⁵R¹⁶N, R¹⁷SO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO, R¹⁷OC=O, R¹⁵R¹⁶NC=O, C_1-5-галогеналкила, С_1-5-галогеналкокси, С_1-5-галогеналкилтио и С_1-5-алкилтио;

R¹⁵ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵³OC=O, R⁵⁴R⁵⁵NC=O, R⁵³S, R⁵³SO, R⁵³SO₂ или R⁵⁴R⁵⁵NSO₂;

R¹⁶ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R¹⁵ и R¹⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹⁷ и R⁵³ представляет С_1-5-алкил, фенил или С_1-5-гетероциклил;

каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо представляет водород, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил или С_1-5-гетероциклил;

альтернативно, R⁵⁴ и R⁵⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

W представляет SO₂, С=О, CHR²⁰ или ковалентную связь; или W и R¹, взятые вместе с 6-членным кольцом, к которому они присоединены, образуют одну из следующих двух формул:

где Х_а является О, S или N; и Х_b является О, S или SO₂;

R²⁰ представляет водород, С_1-5-алкил, фенил, бензил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R⁴² представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁴⁵OC=O, R⁴⁶R⁴⁷NC=O, R⁴⁵SO, R⁴⁵SO₂ или R⁴⁶R⁴⁷NSO₂;

R⁴³ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно, R⁴² и R⁴³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁴⁴ представляет С_1-5-алкил, С_2-5алкенил, фенил, нафтил или С_1-5-гетероциклил;

R⁴⁸ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, С_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵⁰OC=O, R⁵¹R⁵²NC=O, R⁵⁰SO, R⁵⁰SO₂ или R⁵¹R⁵²NSO₂;

R⁴⁹ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или С_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁴⁸ и R⁴⁹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; и

где каждая из вышеуказанных гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иным образом и в добавление к установленным заместителям, необязательно и независимо замещена 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, С_1-5-алкила, С_1-5-алкокси, -СООН, С_2-6-ацила, [ди(С_1-4-алкил)амино]C_2-5-алкилена, [ди(С_1-4-алкил)амино]C_2-5-алкил-NHCO- и С_1-5-галогеналкокси;

или их фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров или амидов, включающих их стереоизомерную форму.

Представленные соединения являются ингибиторами протеолитической активности человеческого катепсина S, обладающими высоким сродством. Для использования в медицине может быть желательным получение фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).

Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь один стереогенный атом и могут существовать в виде двух энантиомеров. Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметь два или более стереогенных атома и могут, кроме того, существовать в виде диастереомеров. Специалистам в данной области понятно, что все указанные стереоизомеры и их смеси в любом соотношении входят в объем настоящего изобретения.

Другой аспект настоящего изобретения предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Дополнительный вариант изобретения представляет способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание указанного соединения, описанного выше, с подходящим фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также рассматривает фармацевтические композиции, содержащие более чем одно соединение формулы (I), и композиции, содержащие соединение формулы (I) и другое фармацевтически активное средство.

Изобретение относится также к способу лечения, в случае необходимости, расстройств или состояний субъекта, опосредованных ферментом катепсином S, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества любого из соединений или фармацевтических композиций, указанных выше. Если вводят более одного активного ингредиента, терапевтически эффективное количество может быть объединенным эффективным количеством. Описанные в данном изобретении соединения ингибируют протеазную активность человеческого катепсина S, - фермента, включенного в иммунную реакцию. В предпочтительных вариантах ингибирование катепсина S является селективным. Соединения и композиции, согласно изобретению, как таковые, являются пригодными для профилактики, ингибирования или лечения аутоиммунных болезней, таких как волчанка, ревматоидный артрит и астма, и для профилактики, ингибирования или лечения отторжения тканей трансплантанта.

Дополнительные отличительные особенности и преимущества изобретения будут очевидны из нижеприведенного подробного описания, включающего примеры и приложенную формулу изобретения.

Подробное описание изобретения

Изобретение относится к соединениям пиразола формулы (I), способам их получения, содержащим их композициям и способам их применения, предназначенным для лечения болезней и состояний, включающих таковые, опосредованные катепсином S.

А. Термины

Ниже определены следующие термины и их употребление в описании.

″Алкил″ включает необязательно замещенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью и, по меньшей мере, с одним водородом, удаленным для образования радикальной группы. Алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, втор-пентил, гексил, гептил, октил и т.д. Алкил включает циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

″Алкенил″ включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной двойной связью (sp²). Алкенилы включают этенил (или винил), проп-1-енил, проп-2-енил (или аллил), изопропенил (или 1-метилвинил), бут-1-енил, бут-2-енил, бутадиенилы, пентенилы, гекса-2,4-диенил и т.д. Углеводородные радикалы, имеющие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, объединены в данном описании в виде группы алкинилов. Алкенил включает циклоалкенил. В изобретение включены цис- и транс- или (Е)- и (Z)-формы.

″Алкинил″ включает необязательно замещенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью и, по меньшей мере, с одной углерод-углеродной тройной связью (sp). Алкинилы включают этинил, пропинилы, бутинилы и пентинилы. Углеводородные радикалы, имеющие как двойные, так и тройные связи, такие как 2-пентен-4-инил, объединены в данном описании в виде группы алкинилов. Алкинил не включает циклоалкинил.

″Алкокси″ включает необязательно замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью и концевым кислородом, связывающим алкильную группу с остальной частью молекулы. Алкокси включает метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, трет-бутокси, пентокси и т.д. ″Аминоалкил″, ″тиоалкил″ и ″сульфонилалкил″ аналогичны алкокси при замене концевого атома кислорода алкокси, например, соответственно NH (или NR), S и SO₂. Гетероалкил включает алкокси, аминоалкил, тиоалкил и т.д.

″Арил″ включает фенил, нафтил, бифенилил, тетрагидронафтил и т.д., любой из которых может быть необязательно замещен. Арил включает также арилалкильные группы, такие как бензил, фенетил и фенилпропил. Арил включает циклическую систему, содержащую необязательно замещенное 6-членное карбоциклическое ароматическое кольцо, причем система может быть бициклической, мостиковой и/или конденсированной. Система может включать циклические структуры, которые являются ароматическими или частично или полностью насыщенными. Примеры циклических систем включают инденил, пенталенил, 1-4-дигидронафтил, инданил, бензимидазолил, бензотиофенил, индолил, бензофуранил, изохинолинил и т.д.

″Гетероциклил″ включает необязательно замещенные ароматические и неароматические циклические структуры, имеющие в цикле атомы углерода и, по меньшей мере, один гетероатом (О, S, N) или гетероатомную группу (SO₂, CO, CONH, COO). Если не указано иным образом, гетероциклический радикал может иметь валентность, связывающую его с остальной частью молекулы, такой как 3-фурил или 2-имидазолил, через атом углерода или, такой как N-пиперидил или 1-пиразолил, через гетероатом. Моноциклический гетероциклил предпочтительно имеет циклические атомы в количестве между 4 и 7 или между 5 и 6; в цикле могут быть гетероатомы или гетероатомные группы в количестве между 1 и 5, и предпочтительно между 1 и 3. Гетероциклил может быть насыщенным, ненасыщенным, ароматическим (например, гетероарил), неароматическим или конденсированным.

Гетероциклил включает также конденсированные, например бициклические кольца, такие как те, которые необязательно конденсированы с необязательно замещенным карбоциклическим или гетероциклическим пяти- или шестичленным ароматическим кольцом. Так, например, ″гетероарил″ включает необязательно замещенное шестичленное гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота, конденсированное с необязательно замещенным пяти- или шестичленным карбоциклическим или гетероциклическим ароматическим кольцом. Указанное гетероциклическое пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, конденсированное с указанным пяти- или шестичленным ароматическим кольцом, может содержать 1, 2 или 3 атома азота, когда оно является шестичленным кольцом, или 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из кислорода, азота и серы, когда оно является пятичленным кольцом.

Примеры гетероциклилов включают тиазолил, фурил, пиранил, изобензофуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, фуразанил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидил, пиперазинил, индолинил и морфолинил. Так, например, предпочтительные гетероциклилы или гетероциклические радикалы включают морфолинил, пиперазинил, пирролидинил, пиридил, циклогексилимино, циклогептилимино и более предпочтительно пиперидил.

Примеры, иллюстрирующие гетероарил, включают тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил.

″Ацил″ относится к карбонильной группе, связанной или с атомом водорода (т.е. формильная группа), или с необязательно замещенной алкильной или алкенильной цепью, или гетероциклилом.

″Гало″ или ″галоген″ включает фтор, хлор, бром и иод и предпочтительно хлор или бром в качестве заместителя.

″Алкандиил″ или ″алкилен″ представляет необязательно замещенные двухвалентные алкановые радикалы с прямой или разветвленной цепью, такие как, например, метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен.

″Алкендиил″, аналогично вышеуказанному, представляет необязательно замещенные двухвалентные алкеновые радикалы с прямой или разветвленной цепью, например, такие как пропенилен, бутенилен, пентенилен или гексенилен. В данных радикалах атом углерода, связывающий азот, предпочтительно не должен быть ненасыщенным.

″Ароил″ относится к карбонильной группе, связанной с необязательно замещенной арильной или гетероарильной группой, где арил и гетероарил имеют определения, указанные выше. В частности, бензоил представляет фенилкарбонил.

Как определено в данном описании, два радикала вместе с атомом(ами) азота, с которым(и) они связаны, могут образовывать необязательно замещенное 4-7-, 5-7- или 5-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Данные кольца могут быть такими, как определено выше в разделе ″Сущность изобретения″. Конкретные примеры таких колец представлены в следующем разделе.

″Фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды″ включают карбоксилатные соли (например, С_1-8-алкильные, циклоалкильные, арильные, гетероарильные или неароматические гетероциклические), аддитивные соли аминокислот, сложные эфиры и амиды, которые присутствуют при приемлемом/выгодном соотношении, являются фармакологически эффективными и подходящими для контакта с тканями больных, не вызывая чрезмерную токсичность, раздражение или аллергическую реакцию. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, фосфат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат и лаурилсульфонат. Они могут включать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, калий, кальций и магний, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, такие как тетраметиламмоний, метиламин, триметиламин и этиламин. Смотри, например: S.M.Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, который включен в данное описание в качестве ссылки. Типичные фармацевтически приемлемые амиды изобретения включают такие, которые являются производными аммиака, первичных С_1-6-алкиламинов и вторичных ди(С_1-6-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или 6-членные гетероциклические или гетероароматические кольцевые группы, содержащие, по меньшей мере, один атом азота и необязательно 1-2 дополнительных гетероатома. Предпочтительные амиды являются производными аммиака, С_1-3-алкилпервичных аминов и ди(С_1-2-алкил)аминов. Типичные фармацевтически приемлемые сложные эфиры согласно изобретению включают С_1-7-алкиловые, С_5-7-циклоалкиловые, фениловые и фенил(С_1-6)-алкиловые эфиры. Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры.

Термин ″больной″ или ″субъект″ включает млекопитающих, таких как люди и животные (собаки, кошки, лошади, крысы, кролики, мыши, приматы), необходимых для наблюдения, эксперимента, лечения или профилактики в связи с релевантной болезнью или состоянием. Больной или субъект предпочтительно является человеком.

″Композиция″ включает продукт, содержащий установленные ингредиенты в определенных количествах, а также любой продукт, который получен непосредственно или косвенно из комбинаций установленных ингредиентов в определенных количествах.

″Терапевтически эффективное количество″ или ″эффективное количество″ означает количество активного соединения или лекарственного средства, которое вызывает биологическую или лекарственную реакцию в тканях животного или человека, которое(ый) обследуется исследователем, ветеринарным врачом, лечащим врачом или другим практикующим врачом, и способствует смягчению симптомов болезни или расстройства, подвергаемых лечению.

В отношении различных радикалов, представленных в данном описании и формуле изобретения, целесообразно сделать три общих замечания. Первое замечание касается валентности. Что касается всех углеводородных радикалов, независимо от того являются они насыщенными, ненасыщенными или ароматическими и циклическими или нециклическими, с прямой или разветвленной цепью, и также аналогично всех гетероциклических радикалов, то каждый радикал включает замещенные радикалы указанного типа и одновалентные, двухвалентные и многовалентные радикалы, указанные в контексте формулы изобретения. Контекст будет указывать, что заместитель представляет алкилен или углеводородный радикал, по меньшей мере, с двумя удаленными атомами водорода (двухвалентный) или с большим числом удаленных атомов водорода (многовалентный). Примером двухвалентного радикала, связывающего две части молекулы, является G в формуле (I), который связывает два кольца.

Во-вторых, следует иметь в виду, что радикалы или структурные фрагменты, определенные в данном описании, включают замещенные радикалы или структурные фрагменты. Гидрокарбилы включают одновалентные радикалы, содержащие углерод и водород, такие как алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил и циклоалкенил (или ароматические или ненасыщенные), а также соответствующие двухвалентные радикалы, такие как алкилен, алкенилен, фенилен и т.д. Гетерокарбилы включают одновалентные и двухвалентные радикалы, содержащие углерод, водород и, по меньшей мере, один гетероатом. Примеры одновалентных гетерокарбилов включают ацил, ацилокси, алкоксиацил, гетероциклил, гетероарил, ароил, бензоил, диалкиламино, гидроксиалкил и т.д. При использовании, например, термина ″алкил″ следует иметь в виду, что ″алкил″ включает замещенный алкил, имеющий один или несколько заместителей, например, 1-5, 1-3 или 2-4 заместителя. Заместители могут быть одинаковыми (дигидрокси, диметил), подобными (хлорфтор) или разными (хлорбензил- или аминометилзамещенный). Примеры замещенного алкила включают галогеналкил (такой как фторметил, хлорметил, дифторметил, перхлорметил, 2-бромэтил, перфторметил и 3-иодциклопентил), гидроксиалкил (такой как гидроксиметил, гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, аминоалкил (такой как аминометил, 2-аминоэтил, 3-аминопропил и 2-аминопропил), нитроалкил, алкилалкил и т.д. Ди(С_1-6-алкил)аминогруппа включает независимо выбранные алкильные группы, образующие, например, метилпропиламино и изопропилметиламино, кроме диалкиламиногрупп, имеющих две одинаковые алкильные группы, такие как диметиламино или диэтиламино.

В-третьих, имеются в виду только стабильные соединения. Так, например, когда имеется группа NR'R" и R может быть алкенильной группой, двойная связь имеет, по меньшей мере, один углерод, удаленный от азота, чтобы избежать образования енамина. Подобно, если пунктирная линия представляет необязательную sp² связь, то в случае ее отсутствия, включен(ы) соответствующий(е) атом(ы) водорода.

Предпочтительные заместители Ar включают метил, метокси, фторметил, дифторметил, перфторметил (трифторметил), 1-фторэтил, 2-фторэтил, этокси, фтор, хлор и бром и в особенности метил, бром, хлор, перфторметил, перфторметокси, метокси и фтор. Предпочтительными примерами заместителей Ar или Ar₁ являются 4-замещенный или 3,4-дизамещенный фенил.

Соединения изобретения дополнительно описаны в следующем разделе.

В. Соединения

Изобретение относится к соединениям формулы (I), которые описаны в разделе ″Сущность изобретения″.

Предпочтительные соединения включают такие соединения, где:

(а) R¹ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, циано, нитро, R⁷R⁸N, C_2-6-ацил или R¹⁰R¹¹NSO₂;

(b) R¹ представляет галоген, циано, нитро, R⁷R⁸N или R¹⁰R¹¹NSO₂;

(c) R² представляет водород;

(d) каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород илиС_1-3-алкил;

(e) один из R³ и R⁴ представляет водород;

(f) каждый из R³ и R⁴ представляет водород;

(g) один из R⁵ и R⁶ представляет водород и другой - 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил, необязательно замещенный;

(h) R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют шестичленный гетероциклил;

(i) R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный такими группами, как R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, R⁴⁰NHCO₂, R⁴⁰(C=O)- или R⁴⁰N(C=O)-;

(j) каждый из R⁷, R⁸, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵ независимо представляет водород или С_1-5-алкил; или каждый из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵ могут быть независимо взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

(k) по меньшей мере, один из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵, взятых вместе, представляет морфолинил, пиперидинил или пирролидинил;

(l) каждый из R⁹, R²³, R²⁶ и R²⁷ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;

(m) G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;

(n) G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;

(о) Х представляет азот;

(р) Y является CR¹³;

(q) Z является CR¹⁴;

(r) X является СН;

(s) R¹² представляет водород, R²²O(C=O)NH-, R²²NH(C=O)NH-, R²²SO₂NH, R²³SO или R²³SO₂ и R¹³ представляет водород, R⁴³O(C=O)NH-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴³SO₂NH, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂;

(t) R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N;

(u) R¹⁴ представляет галоген, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃;

(v) Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, причем указанный заместитель или заместители находятся в положении 4 или в положении 3 и 4 соответственно;

(w) W является SO₂, С=О или CHR²⁰;

(x) W представляет ковалентную связь;

(y) W и R¹, взятые вместе, соответствуют формуле (I)(a);

(z) W и R¹, взятые вместе, соответствуют формуле (I)(b);

(aa) один из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²³SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N; и G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, С_1-3-алкилом, (L)-C_1-5-алкилокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-;

(bb) каждый из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет шестичленное кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, С_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²²SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, С_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N и G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или (L)-C_1-5-алкиламино;

(cc) Ar представляет фенил; и

(dd) комбинации вышеуказанных.

Конкретные предпочтительные соединения включают в качестве примеров соединения, представленные в данном описании, такие как: 1-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина; 1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина; сложный метиловый эфир 3-амино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-бензойной кислоты; 3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламин; 1-[2-(4-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил]-3-метилмочевина; амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; сложный метиловый эфир [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты; амид 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; сложный метиловый эфир 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты; 1-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол; 2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; амид 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; 2-(4-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; 1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4[(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон; 1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин; 2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил; N-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамид; амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; и 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновая кислота.

Кроме того, предпочтительные соединения включают такие, где Ar выбран из 4-трифторметилфенила, 4-бромфенила, 4-хлорфенила, 4-хлор-3-метилфенила и 3,4-дихлорфенила.

Более предпочтительные соединения включают соединения в примерах 19, 27 и 33.

Родственные соединения

Изобретение предусматривает соединения, описанные выше, и их аналоги, фармацевтически приемлемые формы раскрытых соединений, такие как соли, сложные эфиры, амиды, кислоты, гидраты или их сольватированные формы; замаскированные или защищенные формы; и рацемические смеси или энантиомерно или оптически чистые формы. Родственные соединения включают также соединения изобретения, которые модифицированы для обнаружения, например, меченные изотопами ¹⁸F для использования в качестве пробы в томографии с позитронным излучением (PET) или в компьютерной томографии с однофотонной эмиссией (SPECT).

