Производные 4,5-дигидро-1h-пиразола, обладающие сильной cb1-антагонистической активностью

Авторы патента:

ТИПКЕР Якобус (NL)

ЛАНГЕ Йозефус Х.М. (NL)

ВАН СТЕЙВЕНБЕРГ Херман Х. (NL)

КРЮСЕ Корнелис Г. (NL)

ХЕРРЕМАНС Арнольдус Х.Й. (NL)

C07D409/04 - связанные непосредственно

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

C07D401/04 - связанные непосредственно

C07D231/06 - с одной двойной связью в кольце или между кольцом и боковой цепью

A61P25 - Лекарственные средства для лечения нервной системы

A61K31/55 - содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

A61K31/5377 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

A61K31/4725 - содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/454 - содержащие пятичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пимозид, домперидон

A61K31/4439 - содержащие пятичленное кольцо с азотом в качетве гетероатома, например омепразол (никотин A61K 31/465)

A61K31/4155 - не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца

A61K31/415 - 1,2-диазолы

Владельцы патента RU 2286988:

СОЛВЕЙ ФАРМАСЬЮТИКАЛС Б.В. (NL)

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, которые являются сильными антагонистами каннабиноидного (CB₁) рецептора, являясь полезными для лечения болезней, связанных с нарушениями каннабиноидной системы. Соединения имеют общую формулу (Ia) или (Ib), где символы имеют обозначения, приведенные в формуле изобретения. Изобретение также относится к способам получения данных соединений, их применению, промежуточным соединениям для получения данных соединений и к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно из данных соединений в качестве активного компонента. 12 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Настоящее изобретение относится к группе новых производных 4,5-дигидро-1Н-пиразола, к способам получения данных соединений и к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько данных соединений в качестве активного компонента.

Указанные выше 4,5-дигидро-1Н-пиразолы являются сильными антагонистами каннабиноидного рецептора (СВ₁), которые могут использоваться для лечения расстройств, включающих каннабиноидную нейропередачу.

Каннабиноиды присутствуют в индийской конопле Cannabis sativa, и их использовали в качестве лекарственных средств в течение столетий (Mechoulam, R., Feigenbaum, J.J. Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159). Однако только в последние десять лет при исследованиях каннабиноидов была обнаружена базовая информация по каннабиноидным рецепторам и их (эндогенным) агонистам и антагонистам. Открытие и последующее клонирование двух различных подтипов каннабиноидных рецепторов (СВ₁ и СВ₂) стимулировало поиск новых антагонистов каннабиноидных рецепторов (Munro, S et al., Nature 1993, 365, 61; Matsuda, L.A., Bonner, T.I. Cannabinoid Receptors, Pertwee, R.G. Ed. 1995, 117, Academic Press, London). Кроме того, фармацевтические компании начали интересоваться разработкой каннабиноидных лекарственных препаратов для лечения заболеваний, связанных с расстройствами каннабиноидной системы (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534; Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587; Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458; Pertwee, R.G., Progress in Neurobiology 2001, 63, 569). До настоящего времени было известно несколько антагонистов СВ₁ рецепторов. Фирмой Sanofi описаны соединения из группы диарилпиразолов в качестве селективных антагонистов СВ₁ рецептора. Типичным примером является SR-141716A (Dutta, A.K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54; Lan, R. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 769; Nakamura-Palacios, E.M. et al., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). CP-272871 представляет собой собой производное пиразола аналогичное SR141716A, но менее эффективное и менее селективное по отношению к подтипу СВ₁ рецептора по сравнению с SR141716A (Meschler, J.P. et al., Biochem. Pharmacol. 2000, 60, 1315). В качестве антагонистов СВ₁ рецептора были описаны аминоалкилиндолы. Типичным примером является лодоправадолин (АМ-630), который был описан в 1995. АМ-630 представляет собой собой умеренно активный антагонист СВ₁ рецептора, но иногда он ведет себя как слабый частичный агонист (Hosohata, K. et al., Life Sc. 1997, 61, PL115). Исследователи из Эли Лилли описали арил-ароил замещенные бензофураны в качестве селективных антагонистов СВ₁ рецептора (например, LY-320135) (Felder, C.C. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291). В качестве лигандов каннабиноидного рецептора описаны 3-алкил-5,5'-дифенилимидазолидиндионы, которые, как было показано, являются каннабиноидными антагонистами (Kanyonyo, M. et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233). Фирмой Авентис Фарма (Aventis Pharma) запатентованы аналоги диарилметиленазетидина в качестве антагонистов СВ₁ рецепторов (Mignani, S. et al., Patent FR 2783246, 2000; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982). В качестве антагонистов СВ₁ фирмой Sanofi-Synthelabo были запатентованы трициклические пиразолы (Barth, F. et al., Patent WO 0132663, 2001; Chem. Abstr. 2001, 134, 340504). Интересным является то, что многие антагонисты СВ₁ рецепторов ведут себя как обратные агонисты in vitro (Landsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1). Состояние исследований в области каннабиноидов подробно рассмотрено в обзорах (Mechoulam, R. et al., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199; Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635; Mechoulam, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1; Williamson, E.M., Evans, F.J. Drugs 2000, 60, 1303; Pertwee, R.G. Addiction Biology 2000, 5, 37; Robson, P. Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107; Pertwee, R.G. Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569; Goya, P., Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529; Pertwee, R.G. Gut 2001, 48, 859).

