Комбинированные агенты для лечения глаукомы
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается комбинации для профилактики или лечения глаукомы, которая включает антагонист ангиотензина II формулы Ia и простагландин, представляющий собой изопропил унопростон или латанопрост в качестве активных ингредиентов для одновременного, отдельного или последовательного использования указанных активных ингредиентов. Комбинация обладает высокой эффективностью и биодоступностью, не токсична. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к профилактическому или терапевтическому агенту для лечения глаукомы, имеющему отличную способность понижать внутриглазное давление.
Предпосылки к созданию изобретения
В качестве агентов для лечения глаукомы используются, главным образом, β-блокаторы (тимолола малеат, картеолол и т.п.), соединения простагландинового типа (изопропил унопростон и латанопрост) и ингибитор угольной ангидразы (дорзоламида гидрохлорид). Помимо этого α1-блокатор (буназозина гидрохлорид) и αβ-блокатор (нипрадилол) в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний или представлены для получения разрешения на применение.
Имеются сообщения (например, ЕР795326, ЕР631780, WO 95/21609, WO 91/15206 и т.п.) о том, что антагонисты ангиотензина II являются полезными агентами для лечения глаукомы. Среди антагонистов ангиотензина II только CGP-48933 прошел клинические испытания. Сообщается, что его эффект при глаукоме был недостаточным (Eur. J. Ophtalmol. 1997, янв.-март; 7(1): 35-9) и что с указанного времени его разработка была прекращена.
Описание изобретения
Было осуществлено масштабное исследование по получению агентов для профилактики или лечения глаукомы, обладающих превосходной способностью понижать внутриглазное давление, и по их фармакологическому действию. В результате было установлено, что способность понижать внутриглазное давление может быть усилена при использовании антагониста ангиотензина II в комбинации с, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из блокаторов адренергических рецепторов, простагландинов и ингибиторов угольной ангидразы, что привело к завершению настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к
(1) агенту для профилактики или лечения глаукомы, который включает антагонист ангиотензина II и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из блокаторов адренергических рецепторов, простагландинов и ингибиторов угольной ангидразы в качестве активных ингредиентов для одновременного, отдельного или последовательного использования указанных активных ингредиентов.
Среди указанных агентов особенно предпочтительными являются:
(2) агент для профилактики или лечения глаукомы, в котором антагонист ангиотензина II представляет собой соединение, имеющее описанную ниже формулу (I) или его фармакологически приемлемую соль, сложный эфир или другое производное:
[где R1 представляет группу, имеющую описанную ниже формулу (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) или (If):
(3) агент для профилактики или лечения глаукомы, как описано в (2), в котором R1 представляет группу, имеющую формулу (Ia), (Ib) или (Ic),
(4) агент для профилактики или лечения глаукомы, как описано в (2), в котором R1 представляет группу, имеющую формулу (Ia),
(5) агент для профилактики или лечения глаукомы, в котором блокатор адренергических рецепторов представляет собой буназозин, тимолол или нипрадилол, или их фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир,
(6) агент для профилактики или лечения глаукомы, в котором блокатор адренергических рецепторов представляет собой буназозина гидрохлорид, тимолола малеат или нипрадилол,
(7) агент для профилактики или лечения глаукомы, который включает антагонист ангиотензина II и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из простагландинов и ингибиторов угольной ангидразы в качестве активных ингредиентов для их одновременного, отдельного или последовательного использования,
(8) агент для профилактики или лечения глаукомы, в котором простагландин представляет собой изопропил унопростон или латанопрост или их фармацевтически приемлемую соль,
(9) агент для профилактики или лечения глаукомы, в котором простагландин представляет собой изопропил унопростон или латанопрост,
(10) агент для профилактики или лечения глаукомы, в котором ингибитор угольной ангидразы представляет собой дорзоламид или его фармацевтически приемлемую соль,
(11) агент для профилактики или лечения глаукомы, в котором ингибитор угольной ангидразы представляет собой дорзоламида гидрохлорид, и
(12) агент для профилактики или лечения глаукомы, как описано в любом из пп. (1)-(11), который находится в форме, удобной для местного нанесения в глаза.
Настоящее изобретение относится также к:
(13) способу профилактики или лечения глаукомы, который включает введение агента для профилактики или лечения глаукомы, как описано в любом из пп. (1)-(11).