Изобретение также включает соединения, описанные выше, имеющие одну или несколько функциональных групп (например, гидроксил, амино или карбоксил), замаскированных защитной группой. Смотри, например, Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd ed., (1999) John Wiley & Sons, NY. Некоторые из указанных замаскированных или защищенных соединений являются фармацевтически приемлемыми; другие будут пригодными в качестве промежуточных соединений. Полученные синтезом промежуточные соединения и способы, раскрытые в данном описании, и небольшие их модификации также входят в объем изобретения.

Защитные группы для гидроксила

Защита для гидроксильной группы включает простые метиловые эфиры, простые замещенные метиловые эфиры, простые замещенные этиловые эфиры, простые замещенные бензиловые эфиры и простые силиловые эфиры.

Простые замещенные метиловые эфиры

Примеры простых замещенных метиловых эфиров включают метоксиметиловый, метилтиометиловый, трет-бутилтиометиловый, (фенилдиметилсилил)метоксиметиловый, бензилоксиметиловый, п-метоксибензилоксиметиловый, (4-метоксифенокси)метиловый, гваяколметиловый, трет-бутоксиметиловый, 4-пентенилоксиметиловый, силоксиметиловый, 2-метоксиэтоксиметиловый, 2,2,2-трихлорэтоксиметиловый, бис(2-хлорэтокси)метиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, тетрагидропираниловый, 3-бромтетрагидропираниловый, тетрагидротиопираниловый, 1-метоксициклогексиловый, 4-метокситетрагидропираниловый, 4-метокситетрагидротиопираниловый, S,S-диоксидо 4-метокситетрагидротиопираниловый, 1-[(2-хлор-4-метил)фенил]-4-метоксипиперидин-4-иловый, 1,4-диоксан-2-иловый, тетрагидрофураниловый, тетрагидротиофураниловый и 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидро-7,8,8-триметил-4,7-метанбензофуран-2-иловый.

Простые замещенные этиловые эфиры

Примеры простых замещенных этиловых эфиров включают 1-этоксиэтиловый, 1-(2-хлорэтокси)этиловый, 1-метил-1-метоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилоксиэтиловый, 1-метил-1-бензилокси-2-фторэтиловый, 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-триметилсилилэтиловый, 2-(фенилселенил)этиловый, трет-бутиловый, аллиловый, п-хлорфениловый, п-метоксифениловый, 2,4-динитрофениловый и бензиловый.

Простые замещенные бензиловые эфиры

Примеры простых замещенных бензиловых эфиров включают п-метоксибензиловый, 3,4-диметоксибензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-галогенбензиловый, 2,6-дихлорбензиловый, п-цианобензиловый, п-фенилбензиловый, 2- и 4-пиколиловый, N-оксидо 3-метил-2-пиколиловый, дифенилметиловый, п,п'динитробензгидриловый, 5-дибензосубериловый, трифенилметиловый, α-нафтилдифенилметиловый, п-метоксифенилдифенилметиловый, ди(п-метоксифенил)фенилметиловый, три(п-метоксифенил)метиловый, 4-(4'бромфенацилокси)фенилдифенилметиловый, 4,4'4''трис(4,5-дихлорфталимидофенил)метиловый, 4,4'4''трис(левулиноилоксифенил)метиловый, 4,4'4''трис(бензоилоксифенил)метиловый, 3-(имидазол-1-илметил)бис(4'4''диметоксифенил)метиловый, 1,1-бис(4-метоксифенил)-1'пиренилметиловый, 9-антриловый, 9-(9-фенил)ксантениловый, 9-(9-фенил-10-оксо)антриловый, 1,3-бензодитиолан-2-иловый и S,S-диоксидо бензоизотиазолиловый.

Простые силиловые эфиры

Примеры простых силиловых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, триизопропилсилиловый, диметилизопропилсилиловый, диэтилизопропилсилиловый, диметилгексилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, трет-бутилдифенилсилиловый, трибензилсилиловый, три-п-ксилилсилиловый, трифенилсилиловый, дифенилметилсилиловый и трет-бутилметоксифенилсилиловый.

Сложные эфиры

Кроме защиты в виде простых эфиров, гидроксильная группа может быть защищена в виде сложного эфира. Примеры сложных эфиров включают формиат, бензоилформиат, ацетат, хлорацетат, дихлорацетат, трихлорацетат, трифторацетат, метоксиацетат, трифенилметоксиацетат, феноксиацетат, п-хлорфеноксиацетат, п-Р-фенилацетат, 3-фенилпропионат, 4-оксопентаноат(левулинат), 4,4-(этилендитио)пентаноат, пивалоат, адамантоат, кротонат, 4-метоксикротонат, бензоат, п-фенилбензоат, 2,4,6-триметилбензоат(мезитоат).

Карбонаты

Примеры карбонатных защитных групп включают метил, 9-флуоренилметил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(фенилсульфонил)этил, 2-(трифенилфосфино)этил, изобутил, винил, аллил, п-нитрофенил, бензил, п-метоксибензил, 3,4-диметоксибензил, о-нитробензил, п-нитробензил, S-бензилтиокарбонат, 4-этокси-1-нафтил и метилдитиокарбонат.

Продукты сопутствующего расщепления

Примеры продуктов сопутствующего расщепления включают 2-иодбензоат, 4-азидобутират, 4-нитро-4-метилпентаноат, о-(дибромметил)бензоат, 2-формилбензолсульфонат, 2-(метилтиометокси)этилкарбонат, 4-(метилтиометокси)бутират и 2-(метилтиометоксиметил)бензоат.

Смешанные сложные эфиры

Примеры смешанных сложных эфиров включают 2,6-дихлор-4-метилфеноксиацетат, 2,6-дихлор-4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксиацетат, 2,4-бис(1,1-диметилпропил)феноксиацетат, хлордифенилацетат, изобутират, моносукциноат, (Е)-2-метил-2-бутеноат(тиглоат), о-(метоксикарбонил)бензоат, п-Р-бензоат, α-нафтоат, нитрат, алкил-N,N,N'N'-тетраметилфосфордиамидат, N-фенилкарбамат, борат, диметилфосфинотиоил и 2,4-динитрофенилсульфенат.

Сульфонаты

Примеры сульфонатов включают сульфат, метансульфонат(мезилат), бензилсульфонат и тозилат.

Аминозащитные группы

Защита для аминогруппы включает карбаматы, амиды и специальные защитные -NH-группы.

Примеры карбаматов включают метил- и этилкарбаматы, замещенные этилкарбаматы, карбаматы сопутствующего расщепления, карбаматы фотолитического расщепления, производные типа мочевины и смешанные карбаматы.

Карбаматы

Примеры метил- и этилкарбаматов включают метил и этил, 9-флуоренилметил, 9-(2-сульфо)флуоренилметил, 9-(2,7-дибром)флуоренилметил, 2,7-ди-трет-бутил[9-(10,10-диоксо-10,10,10,10-тетрагидротиоксантил)]метил и 4-метоксифенацил.

Замещенные этилкарбаматы

Примеры замещенных этилкарбаматов включают 2,2,2-трихлорэтил, 2-триметилсилилэтил, 2-фенилэтил, 1-(1-адамантил)-1-метилэтил, 1,1-диметил-2-галогенэтил, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил, 1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтил, 1-метил-1-(4-бифенилил)этил, 1-(3,5-ди-трет-бутилфенил)-1-метилэтил, 2-(2' и 4'пиридил)этил, 2-(N,N-дициклогексилкарбоксамидо)этил, трет-бутил, 1-адамантил, винил, аллил, 1-изопропилаллил, циннамил, 4-нитроциннамил, 8-хинолил, N-гидроксипиперидинил, алкилдитио, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил, п-бромбензил, п-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилсульфинилбензил, 9-антрилметил и дифенилметил.

Продукты сопутствующего расщепления

Примеры продуктов сопутствующего расщепления включают 2-метилтиоэтил, 2-метилсульфонилэтил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, [2-(1,3-дитианил]метил, 4-метилтиофенил, 2,4-диметилтиофенил, 2-фосфониоэтил, 2-трифенилфосфониоизопропил, 1,1-диметил-2-цианоэтил, м-хлор-п-ацилоксибензил, п-(дигидроксиборил)бензил, 5-бензизоксазолилметил и 2-(трифторметил)-6-хромонилметил.

Продукты фотолитического расщепления

Примеры продуктов фотолитического расщепления включают m-нитрофенил, 3,5-диметоксибензил, о-нитробензил, 3,4-диметокси-6-нитробензил и фенил(о-нитрофенил)метил.

Производные типа мочевины

Примеры производных типа мочевины включают производное фенотиазинил-(10)-карбонила, N'-п-толуолсульфониламинокарбонил и N'-фениламинотиокарбонил.

Смешанные карбаматы

Примеры смешанных карбаматов включают трет-амил, S-бензилтиокарбамат, п-цианобензил, циклобутил, циклогексил, циклопентил, циклопропилметил, п-децилоксибензил, диизопропилметил, 2,2-диметилоксикарбонилвинил, о-(N,N-диметилкарбоксамидо)бензил, 1,1-диметил-3-(N,N-диметилкарбоксамидо)пропил, 1,1-диметилпропинил, ди(2-пиридил)метил, 2-фуранилметил, 2-иодэтил, изоборнил, изобутил, изоникотинил, п-(п'метоксифенилазо)бензил, 1-метилциклобутил, 1-метилциклогексил, 1-метил-1-циклопропилметил, 1-метил-1-(3,5-диметоксифенил)этил, 1-метил-1-(п-фенилазофенил)этил, 1-метил-1-фенилэтил, 1-метил-1-(4-пиридил)этил, фенил, п-(фенилазо)бензил, 2,4,6-три-трет-бутилфенил, 4-(триметиламмоний)бензил и 2,4,6-триметилбензил.

Примеры амидов включают:

Амиды

N-формил, N-ацетил, N-хлорацетил, N-трихлорацетил, N-трифторацетил, N-фенилацетил, N-3-фенилпропионил, N-пиколиноил, N-3-пиридилкарбоксамид, производное N-бензоилфенилаланила, N-бензоил, N-п-фенилбензоил.

Продукты сопутствующего расщепления

N-o-нитрофенилацетил, N-o-нитрофеноксиацетил, N-ацетоацетил, (N′-дитиобензилоксикарбониламино)ацетил, N-3-(п-гидроксифенил)пропионил, N-3-(o-нитрофенил)пропионил, N-2-метил-2-(о-нитрофенокси)пропионил, N-2-метил-2-(о-фенилазофенокси)пропионил, N-4-хлорбутирил, N-3-метил-3-нитробутирил, N-o-нитроциннамоил, производное N-ацетилметионина, N-o-нитробензоил, N-o-(бензоилоксиметил)бензоил и 4,5-дифенил-3-оксазолин-2-он.

Циклические производные имидов

N-фталимид, N-дитиасукциноил, N-2,3-дифенилмалеоил, N-2,5-диметилпирролил, аддукт N-1,1,4,4-тетраметилдисилилазоциклопентана, 5-замещенный 1,3-диметил-1,3,5-триазациклогексан-2-он, 5-замещенный 1,3-дибензил-1,3,5-триазациклогексан-2-он и 1-замещенный 3,5-динитро-4-пиридонил.

Специальные защитные -NH-группы

Примеры специальных защитных NH-групп включают:

N-алкил- и N-ариламины

N-метил, N-аллил, N-[2-(триметилсилил)этокси]метил, N-3-ацетоксипропил, N-(1-изопропил-4-нитро-2-оксо-3-пирролин-3-ил), соли четвертичного аммония, N-бензил, N-ди(4-метоксифенил)метил, N-5-дибензосуберил, N-трифенилметил, N-(4-метоксифенил)дифенилметил, N-9-фенилфлуоренил, N-2,7-дихлор-9-флуоренилметилен, N-ферроценилметил и N-2-пиколиламин N'-оксид.

Производные иминов

N-1,1-диметилтиометилен, N-бензилиден, N-п-метоксибензилиден, N-дифенилметилен, N-[(2-пиридил)мезитил]метилен и N-(N'N'-диметиламинометилен).

Защита для карбонильной группы

Ациклические ацетали и кетали

Примеры ациклических ацеталей и кеталей включают диметил, бис(2,2,2-трихлорэтил), дибензил, бис(2-нитробензил) и диацетил.

Циклические ацетали и кетали

Примеры циклических ацеталей и кеталей включают 1,3-диоксаны, 5-метилен-1,3-диоксан, 5,5-дибром-1,3-диоксан, 5-(2-пиридил)-1,3-диоксан, 1,3-диоксоланы, 4-бромметил-1,3-диоксолан, 4-(3-бутенил)-1,3-диоксолан, 4-фенил-1,3-диоксолан, 4-(2-нитрофенил)-1,3-диоксолан, 4,5-диметоксиметил-1,3-диоксолан, О,О'фенилендиокси и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодиоксепин.

Ациклические дитиоацетали и -кетали

Примеры ациклических дитиоацеталей и -кеталей включают S,S'-диметил, S,S'-диэтил, S,S'-дипропил, S,S'-дибутил, S,S'-дипентил, S,S'-дифенил, S,S'-дибензил и S,S'-диацетил.

Циклические дитиоацетали и -кетали

Примеры циклических дитиоацеталей и -кеталей включают 1,3-дитиан, 1,3-дитиолан и 1,5-дигидро-3Н-2,4-бензодитиепин.

Ациклические монотиоацетали и -кетали

Примеры ациклических монотиоацеталей и -кеталей включают О-триметилсилил-S-алкил, О-метил-S-алкил или -S-фенил и О-метил-S-2-(метилтио)этил.

Циклические монотиоацетали и -кетали

Примеры циклических монотиоацеталей и -кеталей включают 1,3-оксатиоланы.

Смешанные производные

О-замещенные цианогидрины

Примеры О-замещенных цианогидринов включают О-ацетил, О-триметилсилил, О-1-этоксиэтил и О-тетрагидропиранил.

Замещенные гидразоны

Примеры замещенных гидразонов включают N,N-диметил и 2,4-динитрофенил.

Производные оксимов

Примеры производных оксимов включают О-метил, О-бензил и О-фенилтиометил.

Имины

Замещенные производные метилена, циклические производные

Примеры замещенного метилена и циклических производных включают оксазолидины, 1-метил-2-(1'-гидроксиалкил)имидазолы, N,N'-диметилимидазолидины, 2,3-дигидро-1,3-бензотиазолы, аддукты диэтиламина и комплекс метилалюминий бис(2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид) (MAD).

Защита для карбоксильной группы

Сложные эфиры

Замещенные сложные метиловые эфиры

Примеры замещенных сложных метиловых эфиров включают 9-флуоренилметиловый, метоксиметиловый, метилтиометиловый, тетрагидропираниловый, тетрагидрофураниловый, метоксиэтоксиметиловый, 2-(триметилсилил)этоксиметиловый, бензилоксиметиловый, фенациловый, п-бромфенациловый, α-метилфенациловый, п-метоксифенациловый, карбоксамидометиловый и N-фталимидометиловый.

2-замещенные сложные этиловые эфиры

Примеры 2-замещенных сложных этиловых эфиров включают 2,2,2-трихлорэтиловый, 2-галогенэтиловый, ω-хлоралкиловый, 2-(триметилсилил)этиловый, 2-метилтиоэтиловый, 1,3-дитианил-2-метиловый, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этиловый, 2-(п-толуолсульфонил)этиловый, 2-(2'-пиридил)этиловый, 2-(дифенилфосфино)этиловый, 1-метил-1-фенилэтиловый, трет-бутиловый, циклопентиловый, циклогексиловый, аллиловый, 3-бутен-1-иловый, 4-(триметилсилил)-2-бутен-1-иловый, циннамиловый, α-метилциннамиловый, фениловый, п-(метилмеркапто)фениловый и бензиловый.

Замещенные сложные бензиловые эфиры

Примеры замещенных сложных бензиловых эфиров включают трифенилметиловый, дифенилметиловый, бис(о-нитрофенил)метиловый, 9-антрилметиловый, 2-(9,10-диоксо)антрилметиловый, 5-дибензосубериловый, 1-пиренилметиловый, 2-(трифторметил)-6-хлорметиловый, 2,4,6-триметилбензиловый, п-бромбензиловый, о-нитробензиловый, п-нитробензиловый, п-метоксибензиловый, 2,6-диметоксибензиловый, 4-(метилсульфинил)бензиловый, 4-сульфобензиловый, пиперониловый, 4-пиколиловый и п-Р-бензиловый.

Сложные силиловые эфиры

Примеры сложных силиловых эфиров включают триметилсилиловый, триэтилсилиловый, трет-бутилдиметилсилиловый, изо-пропилдиметилсилиловый, фенилдиметилсилиловый и ди-трет-бутилметилсилиловый.

Активированные сложные эфиры

Примеры активированных сложных эфиров включают тиолы.

Смешанные производные

Примеры смешанных производных включают оксазолы, 2-алкил-1,3-оксазолины, 4-алкил-5-оксо-1,3-оксазолидины, 5-алкил-4-оксо-1,3-диоксоланы, орто-эфиры, комплекс фенильной группы и пентаминокобальта (III).

Сложные станниловые эфиры

Примеры сложных станниловых эфиров включают триэтилстанниловый и три-н-бутилстанниловый.

Амиды и гидразиды

Амиды

Примеры амидов включают N,N-диметил, пирролидинил, пиперидинил, 5,6-дигидрофенантридинил, о-нитроанилиды, N-7-нитроиндолил, N-8-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолил и п-Р-бензолсульфонамиды.

Гидразиды

Примеры гидразидов включают N-фенил- и N,N'-диизопропилгидразиды.

С.Синтез

Соединения настоящего изобретения могут быть получены традиционными способами синтеза, принятыми в органической химии, и основными или комбинированными способами в соответствии со схемами 1-11, представленными ниже, и типичными, подробно описанными примерами 1-24. Специалисты в данной области могут модифицировать и адаптировать предусмотренное в данном описании руководство для получения раскрытых соединений.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

Схема 4

Схема 5

Схема 6

Схема 7

Схема 8

Схема 9

Схема 10

Схема 11

D. Композиция и введение

Настоящие соединения ингибируют протеолитическую активность человеческого катепсина S и поэтому являются полезными в медицине в качестве лекарственного средства, в особенности в способах лечения больных, страдающих от расстройств или состояний, которые модулируются или регулируются ингибированием активности катепсина S.

Изобретение относится к способу лечения состояния субъекта, опосредованного катепсином S, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. Изобретение также предусматривает способ ингибирования активности катепсина S у субъекта, при этом способ включает введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. Третий способ представляет способ лечения аутоиммунной болезни или ингибирования прогрессирования аутоиммунной болезни у субъекта, причем способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей раскрытое соединение. Аутоиммунная болезнь может представлять, например, волчанку, ревматоидный артрит или, предпочтительно, астму. Изобретение также предусматривает способ лечения или ингибирования прогрессирования отторжения тканей трансплантата у субъекта, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение изобретения. Стадию введения можно осуществлять до, во время и/или после процедуры трансплантации ткани.