Неожиданно было обнаружено, что мощный и селективный антагонизм по отношению к каннабиноидным СВ₁ рецепторам проявляется новыми производными 4,5-дигидро-1Н-пиразола формулы (Ia) или (Ib), их пролекарствами, таутомерами и солями

где

- R и R₁ независимо представляют собой фенил, тиенил или пиридил, причем указанные группы могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы С_1-3-алкила или алкокси, гидроксила, галогена, трифторметила, трифторметилтио, трифторметокси, нитро, амино, моно- или диалкил(С_1-2)-амино, моно- или диалкил(С_1-2)-амидо, (С_1-3)-алкилсульфонила, диметилсульфамидо, С_1-3-алкоксикарбонила, карбоксила, трифторметилсульфонила, циано, карбамоила, сульфамоила и ацетила, или R и/или R₁ представляют собой нафтил,

- R₂ представляет собой водород, гидроксил, С_1-3-алкокси, ацетилокси или пропионилокси,

- R₃ представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную С_1-8-алкильную группу или С_3-7-циклоалкильную группу, причем алкильная или циклоалкильная группа могут быть замещены гидроксигруппой,

- R₄ представляет собой атом водорода или разветвленный или неразветвленный С_1-8-алкильный, С_3-8-циклоалкильный, С_2-10-гетероалкильный, С_3-8 неароматический гетероциклоалкильный или С_4-10 неароматический гетероциклоалкилалкильный фрагмент, причем указанный фрагмент может содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из группы (O, N, S), причем указанные фрагменты могут быть замещены кето группой, трифторметильной группой, С_1-3-алкильной группой, гидроксилом, амино, моноалкиламино или диалкиламино группой или атомом фтора, или R₄ представляет собой амино, гидрокси, фенокси или бензилокси группу или R₄ представляет собой разветвленную или неразветвленную С_1-8-алкокси, С_3-8 алкенильную, С_5-8 циклоалкенильную или С_6-9 циклоалкенилалкильную группу, причем указанные группы могут содержать атом серы, азота или кислорода, кето группу или -SO₂- группу, причем С_1-8-алкокси, С_3-8 алкенильная, С_5-8 циклоалкенильная или С_6-9 циклоалкенилалкильная группы могут быть замещены гидроксигруппой, трифторметильной группой, аминогруппой, моноалкиламиногруппой или диалкиламиногруппой или атомом фтора, или R₄ представляет собой фенильную, бензильную, пиридильную, тиенильную, пиридилметильную или фенетильную группу, где ароматические кольца могут быть замещены 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, указанное выше, или

R₄ представляет собой группу NR₈R₉ при условии, что R₃ представляет собой атом водорода или метильную группу, и где R₈и R₉ являются одинаковыми или различными и представляют собой С_1-4-алкил или С_2-4-трифторалкил, или R₈и R₉, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 8 атомов в кольце, причем указанная гетероциклическая группа может содержать атом кислорода или серы, или кетогруппу, или -SO₂- группу, или дополнительный атом азота, причем указанная насыщенная или ненасыщенная гетероциклическая группа может быть замещена С_1-4-алкильной группой, или

R₃ и R₄, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую группу, имеющую от 4 до 10 атомов в цикле, причем указанная гетероциклическая группа может содержать один или несколько атомов из группы (O, N, S), или кетогруппу или -SO₂- группу, причем указанная группа может быть замещена С_1-4-алкильной, гидроксиалкильной, фенильной, тиенильной, пиридильной, амино, моноалкиламиноалкильной, диалкиламиноалкильной, моноалкиламино, диалкиламино, аминоалкильной, азетидинильной, пирролидинильной, пиперидинильной или гексагидро-1Н-азепинильной группой,

- R₅и R₆ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную С_1-8-алкильную или алкенильную группу, причем указанные группы могут содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S), кетогруппу или -SO₂- группу и могут быть замещены гидроксилом или аминогруппой, или R₅и R₆ независимо друг от друга представляют собой С_3-8-циклоалкильную группу или С_3-8-циклоалкенильную группу, которая может содержать в цикле один или несколько гетероатомов, выбранных из группы (O, N, S), или -SO₂- группу, причем указанные группы могут быть замещены гидроксигруппой, алкилом(С_1-3), -SO₂- группой, кетогруппой, аминогруппой, моноалкиламиногруппой (С_1-3) или диалкиламиногруппой (С_1-3), или

R₅ представляет собой нафтильную группу или фенильную группу, причем фенильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 заместителями Y, где Y имеет значение, указанное выше, при условии, что R₆ представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную алкильную группу (С_1-5), причем алкильная группа может содержать один или несколько гетероатомов из группы (O, N, S) или -SO₂- группу и быть замещенной гидроксилом, кето или аминогруппой, или

- R₅и R₆, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическую, бициклическую или трициклическую алкильную или алкенильную группу, которая может содержать в цикле гетероатомы из группы (O, N, S), кето или -SO₂- группу, причем указанная моноциклическая, бициклическая или трициклическая алкильная или алкенильная группа могут быть замещены гидрокси группой, алкильной(С_1-3) группой, SO₂ группой, кетогруппой, аминогруппой, моноалкиламиногруппой (С_1-3), диалкиламиногруппой (С_1-3), пирролидинильной группой или пиперидинильной группой, причем указанная моноциклическая, бициклическая или трициклическая алкильная или алкенильная группа могут содержать аннелированную фенильную группу, причем указанная аннелированная фенильная группа может быть замещена 1 или 2 заместителями Y, где Y имеет обозначение, описанное выше,

- R₇ представляет собой разветвленный или неразветвленный С_1-3 алкил.