В настоящем изобретении термин "антагонист ангиотензина II" означает соединение, которое демонстрирует антагонизм в отношении ангиотензина II на рецепторах ангиотензина II, ослабляя, таким образом, действие ангиотензина II. Соединения, способные ингибировать более 50% функции ангиотензина II в концентрации 1 мкМ, являются предпочтительными, из которых селективные антагонисты ангиотензина II являются более предпочтительными. Особенно предпочтительными "антагонистами ангиотензина II" являются соединения следующей формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры или другие производные:
[где R1 представляет следующую структурную формулу (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) или (If):
Среди описанных выше соединений формулы (I) предпочтительными являются соединения, имеющие группу формулы (Ia), (Ib) или (Ic) в качестве R1, из которых соединения, имеющие группу формулы (Ia) в качестве R1, являются особенно предпочтительными.
Термин "блокатор адренергических рецепторов" в том смысле, в котором он используется в настоящем документе, означает один из α-блокаторов, β-блокаторов и αβ-блокаторов. В качестве α-блокаторов предпочтительны α1-блокаторы, из которых особенно предпочтительным являются буназозин или его фармацевтически приемлемая соль, а наиболее предпочтительным - буназозина гидрохлорид. Особенно предпочтительным в качестве β-блокатора является тимолол или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, а наиболее предпочтительным - тимолола малеат. Особенно предпочтительным в качестве αβ-блокатора является нипрадилол или его фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир, а наиболее предпочтительным - нипрадилол.
Термин "простагландин" означает любой из существующих в природе простагландинов, таких как простагландин F2α, или простагландиновых производных, таких как изопропил унопростон и латанопрост, или их фармацевтически приемлемая соль. Среди названных особенно предпочтительными являются изопропил унопростон или латанопрост или их фармацевтически приемлемая соль, а наиболее предпочтительными - изопропил унопростон или латанопрост.
В качестве "ингибитора угольной ангидразы" особенно предпочтительным является дорзоламид или его фармацевтически приемлемая соль, а наиболее предпочтительным - дорзоламида гидрохлорид.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая может быть образована, если "антагонист ангиотензина II", "блокатор адренергических рецепторов", "простагландин" и/или "ингибитор угольной ангидразы" имеет кислотную группу, такую как карбоксил, или основную группу, такую как аминогруппа или иминогруппа.
Предпочтительные примеры соли, образованной с кислотной группой, включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия или соль лития, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция или соль магния, соли металлов, такие как соль алюминия или соль железа; соли амина, например, неорганические соли, такие как соль аммония, и органические соли, такие как соль т-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль алкилового эфира фенилглицина, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензилфенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония или соль трис(гидроксиметил)-аминометана; и соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат или аспартат.
Предпочтительные примеры соли, образованной с основной группой, включают гидрогалогениды, такие как гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид или гидроиодид, соли с неорганическими кислотами, такие как нитрат, перхлорат, сульфат или фосфат; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат или этансульфонат, арилсульфонаты, такие как бензолсульфонат или п-толуолсульфонат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, малат, фумарат, сукцинат, цитрат, аскорбат, тартрат, оксалат или малеат; и соли с аминокислотами, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат или аспартат. Когда "фармакологически приемлемую соль" оставляют в условиях атмосферного воздействия или перекристаллизовывают, она иногда поглощает воду с образованием гидрата.
Подобный гидрат также входит в объем настоящего изобретения.
Термин "сложный эфир или другое производное" означает соединение, которое получают модификацией функциональной группы (т.е. гидроксильной, карбоксильной, аминогруппы и подобных им групп) "антагониста ангиотензина II" защитной группой способом, известным специалистам per se, и которое представляет собой производное, превращенное в "антагонист ангиотензина II", введением в живой организм. Введением соединения внутривенно, перорально или в глазных каплях экспериментальным животным, таким как крысы или мыши, изучение жидкостей их организма и подтверждением обнаруженного таким образом антагонизма соединения в отношении ангиотензина II можно установить, является ли соединение указанным производным или нет.
Примеры "сложного эфира" включают "сложные эфиры, образованные с гидроксильной группой" и "сложные эфиры, образованные с карбоксильной группой". Термин "сложный эфир" означает сложный эфир, сложноэфирный остаток которого представляет собой "обычную защитную группу" или " защитную группу, удаляемую in vivo биологическим способом, таким как гидролиз".