Ввиду ингибирующего действия на протеолитическую активность человеческого катепсина S, соединения настоящего изобретения могут быть сформулированы в виде различных лекарственных форм с целью их введения. Для получения таких фармацевтических композиций эффективное количество конкретного соединения в форме аддитивной соли основания или кислоты в качестве активного ингредиента однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

Носитель может иметь множество форм, зависящих от формы препарата, желательного для введения. Указанные фармацевтические композиции предпочтительно находятся в виде дозированной лекарственной формы, подходящей предпочтительно для перорального введения или парентерального введения. Так, например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения может быть использована любая среда из обычно используемых фармацевтических сред. Они включают воду, гликоли, масла, спирты и подобные среды в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазочные вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты, и подобные среды - в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду их простоты при введении, таблетки и капсулы представляют наиболее выгодные пероральные дозированные лекарственные формы, и в этом случае обычно используются твердые фармацевтические носители. Для композиций, предназначенных для парентерального введения, носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере, в виде большей части, хотя для способствования растворимости могут быть включены, например, другие ингредиенты. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут быть также получены суспензии для инъекций, и в этом случае могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобные вещества. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель обычно включает средство, усиливающее проникновение внутрь, и/или подходящее увлажняющее средство, необязательно объединенное с подходящими добавками любой природы, взятыми в минимальных дозах, которые не вызывают значительного вредного действия на кожу. Такие добавки могут способствовать чрескожному введению и/или могут быть полезными для получения желательных композиций. Полученные композиции могут быть введены различными способами, например, в виде чрескожного пластыря, в виде наклейки или мази. Кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей основной формой, являются более подходящими при получении водных композиций.

В особенности выгодно получать вышеуказанную фармацевтическую композицию в виде дозированной лекарственной формы, обеспечивающей простоту введения и равномерность дозирования. Дозированная лекарственная форма, используемая в данном описании, относится к физически дискретным единичным формам, подходящим в качестве одноразовых доз, при этом каждая единичная форма содержит заданное количество установленного активного ингредиента, подходящее для требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с метками или таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, порошки в пакетиках, облатки, растворы или суспензии для инъекций, разовые формы в количестве на чайную ложку и столовую ложку и т.д. и их отдельные многочисленные составные части.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты включают формы терапевтически активных нетоксичных аддитивных солей кислоты, которые соединения согласно изобретению способны образовывать. Они могут быть обычно получены обработкой основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородная или бромистоводородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, например такие как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, пальмовая и подобные кислоты. Термин ″аддитивная соль″ включает также сольваты, которые заявляемые соединения, а также их соли способны образовывать. Такие сольваты представляют собой, например, гидраты, алкоголяты и т.д. Солевая форма может быть превращена обработкой щелочью в форму свободного основания.

Стереоизомерная форма определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упоминается или не указано иным образом, то химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем данные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь (R)- или (S)-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Изобретение охватывает стереохимически изомерные формы, включающие диастереоизомеры, а также их смеси при любом соотношении заявляемых соединений. Заявляемые соединения могут также существовать в их таутомерных формах. Хотя такие формы точно не указаны выше, они предназначены для включения в объем настоящего изобретения.

Специалисты при лечении расстройств или состояний, опосредованных ферментом катепсином S, могут легко определить эффективную суточную дозу, исходя из результатов испытаний, представленных далее, и из другой информации. Обычно предполагается, что терапевтически эффективная доза будет составлять от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть подходящим введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более поддоз через соответствующие интервалы времени в течение дня. Такие поддозы могут быть сформулированы в виде дозированных лекарственных форм, содержащих, например, от 0,05 до 250 мг, и в особенности от 0,5 до 50 мг активного ингредиента в дозированной лекарственной форме. Примеры включают 2 мг, 4 мг, 7 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг и 35 мг лекарственные формы. Соединения изобретения могут быть также получены в виде лекарственных средств пролонгированного действия или в виде лекарственных средств, наносимых в форме подкожного или чрескожного пластыря. Заявляемые соединения могут быть также сформулированы в виде спрея или других поверхностных или вводимых внутрь лекарственных форм.

Как хорошо известно специалистам в данной области, точная дозировка и частота введения зависит от конкретно используемого соединения формулы (I), от особенностей состояния больного, подвергаемого лечению, тяжести состояния, возраста, массы тела и общего физического состояния конкретного больного, а также от других лекарственных средств, принимаемых больным. Кроме того, очевидно, что указанная эффективная суточная доза может быть уменьшена или увеличена, в зависимости от реакции подвергаемого лечению больного и/или в зависимости от мнения лечащего врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Диапазоны эффективной суточной дозы, указанные в данном описании, являются лишь ориентировочными.

Следующий раздел включает подробную информацию, относящуюся к получению, свойствам и применению раскрытых соединений.

Е. Примеры

Пример 1

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

А. 1-[3-[4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

К перемешиваемому раствору 50 г (0,35 моль) N-ацетил-4-пиперидона и 31 г (0,35 моль) морфолина в бензоле (350 мл) добавляли каталитическое количество (˜0,25 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь кипятили в течение 10 час. с обратным холодильником и ловушкой Дина-Старка. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт разбавляли СН₂Cl₂ (175 мл) и добавляли 50,0 мл (0,35 моль) Et₃N. Смесь охлаждали до 0°С и с использованием капельной воронки в течение 1 часа медленно добавляли раствор 45,0 мл (0,35 моль) 4-хлорбензоилхлорида в СН₂Cl₂ (50 мл). Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли 1N HCl (150 мл) и интенсивно перемешивали в течение 3-х часов. Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×250 мл) и объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенное масло разбавляли EtOH (350 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному перемешиваемому раствору медленно добавляли 33,0 мл (1,06 моль) гидразина и смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, при этом в течение указанного времени образовывался белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшали до ˜150 мл и к смеси добавляли EtOAc (750 мл). Суспензию интенсивно перемешивали в течение 2-х часов, фильтровали и затем промывали EtOAc (2×200 мл) и сушили в вакууме с получением 41,4 г (42% за три стадии) бледно-желтого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂), R_f=0,3. MC (электрораспыление), m/z, вычисленное для С₁₄Н₁₄ClN₃O, [M+H]⁺ 276,08, найдено 276,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,65 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,64 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,58 (д, J=10,5 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,94 (с, 2H), 4,78 (с, 2H), 4,08 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,90 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,02 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,96 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,31 (с, 3H).

В. 1-[3-(4-хлорфенил)-1-(3-хлорпропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

К раствору 1-[3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (1,0 г, 5,4 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли Cs₂CO₃ (2,66 г, 8,2 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 1-бром-3-хлорпропан (1,28 г, 8,2 ммоль) и перемешивали в атмосфере N₂ при комнатной температуре в течение 36 часов. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Осаждался продукт. Водную порцию декантировали, к остатку добавляли воду и декантировали опять. Полутвердое вещество переносили в СН₂Cl₂ и пропускали через невысокую пробку из SiO₂ (5% MeOH/EtOAc) с получением 1,06 г (83%) бледно-желтого полутвердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₇Н₁₉Cl₂N₃O, 351,09; m/z найдено: 352,0 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров с соотношением 1:1): 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,20 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,94 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,76 (т, J=5,8 Гц, 1H), 3,52 (кв., J=6,1 Гц, 2H), 2,84 (т, J=5,5 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,37 (секстет, J=6,1 Гц, 2 H), 2,21 (с, 1,5 H), 2,16 (с, 1,5 H).

С. 1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

1-[3-(4-хлорфенил)-1-(3-хлорпропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон (0,053 г, 0,15 ммоль) растворяли в СН₃CN (0,5 мл) и добавляли раствор 1-(2-фторфенил)пиперазина (0,053 г, 0,30 ммоль) в СН₃CN (0,5 мл) и затем К₂СО₃ (0,031 г, 0,22 ммоль) и Bu₄NJ (0,018 г, 0,05 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 7 дней. После осуществления препаративной ТСХ (силикагель, 5% МеОН/EtOAc) получали 30 мг (41%) указанного в заголовке соединения. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₂₇Н₃₁ClFN₅O, 495,22; m/z найдено: 496,3 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃, смесь ротамеров с соотношением 1:1): 7,60 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,06-6,90 (м, 4H), 4,77 (с, 1H), 4,60 (с, 1H), 4,10 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,92 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,74 (т, J=5,7 Гц, 1H), 3,08 (ушир.с, 4H), 2,83 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,77 (т, J=5,7 Гц, 1H), 2,58 (ушир.с, 4H), 2,41-2,38 (м, 2H), 2,19 (с, 1,5H), 2,13 (с, 1,5H), 2,10-2,07 (м, 2H).

Пример 2

1-{3-(4-[хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил}этанон

А. 1-[3-(4-[хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

К перемешиваемому раствору 1,00 г (3,63 ммоль) 1-[3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона и 2,85 мл (36,3 ммоль) эпихлоргидрина добавляли 1,30 г (3,99 ммоль) твердого Cs₂CO₃. Реакционная смесь перемешивалась в течение 48 часов и при пониженном давлении удаляли растворитель. Затем остаток разбавляли Н₂О (50 мл) и EtOAc (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали Н₂О (25 мл) и насыщенным раствором соли (25 мл), сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. После очистки флэш-хроматографией (силикагель, смесь 0-15% ацетон/СН₂Cl₂) получали 0,72 г (60%) белого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,5. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₇Н₁₈ClN₃O₂ (М+Н)⁺, 332,11; найдено: 332,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃, смесь амидных ротамеров): 7,60 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,80 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,8 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,47 (дд, J=15,3, 2,5 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,0, 2,7 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=5,3, 2,5 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=5,1, 3,3 Гц, 1H), 3,99-3,85 (м, 2H), 3,73 (дт, J=5,9, 1,8 Гц, 2H), 3,37 (м, 2H), 2,87-2,80 (м, 3H), 2,80-2,69 (м, 3H), 2,53 (дд, J=4,7, 2,5 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,6, 2,6, 1H), 2,19 (с, 3H), 2,15 (с, 3H).

В. 1-{3-(4-[хлорфенил)-1-[2-гидрокси-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Раствор 1-[3-(4-хлорфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (0,8 г, 2,42 ммоль) в СН₂Cl₂ (12 мл) при 25°С обрабатывали трифлатом иттербия (III) (0,15 г, 0,24 ммоль) и 1-(О-толил)пиперазином (0,51 г, 2,90 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась в течение 24 часов и ее разбавляли EtOAc (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 1,08 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,38. MC (электрораспыление): m/z 508,3 ([M+H]⁺, вычисленное для С₂₈Н₃₄ClN₅O₂, 507,2). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,60 и 7,37 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,54 и 7,40 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,18-7,14 (м, 2H), 7,00-6,97 (м, 2H), 4,85 и 4,73 (AB структура, J_ab=15,5 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,20-4,11 (м, 2H), 4,06-4,01 (м, 1H), 3,88-3,70 (м, 2H), 2,97-2,87 (м, 6H), 2,85-2,75 (м, 2H), 2,65-2,55 (м, 2H), 2,51-2,48 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H).

Пример 3

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}танон

Перемешиваемый раствор 1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}танона (25 мг, 0,05 ммоль) в ТГФ (0,2 мл) обрабатывали NaH (1,42 мг, 0,06 ммоль) при 25°С. Через 20 мин. добавляли метилиодид (3,7 мкл, 0,06 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2-х часов. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 14,6 мг (56%) бесцветной пленки. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,38, MC (электрораспыление): m/z 522,2 ([M+H]⁺, вычисленное для С₂₉Н₃₆ClN₅O₂, 521,3). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,62 и 7,37 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,55 и 7,40 (AB структура, J_ab=8,8 Гц, 2H), 7,18-7,14 (м, 2H), 7,02-6,95 (м, 2H), 4,82 и 4,75 (AB структура, J_ab=15,5 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,30-4,25 (м, 1H), 4,09-3,73 (м, 4H), 3,29 (с, 1,5H), 3,27 (с, 1,5H), 2,93-2,55 (м, 12H), 2,30 (с, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H).

Пример 4

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

А. 1-[3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружали N-ацетил-4-пиперидоном (27,29 г, 137 ммоль), пиперидином (16,5 мл, 129 ммоль), п-толуолсульфоновой кислотой (0,5 г) и бензолом (150 мл). Смесь нагревали до 125°С. Через 8 часов смеси давали возможность охладиться и концентрировали в вакууме с получением соответствующего енамина (35 г). К находящемуся при 0°С раствору енамина (11,0 г, ˜41 ммоль) в СН₂Cl₂ (80 мл) в течение 2 часов добавляли по каплям раствор п-иодбензоилхлорида (9,28 г, 34,8 ммоль) в СН₂Cl₂ (40 мл). Затем смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 17 часов. Раствор обрабатывали 1N HCl (200 мл) и сильно перемешивали в течение 5 часов. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×150 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (200 мл) и обрабатывали NH₂NH₂ (16,0 мл, 51 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 ч и добавляли воду (300 мл). Образованный остаток собирали фильтрацией и сушили на воздухе, при этом получали 8,82 г (59%) 1-[3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона, который был подходящим для использования без дополнительной очистки. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₄Н₁₅IN₃O [M+H]⁺, 368,03, найдено 368,0. ¹H ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 500 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,72 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,69 (с, 2H), 4,56 (с, 2H), 3,83 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,69 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,79, (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,72 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,08 (с, 3H).

В. 1-[3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

К раствору 1-(3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил] этанона (1,34 г, 3,65 ммоль) и эпихлоргидрина (2,85 мл, 36,4 ммоль) в ДМФ (10,0 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,30 г, 4,01 ммоль). Смесь перемешивали в течение 17 часов, затем распределяли между EtOAc (400 мл) и насыщенным NaHCO₃ (150 мл). NaHCO₃ слой экстрагировали EtOAc (2×150 мл). Объединенные экстракты промывали Н₂О (2×150 мл), насыщенным раствором соли (150 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-25% ацетон/СН₂Cl₂) с получением 890 мг (58%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ, t_R=5,53 мин. (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой: НР 1100 LCMS, колонка Phenomenex luna 2,1×150 мм, от 60% МеОН/Н₂О (0,5% АсОН) до 90% МеОН/Н₂О (0,5% АсОН), выдерживали при начальных условиях в течение 2 мин, затем переходили к конечным условиям в течение 5 мин). МС (электрораспыление), m/z, вычисленное для С₁₇Н₁₈IN₃O₂Na (M+Na)⁺, 445,04, найдено 445,95. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,76 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8,2 Гц, 2H), 4,80 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,6 Гц, 2H), 4,60 (с, 2H), 4,84 (дд, J=15,1, 2,1 Гц, 1H), 4,42 (дд, J=15,0, 2,1 Гц, 1H), 4,11 (т, J=5,0 Гц, 1H), 4,08 (т, J=5,0 Гц, 1H), 3,98-3,87 (м, 2H), 3,74 (м, 2H), 3,34 (м, 2H), 2,87-2,72 (м, 6H), 2,52 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,48 (дд, J=4,5, 2,6, 1H), 2,20 (с, 3H), 2,14 (с, 3H).

C. 1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

1-[3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон (62 мг, 0,15 ммоль) и 4-(2-гидроксифенил)пиперазин (34 мг, 0,19 ммоль) объединяли в СН₂Cl₂ (0,5 мл) и раствор обрабатывали Yb(OTf)₃·H₂O (44 мг, 0,071 ммоль). Смесь встряхивали в течение 72 часов, затем разбавляли СН₂Cl₂ (1 мл). В результате очистки препаративной ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 45 мг (51%) не совсем белого порошка. ТСХ (силикагель, 8% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,2. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₂₇Н₃₃IN₅O₃ [M+H]⁺, 602,15, найдено 602,2. ¹H ЯМР (CDCl₃, 500 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,80 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,86 (т, J=7,7 Гц, 1H), 4,83 и 4,72 (A и В из AB квартета, J_ab=15,6 Гц, 1H), 4,61 (с, 1H), 4,22-4,15 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,76 (м, 3H), 3,00-2,49 (м, 11H), 2,20 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H).

Пример 5

1-[1-[2-Гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

А. 1-[3-(4-Трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор N-ацетил-4-пиперидона (2,82 г, 20 ммоль), морфолина (1,93 мл, 22 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (5 мг) в бензоле (8,5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов в аппаратуре Дина-Старка. Удаляли растворитель и остаток растворяли в СН₂Cl₂ (20 мл). Добавляли триэтиламин (3,1 мл) и в раствор при 0°С добавляли по каплям п-трифторметилбензоилхлорид (3,27 мл, 22 ммоль) в СН₂Cl₂ (4 мл). Реакционная смесь перемешивалась при 25°С в течение 24-х часов и ее разбавляли водным раствором HCl (5%, 25 мл). После перемешивания в течение еще 30 минут органический слой отделяли, промывали Н₂О (20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток растворяли в EtOH (95%, 18 мл) и обрабатывали при 0°С гидразином (2,9 мл, 60 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3-х часов и добавляли Н₂О (4 мл). Удаляли большую часть летучих примесей и остаток экстрагировали СН₂Cl₂ (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 5,1 г (83%) белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,30. MC (электрораспыление): m/z 332,0 ([M+Na]⁺, для C₁₅H₁₄F₃N₃O вычислено 309,1). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,73-7,67 (м, 4H), 4,85 (с, 1,2H), 4,68 (с, 0,8H), 3,96 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 3,78 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,89 (т, J=4,5 Гц, 1,2H), 2,83 (т, J=4,5 Гц, 0,8H), 2,23 (с, 1,8H), 2,18 (с, 1,2H).

В. 1-[1-Оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 1-[3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (2,4 г, 7, 77 ммоль) в ДМФ (15 мл) обрабатывали при 25°С карбонатом цезия (5,05 г, 15,5 ммоль) и эпихлоргидрином (6,1 мл, 77,7 ммоль) и перемешивали в течение 24-х часов перед разбавлением EtOAc (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂) получали 2,30 г (81%) белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 388,0 ([M+Na]⁺, для C₁₈H₁₈F₃N₃O₂ вычислено 365,1). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,77 и 7,63 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,71 и 7,67 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 4,82 и 4,76 (AB структура, J_ab=15,5 Гц, 1,2H), 4,58 (с, 0,8H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,08-4,02 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 2,80-2,67 (м, 3Н), 2,48-2,42 (м, 1H), 2,13 (с, 1,3H), 2,08 (с, 1,7H).

С. 1-[1-[2-Гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (1,16 г, 3,20 ммоль) в СН₂Cl₂ (15 мл) обрабатывали при 25°С трифлатом иттербия (III) (0,40 г, 0,64 ммоль) и 1-(О-толил)пиперазином (0,84 г, 4,77 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов перед разбавлением СН₂Cl₂ (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 1,54 г (89%) белого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 542,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₉H₃₄F₃N₅O₂, 541,3). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,82 и 7,65 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,72 и 7,68 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,18-6,97 (м, 4H), 4,88 и 4,76 (AB структура, J_ab=16 Гц, 0,9H), 4,65 (с, 1,1H), 4,23-4,12 (м, 2H), 4,08-4,00 (м, 2H), 3,88-3,70 (м, 2H), 3,02-2,85 (м, 6H), 2,85-2,75 (м, 2H), 2,65-2,55 (м, 2H), 2,53-2,45 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,21 (с, 1,8H), 2,17 (с, 1,2H).