В соединениях формулы (Ia) и (Ib) присутствует, по меньшей мере, один центр хиральности (в положении С₄ 4,5-дигидро-1Н-пиразольной группы).

Изобретение относится как к рацематам, смесям диастереомеров, так и к индивидуальным стереоизомерам соединений, имеющих формулу (Ia) или (Ib). Особенно интересные соединения формулы (Ia) или (Ib) имеют абсолютную стереоконфигурацию в положении С₄ 4,5-дигидро-1Н-пиразольной группы, представленную формулами (1a*) и (1b*):

Изобретение также относится как к Е изомеру, Z изомеру, так и к E/Z смесям соединений, имеющих формулу (Ia) или (Ib).

Соединения по изобретению могут быть преобразованы в формы, подходящие для введения, обычными способами, используя вспомогательные вещества и/или жидкие или твердые носители.

Благодаря мощной СВ₁ антагонистической активности, соединения по изобретению подходят для использования при лечении психиатрических расстройств, таких как психоз, состояние страха, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, когнитивные расстройства, расстройства аппетита, ожирение, аддикция, влечение, лекарственная зависимость, и неврологических расстройств, таких как нейродегенеративные заболевания, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травма головного мозга, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, ишемия головного мозга, апоплексия мозга, черепно-мозговая травма, инсульт, травма спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болевых состояний, включающих невропатические боли, и других заболеваний, включающих каннабиноидную нейропередачу, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, расстройств желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.

Сродство соединений по изобретению к каннабиноидным СВ₁ рецепторам определяли, используя мембранные препараты клеток яичника китайского хомяка (СНО), в которых каннабиноидный СВ₁ рецептор человека прочно трансфектирован с [³H]СР-55,940 в качестве радиоактивного лиганда. После инкубации свежеприготовленных препаратов клеточной мембраны с [³H]-лигандом с добавлением или без добавления соединений по изобретению отделение связанного и свободного лиганда проводили фильтрованием через фильтры из стекловолокна. Радиоактивность на фильтре измеряли жидкостным сцинтилляционным счетчиком.

Антагонистическую активность соединений по изобретению к каннабиноидному СВ₁ рецептору определяли функциональными исследованиями с использованием СНО клеток, в которых канабиноидные СВ₁ рецепторы человека являются устойчиво экспрессироваными. Аденилилциклазу стимулировали, используя форсколин, и измеряли, определяя количество накопленного циклического АМФ. Сопутствующая активация СВ₁ рецепторов агонистами СВ₁ рецептора (например, СР-55,940 или (R)-WIN-55,212-2) может ослабить вызванное форсколином накопление цАМФ в зависящей от концентрации форме. Данную реакцию, в которой медиатором является СВ₁ рецептор, можно антагонизировать антагонистами СВ₁ рецептора, такими как соединения по изобретению.

Промежуточные соединения, имеющие формулу (II) (см. ниже), можно получить известными методами, например: a) Francotte, E.; Tong, Z. Chem. Abstr. 126, 213598; b) Rempfler, H.; Kunz, W. Chem. Abstr. 113, 40432; c) Rempfler, H.; Kunz, W. Chem. Abstr. 107, 217473.

Промежуточные соединения, имеющие формулу (III), где R₂ представляет собой водород (см. ниже), можно получить известными способами, например, a) EP 0021506; b) DE 2529689, c) Grosscurt, A.C. et al., J. Agric. Food Chem. 1979, 27, (2), 406.

Промежуточные соединения, имеющие формулу (III), где R₂ представляет собой гидроксигруппу, можно получить взаимодействием соединения, имеющего формулу (II), с гидразином или гидратом гидразина

Данная реакция, предпочтительно, проводимая в органическом растворителе, таком как этанол, дает соединение, имеющее формулу (III), где R₂ представляет собой гидроксигруппу.

Подходящие пути синтеза соединений по изобретению представляют собой собой следующее:

Путь синтеза А

Стадия 1: взаимодействие соединения, имеющего формулу (III),

с соединением, имеющим формулу (IV).

Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, например, в дихлорметане, и получают соединение, имеющее формулу (V), где R, R₁, R₂, R₅ и R₆ обозначены так же, как указанное выше для соединения (Ia), и которые являются новыми.

Стадия 2: взаимодействие соединения, имеющего формулу (V), с соединением R₇-X, где Х представляет удаляемую группу, например йодидную группу, и R₇ имеет значение, указанное выше для (Ib), дает соединение, имеющее формулу (Ib).

Предпочтительно, данную реакцию проводят в присутствии основания, например, триэтиламина.

Стадия 3: взаимодействие соединения, имеющего формулу (Ib), с амином, имеющим формулу HNR₃R₄, где R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, аналогично способу, описанному в Synth. Commun. 1996, 26, (23), 4299.

Данная реакция дает соединение, имеющее формулу (Ia).

Путь синтеза А1

Стадия 1: Взаимодействие соединения, имеющего формулу (V),

с амином, имеющим формулу HNR₃R₄, где R₃ и R₄ имеют описанные выше обозначения, в присутствии соли ртути (II), например, HgCl₂, дает соединение, имеющее формулу (Ia).

Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, например, в ацетонитриле, аналогично методу, описанному в Synth. Commun. 1996, 26, (23), 4299.

Путь синтеза А2

Стадия 1: Взаимодействие соединения, имеющего формулу (III),

с производным изоцианата, имеющим формулу (VI), после чего следует обработка амином HNR₅R₆.

Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, аналогичном дихлорметану, и это дает соединение, имеющее формулу (VII). Соединения формулы (VII), где R, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше для соединения (Ia), являются новыми.