Термин "обычная защитная группа" означает защитную группу, удаляемую химическим способом, таким как гидрогенолиз, гидролиз, электролиз или фотолиз. Предпочтительные примеры "обычной защитной группы", относящейся к "сложному эфиру, образованному с гидроксильной группой", включают "алифатические ацильные группы" (предпочтительно низшие алифатические С1-6 ацильные группы), например, алканоильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил, изовалерил, октаноил, нонаноил, деканоил, 3-метилнонаноил, 8-метилнонаноил, 3-этилоктаноил, 3,7-диметилоктаноил, ундеканоил, додеканоил, тридеканоил, тетрадеканоил, пентадеканоил, гексадеканоил, 1-метилпентадеканоил, 14-метилпентадеканоил, 13,13-диметилтетрадеканоил, гептадеканоил, 15-метилгексаде-каноил, октадеканоил, 1-метилгептадеканоил, нонадеканоил, эйкозаноил или генэйкозаноил, галогеналкилкарбонильные группы, такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил или трифторацетил, низшие алкоксиалкилкарбонильные группы, такие как метоксиацетильная группа, и ненасыщенные алкилкарбонильные группы, такие как акрилоил, пропиолоил, метакрилоил, кротоноил, изокротоноил или (Е)-2-метил-2-бутеноильная группа; "ароматические ацильные группы", например, арилкарбонильные группы, такие как бензоил, α-нафтоил или β-нафтоил, галогенарилкарбонильные группы, такие как 2-бромбензоил или 4-хлорбензоил, низшие алкилированные арилкарбонильные группы, такие как 2,4,6-триметилбензоил или 4-толуоил, низшие алкоксилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-анизоил, нитрированные арилкарбонильные группы, такие как 4-нитробензоил или 2-нитробензоил, низшие алкоксикарбонилированные арилкарбонильные группы, такие как 2-(метоксикарбонил)бензоил, и арилированные арилкарбонильные группы, такие как 4-фенилбензоил; "алкоксикарбонильные группы", например, низшие алкоксикарбонильные группы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонал, втор-бутоксикарбонил, т-бутоксикарбонил или изобутоксикарбонил, и низшие алкоксикарбонильные группы, замещенные галогеном или три(низший алкил)силильной группой, такие как 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил или 2-триметилсилилэтоксикарбонил; "тетрагидропиранильные или тетрагидротиопиранильные группы", такие как тетрагидропиран-2-ил, 3-бромтетрагидропиран-2-ил, 4-метокситетрагидропиран-4-ил, тетрагидротиопиран-2-ил или 4-метокситетрагидротиопиран-4-ил; "тетрагидрофуранильные или тетрагидротиофуранильные группы", такие как тетрагидрофуран-2-ил или тетрагидротиофуран-2-ил; "силильные группы", например, три(низший алкил)силильные группы, такие как триметилсилил, триэтилсилил, изопропилдиметилсилил, т-бутилдиметилсилил, метилдиизопропилсилил, метилди-т-бутилсилил или триизопропилсилил, и три(низший алкил)силильные группы, замещенные одной или двумя арильными группами, такие как дифенилметилсилил, дифенилбутилсилил, дифенилизопропилсилил или фенилдиизопропилсилил; "алкоксиметильные группы", например, низший алкоксиметильные группы, такие как метоксиметил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, пропоксиметил, изопропоксиметил, бутоксиметил или т-бутоксиметил, низшие алкоксилированные (низший алкокси)метильные группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил, и галоген(низший алкокси)метильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил или бис(2-хлорэтокси)метил; "замещенные этильные группы", например, низшие алкоксилированные этильные группы, такие как 1-этоксиэтил или 1-(изопропокси)этил, и галогенированные этильные группы, такие как 2,2,2-трихлорэтил; "аралкильные группы", например, низшие алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, такие как бензил, α-нафтилметил, β-нафтилметил, дифенилметил, трифенилметил, α-нафтилдифенилметил или 9-антрилметил, и низшие алкильные группы, замещенные 1-3 арильными группами, имеющими арильное кольцо, замещенное низшим алкилом, низшим алкокси, нитрогруппой, галогеном или цианом, такие как 4-метилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 3,4,5-триметилбензил, 4-метоксибензил, 4-метоксифенилдифенилметил, 2-нитробензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-бромбензил или 4-цианбензил; "алкенилоксикарбонильные группы", такие как винилоксикарбонил или аллилоксикарбонил; и "аралкилоксикарбонильные группы", которые могут иметь арильное кольцо, замещенное 1 или 2 низшим алкокси или нитрогруппами, такие как бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил или 4-нитробензилоксикарбонил.