Пример 6

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Раствор 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (0,84 г, 2,30 ммоль) в СН₂Cl₂ (10 мл) при 25°С обрабатывали трифлатом иттербия (III) (0,29 г, 0,46 ммоль) и 1-(2-цианофенил)пиперазином (0,75 г, 3,5 ммоль) и перемешивали в течение 48 часов перед разбавлением СН₂Cl₂ (100 мл) и Н₂О (50 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 1,15 г (90%) светло-желтых кристаллов. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,30. MC (электрораспыление): m/z 553,3 ([M+H]⁺, для C₂₉H₃₁F₃N₆O₂ вычислено 552,3). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,82 и 7,68 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,76 и 7,72 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,60-7,48 (м, 2H), 7,05-7,00 (м, 2H), 4,90 и 4,78 (AB структура, J_ab=16 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,30-3,71 (м, 6H), 3,25 (м, 4H), 3,02-2,75 (м, 4H), 2,70-2,65 (м, 2H), 2,60-2,53 (м, 2H), 2,23 (с, 1,5 H), 2,18 (с, 1,5H).

Пример 7

1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил]пропан-2-ол

А. 3-(3,4-Дихлорфенил)-1-оксиранилметил-1Н-пиразол

Перемешиваемый раствор 3-(3,4-дихлорфенил)пиразола (300 г, 1,4 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывали карбонатом цезия (550 мг, 1,69 ммоль) и эпихлоргидрином (1,1 мл, 14,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем сырую реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (35 мл). После этого водную фазу экстрагировали (2×50 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 25% EtOAc/гексан) получали 308 мг (82%) указанного в заголовке соединения. ¹ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,83 (д, J=2 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,44 (д, J=2 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2 Гц, 1Н), 4,45 (дд, J=3, 9,7 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=6, 15 Гц, 1H), 3,31 (м, 1H), 2,81 (дд, J=4,0, 4,6 Гц, 1H), 2,47 (дд, J=2,6, 4,7 Гц, 1H).

В. 1-[3-(3,4-Дихлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Раствор 3-(3,4-дихлорфенил)-1-оксиранилметил-1Н-пиразола (30 мг, 0,11 ммоль) и 1-(2-метилфенил)пиперазина (22 мг, 0,12 ммоль) в EtOH (1 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. В результате удаления растворителя и очистки колоночной хроматографией (силикагель, 0-5% ацетон/СН₂Cl₂) получали 35 мг (70%) указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,89 (д, J=2 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=2, 8,7 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (м, 2H), 6,99 (м, 2H), 6,54 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,31 (м, 1H), 4,18 (м, 2H), 2,93 (м, 4H), 2,60 (м, 2H), 2,47 (м, 3H), 2,88 (с, 3H).

Пример 8

1-[1-[2-(2-Пиперазин-1-ил-этиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол-[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

А. 1-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-он

Раствор ДМСО (3,55 мл, 50 ммоль) в СН₂Cl₂ (7 мл) обрабатывали при -78°С оксалилхлоридом (2,90 мл, 33 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Затем медленно добавляли раствор 1-[1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (1,8 г, 3,3 ммоль) в СН₂Cl₂ (7 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 мин перед ее гашением добавлением триэтиламина (18,4 мл, 132 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С и разбавляли EtOAc (50 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (30 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 2-5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 1,50 г (83%) светло-желтого порошка. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 540,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₉H₃₂F₃N₅O₂, 539,3). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,78 и 7,62 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,70 и 7,64 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,18-6,95 (м, 4H), 5,10 (с, 1H), 5,07 (с, 1H), 4,84 (с, 1H), 4,68 (с, 1H), 3,96 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,78 (т, J=4,4 Гц, 1H), 3,47 (с, 4H), 3,34 (с, 2H), 2,74-2,65 (м, 6H), 2,29 (с, 3H), 2,20 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H).

В. 1-[1-[2-(2-Пиперазин-1-ил-этиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 1-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-она (54 мг, 0,1 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл) при 25°С обрабатывали 1-(2-аминоэтил)пиперазином (26 мкл, 0,2 ммоль) и ледяной уксусной кислотой (34 мкл, 0,6 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (63,6 мг, 0,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 4 часов перед ее гашением СН₂Cl₂ (5 мл) и насыщенным раствором NaHCO₃ (5 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×5 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 10% MeOH/CH₂Cl₂) получали 22 мг (35%) светло-желтой пленки. ТСХ (10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,2. MC (электрораспыление): m/z 653,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₅H₄₇F₃N₈O, 652,4). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,78-7,60 (м, 4H), 7,18-6,82 (м, 4H), 4,88-4,30 (м, 2H), 4,23-3,90 (м, 2H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,22-2,85 (м, 10H), 2,85-2,30 (м, 15H), 2,30 (с, 3H), 2,21 (с, 1,5H), 2,17 (с, 1,5H).

Пример 9

Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

А. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

К раствору трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (10,3 г, 52 ммоль) в бензоле (22 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (0,055 г, 0,29 ммоль) и морфолин (4,76 мл, 54 ммоль). Реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником, снабженной ловушкой Дина-Старка, в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением енамина, который использовали без дополнительной очистки. Енамин растворяли в СН₂Cl₂ (60 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (8,67 мл, 62 ммоль), затем добавляли по каплям 4-иодбензоилхлорид (13,8 г, 52 ммоль), растворенный в СН₂Cl₂ (10 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 часов. Реакционную смесь вливали в воду (200 мл) и СН₂Cl₂ слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное масло переносили в EtOH (200 мл) и обрабатывали гидразином (4,88 мл, 155 ммоль) при 0°С.Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 часов. Смесь концентрировали и полученное вещество растирали с EtOAc с получением 9,52 г (43%) белого твердого вещества. ТСХ (10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,18. MC (электрораспыление): m/z 426,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₁₇H₂₀IN₃O₂, 426,1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,74 (ушир.с, 2H), 7,31 (ушир.д, J=8,0 Гц, 2H), 4,63 (ушир.с, 2H), 3,73 (ушир.с, 2H), 2,77 (ушир.с, 2H), 1,49 (с, 9H).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

К раствору эпихлоргидрина (3,68 мл, 47,05 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира 3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (2,0 г, 4,71 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли карбонат цезия (1,84 г, 5,65 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 24 часов, затем распределяли между водным раствором NaHCO₃ и EtOAc. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% ацетон/СН₂Cl₂) получали 2,26 г (69%) белой пены. ТСХ (силикагель 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,44. MC (электрораспыление): m/z 482,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₀H₂₄IN₃O₃, 482,1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,60 (ушир.с, 2H), 7,28 (ушир.д, J=8,2 Гц, 2H), 4,48 (ушир.с, 2H), 4,32 (ушир.д, J=14,8 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=15,0, 5,4 Гц, 1H), 3,61 (ушир.с, 1H), 3,26-3,20 (м, 1H), 2,72 (т, J=4,4 Гц, 1H), 2,65-2,58 (м, 2H), 2,40 (ушир.с, 1H), 1,36 (с, 9H).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Гидрат трифторфетансульфоната иттербия (III) (0,193 г, 0,311 ммоль) и 1-(2-цианофенил)пиперазин (0,292 г, 1,56 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (2 мл) и добавляли к раствору сложного трет-бутилового эфира 3-(4-иодфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в СН₂Cl₂ (5 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 48 часов при 25°С. В результате очистки флэш-хроматографией (силикагель, 0-15% ацетон/СН₂Cl₂) получали 392 мг (56%) белой пены. ТСХ (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,41. MC (электрораспыление): m/z 669,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₁H₃₇IN₆O₃, 669,2). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (ушир.с, 2H), 7,58-7,56 (м, 1H), 7,52-7,48 (м, 1H), 7,39 (ушир.д, J=7,1 Гц, 2H), 7,04-7,00 (м, 2H), 4,60 (ушир.с, 2H), 4,06-4,04 (м, 2H), 4,06-4,04 (м, 1H), 3,76-3,70 (м, 2H), 3,26 (ушир.с, 4H), 2,84-2,38 (м, 7H), 1,56-1,53 (м, 2H), 1,48(с, 9H).

Пример 10

Амид 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

А. 2-(4-{2-Гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

К раствору сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоной кислоты (0,402 г, 0,601 ммоль) в СН₂Cl₂ (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2-х часов. Смесь концентрировали, затем разбавляли EtOAc. Органический слой промывали водным раствором NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением амина (0,342 г, 100%) в виде желтоватой пены. ТСХ (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,14. MC (электрораспыление): m/z 569,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₆H₂₉IN₆O, 569,1). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃:CD₃OD (6:1)): 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,56 (дд, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,09 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,4 Гц, 1H), 4,43-4,36 (м, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,21 (дд, J=14,1, 4,5 Гц, 1H), 4,11 (дд, J=14,5, 6,3 Гц, 1H), 3,54-3,49 (м, 2H), 3,40-3,24 (м, 8H), 3,18-3,06 (м, 3H), 3,03-2,95 (м, 3H).

В. Амид 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Диизопропилэтиламин (0,531 мл, 3,05 ммоль), DMAP (5 мг) и триметилсилилизоцианат (0,413 мл, 3,05 ммоль) добавляли к раствору 2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила в пиридине (3 мл) и СН₂Cl₂ (6 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 20 часов, затем ее распределяли между водным раствором NaHCO₃ и СН₂Cl₂. СН₂Cl₂ слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученный продукт растворяли в СН₂Cl₂ (5 мл) и обрабатывали 21 мас.% этоксидом натрия в EtOH (0,5 мл) в течение 3-х часов. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 290 мг (78%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой), t_R=4,21 мин. MC (электрораспыление): m/z 612,2 (M⁺+H, вычисленное для C₂₇H₃₀IN₇O₂, 612,5). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,57 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,05 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,57 (ушир.с, 2H), 4,30 (ушир.с, 1H), 4,20 (дд, J=14,1, 3,3 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=14,1, 6,3 Гц, 1H), 3,82-3,65 (м, 2H), 3,29-3,20 (м, 4H), 3,04-2,80 (м, 6H), 2,68 (ушир.с, 2H).

Пример 11

Сложный этиловый эфир 1-[5-карбамоил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение (13 мг, 3%) получали вместе с 1-{3-(4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислотой, как указано в примере 10. MC (электрораспыление): m/z 655,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₈H₃₁IN₈O₃, 655,2). ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой), t_R=6,29 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,69 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=7,52, 1H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,96 (т, J=9,0 Гц, 2H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,08 (д, J=16,8 Гц, 2H), 3,96 (дд, J=14,0, 6,6 Гц, 1H), 3,80-3,69 (м, 2H), 3,10-2,80 (м, 4H), 2,66 (ушир.с, 2H), 2,50 (ушир.с, 2H).

Пример 12

1-{3-(3-Амино-4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

А. 1-[3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружали N-ацетил-4-пиперидоном (27,29 г, 137 ммоль), пиперидином (16,5 мл, 129 ммоль), п-толуолсульфоновой кислотой (0,5 г) и бензолом (150 мл). Смесь нагревали до 125°С. Через 8 час смеси давали возможность охлаждаться и концентрировали в вакууме с получением соответствующего енамина (35 г). Раствор енамина (3,87 г, 20,0 ммоль) в дихлорметане (24 мл) обрабатывали триэтиламином (3,07 мл, 22,0 ммоль) и 4-хлор-3-нитробензоилхлоридом (4,84 г, 22,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли гидразин (1,88 мл, 60 ммоль). Полученный раствор перемешивался при комнатной температуре в течение еще 16 часов. При пониженном давлении удаляли растворители. Для образования суспензии к остатку добавляли этилацетат (100 мл). Образовавшуюся суспензию фильтровали и сушили с получением 6,4 г (100%) желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): m/z 321,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₁₄H₁₃ClN₄O₃, 321,0). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 8,10-8,00 (м, 3H), 4,90 (с, 0,8H), 4,85 (с, 1,2H), 3,96 (м, 2H), 2,95 (м, 2H), 2,20 (с, 3H).

В. 1-[3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 1-[3-(4-хлор-3-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (6,4 г, 20,0 ммоль) в ДМФ (60 мл) при комнатной температуре обрабатывали карбонатом цезия (13,0 г, 40 ммоль) и эпилхлоргидрином (15,6 мл, 200,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 24 часов перед ее разбавлением этилацетатом (350 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂) с получением 7,5 г (83%) светло-желтого порошка. МС (электрораспыление): m/z 377,0 ([M+H]⁺, вычисленное для C₁₇H₁₇ClN₄O₄, 377,0). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 8,15-8,05 (м, 1H), 7,75-7,65 (м, 1H), 7,55-7,45 (м, 1H), 4,80-4,65 (м, 1,2H), 4,60 (с, 0,8H), 4,45-4,35 (м, 1H), 4,08-4,02 (м, 1H), 3,92-3,80 (м, 1H), 3,70-3,63 (м, 1H), 3,30-3,20 (м, 1H), 2,90-2,67 (м, 3H), 2,55-2,48 (м, 1H), 2,15 (с, 1,7H), 2,10 (с, 1,3H).

С. 1-{3-(4-Хлор-3-нитрофенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Раствор 1-[3-(4-хлор-3-нитрофенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона (0,754 г, 2,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали при комнатной температуре трифлатом иттербия (III) (0,25 мг, 0,40 ммоль) и 1-(2-метилфенил)пиперазином (0,705 г, 4,0 ммоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 16 часов и ее разбавляли дихлорметаном (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (2×50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматорафией (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 0,98 г (90%) требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): m/z 553,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₈H₃₃ClN₆O₄, 553,2). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 8,25-8,15 (м, 1H), 7,75-7,70 (м, 1H), 7,63-7,55 (м, 1H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 2H), 4,90-4,70 (м, 1H), 4,65 (с, 1H), 4,30-4,15 (м, 2H), 4,10-3,70 (м, 4H), 3,00-2,40 (м, 12H), 2,20(с, 3H), 2,15 (с, 1,5H), 2,10 (с, 1,5H).

D. 1-{3-(3-Амино-4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

К раствору гидросульфита натрия (1,28 г, 7,3 ммоль) в 30 мл воды добавляли 1-{3-(4-хлор-3-нитрофенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон (810 мг, 1,5 ммоль) в 15 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Цвет раствора изменялся от светло-желтого до бесцветного. К реакционной смеси добавляли гидрохлоридный раствор (1N, 10 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до рН раствора между 7 и 8. Продукт экстрагировали дихлорметаном (3×80 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении до образования остатка. Образовавшийся остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 5-20% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 644 г (84,1%) указанного в заголовке соединения. МС (электрораспыление): m/z 523,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₈H₃₅ClN₆O₂, 523,3). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,30-6,70 (м, 7H), 4,80-4,60 (м, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,20-4,05 (м, 4H), 3,95-3,90 (м, 2H), 3,80-3,60 (м, 2H), 2,90-2,30 (м, 9H), 2,20 (с, 3H), 2,15 (с, 1,5H), 2,10 (с, 1,5H).

Пример 13

(R)-1-(3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

А. (2S)-1-трет-Бутилдиметилсилилглицидол

К раствору R-(+)-глицидола (3,88 г, 52,4 ммоль) в СН₂Cl₂ (100 мл), находящемуся при 0°С, добавляли трет-бутилхлорметилсилан (9,41 г, 62,4 ммоль) и затем Et₃N (13,5 мл, 96,8 ммоль). Раствору давали возможность нагреваться до 23°С при перемешивании в течение 17 часов. Полученный розовый раствор разбавляли Et₂O (250 мл) и перемешивали еще в течение 30 мин. Раствор распределяли между Et₂O (800 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (200 мл). Et₂O слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (250 мл), Н₂О (3×200 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате очистки остатка колоночной хроматографией (силикагель, 5-10% Et₂O/гексан) получали 8,21 г (84%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (силикагель, 10% Et₂O/гексан: R_f=0,5. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 3,85 (дд, J=11,9, 3,2 Гц, 1H), 3,66 (дд, J=11,9, 4,8 Гц, 1H), 3,09 (м, 1H), 2,77 (дд, J=5,0, 4,2 Гц, 1H), 2,64 (дд, J=5,2, 2,7 Гц, 1H), 0,90 (с, 9H), 0,08 (с, 3H), 0,07 (с, 3H).

В. 1-[3-(4-Бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Колбу, снабженную ловушкой Дина-Старка, загружали N-ацетил-4-пиперидоном (100,1 г, 709 ммоль), пиперидином (68 мл, 779 ммоль), pTsOH (3,7 г) и бензолом (500 мл). Смесь нагревали до 125°С. Через 17 часов смеси давали возможность охлаждаться и разделяли на две части. К раствору енамина (˜335 ммоль) в СН₂Cl₂ (320 мл), находящемуся при 0°С, в течение 15 ч добавляли по каплям раствор п-бромбензоилхлорида (70,0 г, 319 ммоль) в СН₂Cl₂ (400 мл). Затем смеси давали возможность нагреваться до 23°С и перемешивали в течение еще 5 часов. Раствор обрабатывали 1N HCl (500 мл) и сильно перемешивали в течение 1,5 часов. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (2×300 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл), Н₂О (300 мл), насыщенным раствором соли (300 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (300 мл) и обрабатывали NH₂NH₂ (50,0 мл, 1,59 моль). Смесь перемешивали в течение 17 часов до образования осадка, который собирали фильтрацией и сушили на воздухе с получением 52 г (50%) указанного в заголовке соединения, которое было подходящим для использования без дополнительной очистки. ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₄Н₁₅ ⁷⁹BrN₃O [M+H]⁺ 320,04, найдено 320. ¹H ЯМР (CD₃OD/CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,53 и 7,35 (A и В из AA'BB', J=8,5 Гц, 2H), 7,51 и 7,39 (A и В из AA'BB', J=8,6 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 4,58 (с, 2H), 3,85 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,81 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,74 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,11 (с, 3H).