Стадия 2: взаимодействие соединения формулы (VII) с галогенирующим агентом, например с PCl₅, дает соединение формулы (VIII)

где R₁₀ представляет собой атом галогена, например атом хлора. Данную реакцию, предпочтительно, проводят в органическом растворителе, таком как хлорбензол.

Соединения, имеющие формулу (VIII), где R, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше для соединения (Ia), и где R₁₀ представляет собой атом галогена, являются новыми.

Стадия 3: взаимодействие соединения, имеющего формулу (VIII), предпочтительно проводимое в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, с амином, имеющим формулу HNR₃R₄, где R₃и R₄ имеют значения, указанные выше, дает соединение, имеющее формулу (Ia).

Путь синтеза А3

Стадия 1: взаимодействие соединения, имеющего формулу (III),

с соединением, имеющим формулу (IX),

дает соединение, имеющее формулу (Ib), (см., например, Chem. Ber. 1966, 99, 2885 и Chem. Ztg. 1984, 108, (12), 404).

Получение соединений иллюстрируется следующими ниже примерами.

Пример 1

3-(4-Хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

Стадия А: К перемешиваемому раствору ((этил)пропиламино)сульфонилизотиоцианата (5,98 грамм, 25,4 ммоль) в сухом дихлорметане в атмосфере азота добавляют 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол (6,52 грамм, 25,4 ммоль). После перемешивания в течение 90 минут полученный раствор концентрируют в вакууме и очищают колоночной хроматографией (СН₂Cl₂, силикагель, R_f˜0,45). Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывают из диэтилового эфира, получая 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамид (6,57 грамм, выход 56%). Температура плавления: 144-146°С.

Стадия В: К перемешиваемой суспензии 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамида (2,32 грамм, 5 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляют холодный метиламин (4 мл). К полученному раствору добавляют раствор HgCl₂ (1,5 грамм) в ацетонитриле (10 мл). Полученную в результате черную суспензию перемешивают в течение 4 часов. Осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме, растворяют в дихлорметане и последовательно промывают водным 0,5 н. раствором NaOH и водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное в результате маслянистое вещество кристаллизуют из диэтилового эфира, получая 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (1,78 грамм, выход 77%). Температура плавления (Т_пл.): 129-131°С.

Аналогичным образом получают соединения формулы (Ia), перечисленные ниже:

2. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=112-115°С.

3. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=104-106°С.

4. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):490(МН⁺).

5. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):547(МН⁺).

6. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

7. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(диметиламино)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):505(МН⁺).

8. 3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

9. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):557(МН⁺).

10. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):559(МН⁺); Т_пл.=174-176°С.

11. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

12. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

13. 3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. МС (ESI+):519(МН⁺).

14. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин гемифумарат. Т_пл.=182-185°С.

15. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

16. 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

17. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

18. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=123-126°С.

19. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество. R_f˜0,4 (диэтиловый эфир).

20. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=129-131°С.

21. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество. R_f˜0,3 (МТБЭ).

22. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-(((метил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=132-134°С.

23. 3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество. R_f˜0,25 (МТБЭ).

24. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=175-177°С.

25. 3-(4-хлорфенил)-N'-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

26. 3-(4-хлорфенил)-N'-((дипропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл. =141-142°С.

27. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((изопропил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=134-136°С.

28. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((октагидроазоцин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=165-168°С.

29. 3-(4-хлорфенил)-N-этил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

30. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=166-168°С.

Пример 31

3-(4-Хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-пропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

Стадия А: К перемешиваемому раствору хлорсульфонилизоцианата (1,73 мл, 20 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) очень медленно добавляют раствор 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразола (5,13 грамм, 20 ммоль) в сухом дихлорметане (125 мл) при -5°С. После перемешивания в течение 30 минут реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение еще 2 часов. После охлаждения до 0°С добавляют жидкий диметиламин (5 мл) и полученный в результате раствор перемешивают в течение дополнительного часа при 0°С и в течение 2 часов при комнатной температуре. Раствор промывают водой, фильтруют через Hyflo и концентрируют в вакууме. Флэш-хроматография (МТБЭ, R_f˜0,3) дает 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамид (4,75 г, 58%). Т_пл.=210-212°С.

Стадия В: Смесь 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамида (1,47 грамм, 3,62 ммоль) и пентахлорида фосфора (0,80 грамм, 3,84 ммоль) в хлорбензоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После полного концентрирования в вакууме полученный 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксимидоилхлорид суспендируют в сухом дихлорметане и проводят реакцию с холодным н.-пропиламином (1,0 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа смесь растворяют в этилацетате, промывают водой и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (дихлорметан/ацетон = 19/1 (об./об., R_f˜0,35), получая маслянистое вещество (0,82 г). Кристаллизация из диэтилового эфира, после чего следует перекристаллизация из этанола, дает 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-пропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (0,38 грамм, выход 23%). Т_пл.=127-129°С.

Аналогичным способом готовят перечисленные ниже соединения, имеющие формулу (Ia):

32. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=128-131°С.

33. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=158-159°С.

34. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=170-172°С.

Пример 35

Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты

Стадия А: К перемешиваемому раствору (пиперидин-1-ил)сульфонилизотиоцианата (54,77 г, 266 ммоль) в сухом дихлорметане (900 мл) под атмосферой азота добавляют 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол (68,3 грамм, 266 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов добавляют дополнительное количество дихлорметана. Полученный в результате раствор дважды промывают водой, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют в вакууме. После добавления МТБЭ остаток кристаллизуют. Кристаллическое вещество собирают и промывают МТБЭ, получая 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамид (77,6 грамм, выход 63%).