Предпочтительные примеры "обычной защитной группы", относящейся к "сложному эфиру, образованному с карбоксильной группой", включают низшие алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, н-гексил, изогексил, 4-метилпентил, 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил; низшие алкенильные группы, такие как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-метил-2-пропенил, 1-метил-1-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 2-этил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-метил-2-бутенил, 1-метил-1-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-этил-2-бутенил, 3-бутенил, 1-метил-3-бутенил, 2-метил-3-бутенил, 1-этил-3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-метил-2-пентенил, 2-метил-2-пентенил, 3-пентенил, 1-метил-3-пентенил, 2-метил-3-пентенил, 4-пентенил, 1-метил-4-пентенил, 2-метил-4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил или 5-гексенил; низшие алкинильные группы, такие как этинил, 2-пропинил, 1-метил-2-пропинил, 2-метил-2-пропинил, 2-этил-2-пропинил, 2-бутинил, 1-метил-2-бутинил, 2-метил-2-бутинил, 1-этил-2-бутинил, 3-бутинил, 1-метил-3-бутинил, 2-метил-3-бутинил, 1-этил-3-бутинил, 2-пентинил, 1-метил-2-пентинил, 2-метил-2-пентинил, 3-пентинил, 1-метил-3-пентинил, 2-метил-3-пентинил, 4-пентинил, 1-метил-4-пентинил, 2-метил-4-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил или 5-гексенил; галоген(низший алкил)группы, такие как трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-иодэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-иодгексил или 2,2-дибромэтил; гидрокси("низшие алкильные группы"), такие как 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3,4-дигидроксибутил или 4-гидроксибутил; "низший алифатический ацил"-"низшие алкильные группы", такие как ацетилметил; "аралкильные группы", примеры которых приведены выше, и "силильные группы", примеры которых приведены выше.
Термин "защитная группа, удаляемая in vivo биологическим способом, таким как гидролиз" означает защитную группу, удаляемую in vivo биологическим способом, таким как гидролиз, с образованием свободной кислоты или ее соли. Для того чтобы определить, является ли соединение таким производным или нет, можно ввести соединение с помощью внутривенной инъекции экспериментальным животным, таким как крысы или мыши, и исследовать жидкости их организма для подтверждения наличия выявляемого таким образом антагонизма соединения в отношении ангиотензина II.
Предпочтительные примеры "защитной группы, удаляемой in vivo биологическим способом, таким как гидролиз", относящейся к "сложному эфиру, образованному с гидроксильной группой", включают "карбонилоксиалкильные группы, которые представляют собой 1-(ацилокси)-"низшие алкильные группы", например, 1-("низший алифатический ацил"окси)-"низшие алкильные группы", такие как формилоксиметил, ацетоксиметил, диметиламинацетоксиметил, пропионилоксиметил, бутирилоксиметил, пивалоилоксиметил, валерилоксиметил, изовалерилоксиметил, гексаноилоксиметил, 1-формилоксиэтил, 1-ацетоксиэтил, 1-пропионилоксиэтил, 1-бутирилоксиэтил, 1-пивалоилоксиэтил, 1-валерилоксиэтил, 1-изовалерилоксиэтил, 1-гексаноилоксиэтил, 1-формилоксипропил, 1-ацетоксипропил, 1-пропионилоксипропил, 1-бутирилоксипропил, 1-пивалоилоксипропил, 1-валерилоксипропил, 1-изовалерилоксипропил, 1-гексаноилоксипропил, 1-ацетоксибутил, 1-пропионилоксибутил, 1-бутирилоксибутил, 1-пивалоилоксибутил, 1-ацетоксипентил, 1-пропионилоксипентил, 1-бутирилоксипентил, 1-пивалоилоксипентил или 1-пивалоилоксигексил, 1-("циклоалкил"карбонилокси)"низшие алкильные группы", такие как циклопентилкарбонилоксиметил, циклогексилкарбонилоксиметил, 1-циклопентилкарбонилоксиэтил, 1-циклогексилкарбонилоксиэтил, 1-циклопентилкарбонилоксипропил, 1-циклогексилкарбонилоксипропил, 1-циклопентилкарбонилоксибутил или 1-циклогексилкарбонилоксибутил, и 1-("ароматический ацил"окси)"низшие алкильные группы", такие как бензоил-оксиметильная группа; (низший алкоксикарбонилокси)алкильные группы, такие как метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, пропоксикарбонилоксиметил, изопропоксикарбонилоксиметил, бутоксикарбонилоксиметил, изобутоксикарбонилоксиметил, пентилоксикарбонилоксиметил, гексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилоксиметил, циклогексилоксикарбонилокси(циклогексил)метил, 