С. (S)-1-[3-(4-Бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

К раствору 1-[3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона (492 мг, 1,54 ммоль) в ДМФ (4,0 мл), находящемуся при 0°С, добавляли раствор KHMDS в толуоле (0,5 М, 3,7 мл, 1,85 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа перед добавлением чистого (2S)-1-трет-бутилдиметилсилилглицидола (870 мг, 4,62 ммоль) через шприц. Смесь перемешивалась в течение еще 48 часов и ее распределяли между EtOAc (300 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (100 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные экстракты промывали Н₂О (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и обрабатывали CSA (97 мг). Смесь перемешивали в течение 17 часов и концентрировали досуха. Остаток суспендировали в МеС(ОМе)₃ (50 мл) и перемешивали в течение еще 17 часов. Смесь разбавляли EtOAc (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл), Н₂О (2×50 мл), насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный сложный ортоэфир растворяли в СН₂Cl₂ (5 мл), охлаждали до 0°С и обрабатывали AcBr (0,18 мл, 2,4 ммоль). Перед обработкой, которая указана выше, смеси давали возможность нагреваться при перемешивании в течение 4-х часов. Полученный неочищенный ацетилбромид растворяли в МеОН (50 мл), обрабатывали K₂CO₃ (207 мг, 1,50 ммоль) и перемешивали в течение 4-х часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (400 мл) и промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (100 мл). EtOAc слой промывали Н₂О (2×100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10-40% ацетон/СН₂Cl₂) с получением 158 мг (27%) указанного в заголовке соединения. Анализ хиральной ВЭЖХ (Daicel OD, 0,5% Et₂NH/MeOH) показал оптическую чистоту >95%. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой): t_R=4,90 мин. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₁₇Н₁₉ ⁷⁹BrN₃O₂, [M+H]⁺, 376,07, найдено 376,0. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,47 (d с тонкими расщеплениями (частично невидимыми), J=8,5 Гц, 2H), 7,44 (м, 4H), 7,38 (d с тонкими расщеплениями, J=8,5, Гц, 2H), 4,71 и 4,64 (A и В из AB квартета, J_ab=15,7 Гц, 2H), 4,51 (с, 2H), 4,39 (дд, J=15,1, 2,5 Гц, 1H), 4,34 (дд, J=15,0, 2,9 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=5,2, 3,9 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=5,3, 3,7 Гц, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,25 (ушир. м, 2H), 2,80-2,60 (м, 6H), 2,46 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,38 (дд, J=4,6, 2,6 Гц, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,06 (с, 3H).

D. (R)-1-(3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

(S)-1-[3-(4-Бромфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон (37 мг, 0,98 ммоль) и 4-(2-метил-5-хлорфенил)пиперазин (36 мг, 0,17 ммоль) объединяли в EtOH (0,4 мл) и нагревали до 70°С. Через 18 час. смеси давали возможность охлаждаться, разбавляли СН₂Cl₂ и очищали препаративной ТСХ (силикагель, 8% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 35 мг (61%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой) t_R=4,41 мин. MC (электрораспыление): m/z, вычисленное для С₂₈Н₃₄ ³⁵Cl⁷⁹BrN₅O₂, [M+H]⁺586,16, найдено 586,2. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,56 (d (частично невидимые), J=8,5 Гц, 2H), 7,53 (с, 4H), 7,48 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,08 (ушир.д, J=8,5 Гц, 1H), 6,95 (м, 2H), 4,85 и 4,73 (A и В из AB квартета, J_ab=15,6 Гц, 1H), 4,62 (с, 1H), 4,20 (м, 2H), 4,04 (м, 2H), 3,90-3,71 (м, 2H), 2,92-2,53 (м, 11H), 2,21 (с, 1,5H), 2,16 (с, 1,5H).

Пример 14

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-фторпропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Раствор 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила (150 мг, 0,27 ммоль) в СН₂Cl₂ (1 мл) обрабатывали при -78°С DAST (Et₂NSF₃, 7 мкл, 0,60 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до 25°С в течение 1 часа и затем до 60°С в течение еще 2-х часов. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂) получали 75 мг (50%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого порошка. ТСХ (5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,28. MC (электрораспыление): m/z 555,2 [M+H]⁺, вычисленное для C₂₉H₃₀F₄N₆O, 554,2). ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь двух ротамеров): 7,71 и 7,59 (AB структура, J_ab=8,2 Гц, 2H), 7,66 и 7,62 (AB структура, J_ab=8,4 Гц, 2H), 7,50-7,38 (м, 2H), 6,96-6,92 (м, 2H), 5,01 (дп, J=49,0, 3,0 Гц, 1H), 4,77 и 4,73 (AB структура, J_ab=15,7 Гц, 1,1H), 4,59 (с, 0,9H), 4,41-4,18 (м, 2H), 3,95-3,80 (м, 1H), 3,69 (дд, J=5,5, 5,5 Гц, 1H), 3,18 (м, 4H), 2,83-2,65 (м, 8H), 2,14 (с, 1,6H), 2,10 (с, 1,4H).

Пример 15

Сложный метиловый эфир (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислоты

А. 4-Хлор-3-метилбензоилхлорид

К суспензии 52,55 г (0,31 моль) 4-хлор-3-метилбензойной кислоты в СН₂Cl₂ (1,2 л) и ДМФ (1 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли барботажем через 2,5N гидроксид натрия 29,56 мл (0,339 моль) оксалилхлорида. Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры в течение 3-х часов. Реакционную смесь концентрировали и использовали в неочищенном виде.

В. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 55,8 г (0,28 моль) сложного трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты и 25,7 г (0,29 моль) морфолина в бензоле (125 мл) добавляли каталитическое количество (˜0,25 г) п-толуолсульфоновой кислоты. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 часов с применением ловушки Дина-Старка. При пониженном давлении удаляли растворитель с получением коричневого масла. Неочищенный продукт разбавляли СН₂Cl₂ (400 мл) и добавляли 46,83 мл (0,34 моль) Et₃N. Смесь охлаждали до 0°С и с использованием капельной воронки в течение 2-х часов медленно добавляли раствор 4-хлор-3-метилбензоилхлорида (0,35 моль) в СН₂Cl₂ (200 мл). Реакционную смесь вливали в воду (400 мл) и СН₂Cl₂ слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Образовавшееся масло переносили в EtOH (400 мл) и обрабатывали при 0°С 35 мл гидразина. Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 17 ч, при этом в течение указанного периода времени образовывался белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшали до ˜150 мл и добавляли Et₂O (750 мл). Суспензию сильно перемешивали в течение 2-х часов, фильтровали и затем промывали Et₂O (2×200 мл) и сушили в вакууме с получением 50,74 г (52% за три стадии) сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде бледно-оранжевого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₈Н₂₂ClN₃O₂, 347,1; m/z найдено 348,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,26-7,43 (м, 4H), 4,65 (ушир.с, 2H), 3,73 (ушир.с, 2H), 2,77 (ушир.с, 2H), 2,34 (с, 3H), 1,49 (с, 9H).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

К раствору сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (18,26 г, 53 ммоль) и эпихлоргидрина (41,12 мл, 526 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляли карбонат цезия (20,56 г, 63 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 72 ч, разбавляли EtOAc (200 мл) и промывали насыщенным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂) с получением сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфетил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (12,0 г, 57%). ТСХ (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,68. MC (электрораспыление): m/z 491,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₇H₃₁ClN₆O, 491,2). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,55 (с, 1H), 7,36 (м, 2H), 4,61 (м, 2H), 4,38-4,47 (м, 1H), 4,11 (дд, J=14,3, 5,7 Гц, 1H), 3,67-3,79 (м, 2H), 3,34 (м, 1H), 2,83 (т, J=4,5 Гц, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,51 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 1,48 (с, 9H).

D. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-оксиранилметил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (5,33 г, 13,2 ммоль) и 1-(2-цианофенил)пиперазин (2,97 г, 15,86 ммоль) частично растворяли в EtOH (50 мл) и триэтиламине (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 18 часов. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂) с получением сложного трет-бутилового эфира 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (6,51 г, 83%) в виде желтого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 20% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,35. MC (электрораспыление): m/z 591,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₂H₃₉ClN₆O₃, 591,3).

Е. 2-(4-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,26 г, 2,13 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (3 мл) и СН₂Cl₂ (3 мл) и давали возможность перемешиваться в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, переносили в EtOAc (50 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃ (2×25 мл). EtOAc слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 2-(4-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила (1,05 г, 99%) в виде желтой пены. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,27. MC (электрораспыление): m/z 491,2 ([M+H]⁺, вычисленное для C₂₇H₃₁ClN₆O, 491,2). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,8 (ушир.с, 1H), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,50 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,56 (ушир.с, 1H), 4,12-4,32 (м, 4H), 2,98-3,51 (м, 13 H), 2,35 (с, 3H).

F. Сложный метиловый эфир (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислоты

2-(4-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил (58 мг, 0,118 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (0,59 мл) и обрабатывали метилхлороксоацетатом (16 мг, 0,129 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 18 ч при комнатной температуре. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 2-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали сложный метиловый эфир (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислоты (54 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. MC (электрораспыление): m/z 577,3 ([M+H]⁺, вычисленное для C₃₀H₃₃ClN₆O₄, 577,2). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,32-7,62 (м, 5H), 7,14 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,59-4,80 (м, 3H), 4,12-4,28 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,78-3,86 (м, 2H), 3,44-3,60 (м, 5H), 3,15-3,40 (м, 4H), 2,83-3,05 (м, 2H), 2,41 (с, 3H).

Пример 16

5-Метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

А. 1-Метансульфонилпиперидин-4-он

К раствору гидрохлорида моногидрата 4-пиперидона (90 г, 586 ммоль) в хлороформе (300 мл) и воде (300 мл) добавляли карбонат калия (324 г, 2340 ммоль). Суспензию охлаждали до 0°С и обрабатывали метилсульфонилхлоридом (136 мл, 1760 ммоль) добавлением по каплям в течение 1 часа (наблюдали выделение газа). Реакционной смеси давали возможность встряхиваться в течение 72 ч и распределяли между СН₂Cl₂ (500 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (500 мл). Водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (3×200 мл). Органический слой промывали 1% KHSO₄ (250 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали с получением 90,5 г (87%) белого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₆H₁₁NO₃S, 177,1; m/z [M+H]⁺ найдено 178,1. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой): t_R=2,19 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 3,60 (т, J=6,5 Гц, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,59 (т, J=6,3 Гц, 4H).

В. 5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

К раствору 1-метансульфонилпиперидин-4-она (50,0 г, 282 ммоль) в бензоле (282 мл) добавляли р-толуолсульфоновую кислоту (1,34 г, 7,0 ммоль) и морфолин (25, 83 мл, 296 ммоль). Реакционную смесь нагревали в колбе, снабженной холодильником и ловушкой Дина-Старка, и кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением енамина, который использовали без дальнейшей очистки. Енамин растворяли в СН₂Cl₂ (200 мл) и охлаждали до 0°С. К полученному раствору добавляли триэтиламин (47,2 мл, 339 ммоль) и затем по каплям добавляли 4-трифторметилбензоилхлорид (42,3 мл, 285 ммоль), растворенный в СН₂Cl₂ (82 мл). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 часов. Реакционную смесь промывали 1N водным раствором HCl (250 мл) и СН₂Cl₂ слой отделяли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Полученное масло переносили в EtOH (300 мл) и обрабатывали при 0°С гидразином (44,3 мл, 1,41 моль). Реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали и образовавшееся твердое вещество фильтровали с EtOH, промывали и сушили в вакууме с получением 70 г (72%) 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина в виде белого твердого вещества. MC (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₄H₁₄F₃N₃O₂S, 345,0; m/z найдено 346 [M+H]⁺. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой): t_R=6,33 мин. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,72 (с, 4H), 4,58 (с, 2H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,99 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H).

C. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ол

К раствору 5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина (29,8 г, 86,3 ммоль) в безводном ДМФ (70 мл) добавляли Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) и перемешивали в течение 25 минут. Добавляли 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Осажденное вещество фильтровали и промывали водой (4×100 мл) и сушили в устройстве для сушки вымораживанием. Неочищенное вещество (31,0 г) переносили в безводный ДМФ (65 мл), добавляли Cs₂CO₃ (33,74 г, 103,5 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. Добавляли 3-бром-1-пропанол (8,6 мл, 13,2 г, 94,9 ммоль) и МеОН (6,0 мл, 4,75 г, 148 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в атмосфере N₂ в течение 15 часов. К реакционной смеси добавляли воду (500 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Осажденное вещество фильтровали и промывали водой (3×100 мл). Фильтровальный осадок растворяли в СН₂Cl₂ (200 мл) и промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Твердое вещество растирали с Et₂O (200 мл), фильтровали, промывали Et₂O и сушили до получения 16,0 г требуемого соединения. Маточный раствор подвергали хроматографии (силикагель, 0-10% ацетон/EtOAc) с получением еще 3,0 г указанного в заголовке соединения. Общий выход составлял 54,6%. MC (электрораспыление): для C₁₇H₂₀F₃N₃O₃S вычислено 403,12; m/z [M+H]⁺найдено 404,0, [M+Na]⁺426,0. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,23 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,70-3,63 (м, 4H), 2,90 (с, 3H), 2,90 (т, J=5,1 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,06 (кв., J=6,1 Гц, 2H).

D. 3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропионовый альдегид

К раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-1-ола (3,0 г, 7,4 ммоль) в СН₂Cl₂ (20 мл) при 0°С в атмосфере N₂ добавляли периодинан Десс-Мартина (3,45 г, 8,2 ммоль). Через 15 мин реакционной смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли Et₂O(60 мл) и медленно добавляли 20% водный раствор NaHCO₃ (35 мл). Затем добавляли Na₂S₂O₃ и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Слои разделяли и водную часть экстрагировали Et₂O (2×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате ЖХСД (1-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 2,53 г требуемого альдегида с выходом 85%. MC (электрораспыление): вычислено для С₁₇Н₁₈F₃N₃O₃S 401,11; m/z [M+H]⁺ найдено 402,1, [M+MeOH+H] 434,1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,82 (с, 1H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,68 (с, 2H), 4,25 (т, J=6,1 Гц, 2H), 3,63 (т, J=5,8 Гц, 4H), 3,14 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,92 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,81 (с, 3H).

Е. 5-Метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридин

К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропионового альдегида (0,060 г, 0,15 ммоль) и 1-(2-нитрофенил)пиперазина (0,032 г, 0,157 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,5 мл) добавляли ледяную АсОН (8,5 мкл, 0,15 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли NaBH(ОАс)₃ (0,041 г, 0,19 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (0,5 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (0,5 мл). В результате очистки ЖХСД (силикагель, 2-15% МеОН/СН₂Cl₂) получали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (0,063 г, 71%). ТСХ (силикагель, 12% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,67. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₂₇Н₃₁F₃N₆O₄S, 592,21; m/z найдено 593,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,80 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1H), 7,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,52 (ддд, J=1,6, 7,3, 8,3 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=1,2, 8,3 Гц, 1H), 7,09 (м, 1H), 4,59 (с, 2H), 4,17 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,13 (ушир.т, J=4,8 Гц, 4H), 2,96 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,95 (с, 3H), 2,66 (ушир.т, J=4,4 Гц, 4H), 2,51 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,17 (кв., J=6,9 Гц, 2H).

Пример 17

1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 1,2-дихлор-3-нитробензола (0,96 г, 5,0 ммоль) и сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,93 г, 5,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли К₂СО₃ (1,38 г, 10 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 час. Удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенное вещество распределяли между EtOAc (100 мл) и Н₂О (20 мл). Органический слой промывали Н₂О (2×200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 70%). ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,45. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₅Н₂₀ClN₃O₄, 341,1; m/z найдено 364,1 [M+Na]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 7,56 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,38-3,56 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).

В. 1-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазин

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,87 г, 5,47 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (5,0 мл) и CH₂Cl₂ (5,0 мл) и давали перемешиваться в течение 2-х часов. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушили над Na₂SO₄, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (силикагель, 100% CH₂Cl₂) с получением 1-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазина (1,26 г, 95%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для С₁₀Н₁₂ClN₃O₂, 241,1; m/z найдено 242,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,54 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,08 (ушир.с, 4H), 2,99 (ушир.с, 4H), 2,07-2,12 (м, 1H).

С. 1-{3-[4-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропионового альдегида (0,5 г, 1,25 ммоль) и 1-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазина (0,301 г, 1,25 ммоль) в CH₂Cl₂ (6 мл) добавляли сульфат натрия (0,354 г, 2,50 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (0,396 г, 1,87 ммоль). Смеси давали возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали водой. CH₂Cl₂ слой сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 10% ацетон/CH₂Cl₂) с получением 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина (0,380 г, 49%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₀ClF₃N₆O₄S, 626,2; m/z найдено: 627,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,54 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,58 (с, 2H), 4,13 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,71 (т, J=5,9 Гц, 2H), 3,01-3,11 (м, 4H), 2,95 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,42-2,53 (м, 4H), 2,40 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,12 (кв., J=6,5 Гц, 2H).

D. 3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламин

К перемешиваемому раствору 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина (0,153 г, 0,244 ммоль) в EtOH (2,44 мл) добавляли цинковую пыль (0,80 мг, 1,22 ммоль), после чего медленно добавляли уксусную кислоту (0,70 мл). Через 15 мин желтый раствор стал бесцветным и избыток цинковой пыли фильтровали через пробку из целита. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% МеОН/СН₂Cl₂) с получением 3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламина (0,146 г, 100%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₂ClF₃N₆O₂S, 596,2; m/z найдено 597,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,88 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,63 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,36 (с, 2H), 4,15 (т, J=6,5 Гц, 2H), 3,60-3,70 (м, 4H), 2,97 (т, J=5,3 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 2,83 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,74 (д, J=11,5 Гц, 2H), 2,37 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,11-2,20 (м, 4H).

Е. 1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина

К перемешиваемому раствору 3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламина (0,062 г, 0,104 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,52 мл) добавляли триметилизоцианат (0,017 мл, 0,125 ммоль). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакция не приближалась к завершению, поэтому дополнительно добавляли 0,017 мл (0,125 ммоль) триметилсилилизоцианата и реакционная смесь нагревалась до 45°С в течение 10 часов. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 3-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали 1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевину (0,015 г, 22%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₈H₃₃ClF₃N₇O₃S, 639,2; m/z найдено 640,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,26 (ушир.с, 1H), 8,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,66 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,09 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,55 (с, 2H), 4,15 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,65-3,73 (м, 4H), 2,96 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,87-2,92 (м, 2H), 2,91 (с, 3H), 2,70 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,40 (т, J=6,7 Гц, 2H), 2,09-2,22 (м, 4H).