Стадия В: К перемешиваемому раствору 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-тиокарбоксамида (30 грамм, 64,9 ммоль) в ацетоне (1 л) добавляют триэтиламин (18,0 мл, 130 ммоль). К полученному желтому раствору добавляют метилйодид (9,12 г, 64 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Образующийся осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водой, концентрируют в вакууме, получая твердое желтое вещество. Перекристаллизацией из МТБЭ получают метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты (27,9 грамм, выход 90%). Т_пл.=192-194°С.

Аналогичным образом получают соединения формулы (Ib), перечисленные ниже:

36. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=159-160°С.

37. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=141-143°С.

38. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=143-145°С.

39. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)фениламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=143-146°С.

40. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.

41. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.

42. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.

43. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.

44. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)метиламино)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=133-136°С.

45. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=182-185°С.

46. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=202-204°С.

47. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=205-207°С.

48. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=196-198°С.

49. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=181-183°С.

50. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=231-233°С.

51. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=221-225°С.

52. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=181-185°С.

53. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=216-217°С.

54. Метиловый эфир 3-(5-хлортиен-2-ил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество.

Пример 55

3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

К охлажденной смеси (<0°С) метилового эфира 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты (10,0 грамм, 21 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляют холодный метиламин (15 мл). Полученной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов при 50°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, растворяют в дихлорметане, дважды промывают водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Последующая флэш-хроматография (EtOAc/MeOH/NH₄OH (25% водн.)=95/5/0,5 (об./об.)), с последующей перекристаллизацией из диизопропилового эфира, дает 3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (7,87 грамм, выход 81%) в виде твердого белого вещества. Т_пл.=175-177°С.

Аналогичным образом получают перечисленные ниже соединения формулы (Ia), включая соединения из таблицы 1:

56. 3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=142-144°С.

57. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=180-182°С.

58. 3-(5-хлортиен-2-ил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=122-123°С.

59. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=169-170°С.

60. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=144-146°С.

61. 3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=150-151°С.

62. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=116-119°С.

63. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=135-137°С.

64. N'-((диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=159-160°С.

65. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=81-85°С.

66. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-этил,N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

67. 3-(4-хлорфенил)-N-этил,N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=178°С.

68. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=162-165°С.

69. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Аморфное вещество.

70. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)фениламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=145-147°С.

71. N'-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=109-111°С.

72. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=157-159°С.

73. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=85-89°С.

74. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=178-182°С.

75. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=168-170°С.

76. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=65-68°С.

77. 3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=125-128°С.

78. 3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=174-177°С.

79. 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=223-235°С.

80. 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=214-216°С.

81. 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=260-263°С.

82. 3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=170°С.

83. 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=223-225°С.

84. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=173-175°С.

85. 3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=110°С.

86. 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=165-168°С.

87. 3-(4-хлорфенил)-N'-((1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=268-271°С.

88. 3-(4-хлорфенил)-N'-((4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин. Т_пл.=80°С.

Таблица 1
Пример: R₁₁	R₁₂	Т_пл. (°С)	Солевая форма
89: 4-метил-1,4-диазепан-1-ил	Диметиламино	197-200	0,5 фумарат
90: 1,4-диазепан-1-ил	Пиперидин-1-ил	Аморфное вещество
91: 1,4-диазепан-1-ил	Диметиламино	Аморфное вещество
92: 4-метил-1,4-диазепан-1-ил	Пиперидин-1-ил	159-164
93: 4-метилпиперазин-1-ил	Диметиламино	191-193

Пример 94

Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты

Часть А: Смесь 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразола (3,21 грамм, 11,3 ммоль), диметилового эфира [(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]дитиоимидокарбоновой кислоты (3,08 грамм, 12,0 ммоль) и пиридина (25 мл) нагревают при перемешивании при 100°С в течение 24 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют в вакууме, добавляют воду и полученную в результате смесь экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дихлорметана дважды промывают водой, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Последующая очистка флэш-хроматографией дает метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты (4,24 грамм, выход 76%) в виде твердого аморфного вещества. (R_f˜0,1, EtOAc/метанол = 95/5 (об./об.)).

Аналогичным образом получают перечисленные ниже соединения, имеющие формулу (Ib):

95. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((2-(диметиламино)этил)этиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=158°С.

96. Метиловый эфир N-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество. R_f˜0,4 (МТБЭ).

97. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(([1,4']бипиперидин-1'-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Т_пл.=245°С.

98. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Маслянистое вещество. R_f˜0,15 (метанол/дихлорметан = 5/95 (об./об.)).

99. Метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты. Аморфное вещество. R_f˜0,10 (метанол/дихлорметан = 5/95 (об./об.)).

Пример 100

(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

(-)-(4S)-3-(4-Хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (3,8 грамм, 8,3 моль) ([α²⁵ _D]=-139°, с=0,006, МеОН) получают в виде твердого аморфного вещества разделением хиральной хроматографией рацемического 3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидина (7,87 грамм, 17,1 ммоль), используя хиральную стационарную фазу Chiralpak AD. Подвижная фаза состоит из смеси метанол/диэтиламин=999/1 (об./об.).

Аналогичным образом из соответствующих рацематов получают перечисленные ниже оптически чистые соединения:

101. (-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (Хиральная стационарная фаза: Chiralcel OD). Подвижная фаза состоит из смеси гексан/2-пропанол =80/20 (об./об.) ([α²⁵ _D]=-147°, с=0,01, МеОН). Аморфное вещество.