1-(метоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)этил, 1-(пропоксикарбонилокси)этил, 1-(изопропоксикарбонилокси)этил, 1-(бутоксикарбонилокси)этил, 1-(изобутоксикарбонилокси)этил, 1-(т-бутоксикарбонилокси)этил, 1-(пентилоксикарбонилокси)этил, 1-(гексилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)этил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(циклопентилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)бутил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)пропил, 1-(этоксикарбонилокси)пропил, 1-(пропоксикарбонилокси)пропил, 1-(изопропоксикарбонилокси)пропил, 1-(бутоксикарбонилокси)пропил, 1-(изобутоксикарбонилокси)пропил, 1-(пентилоксикарбонилокси)пропил, 1-(гексилоксикарбонилокси)пропил, 1-(метоксикарбонилокси)бутил, 1-(этоксикарбонилокси)бутил, 1-(пропоксикарбонилокси)бутил, 1-(изопропоксикарбонилокси)бутил, 1-(бутоксикарбонилокси)бутил, 1-(изобутоксикарбонилокси)бутил, 1-(метоксикарбонилокси)пентил, 1-(этоксикарбонилокси)пентил, 1-(метоксикарбонилокси)гексил или 1-(этоксикарбонилокси)гексил; оксодиоксоленилметильные группы, такие как (5-фенил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, [5-(4-метилфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-фторфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, [5-(4-хлорфенил)-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил]метил, (2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-этил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-пропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил, (5-изопропил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил или (5-бутил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил; "фталидильные группы", такие как фталидил, диметилфталидил или диметоксифталидил; "низшие алифатические ацильные группы", примеры которых приведены выше; "ароматические ацильные группы", примеры которых приведены выше; "полуэфирные солевые остатки янтарной кислоты"; "остатки соли фосфатного эфира"; "аминокислоты и подобные остатки, способные образовывать сложный эфир"; карбамоильная группа; карбамоильная группа, замещенная 1 или 2 низшими алкильными группами; и "1-(ацилокси)алкилоксикарбонильные группы, такие как пивалоилоксиметилоксикарбонильная группа, из которых предпочтительными являются "карбонилоксиалкильные группы".
Предпочтительные примеры "защитной группы, удаляемой in vivo биологическим способом, таким как гидролиз", относящейся к "сложному эфиру, образованному с карбоксильной группой", включают "алкокси(низший алкил)группы", например, (низший алкокси)(низший алкил)группы, такие как метоксиметил, 1-этоксиэтил, 1-метил-1-метоксиэтил, 1-(изопропокси)этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 1,1-диметил-1-метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, изопропоксиметил, н-бутоксиметил или т-бутоксиметил, низшие алкоксилированные (низший алкокси)(низший алкил)группы, такие как 2-метоксиэтоксиметил, "арил"окси("низшие алкильные группы"), такие как феноксиметил, и галогенированные (низший алкокси)(низший алкил)группы, такие как 2,2,2-трихлорэтоксиметил или бис(2-хлорэтокси)метил; ″изший алкокси"карбонил"низшие алкильные группы" такие как метоксикарбонилметил; "циан"низшие алкильные группы", такие как цианметил или 2-цианэтил; ″низший алкил"тиометильные группы", такие как метилтиометил или этилтиометил; ″арил"тиометильные группы", такие как фенилтиометил или нафтилтиометил; ″низший алкил"сульфонил"низшие алкильные группы", которые могут быть замещены галогеном", такие как 2-метансульфонилэтил или 2-трифторметансульфонилэтил; ″арил"сульфонил"низшие алкильные группы", такие как 2-бензолсульфонилэтил или 2-толуолсульфонилэтил; "1-(ацилокси)"низшие алкильные группы", примеры которых приведены выше; "фталидильные группы", примеры которых приведены выше; арильные группы, такие как фенил или инданил; "низшие алкильные группы", примеры которых приведены выше; "карбоксиалкильные группы", такие как карбоксиметил; и "аминокислоты и подобные остатки, способные образовывать амид", такие как фенилаланин.