Пример 18

Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-[4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты

А. Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 500 г (2,51 моль) 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона и 87,1 г (2,76 моль) морфолина в бензоле (1,25 л) добавляли каталитическое количество (˜0,25 г) п-TsOH. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч с использованием ловушки Дина-Старка. Одну часть растворителя удаляли при пониженном давлении и полученный раствор охлаждали и фильтровали. Затем фильтрат концентрировали с получением 630 г (94%) оранжево-красного масла. Енамин разделяли и 320 г (1,19 моль) разбавляли CH₂Cl₂ (1,0 л) и добавляли 165,0 мл (1,19 моль) Et₃N. Смесь охлаждали до 0°С и через капельную воронку в течение 1 часа медленно добавляли раствор 225 г (1,08 моль) 4-трифторметилбензоилхлорида в CH₂Cl₂ (0,5 л). Смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли 1N HCl (450 мл) и сильно перемешивали в течение 3-х часов. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (3×500 мл), объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенное масло разбавляли EtOH (1 л) и охлаждали до 0°С. К полученному перемешиваемому раствору медленно добавляли 115 г (3,57 моль) гидразина и смеси давали возможность нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, причем в это время образовывался белый осадок. Объем реакционной смеси уменьшали до ˜500 мл и охлаждали. Собирали осадок с получением 285 г (72% от енамина) белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,63-7,55 (м, 4H), 4,58 (ушир.с, 2H), 3,69-3,62 (ушир. м, 2H), 2,74-2,68 (ушир. м, 2H), 1,47 (с, 9H).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,85 г, 5,04 ммоль) и метилакрилат (0,50 мл, 5,6 ммоль) объединяли в толуоле (30 мл) и нагревали до 75°С. Полученную смесь обрабатывали трет-BuONa (100 мг) и нагрев продолжали в течение еще 48 часов. Смеси давали возможность охлаждаться и распределяли между EtOAc (300 мл) и NaHCO₃ (75 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (3×75 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 30-60% EtOAc/гексан) получали 343 мг (15%) указанного в заголовке соединения. ТСХ (силикагель, 50% EtOAc/гексан): R_f=0,4. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₂H₂₇F₃N₃O₄ [M+H]⁺, 454,20; найдено 454,1. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,75 (ушир.д, J=8,1 Гц, 2H), 7,64 (ушир.с, 2H), 4,63 (ушир.с, 2H), 4,30 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,75 (ушир.с, 2H), 3,68 (с, 3H), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,79 (ушир.т, J=5,6 Гц, 2H), 1,48 (с, 9H).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

К раствору сложного трет-бутилового эфира 1-(2-метоксикарбонилэтил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты (317 мг, 0,70 ммоль) в ТГФ (4,0 мл), находящемуся при 0°С, добавляли раствор LiBH₄ (26 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем дополнительно добавляли LiBH₄ (15 мг) и перемешивание продолжали в течение 17 часов. Смесь распределяли между EtOAc (80 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 0-8% МеОН/СН₂Cl₂) получали 268 мг (95%) указанного в заголовке соединения. ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой), t_R=6,82 мин. МС (электрораспыление): m/z, вычисленное для C₂₁H₂₆F₃N₃O₃ [M+Na] 448,18; найдено 448,10. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,73 (ушир.д, J=8,2 Гц, 2H), 7,65 (ушир.с, 2H), 4,64 (ушир.с, 2H), 4,21 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,76 (ушир.с, 2H), 3,66 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,73 (ушир.т, J=5,4 Гц, 2H), 2,04 (кв., J=6,1, 2H), 1,48 (с, 9H).

D. Сложный трет-бутиловый эфир 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору сложного трет-бутилового эфира 1-(3-гидроксипропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (1,30 г, 3,05 ммоль) в CH₂Cl₂ (15 мл) при 0°С в атмосфере N₂ порциями добавляли периодинат Десс-Мартина (1,43 г, 3,36 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и давали возможность нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 часа реакционную смесь разбавляли Et₂O (50 мл) и медленно добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (15 мл) (осторожно! Выделяется газ). Затем добавляли Na₂S₂O₃·5H₂O (5,31 г, 21,4 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали Et₂O (2×30 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате ЖХСД (1-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали альдегид с выходом 79% (1,02 г). ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,67. МС (электрораспыление): [M+H]⁺, вычисленное для C₂₁H₂₄F₃N₃O₃, 424,2; m/z найдено 424,2. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9,82 (с, 1H), 7,65 (ушир.д, J=8,0 Гц, 2H), 7,54 (ушир.с, 2H), 4,53 (с, 2H), 4,21 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,68 (ушир.с, 2H), 3,04 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,70 (т, J=5,6 Гц, 2H), 1,39 (с, 9H).

Е. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 0,96 г (5,0 ммоль) 1,2-дихлор-3-нитробензола и 0,93 г (5,0 ммоль, 1 экв.) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,38 г (10 ммоль, 2 экв.) К₂СО₃. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 48 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 1,2 г (70%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,45. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,56 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,56-3,38 (м, 4H), 3,10-3,00 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).

F. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (940 мг, 2,75 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂ обрабатывали 5 мл трифторуксусной кислоты и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем удаляли летучие вещества. Остаток переносили в CH₂Cl₂ (60 мл) и КОН (4N, 20 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Желтое масло растворяли в CH₂Cl₂ и добавляли в 996 мг (2,35 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 1-(3-оксопропил)-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты. Желтый раствор обрабатывали ледяной уксусной кислотой (0,8 мл, 6 экв.) и перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли NaBH(OAc)₃ (1,5 г, 7,05 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 2-х часов. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл), перемешивали в течение 30 мин и слои разделяли. Органический экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 2-5% МеОН/СН₂Cl₂) получали сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,40 г, 92%). ТСХ (силикагель, 5% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₆ClF₃N₆O₄, 648,24; m/z найдено 649,3 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,60-7,50 (м, 1H), 7,45-7,37 (м, 4H), 7,02 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,58 (ушир.с, 2H), 4,04 (т, J=6,7 Гц, 2H), 3,73-3,65 (м, 2H), 3,05-2,95 (м, 4H), 2,71 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,50-2,35 (м, 4H), 2,30 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,05-1,95 (м, 2H), 1,41 (с, 9H).

G. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Раствор 360 мг (0,56 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в 4 мл МеОН обрабатывали при 25°С 182 мг (5 экв.) цинковой пыли и ледяной уксусной кислотой (1,57 мл, 50 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали через пробку из целита и концентрировали до получения вязкого масла. Остаток переносили в CH₂Cl₂ (50 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли, промывали H₂O (2×10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₁H₃₈ClF₃N₆O₂, 618,27; m/z найдено 619,3 [M+H]⁺.

Н. Сложный трет-бутиловый эфир 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Раствор сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты (257 мг, 0,42 ммоль) в 4 мл CH₂Cl₂ обрабатывали 32 мл (0,42 ммоль, 1,0 экв.) метансульфонилхлорида и 116 мл (0,83 ммоль, 2 экв.) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли EtOAc (40 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли и промывали Н₂О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали с получением сырого сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол-[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₂H₄₀ClF₃N₆O₄S, 696,25; m/z найдено 697,2 [M+H]⁺.

I. Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-трет-бутоксикарбонилсульфоновой кислоты

Раствор 97 мг (0,14 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты в 3 мл CH₂Cl₂ обрабатывали 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением всех летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. К полученному неочищенному веществу в 0,5 мл CH₂Cl₂ добавляли по каплям предварительно перемешанный раствор хлорсульфонилизоцианата (18 мкл, 0,209 ммоль) и 2-метил-2-пропанола (20 мкл, 0,209 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,150 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 25°С в течение ночи. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 2-10% МеОН/СН₂Cl₂) получали указанное в заголовке соединение (84 мг, 78%). ТСХ (силикагель, 10% МеОН/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₂H₄₁ClF₃N₇O₆S₂, 775,22; m/z найдено 776,2 [M+H]⁺.

J. Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)- 1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты

Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол-[4,3-с]пиридин-5-трет-бутоксикарбонилсульфоновой кислоты (84 мг, 0,11 ммоль) растворяли в трифторуксусной кислоте (0,75 мл) и CH₂Cl₂ (0,75 мл). Реакционной смеси давали возможность перемешиваться при 25°С в течение 2-х часов. В результате удаления летучих соединений в потоке азота получали амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты с количественным выходом в виде соли трифторуксусной кислоты. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₃ClF₃N₇O₄S₂, 675,17; m/z найдено 676,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,73 и 7,63 (AB структура, J=8,2 Гц, 4H), 7,37 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,13 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,32 (с, 2H), 4,20 (т, J=6,3 Гц, 2H), 3,87-3,80 (м, 2H), 3,80-3,75 (м, 4H), 3,70-3,25 (м, 7H), 3,00-2,75 (м, 4H), 2,25-2,15 (м, 2H).

Пример 19

N-[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамид

А. 5-Метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин (10,0 г, 29,0 ммоль) и эпихлоргидрин (24 мл, 307 ммоль) помещали при перемешивании в ДМФ (150 мл), содержащий Cs₂CO₃ (10,4 г, 31,9 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4-х дней смесь выпаривали, переносили в EtOAc и промывали водой. Органическую часть сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением светло-желтого твердого вещества. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 5% ацетон/CH₂Cl₂) получали 4,1 г (35%) белого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,28. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₇H₁₈F₃N₃O₃S, 401,10; m/z найдено 402,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,84 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,70-4,62 (м, 3H), 4,25 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,90-3,70 (м, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,10-2,9 (м, 6H), 2,65-2,60 (м, 1H).

В. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 0,96 г (5,0 ммоль) 1,2-дихлор-3-нитробензола и 0,93 г (5,0 ммоль, 1 экв.) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,38 г (10 ммоль, 2 экв.) К₂СО₃. Смесь кипятилась с обратным холодильником в течение 48 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 1,2 г (70%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,45. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,56 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,56-3,38 (м, 4H), 3,10-3,00 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).

С. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Раствор 342 мг (1 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 5,0 мл MeOH обрабатывали 630 мг (10 ммоль, 10 экв.) формиата аммония и каталитическим количеством 10% Pd-C (34 мг). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 30 минут. Затем реакционную смесь фильтровали через рыхлый слой целита и концентрировали с получением желтого твердого вещества. ТСХ (силикагель, 5% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,40. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₅H₂₂ClN₃O₂, 311,14; m/z найдено 312,1 [M+H]⁺.

D. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (163 мг, 0,53 ммоль) в CH₂Cl₂ обрабатывали 62 мл (0,80 ммоль, 1,5 экв.) метансульфонилхлорида и 148 мл (1,06 ммоль, 2 экв.) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли EtOAc (40 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (20 мл). Органический слой отделяли и промывали Н₂О (20 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 0-5% ацетон/CH₂Cl₂) получали 145 мг (70%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 5% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,35. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₆H₂₄ClN₃O₄S, 389,12; m/z найдено 388,1 (отрицательный). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,41 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 4,25-3,91 (м, 2H), 3,66-3,52 (м, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,01-2,84 (м, 2H), 2,70-2,56 (м, 2H), 2,55-2,43 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

Е. N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил)пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамид

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (145 мг, 0,37 ммоль) растворяли в 3 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали 1,5 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Твердое вещество обрабатывали CH₂Cl₂ (20 мл) и водным раствором КОН (4N, 10 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Сырое масло (90 мг) растворяли в абсолютном EtOH (1,0 мл) и обрабатывали 96 мг (0,24 ммоль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение 3-х часов и затем удаляли растворитель. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 0-5% MeOH/CH₂Cl₂) получали 138 мг (20%, за 4 стадии) N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида. ТСХ (силикагель, 5% MeOH/СН₂Cl₂): R_f=0,45. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₈H₃₄ClF₃N₆O₅S₂, 690,17; m/z найдено 691,2 [М+Н]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,28 (с, 1H), 7,65 и 7,59 (AB структура, J=8,4 Гц, 4H), 7,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (т, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,54-4,44 (м, 2H), 4,21-3,94 (м, 3H), 3,77-3,52 (м, 4H), 3,41 (м, 2H), 2,96 (с, 3H), 2,81 (с, 3H), 3,05-2,73 (м, 4H), 2,66-2,20 (м, 4H).

Пример 20

1-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 1,01 г (5,0 ммоль) 1-хлор-2,6-динитробензола и 0,93 г (5,0 ммоль) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в ацетонитриле (5 мл) добавляли 1,38 г (10 ммоль) К₂СО₃. Смесь кипятилась в обратным холодильником в течение 48 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт разделяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 1,31 г (85%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,35. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,75 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,25 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,30 (м, 4H), 2,95 (м, 2H), 1,44 (с, 9H).

В. 1-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (220 мг, 0,63 ммоль) растворяли в 5,0 мл СН₂Cl₂ и обрабатывали 3,0 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением всех летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Твердое вещество обрабатывали СН₂Cl₂ (20 мл) и водным раствором КОН (4N, 10 мл). Органический слой отделяли, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное масло (67 мг) растворяли в абсолютном EtOH (1,2 мл) и обрабатывали 141 мг (0,35 ммоль, 1,3 экв.) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение 3-х часов и затем удаляли растворитель. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 10-20% ацетон/СН₂Cl₂) получали 150 мг (85%) 1-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ола. ТСХ (силикагель, 10% ацетон/СН₂Cl₂): R_f=0,3. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₇H₃₀F₃N₇O₇S, 653,19; m/z найдено 654,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,71 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,64 и 7,58 (AB структура, J=8,4 Гц, 4H), 7,20 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,54 (с, 2H), 4,29-4,12 (м, 2H), 3,66 (т, J=5,3 Гц, 2H), 3,70-2,95 (м, 9H), 2,91 (с, 3H), 2,67-2,32 (м, 4H).

Пример 21

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислоты

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-метоксикарбонил-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 736 мг (2,83 ммоль) этил 2-бром-3-нитробензоата и 579 мг (3,1 ммоль, 1,1 экв.) 1-трет-бутилоксикарбонилпиперазина в н-бутаноле (6 мл) добавляли 330 мг (3,1 ммоль, 1,1 экв.) Na₂CO₃. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 часов. При пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт распределяли между EtOAc (100 мл) и 20 мл Н₂О. Органический слой промывали Н₂О (2×20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-20% EtOAc/гексан) получали 744 мг (72%) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксикарбонил-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты. ТСХ (силикагель, 20% EtOAc/гексан): R_f=0,5. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,67 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 7,16 (т, J=8,2 Гц, 1H), 3,86 (с, 3H), 3,44-3,36 (м, 4H), 3,03-2,95 (м, 4H), 1,48 (с, 9H).

В. Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислоты

Раствор 1,0 г (2,73 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-(2-метоксикарбонил-6-нитрофенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты в 18 мл МеОН обрабатывали 893 мг (13,7 ммоль, 5 экв.) цинковой пыли и ледяной уксусной кислотой (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Затем реакционную смесь фильтровали через подушку из целита и концентрировали до получения вязкого масла. Остаток переносили в EtOAc (200 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (100 мл). Органический слой отделяли, промывали Н₂О (2×50 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. В результате колоночной хроматографии (силикагель, 10-30% EtOAc/гексан) получали требуемый амин (844 мг, 92%). Амин (42 мг, 0,13 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,5 мл) обрабатывали 9,7 мкл (0,13 ммоль, 1,0 экв.) метансульфонилхлорида и 34,9 мкл (0,25 ммоль, 2 экв.) триэтиламина и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Добавляли EtOAc (20 мл) и насыщенный раствор NaHCO₃ (10 мл). Органический слой отделяли и промывали Н₂О (10 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенное масло растворяли в 2 мл СН₂Cl₂ и обрабатывали 0,5 мл трифторуксусной кислоты. Перед удалением всех летучих соединений реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 часа. Неочищенное масло растворяли в абсолютном EtOH (1,0 мл) и обрабатывали 40 мг (0,1 ммоль) 5-метансульфонил-1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридина и 200 мкл триэтиламина. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 85°С в течение 4-х часов и затем удаляли растворитель. В результате препаративной ТСХ (силикагель, 7% MeOH/СН₂Cl₂) получали 35 мг (49% за 3 стадии) указанного в заголовке соединения. ТСХ (силикагель, 5% MeOH/СН₂Cl₂): R_f=0,30. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₃₀H₃₇F₃N₆O₇S₂, 714,21; m/z найдено 715,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,11 (с, 1H), 7,74-7,59 (м, 5H), 7,30 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (т, J=8,2 Гц, 1H), 4,62-4,49 (м, 2H), 4,25-3,99 (м, 3H), 3,90 (с, 3H), 3,80-3,57 (м, 3H), 3,53-3,27 (м, 2H), 3,14-2,78 (м, 4H), 3,05 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 2,76-2,65 (м, 2H), 2,61-2,20 (м,4H).

Пример 22

1-{3-[4-(1,1-Диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридин

А. 3-Пиперазин-1-илбензо[d]изотиазол1,1-диоксид

К сахарину (5,0 г, 27,3 ммоль) добавляли POCl₃ (10,2 мл, 109,2 ммоль) и нагревали при 120°С в течение 20 часов. Избыток реагента удаляли в роторном испарителе и для образования осадка к остатку добавляли воду (50 мл). Твердое вещество фильтровали, промывали водой (2×20 мл) и сушили. Часть вышеуказанного неочищенного вещества (2,0 г, 9,95 ммоль) и пиперазина (4,28 г, 49,75 ммоль) переносили в диоксан (10 мл) и нагревали при 100°С в течение 24 часов. Реакционной смеси давали возможность охлаждаться до комнатной температуры, вливали в смесь воды со льдом (50 мл) и нейтрализовали добавлением 10% водного раствора NaOH. Смесь экстрагировали СН₂Cl₂ (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В результате ЖХСД (силикагель, 5-20% MeOH/СН₂Cl₂) получали производное пиперазинила (0,07 г, 4,2%). МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₁H₁₃N₃O₂S, 251,7; m/z найдено 252,1 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,72 (дд, J=0,8, 7,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,49 (дт, J=0,8, 7,4 Гц, 1H), 7,43 (дт, J=1,2, 7,8 Гц, 1H), 3,80 (с, 4H), 2, 85 (ушир.т, J=5,0 Гц, 4H), 2,07 (ушир.с, 1H). ¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃): 160,8, 145,3, 133,3, 133,0, 128,5, 125,9, 123,2, 49,8, 46,3.

В. 1-{3-[4-(1,1-Диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридин

К перемешиваемому раствору 3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропионового альдегида (0,040 г, 0,13 ммоль) и 3-пиперазин-1-ил-бензо[d]изотиазол 1,1-диоксида (0,050 г, 0,21 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,5 мл) добавляли ледяную АсОН (12 мкл, 0,21 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли NaBH(OAc)₃ (0,058 г, 0,27 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO₃ (0,5 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Слои разделяли и водный слой экстрагировали СН₂Cl₂ (0,5 мл). В результате ЖХСД (силикагель, 2-15% MeOH/СН₂Cl₂) получали требуемый продукт в виде белого твердого вещества (0,048 г, 76%). ТСХ (силикагель, 12% MeOH/СН₂Cl₂): R_f=0,50. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₈H₃₁F₃N₆O₄S₂, 636,18; m/z найдено 637,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7,94 (дд, J=0,8, 7,6 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,73-7,63 (м, 2H), 7,68 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,57 (с, 2H), 4,17 (т, J=6,9 Гц, 2H), 4,04 (ушир.с, 4H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,94 (с, 3H), 2,92 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,62 (т, J=5,0 Гц, 4H), 2,44 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,13 (кв., J=6,6 Гц, 2H).