102. (-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (Хиральная стационарная фаза: Chiralpak AD). Подвижная фаза состоит из смеси метанол/диэтиламин =999/1 (об./об.) ([α²⁵ _D]=-171°, с=0,005, МеОН). Аморфное вещество.

103. (-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин.([α²⁵ _D]=-144°, с=0,01, МеОН). (Хиральная стационарная фаза: Chiralpak AD). Подвижная фаза состоит из этанола. Аморфное вещество.

1. Соединения общих формул (Ia) или (Ib)

где R представляет собой фенил или тиенил, замещенный галогеном;

R₁ представляет собой фенил, который может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена и трифторметила, или R₁ представляет собой пиридил;

R₂ представляет собой водород или гидроксил;

R₃ представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную C_1-8-алкильную группу или С_3-7-циклоалкильную группу, причем алкильная группа может быть замещена гидроксигруппой;

R₄ представляет собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную C_1-8-алкильную группу, которая может быть замещена трифторметильной группой, амино, моноалкиламино или диалкиламиногруппой или атомом фтора, или

R₄ представляет собой разветвленную или неразветвленную C_1-8-алкокси, или пиридильную группу, замещенную С_1-3 алкильной группой, гетероциклоалкил-алкильную группу, где гетероциклоалкил представляет собой морфолино- или пиперидиногруппу, или

R₃ и R₄, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют насыщенную, моноциклическую гетероциклическую группу, имеющую от 6 до 7 атомов в цикле, которая содержит 2 атома азота, причем указанная группа может быть замещена С_1-4-алкильной группой;

R₅ и R₆ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или разветвленную или неразветвленную C_1-8-алкильную группу, или R₅ представляет собой фенильную группу, или R₅ и R₆, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моноциклическую гетероциклическую группу, имеющую 5-8 атомов в цикле, и которая может дополнительно содержать в цикле атом кислорода или SO₂- группу, причем указанная группа может быть замещена алкильной(С_1-3) группой или пиперидильной группой, или R₅ и R₆ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой 6-членную гетероциклическую группу, аннелированную с фенильной группой;

R₇ представляет собой C_1-3 алкил, и их стереоизомеров, и солей.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой

3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-гидроксиэтил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-(2-(диметиламино)этил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)-'N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-(морфолин-4-ил)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(3-(диметиламино)пропил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

гемифумарат 3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидина,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-(2-(диэтиламино)этил)-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(((диэтиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(((диметиламино)сульфонил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)пропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-(((метил)пропиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил-N'-((пирролидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((гексагидро-1Н-азепин-1-ил)сульфонил)-4-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((дипропиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(((изопропил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((октагидроазоцин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-этил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-пропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(2-фторэтил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-N-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-фенил-N-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)фениламиносульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-трифторметил)фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((этил)метиламино)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-((диметиламино)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(5-хлортиенил)-N-((диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N′-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(5-хлортиен-2-ил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-циклопропил)-N'-(диэтиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

N'-(диэтиламино)сульфонил)-N,N-диметил-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил-N'-(диэтиламино)сульфонил)-N-изопропил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-этил,N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1 -карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-этил,N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-этил-4-гидрокси-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)фениламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

N'-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-4-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-(3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-(((этил)метиламино)сульфонил)-N-метил-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4-(пиридин-3-ил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-4-(3-фторфенил)-N-метил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

3-(4-хлорфенил)-N'-((4-гидроксипиперидин-1-ил)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((2-диметиламино)этил)этиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир N-((диэтиламино)сульфонил)-3-(4-фторфенил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(([1,4']бипиперидин-1'-ил) сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-(((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-N-((4-метил-1,4-диазепан-1-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-имидотиокарбоновой кислоты,

(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диэтиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N'-((диметиламино)сульфонил)-N-метил-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин,

(-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-N'-((морфолин-4-ил)сульфонил)-4-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин

или соединения общей формулы

причем когда R₁₁ представляет собой 4-метил-1,4диазепан-1-ил, то R₁₂ представляет собой диметиламино;

когда R₁₁ представляет собой 1,4диазепан-1-ил, то R₁₂ представляет собой пиперидин-1 -ил;

когда R₁₁ представляет собой 1,4диазепан-1-ил, то R₁₂ представляет собой диметиламино;

когда R₁₁ представляет собой 4-метил-1,4диазепан-1-ил, то R₁₂ представляет собой пиперидин-1-ил;

когда R₁₁ представляет собой 4-метилпиперазин-1-ил, то R₁₂ представляет собой диметиламино;

и их стереоизомеры и соли.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой (-)-(4S)-3-(4-хлорфенил)-N-метил-4-фенил-N'-((пиперидин-1-ил)сульфонил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-карбоксамидин формулы

и его соли.

4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении каннабиноидного рецептора СВ1, содержащая фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного соединения по п.1 в качестве активного компонента.

5. Способ получения фармацевтической композиции по п.4, отличающийся тем, что соединение по п.1 приводят в форму, подходящую для введения.

6. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ib),

отличающийся тем, что соединение, где R, R_1-2, R₅-R₆ и R₇ имеют данные в п.1 обозначения, получают взаимодействием в органическом растворителе соединения, имеющего формулу (III)

с соединением, имеющим формулу (IV),

с получением соединения формулы (V),

которое в присутствии основания взаимодействует с соединением формулы R₇-X, где Х представляет собой такую уходящую группу как иодид.

7. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ib),

с соединением, имеющим формулу (IX)

8. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ia),

отличающийся тем, что соединение, где R и R₁-R₆ имеют данные в п.1 обозначения, получают взаимодействием соединения, имеющего формулу (Ib),

с амином формулы HNR₃R₄.

9. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ia),

отличающийся тем, что соединение, где R и R₁-R₆ имеют данные в п.1 обозначения, получают взаимодействием соединения, имеющего формулу (V),

с амином формулы HNR₃R₄ в присутствии соли ртути (II).

10. Способ получения соединений, имеющих формулу (Ia),

отличающийся тем, что соединение, где R и R₁-R₆ имеют данные в п.1 обозначения, получают взаимодействием соединения, имеющего формулу (III)

с соединением формулы (VI),

с последующей обработкой в органическом растворителе амином HNR₅R₆ с получением соединения формулы (VII)

которое в органическом растворителе подвергают взаимодействию с таким галогенирующим агентом как PCl₅, с получением соединения формулы (VIII),

которое подвергают взаимодействию с амином формулы HNR₃R₄.

11. Соединения общей формулы (V)

где R, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные в п.1.

12. Соединения общей формулы (VII)

где R, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные в п.1.

13. Соединения общей формулы (VIII)

где R, R₁, R₂, R₅ и R₆ имеют значения, указанные в п.1, и где R₁₀ представляет собой атом галогена.

14. Применение соединения по п.1 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств, включающих каннабиноидную нейропередачу.

15. Применение по п.14, отличающееся тем, что указанные расстройства представляют собой психиатрические расстройства, такие как психоз, состояние страха, депрессия, дефицит внимания, расстройства памяти, когнитивные расстройства, расстройства аппетита, ожирение, аддикцию, влечение, лекарственную зависимость, и неврологические расстройства, такие как нейродегенеративные заболевания, слабоумие, дистония, мышечная спастичность, тремор, эпилепсия, рассеянный склероз, травма головного мозга, инсульт, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, болезнь Хантингтона, синдром Туретта, ишемия головного мозга, апоплексия мозга, черепно-мозговая травма, инсульт, травма спинного мозга, нейровоспалительные заболевания, рассеянный склероз, вирусный энцефалит, расстройства, связанные с демиелинизацией, а также для лечения болевых состояний, включающих невропатические боли, и других заболеваний, включающих каннабиноидную нейропередачу, включая лечение септического шока, глаукомы, рака, диабета, рвоты, тошноты, астмы, респираторных заболеваний, расстройств желудочно-кишечного тракта, язвы желудка, диареи и сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к новым производным гетероарилзамещенного аминоциклогексана формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении 2,3-оксидосквален-ланостеринциклазы (OSC).

Производные пиридазинона и триазинона и их применение в качестве фармацевтических препаратов // 2279428

Способ получения 3,4-диарил(гетарил)малеимидов // 2278855

Изобретение относится к способу получения 3,4-диарил(гетарил)малеимидов формулы (I) где R=C1-С4-алкил или бензил или фенил; R1=Br или арил, такой как фенил или нафтил, замещенные алкилом, алкокси-, или галогеном; гетарил, незамещенный или замещенный, такой как тиенил, бензотиенил-, фурил-, бензофурил- пирролил-, или индолил-, где заместителями являются алкил, алкокси-, алкилтио-, атом галогена или трифторметил; Ar = арил, такой как фенил или нафтил, замещенный алкилом, алкокси- или галогеном; гетарил, незамещенный или замещенный, такой как тиенил-, бензотиенил-, фурил, бензофурил- пирролил- или индолил-, где заместителями являются алкил, алкокси, алкилтио-, атом галогена или трифторметил, за исключением 3,4-ди(2,5-диметил-3-тиенил)-1-бутилмалеимида,отличающийся тем, что арил(гетарил)бороновая кислота, формулы ArB(ОН) 2 (II), где Ar имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с N-замещенным 3,4-диброммалеимидом формулы (III) или N-замещенным 3-бром-4-арил(гетарил)малеимидом формулы (IV), где R и Ar имеют вышеуказанные значения, с использованием палладиевого катализатора в присутствии основания в среде органического растворителя, а также к ряду новых производных 3,4-диарил(гетарил)малеимидов, которые обладают фотохромными свойствами.

Оптически активные изомеры кетотифена и их терапевтически активные метаболиты // 2266115

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции, содержащей S-изомер соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты вместе с фармацевтически приемлемым носителем; способа синтеза соединения S-изомера формулы I, а также способа лечения заболевания, выбранного из группы, включающей респираторные заболевания, аллергические заболевания, кожные заболевания, желудочно-кишечные заболевания и глазные болезни.

Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее // 2259360

Производные бензодиазепина, лекарственное средство, содержащее их, и способ их получения // 2257382

Производные 2-аминопиридина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения // 2250898

Изобретение относится к новым производным 2-аминопиридина общей формулы (I) где R1 представляет циано, карбоксил или карбамоил; R2 представляет водород, гидроксил, C1-6 алкокси или фенил; R3 и R4 – представляют ароматическую углеводородную группу, такую как фенил или нафтил; 5-14-членную неароматическую гетероциклическую или 5-14-членную ароматическую группы, которые могут иметь заместители, при условии, что исключаются случаи, где (1) R1 представляет циано, R2 представляет водород и каждый из R3 и R4 представляет фенил, (2) R1 представляет циано, R2 представляет водород, R3 представляет 4-пиридил и R4 представляет 1-пиридил, (3) R1 представляет циано, R2 представляет 4-метилфенил и каждый из R3 и R4 представляет фенил и (4) R1 представляет циано и каждый из R2 , R3 и R4 представляет фенил или к их солям.