Пример 23

1-[1-{3-[4-(6-Хлорбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-[4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. 6-Хлор-2-пиперазол-1-ил-бензотиазол

К перемешиваемому раствору 1,07 г (5,24 ммоль) 2,6-дихлорбензотиазола в сухом ДМФ (25 мл) добавляли 2,4 г карбоната калия (15,7 ммоль) и 0,5 г пиперазина (5,8 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 4 часов. После завершения реакции ее распределяли между EtOAc (150 мл) и водой (50 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Затем объединенные органические слои промывали водой (2×25 мл), насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель с получением 1,33 г (100%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₁H₁₂ClN₃S, 253,04; m/z найдено 254,0 [M+H]⁺.

В. 1-[1-{3-[4-(6-Хлорбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

К перемешиваемому раствору 144 мг (0,39 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона в 4 мл EtOH добавляли 100 мг (0,39 ммоль) 6-хлор-2-пиперазин-1-ил бензотиазола. Раствор нагревали до 60°С в течение ночи. Затем растворитель удаляли выпариванием в роторном испарителе и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% MeOH/EtOAc) с получением 220 мг (90%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₉H₃₀ClF₃N₆O₂S, 618,18; m/z найдено 619,2 [M+H]⁺. В результате ВЭЖХ (условия для ВЭЖХ с обращенной фазой 40-90%): t_R=8,27 мин. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,70 (д, J=8,34 Гц, 1H), 7,62 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,48 (д, J=2,53 Гц, 1H), 7,36 (д, J=8,59 Гц, 1H), 7,16 (дд, J=8,59, 2,53 Гц, 1H), 4,80 и 4,68 (A и В из AB квартета, J=15,92 Гц, 1H), 4,58 (с, 1H), 4,18-4,08 (м, 2H), 4,01-3,89 (м, 2H), 3,85-3,60 (м, 2H), 3,59-3,47 (м, 4H), 2,94-2,75 (м, 2H), 2,72-2,62 (м, 2H), 2,55-2,47 (м, 2H), 2,46-2,39 (м, 2H), 2,13 (с, 1,5H), 2,08 (с, 1,5H).

Пример 24

1-[1-[3-(4-Бензо[d]изоксазол-3-ил-пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

А. Сложный трет-бутиловый эфир 4-бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты

К перемешиваемому раствору 100 мг (0,65 ммоль) 3-хлор-1,2-бензизоксазола в пиридине (1 мл) добавляли 145 мг сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты (0,78 ммоль) и 0,18 мл DBU (0,78 ммоль). Смесь перемешивалась при 100°С в течение ночи и затем ее распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл) и разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои затем промывали водой (25 мл), насыщенным раствором соли, сушили над Na₂SO₄ и при пониженном давлении удаляли растворитель с получением неочищенного продукта. В результате очистки колоночной хроматографией (силикагель, 60-100% СН₂Cl₂/гексан) получали 82 мг (42%) требуемого продукта в виде светло-желтого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₁₆H₂₁N₃O₃, 303,16; m/z найдено 326,1 [M+Na]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): 7,68 (дт, J=8,02, 0,98 Гц, 1H), 7,52-7,44 (м, 2H), 7,24 (ддд, J=8,42, 6,46, 1,57 Гц, 1H), 3,66-3,61 (м, 4H), 3,56-3,49 (м, 4H), 1,49 (с, 9H).

В. 1-[1-[3-(4-Бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Раствор 82 мг (0,27 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 4-бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-карбоновой кислоты в 2 мл СН₂Cl₂ обрабатывали при комнатной температуре трифторуксусной кислотой (0,5 мл) в течение ночи. Затем удаляли растворитель и неочищенный продукт растворяли в EtOH и перемешивали со 100 мг бикарбоната натрия в течение 1 часа, затем отфильтровывали твердое вещество и фильтрат концентрировали. Неочищенный пиперазин затем растворяли в 4 мл EtOH и обрабатывали 100 мг (0,27 ммоль) 1-[1-оксиранилметил-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанона. Раствор нагревали до 60°С в течение ночи. После этого выпариванием в роторном испарителе удаляли растворитель и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, 0-10% MeOH/EtOAc) с получением 105 мг (68%) белого твердого вещества. МС (электрораспыление): точная масса, вычисленная для C₂₉H₃₁F₃N₆O₃, 568,24; m/z найдено 569,2 [M+H]⁺. ¹H ЯМР (CDCl₃, 400 МГц, смесь амидных ротамеров): 7,77 (д, J=8,41 Гц, 1H), 7,69 (м, 2H), 7,67-7,62 (м, 2H), 7,50-7,44 (м, 1H), 7,45-7,42 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 1H), 4,93 (ушир.м, 1H), 4,87 и 4,75 (A и В из AB квартета, J=15,65 Гц, 1H), 4,65 (ушир.с, 1H), 4,27-4,15 (м, 2,3H), 4,09-3,95 (м, 1,7H), 3,91-3,82 (м, 0,7H), 3,81-3,66 (м, 1,3H), 3,62-3,49 (м, 4H), 3,01-2,85 (м, 1,5H), 2,85-2,74 (м, 2,5H), 2,71-2,60 (м, 2H), 2,58-2,45 (м, 2H), 2,20 (с, 1,5H), 2,15 (с, 1,5H).

Пример 25

1-[4-(2-Амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 26

1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина

Пример 27

1-[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина

Пример 28

Сложный метиловый эфир 3-амино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты

Пример 29

3-Хлор-2-[4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламин

Пример 30

1-[2-(4-{3-[3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил]-3-метилмочевина

Пример 31

Амид 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 32

Сложный метиловый эфир [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты

Пример 33

Амид 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 34

Сложный метиловый эфир 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты

Пример 35

1-[4-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 36

2-(4-{2-Гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 37

Амид 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 38

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 39

2-(4-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 40

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 41

1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 42

2-(4-{3-[5-Метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 43

N-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамид

Пример 44

Амид 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 45

Амид 3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 46

Анализ ингибирования катепсина S

Рекомбинант человеческого катепсина S (CatS) выражали в системе палочковидного вируса и очищали в одну стадию с использованием колонки с тиопропил-сефарозой. 10 л давали ˜700 г CatS и N-концевая последовательность аминокислотных остатков в белках и нуклеотидах подтверждала идентичность. Анализ проводили в 100 мМ ацетата натрия с рН 5,0, содержащего 1 мМ DTT и 100 мМ NaCl. Субстрат для анализа представлял (Aedens) EKARVLAEAA (Dabcyl) K-амид.

К_m для субстрата была равна примерно 5 мкМ, но присутствие ингибирования субстрата затрудняло проведение кинетического анализа. При использовании 20 мкМ субстрата скорость анализа находилась в диапазоне 1-8 нг CatS в 100 мкл реакционной смеси. При использовании 2 нг CatS/лунку продуцирование продукта было линейным и давало через 20 минут ˜7-кратный сигнал при потере субстрата, равной только 20%. Первоначальные анализы проводили гашением реакции через 20 мин с использованием 0,1% SDS и затем измерением флюоресценции. В других анализах измерения проводили каждую минуту в течение 20 минут.Скорость вычисляли из наклона прироста и из полученных данных определяли процент ингибирования (Смотри ниже таблицы 1, 2 и 3).

Пример 101

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридил-5-ил)этанон

Пример 102

1-[1-(3-{4-[Бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 103

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 104

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 105

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 106

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 107

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 108

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 109

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 110

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 111

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-[4-фенилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 112

1-[1-[3-(4-Бензгидрилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-[4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 113

1-[3-(4-Хлорфенил)-1-(3-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил]этанон

Пример 114

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(9H-флуорен-9-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 115

1-[1-[3-(4-Бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 116

3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-1-он

Пример 117

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 118

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 119

1-(3-(4-Фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 120

4-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]-бутан-1-он

Пример 121

1-(1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-п-толил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 122

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 123

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 124

1-(3-Бифенил-4-ил-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-ил)этанон

Пример 125

1-(1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-фенил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 126

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 127

1-[1-[2-Гидрокси-3-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 129

1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-он

Пример 130

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 131

1-(1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-нафталин-2-ил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 132

1-(3-(4-трет-Бутилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 133

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)бутан-1-он

Пример 134

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-2,2-диметилпропан-1-он

Пример 136

(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанон

Пример 137

Амид 3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 138

1-[3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 139

1-(3-(3,4-Дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 140

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 141

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 142

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 143

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 144

4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2'бипиразинил-3'карбонитрил

Пример 145

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 146

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 147

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 148

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-п-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 149

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 150

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 151

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 152

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 153

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 154

4-(5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил]бензонитрил

Пример 155

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(2,3,5,6-тетрагидро-[1,2'бипиразинил-4-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 156

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиримидин-2-ил-пиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 157

1-(3-(2,4-Бис-трифторметилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 158

1-(3-(2,4-Дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 159

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 160

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенол

Пример 161

1-(3-(4-Бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 162

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(2-метилаллилокси)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 163

1-[1-[2-Бензилокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 164

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир уксусной кислоты

Пример 165

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир морфолин-4-карбоновой кислоты

Пример 166

Сложный 1-(5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир бензойной кислоты

Пример 167

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир бензоилкарбаминовой кислоты

Пример 168

1-[3-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 169

1-(3-(3-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 170

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 171

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этиловый эфир трет-бутил-карбаминовой кислоты

Пример 172

Сложный 1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилметиловый эфир угольной кислоты

Пример 173

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 174

2-(4-{4-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]бут-2-енил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 175

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 176

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 177

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{5-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пентил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 178

1-(3-(4-Хлорфенил)-1-{6-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]гексил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 179

2-[1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил-метил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетамид

Пример 180

[1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]уксусная кислота

Пример 181

[1-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетонитрил

Пример 182

1-[1-{3-[4-(2-Бромбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 183

Сложный метиловый эфир 3-(5-(4-хлорфенил)-2-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2H-пиразол-3-ил)пропионовой кислоты

Пример 184

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 185

2-(4-{3-[3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенол

Пример 186

Диметиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 187

1-[1-(2-Азидо-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 188

1-[1-(2-Амино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 189

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метиламино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 190

Амид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 191

3-(4-Хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил}-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-он-этиленкеталь

Пример 192

Сложный трет-бутиловый эфир 1-[2-гидрокси-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 193

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 194

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 195

1-[1-{3-[4-(2-Хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 196

1-(3-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 197

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 198

1-[3-(4-Хлорфенил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 199

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}-2-фенилэтанон

Пример 200

1-[3-(4-Хлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 201

1-[1-{3-[4-(2-Аминофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 202

N-[2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамид

Пример 203

N-[2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]ацетамид

Пример 204

1-[2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-изопропилмочевина

Пример 205

Метиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 206

Гидразид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 207

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 208

Фенетиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 209

(4-Метоксифенил)амид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 210

Метиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 211

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 212

Этиламид 1-(2-Гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 213

N-(5-{5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)метансульфонамид

Пример 214

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}танон

Пример 215

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 216

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 217

Изопропиламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 218

Фениламид 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 219

1-{3-(4-Хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 220

1-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 221

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-метансульфонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 222

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метансульфонилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 223

1-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 224

Амид 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 225

Сложный метиловый эфир 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 226

Метиламид 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 227

N-[5-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил)метансульфонамид

Пример 228

1-(5-{5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил]-3-этилмочевина

Пример 229

1-[5-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]-3-этилмочевина

Пример 230

N-(5-{5-Ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-c]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил]ацетамид

Пример 231

Сложный 2-[5-ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-илметил)этиловый эфир уксусной кислоты

Пример 232

N-[5-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-c]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил)ацетамид

Пример 233

N-[2-[5-Ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этил]метансульфонамид

Пример 234

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(2-пиридин-2-илэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 235

1-{3-(4-Хлорфенил)-1-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанон

Пример 236

Сложный 2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этилметиловый эфир угольной кислоты

Пример 237

Сложный 2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этиловый эфир карбаминовой кислоты

Пример 238

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-он

Пример 239

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ол

Пример 240

Оксим 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-она

Пример 241

1-[5-Этансульфонил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 242

Сложный метиловый эфир 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 243

1-[5-(4-Хлорбензолсульфонил)-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 244

Метиламид 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 245

1-[3-(4-иодфенил)-5-(пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ол

Пример 246

1-{3-[4-(2-Цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбонитрил

Пример 247

о-Толиламид 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

Пример 248

(2-Метоксифенил)амид 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

Пример 249

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 250

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 251

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-илметил)бензонитрил

Пример 252

1-(3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 253

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-бром-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 254

3-(4-Хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоксамид

Пример 255

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 256

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 257

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3,5-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 258

2-{4-[3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пропил]пиперазин-1-ил}бензонитрил

Пример 259

2-(4-{2-Гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 260

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(3-хлор-4-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 261

N-[4-(5-Ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)фенил]ацетамид

Пример 262

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-бром-3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 263

1-(3-(3-Хлор-4-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 264

1-[1-{3-[4-(2-Азидофенил)-пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 265

2-[4-{3-[5-Ацетил-3-(3-азидо-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 266

5-Метансульфонил-1-[3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 267

5-Метансульфонил-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил)пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 268

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 269

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 270

3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 271

1-(3-(4-Бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 272

3-(4-Бромфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 273

Сложный трет-бутиловый эфир 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 274

Амид 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты

Пример 275

1-(3-(3,4-Дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанон

Пример 276

3-(3,4-Дихлорфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 277

3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 278

1-[1-[3-(4-Бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 279

1-[3-(4-Бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 280

Сложный трет-бутиловый эфир 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Пример 281

1-[3-(4-Бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 282

1-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина

Пример 283

[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]мочевина

Пример 284

Сложный метиловый эфир [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты

Пример 285

1-[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевина

Пример 286

N-[3-Хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамид

Пример 287

1-[4-(2,6-Диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 288

1-[1-{3-[4-(2,6-Диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 289

2-(4-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрил

Пример 290

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрил

Пример 291

1-[4-(2-Хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 292

1-[4-(2-Амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 293

Сложный метиловый эфир 3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты

Пример 294

3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-метилбензамид

Пример 295

[3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]морфолин-4-илметанон

Пример 296

1-[4-(2-Хлор-6-морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 297

3-Хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-пиридин-4-илметилбензамид

Пример 299

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты

Пример 300

Сложный метиловый эфир 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты

Пример 301

Сложный метиловый эфир 3-ацетиламино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты

Пример 302

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислоты

Пример 303

2-(4-{2-Гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензамид

Пример 304

Сложный метиловый эфир 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-(3-метилуреидо)бензойной кислоты

Пример 305

1-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ол

Пример 306

1-[1-{3-[4-(2,6-Динитрофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 307

1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 308

1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 309

1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 310

1-[1-{3-[4-(3,5-Дихлорпиридин-1-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 311

2-(4-{3-[5-Ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-азидопропил}пиперазин-1-ил)бензонитрил

Пример 312

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(6-нитробензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 313

1-[1-{2-Гидрокси-3-[4-(6-метоксибензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанон

Пример 314

1-{3-[4-(1,1-Диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин

Пример 315

Амид 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты

Таблица 3
Пример	IC50(мкМ)
103	2,1
109	1,2
114	1,1
120	12
121	4,3
123	1,9
126	7,4
131	2,2
135	1,4
137	0,98
139	0,71
140	0,53
141	1,4
143	0,35
148	0,63
149	0,86
150	1,8
156	2,9
159	6,2
164	1,9
167	4,9
170	4,5
174	1,4
176	1,6
181	1,7
185	8,4
190	0,26
192	0,79
193	0,33
195	3,3
196	1,9
199	1,6
205	0,95
208	1,5
211	0,16
214	1,9
216	1,3
219	10
221	0,82
223	0,23
224	0,14
228	2,7
230	0,81
237	1,5
238	3,6
245	0,44
247	4,9
249	0,47
251	4,6
255	0,40
258	0,39
260	0,24
262	0,29
266	0,19
267	0,22
270	1,8
272	0,15
277	2,8
278	0,19
281	2,5
283	0,08
285	0,04
287	0,20
289	0,15
293	0,14
296	0,48
302	0,07
306	0,34
310	0,40
311	2,1
312	0,77

F. Другие варианты

Для специалистов в данной области очевидны отличительные особенности и преимущества данного изобретения. На основе представленного, включающего сущность, подробное описание, предшествующий уровень, примеры и формулу изобретения, специалисты в данной области способны осуществить модификации и переделки для различных условий и применений.

1. Соединение формулы (I)

где R¹ представляет водород, азидо, галоген, С_1-5-алкокси, гидрокси, С_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁷R⁸N, С_2-8-ацил, R⁹OC=O, R¹⁰R¹¹NC=O или R¹⁰R¹¹NSO₂ или R¹ взят вместе с W, который описан ниже;

R² представляет водород, галоген, С_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, С_1-5-галогеналкил, циано или R⁴⁸R⁴⁹N;

альтернативно R¹ и R² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород или С_1-5-алкил;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, C_1-5-алкокси, С_1-5-алкилтио, галоген или 4-7-членный карбоциклил или гетероциклил;

альтернативно R⁵ и R⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-7-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим и может быть необязательно замещено одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, амино, нитро, R⁴⁰, R⁴⁰O-, R⁴⁰S-, R⁴⁰О(C_1-5-алкилена)-, R⁴⁰O(C=O)-, R⁴⁰(C=O)-, R⁴⁰(C=S)-, R⁴⁰(C=O)O-, R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, NHR⁶²(C=NH)-, NHR⁶²SO₂- и NHR⁶²(C=O)-;

R⁴⁰ представляет H, C_1-5-алкил, C_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил) C_1-5-алкилен, амино или моно- или ди(C_1-5-алкил)амино или R⁵⁸OR⁵⁹-, где R⁵⁸ представляет H, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил, С_1-5-гетероциклил или (C_1-5-гетероциклил)С_1-6-алкилен и R⁵⁹ представляет C_1-5-алкилен, фенилен или двухвалентный С_1-5-гетероциклил; и

R⁶² может быть H в дополнение к значениям для R⁴⁰;

R⁷ представляет водород, С_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, C_2-8-ацил, ароил, R²⁷OC=O, R²⁸R²⁹NC=O, R²⁷SO, R²⁷SO₂ или R²⁸R²⁹NSO₂;

R⁸ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁷ и R⁸ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁹ представляет C_1-5-алкил, фенил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;

R²¹ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, C_2-8-ацил, ароил, R³⁰OC=O, R³¹R³²NC=O, R³⁰SO, R³⁰SO₂ или R³¹R³²NSO₂;

R²² представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R²¹ и R²² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R²³, R²⁶, R²⁷, R³⁰, R³³, R⁴⁴, R⁴⁵ и R⁵⁰ представляет C_1-5-алкил, фенил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;

R²⁴ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R³³OC=O, R³⁴R³⁵NC=O, R³³SO, R³³SO₂ или R³⁴R³⁵NSO₂;

R²⁵ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R²⁴ и R²⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, C_2-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил;

альтернативно R¹⁰ и R¹¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R²⁸, R²⁹, R³¹, R³², R³⁴, R³⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁵¹ и R⁵² независимо представляет водород, C_1-5-алкил, фенил или C_1-5-гетероциклил;

альтернативно независимо R²⁸ и R²⁹, R³¹ и R³², R³⁴ и R³⁵, R⁴⁶ и R⁴⁷ или R⁵¹ и R⁵² могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

n равно 1 или 2;

G представляет C_3-6-алкендиил или С_3-6-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, галогеном, C_1-5-алкилом, C_1-5-алкокси, оксо, гидроксимино, CO₂R⁶⁰, R⁶⁰R⁶¹NCO₂, (L)-C_1-4-алкиленом, (L)-C_1-5-алкокси, N₃ или [(L)-C_1-5-алкилен]амино;

каждый из R⁶⁰ и R⁶¹ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, фенетил или C_1-5-гетероциклил;

альтернативно R⁶⁰ и R⁶¹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

L представляет амино, моно- или ди-C_1-5-алкиламино, пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, гомопиперидинил или пиперазинил, где доступные азоты кольца могут быть необязательно замещены C_1-5-алкилом, бензилом, С_2-5-ацилом, C_1-5-алкилсульфонилом или C_1-5-алкилоксикарбонилом;

Х представляет азот или R¹²C;

Y представляет азот или R¹³C;

Z представляет азот или R¹⁴C;

R¹² представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²¹R²²N, С_2-8-ацил, C_1-5-галогеналкил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил)С_1-5-алкилен, R²³OC=O, R²³O(C=O)NH-, R²³SO, R²²NHCO-, R²²NH(C=O)NH-, R²³(C_1-4-алкилен)NHCO-, R²³SO₂ или R²³SO₂NH-;

R¹³ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, C_2-5-алкенил, циано, нитро, R⁴²R⁴³N, С_2-8-ацил, C_1-5-галогеналкил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил)C_1-5-алкилен, R⁴⁴OC=O, R⁴⁴O(C=O)NH-, R⁴⁴SO, R⁴³NHCO-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴⁴(C_1-4-алкилен)NHCO-, R⁴⁴SO₂ или R⁴⁴SO₂NH-;

R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, циано, нитро, R²⁴R²⁵N, С_2-8-ацил, C_1-5-галогеналкил, C_1-5-гетероциклил, (C_1-5-гетероциклил)C_1-5-алкилен, R²⁶OC=O, R²⁶O(C=O)NH-, R²⁶SO, R²⁵NHCO-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁶(C_1-4-алкилен)NHCO-, R²⁶SO₂ или R²⁶SO₂NH-;

альтернативно R¹² и R¹³, или R¹² и R², или R¹³ и R¹⁴ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 5-6-членного карбоциклического или гетероциклического кольца, которое может быть ненасыщенным или ароматическим;

Ar представляет моноциклическое или бициклическое арильное или гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-3 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкила, С_2-5-алкенила, циано, азидо, нитро, R¹⁵R¹⁶N, R¹⁷SO₂, R¹⁷S, R¹⁷SO, R¹⁷OC=O, R¹⁵R¹⁶NC=O, C_1-5-галогеналкила, C_1-5-галогеналкокси, C_1-5-галогеналкилтио и C_1-5-алкилтио;

R¹⁵ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵³OC=O, R⁵⁴R⁵⁵NC=O, R⁵³S, R⁵³SO, R⁵³SO₂ или R⁵⁴R⁵⁵NSO₂;

R¹⁶ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R¹⁵ и R¹⁶ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

каждый из R¹⁷ и R⁵³ представляет C_1-5-алкил, фенил или C_1-5-гетероциклил;

каждый из R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо представляет водород, C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, бензил или C_1-5-гетероциклил;

альтернативно R⁵⁴ и R⁵⁵ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

W представляет SO₂, C=O, CHR²⁰ или ковалентную связь или W и R¹, взятые вместе с 6-членным кольцом, к которому они присоединены, образуют одну из следующих двух формул:

где Х_а является О, S или N и Х_b является О, S или SO₂;

R²⁰ представляет водород, C_1-5-алкил, фенил, бензил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;

R⁴² представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁴⁵OC=O, R⁴⁶R⁴⁷NC=O, R⁴⁵SO, R⁴⁵SO₂ или R⁴⁶R⁴⁷NSO₂;

R⁴³ представляет водород, C_1-5-алкил, C_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁴² и R⁴³ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим;

R⁴⁴ представляет C_1-5-алкил, С_2-5-алкенил, фенил, нафтил или C_1-5-гетероциклил;

R⁴⁸ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил, нафтил, C_1-5-гетероциклил, С_2-8-ацил, ароил, R⁵⁰OC=O, R⁵¹R⁵²NC=O, R⁵⁰SO, R⁵⁰SO₂ или R⁵¹R⁵²NSO₂;

R⁴⁹ представляет водород, C_1-5-алкил, С_3-5-алкенил, фенил или C_1-5-гетероциклил; альтернативно R⁴⁸ и R⁴⁹ могут быть взяты вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим; и

где каждая из вышеуказанных гидрокарбильных или гетерокарбильных групп, если не указано иным образом и в добавление к установленным заместителям, необязательно и независимо замещена 1-3 заместителями, выбранными из метила, галогенметила, гидроксиметила, галогена, гидрокси, амино, нитро, циано, C_1-5-алкила, C_1-5-алкокси, -СООН, С_2-6-ацила, [ди(C_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкилена, [ди(С_1-4-алкил)амино]С_2-5-алкил-NHCO- и C_1-5-галогеналкокси,

или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или амид.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, гидрокси, C_1-5-алкил, циано, нитро, R⁷R⁸N, С_2-8-ацил или R¹⁰R¹¹NSO₂.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет галоген, циано, нитро, R⁷R⁸N или R¹⁰R¹¹NSO₂.

4. Соединение по п.1, где R² представляет водород.

5. Соединение по п.1, где каждый из R³ и R⁴ независимо представляет водород или C_1-3-алкил.

6. Соединение по п.5, где один из R³ и R⁴ представляет водород.

7. Соединение по п.6, где каждый из R³ и R⁴ представляет водород.

8. Соединение по п.1, где один из R⁵ и R⁶ представляет водород и другой представляет необязательно замещенный 5-7-членный карбоциклил или гетероциклил.

9. Соединение по п.1, где R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют шестичленный гетероциклил.

10. Соединение по п.8, где R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют пиридинил, пиримидинил или пиперазинил, необязательно N-замещенный R⁴⁰O(C=O)(C=O)-, R⁴⁰SO₂, R⁴⁰NHCO₂, R⁴⁰(C=O)- или R⁴⁰(С=O)-.

11. Соединение по п.1, где каждый из R⁷, R⁸, R²¹, R²², R²⁴, R²⁵ независимо представляет водород или C_1-5-алкил, или независимо каждый из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵ может быть взят вместе с образованием необязательно замещенного 4-7-членного гетероциклического кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим.

12. Соединение по п.11, где, по меньшей мере, один из R⁷ и R⁸, R²¹ и R²² и R²⁴ и R²⁵, взятых вместе, представляет морфолинил, пиперидинил или пирролидинил.

13. Соединение по п.1, где каждый из R⁹, R²³, R²⁶ и R²⁷ независимо представляет водород или C_1-5-алкил.

14. Соединение по п.1, где G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси- или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-.

15. Соединение по п.14, где G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-C_1-5-алкилокси или [(L)-C_1-5-алкилен]амино-.

16. Соединение по п.1, где Х представляет азот.

17. Соединение по п.1, где Y представляет CR¹³.

18. Соединение по п.1, где Z представляет CR¹⁴.

19. Соединение по п.18, где Х представляет СН.

20. Соединение по п.1, где R¹² представляет водород, R²⁰O(C=O)NH-, R²²NH(C=O)NH-, R²²SO₂NH, R²³SO или R²³SO₂ и R¹³ представляет водород, R⁴³O(C=O)NH-, R⁴³NH(C=O)NH-, R⁴³SO₂NH, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂.

21. Соединение по п.1, где R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, циано, нитро, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N.

22. Соединение по п.21, где R¹⁴ представляет галоген, R²⁵O(C=O)NH-, R²⁵NH(C=O)NH-, R²⁵SO₂NH или R²⁴R²⁵N.

23. Соединение по п.1, где Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF и OCF₃.

24. Соединение по п.23, где Ar представляет шестичленное кольцо, замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, CF₃, OCF₃, причем указанный заместитель или заместители находятся в положении 4 или в положении 3 и 4 соответственно.

25. Соединение по п.1, где W является SO₂, С=O или CHR²⁰.

26. Соединение по п.1, где W является ковалентной связью.

27. Соединение по п.1, где W и R¹, взятые вместе, представляют формулу (I)(а).

28. Соединение по п.1, где W и R¹, взятые вместе, представляют формулу (I)(b).

29. Соединение по п.1, где один из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет моноциклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²³SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N и G представляет С_3-4-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, C_1-3-алкилом, (L)-C_1-5-алкилокси или [(L)-С_1-5-алкилен]амино-.

30. Соединение по п.1, где каждый из R³ и R⁴ представляет водород; Ar представляет шестичленное кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, выбранными из галогена, C_1-5-алкила, циано, нитро, R¹⁵R¹⁶N, CF₃ и OCF₃; R¹² представляет водород, R²³SO или R²³SO₂; R¹³ представляет водород, R⁴⁴SO или R⁴⁴SO₂; R¹⁴ представляет водород, галоген, C_1-5-алкокси, C_1-5-алкил, циано, нитро или R²⁴R²⁵N; и G представляет С₃-алкандиил, необязательно замещенный гидрокси, (L)-С_1-5-алкилокси- или (L)-C_1-5-алкиламино.

31. Соединение по п.30, где Ar является фенилом.

32. Соединение по п.31, где W и R¹, взятые вместе, представляют формулу (I)(b).

33. Соединение по п.1, выбранное из:

1-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;

1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;

метилового эфира 3-амино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фениламина;

1-[2-(4-{3-[3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-хлорфенил]-3-метилмочевины; и

амида 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с] пиридин-5-карбоновой кислоты.

34. Соединение по п.1, выбранное из:

метилового эфира [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

амида 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

метилового эфира 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты;

1-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

амида 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[3-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол [4,3-с]пиридина;

2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил) бензонитрила;

N-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил) фенил]метансульфонамида;

амида 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил] пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; и

3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

35. Соединение по п.1, выбранное из:

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-[3-(3,4-дихлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

1-[1-[2-(2-пиперазин-1-илэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

сложного трет-бутилового эфира 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

амида 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-[5-карбамоил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил)этилового эфира карбаминовой кислоты;

1-{3-(3-амино-4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

(R)-1-(3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(5-хлор-2-метилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-фторпропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

метилового эфира (3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)оксоуксусной кислоты;

5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;

амида 1-{3-[4-(2-хлор-6-метансульфониламинофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты;

N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;

1-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислоты;

1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

1-[1-{3-[4-(6-хлорбензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона; и

1-[1-[3-(4-бензо[d]изоксазол-3-илпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона.

36. Соединение по п.1, выбранное из:

N-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;

амида 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты; и

1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины.

37. Соединение по п.1, выбранное из:

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[1-(3-{4-[бис-(4-фторфенил)метил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(3-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил]пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[1-[3-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[3-(4-хлорфенил)-1-(3-{4-[(4-хлорфенил)фенилметил]пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(9Н-флуорен-9-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[1-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-1-она;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

4-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бутан-1-она;

1-(1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-п-толил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3,4-дихлорфенил)пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-(3-бифенил-4-ил-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-фенил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[1-[2-гидрокси-3-(4-пиридин-4-илпиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-метоксифенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-[4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-она;

трет-бутилового эфира 3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-(1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-нафталин-2-ил-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-трет-бутилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)бутан-1-она;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-2,2-диметилпропан-1-она;

(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)-(4-метоксифенил)метанона;

амида (3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил)-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропан-2-ола;

1-(3-(3,4-дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-дифторфенил)пиперазин-1-ил}-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона; и

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила.

38. Соединение по п.1, выбранное из:

4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-[1,2']бипиразинил-3'-карбонитрила;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,3-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2,5-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-п-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

4-(5-ацетил-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)бензонитрила;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(2,3,5,6-тетрагидро[1,2']бипиразинил-4-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-(3-(2,4-бис-трифторметилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(2,4-дихлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-5,6-дигидро-4Н-циклопентапиразол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенола;

1-(3-(4-бромфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-(2-метилаллилокси)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-[1-[2-бензилокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира уксусной кислоты;

1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира морфолин-4-карбоновой кислоты;

1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира бензойной кислоты;

1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира бензоилкарбаминовой кислоты;

1-[3-(4-хлорфенил)пиразол-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

1-(3-(3-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилового эфира трет-бутилкарбаминовой кислоты;

1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этилметилового эфира угольной кислоты;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-(4-{4-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]бут-2-енил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{4-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]бут-2-енил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{5-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пентил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-{6-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]гексил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-[1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетамида;

[1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]уксусной кислоты;

[1-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-илметил]-2-(4-о-толилпиперазин-1-ил)этокси]ацетонитрила;

1-[1-{3-[4-(2-бромбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

метилового эфира 3-(5-(4-хлорфенил)-2-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-2Н-пиразол-3-ил)пропионовой кислоты;

2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенола; и

диметиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

39. Соединение по п.1, выбранное из

1-[1-[2-азидо-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[1-[2-амино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-метиламино-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

амида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

3-(4-хлорфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-онэтиленкеталя;

трет-бутилового эфира 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-[1-{3-[4-(2-хлорбензолсульфонил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-(3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-2-фторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}-2-фенилэтанона;

1-[3-(4-хлорфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

1-[1-{3-[4-(2-аминофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-хлорфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

N-[2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;

N-[2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]ацетамида;

1-[2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-изопропилмочевины;

метиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

гидразида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-феноксифенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

фенетиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

(4-метоксифенил)амида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

метиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-нитрофенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

этиламида 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

N-(5-{5-ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)метансульфонамида;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-[(1-этилпирролидин-2-илметил)амино]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилсульфонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

изопропиламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

фениламида 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-[3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

1-[3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-метансульфонилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-гидроксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-метансульфонилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[3-(4-иодфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

амида 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

метилового эфира 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

метиламида 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

N-[5-(5-ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]метансульфонамида;

1-(5-{5-ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)-3-этилмочевины; и

1-[5-[5-ацетил-1-(3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]-3-этилмочевины.

40. Соединение по п.1, выбранное из:

N-(5-{5-ацетил-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил}-2-хлорфенил)ацетамида;

2-[5-ацетил-3-(3-амино-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-илметил]этилового эфира уксусной кислоты;

N-[5-(5-ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)-2-хлорфенил]ацетамида;

N-[2-[5-ацетил-3-(4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-c]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этил]метансульфонамида;

1-{3-(4-хлорфенил)-1-[2-(2-пиридин-2-илэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

1-(3-(4-хлорфенил)-1-[2-(2-диметиламиноэтиламино)-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил}этанона;

2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этилметилового эфира угольной кислоты;

2-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-1-(4-о-толилпиперазин-1-илметил)этилового эфира карбаминовой кислоты;

3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-4,5,6,7-тетрагидроиндазол-5-она;

3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-5-ола;

оксима 3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидроиндазол-5-она;

1-[5-этансульфонил-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

метилового эфира 1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-[5-(4-хлорбензолсульфонил)-3-(4-иодфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

метиламида 1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-[3-(4-иодфенил)-5-(пропан-2-сульфонил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропан-2-ола;

1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-иодфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбонитрила;

о-толиламида 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;

(2-метоксифенил)амида 4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-карбоновой кислоты;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-хлор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-хлор-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-илметил)бензонитрила;

1-(3-(4-хлор-3-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксибензил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-бром-3-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

3-(4-хлорфенил)-1-[2-гидрокси-3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоксамидина;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3,4-дифторфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3,5-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-[4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-(2-морфолин-4-илэтокси)пропил]пиперазин-1-ил}бензонитрила;

2-(4-{2-гидрокси-3-[3-(4-иодфенил)-5-трифторметансульфонил-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-хлор-4-метилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

N-[4-(5-ацетил-1-{3-[4-(2-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридин-3-ил)фенил]ацетамида;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-бром-3-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-(3-(3-хлор-4-метилфенил)-1-{2-гидрокси-3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

1-[1-{3-[4-(2-азидофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(3-азидо-4-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

5-метансульфонил-1-[3-(4-о-толилпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-метоксифенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-нитрофенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

трет-бутилового эфира 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

1-(3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона; и

3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина.

41. Соединение по п.1, выбранное из:

трет-бутилового эфира 3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

амида 3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-сульфоновой кислоты;

1-(3-(3,4-дихлорфенил)-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил)этанона;

3-(3,4-дихлорфенил)-5-метансульфонил-1-{3-[4-(2-нитрофенил)пиперазин-1-ил]пропил}-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

3-(4-бромфенил)-1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

1-[1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-5-метансульфонил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

трет-бутилового эфира 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты;

1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-илпиперазин-1-ил)пропил]-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина;

1-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;

[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]мочевины;

метилового эфира [3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты;

1-[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]-3-метилмочевины;

N-[3-хлор-2-(4-{3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]метансульфонамида;

1-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[1-{3-[4-(2,6-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрила;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)изофталонитрила;

1-[4-(2-хлор-6-нитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[4-(2-амино-6-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

метилового эфира 3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-метилбензамида;

[3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)фенил]морфолин-4-илметанона;

1-[4-(2-хлор-6-морфолин-4-илметилфенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

3-хлор-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-N-пиридин-4-илметилбензамида;

метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты;

метилового эфира 2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-гидроксипропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензойной кислоты;

метилового эфира 3-ацетиламино-2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)бензойной кислоты;

метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-метансульфониламинобензойной кислоты;

2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-нитробензамида;

метилового эфира 2-(4-{2-гидрокси-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропил}пиперазин-1-ил)-3-(3-метилуреидо)бензойной кислоты;

1-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-3-[5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]пропан-2-ола;

1-[1-{3-[4-(2,6-динитрофенил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол [4,3-с]пиридина;

1-[1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропил}-3-(4-трифторметилсульфанилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[1-{3-[4-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

2-(4-{3-[5-ацетил-3-(4-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-1-ил]-2-азидопропил}пиперазин-1-ил)бензонитрила;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(6-нитробензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-[4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-[1-{2-гидрокси-3-[4-(6-метоксибензотиазол-2-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-3-(4-трифторметилфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-ил]этанона;

1-{3-[4-(1,1-диоксо-1Н-1λ⁶-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил}-5-метансульфонил-3-(4-трифторметилфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-пиразол[4,3-с]пиридина; и

амида 1-[3-(4-бензо[d]изотиазол-3-ил)пиперазин-1-ил]пропил]-3-(4-бромфенил)-1,4,6,7-тетрагидропиразол[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты.

42. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность катепсина S, содержащая соединение по пп.1, 30, 31, 33, 34, 35 или 36 и фармацевтически приемлемый носитель.

43. Способ ингибирования активности катепсина S, включающий воздействие на катепсин S композицией, содержащей соединение по пп.1, 30, 31 или 36.