Производные 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина и фармацевтическое средство // 2248350

Изобретение относится к производным 1-аренсульфонил-2-арилпирролидина и пиперидина формулы I: где R1 означает Н, (C1-C7 ) алкил;R2 означает фурил, тиенил, пиридил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (С1-С7)алкила, (C1-C 7)алкоксигруппы, галогена, циангруппы, CF3 или -N(R4)2;R3 означает нафтил или фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из (C1-C7)алкила, (C1-C 7)алкоксигруппы, галогена, ацетила, циангруппы, гидрокси(C 1-C7)алкила, -СН2-морфолин-4-ила, (C1-C7)алкилокси(C1-C7 )алкила, (C1-C7)алкил-N(R4) 2 или CF3;R4 означает независимо друг от друга Н, (C1-C7)алкил, за исключением (RS)-2-фенил-1 -(толуол-4-сульфонил)пирролидина, (RS)-1-(толуол-4-сульфонил)-2-п-толилпирролидина, N-тозил-цис-3-метил-2-фенилпирролидина, 3-[1-(толуол-4-сульфонил)пирролидин-2-ил] пиридина и N-тозил-2-(3,4-диметоксифенил)пирролидина, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Производные 4,5-дигидро-1н-пиразола, обладающие cb1-антагонистической активностью // 2245878

Способ получения конденсированных 2-гетарилимидазолов // 2237667

Изобретение относится к способу получения конденсированных 2-гетарилимидазолов общей формулы с использованием диамина общей формулы где А= R=2-фурил, 2-тиенил, 2-(1-метил)пирролил, 3-(1-метил)индолил, и альдегидов в присутствии ацетата или сульфата меди, отличающийся тем, что взаимодействие происходит при кипячении в 50%-ной уксусной кислоте с последующим разложением медной соли, действием на ее суспензию в 50%-ной уксусной кислоте тиосульфата натрия при 100С.

Новые производные фенилаланина // 2286340

Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе // 2284325

Изобретение относится к новым амино- и гидрокси-производным фенил-3-аминометил-хинолона-2 общей формулы (1): где R1, R2, R3, R4 независимо являются одинаковыми или различными, причем R1 выбран из Н, Alk, OAlk; R2 выбран из Н, Alk, OAlk, OCF3; R3 выбран из Н, Alk, OAlk, SCH 3; R4 выбран из Н, Alk, OAlk; или R2, R3 выбраны из (СН 2)3, ОСН2О, OCH2CH 2O; R5=Н или Alk; R6, R7, R9 являются Н; R8 независимо выбран из следующих заместителей: где n=1, 2, 3; Het представляет собой фуран; R представляет собой водород или алкил; в случае гидрокси-производных по меньшей мере один из R6, R7, R8 или R9 является ОН, при этом остальные представляют собой H.

Азолильные производные хинолина и хиназолина, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение и способ лечения заболеваний // 2283841

Изобретение относится к соединениям, которые обладают мощной противоопухолевой активностью и пригодны для лечения заболевания, выбранного из группы, включающей опухоли, диабетическую ретинопатию, хронический ревматизм, псориаз, атеросклероз и саркому Капоши, представленным формулой (I), или к их фармацевтически приемлемым солям или сольватам: где Х и Z представляет собой СН или N; Y представляет собой О; R1, R2 и R3, которые могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода, C1-6 алкокси; R4 представляет собой атом водорода; R5, R6, R7 и R8, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-4 алкил, трифторметил; R9 и R10 представляют собой атомы водорода; и R11 представляет собой необязательно замещенный азолил.

Пиперидин- и пиперазинзамещенные n-гидроксиформамиды в качестве ингибиторов металлопротеиназ // 2283306

Ингибиторы дипептидилпептидазы iv // 2283303

Соединение антрапиридона и композиция пурпурных чернил на водной основе // 2281944

Ароматические производные 6,7-дизамещенных 3-хинолинкарбоксамидов, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и их применение для изготовления лекарства // 2281940

Арипипразоловое лекарственное средство с низкой гигроскопичностью и способы его получения // 2279429

Замещенные глутаримиды, способы получения и лекарственное средство на их основе // 2278857

Изобретение относится к замещенным глутаримидам общей формулы I в которой Х обозначает группу формулы (CH 2)n-(CR8R9)p -Z-(CR8R9)m, Z обозначает атом серы или кислорода, SO- или SO2-группу, остаток NR 8 (необязательно в виде N-оксида) или CR8R 9-группу, m и p обозначают 0 или 1, n обозначает 0, 1, 2 или 3, при этом m, n и р не могут одновременно обозначать 0.

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и лекарственные препараты на их основе // 2278111

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы I где X1-X5 являются СН 2 или один из них является NH, а другие X1-X 5 являются СН2,k равно 0 или 1; t равно 0, 1 или 2; радикалы R1, когда t равно 2, являются одинаковыми или разными;R1 является нормальным или разветвленным C1-8 алкилом или C1-8 гидроксиалкокси;А является фенилом или пиридинилом; R2 является Н, гидроксилом, галогеном, C1-6 алкилом, С1-6 алкокси; n равно 0, 1-4, радикалы R 2, где n>1, являются одинаковыми или разными; р равно 0 или 1-5;Y является -ОС(O)-,Z является CH2, илик их фармацевтически приемлемым солям.