Термин "другое производное" означает производное соединения по настоящему изобретению формулы (I), которое отличается от описанного выше "сложного эфира" или описанной выше "фармакологически приемлемой соли", которое может образовываться, если оно имеет амино- и/или карбоксильную группу. В качестве примера указанного производного можно упомянуть амидные производные.
Способ осуществления настоящего изобретения
В качестве профилактического и терапевтического агента для лечения глаукомы в соответствии с настоящим изобретением можно использовать антагонисты ангиотензина II, которые описаны, например, в ЕР795326, ЕР631780, WO95/21609 и WO91/15206. Указанные соединения можно легко получить с помощью известного способа.
В качестве "блокатора адренергических рецепторов" можно использовать соединения, которые описаны, например, в GB1253710, GB1398455 и ЕР42299. Указанные соединения можно легко получить с помощью известного способа.
В качестве "простагландина" можно использовать соединения, которые описаны, например, в ЕР289349 и WO90/2533. Указанные соединения можно легко получить с помощью известного способа.
В качестве "ингибитора угольной ангидразы" можно использовать соединения, которые описаны, например, в ЕР296879 и которые можно легко получить с помощью известного способа.
В профилактическом и терапевтическом агенте для лечения глаукомы по настоящему изобретению фармацевтическую композицию для одновременного использования антагониста ангиотензина II и, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из блокаторов адренергических рецепторов, простагландинов и ингибиторов угольной ангидразы, можно изготовить способом, известным специалистам per se, путем использования соединений, которые служат активными ингредиентами (более конкретно, антагониста ангиотензина II и, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из блокаторов адренергических рецепторов, простагландинов и ингибиторов угольной ангидразы). Указанную фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в форме, подходящей для местного нанесения в глаза, например, в форме глазных капель, таких как водные глазные растворы, водные глазные суспензии, неводные глазные растворы и неводные глазные суспензии, гели и глазные мази. При составлении композиции можно использовать фармакологически приемлемый носитель. Никаких особенных ограничений для носителя, используемого для этих целей, не требуется, если он обычно применяется для изготовления глазных композиций. Примеры носителей включают инертные разбавители, консерванты, изотонические агенты, буферы, стабилизаторы, регуляторы рН, загустители, поверхностно-активные агенты и мазевые основы.
Примеры инертного разбавителя включают водные растворители, такие как вода, раствор Рингера и изотопический физиологический раствор, и масляные растворители, такие как касторовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, соевое масло, медицинское парафиновое масло, пропиленгликоль и β-октилдодеканол.
Примеры консервантов включают парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен, хлорид бензалкония, хлоргексидин, хлорид бензетония, бензиловый спирт, сорбиновая кислота и ее соль, тимерозал и хлорбутанол, из которых предпочтительными являются парабены, хлорид бензалкония и хлорид бензетония.
Примеры изотонических агентов включают хлорид натрия, маннит, сорбит и глицерин.
Примеры буфера включают борную кислоту, бораты, фосфаты, ацетаты и цитраты.
Примеры стабилизатора включают этилендиаминтетраацетат.
Примеры регулятора рН включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и гидроксид натрия.
Примеры мазевой основы включают вазелин, plastibase и медицинское парафиновое масло.
Примеры загустителя включают метилцеллюлозу, кармеллозу и их соли, гидроксиэтилцеллюлозу, альгинат натрия, карбоксивиниловый полимер и поливинилпирролидон.
Примеры поверхностно-активного агента включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, гидрированное касторовое масло и полисорбат.
Для изготовления геля можно использовать карбоксивиниловый полимер, метилцеллюлозу, альгинат натрия, гидроксипропилцеллюлозу или полимер из этилена и ангидрида малеиновой кислоты.
Описанная выше фармацевтическая композиция может содержать соединения, которые служат активными ингредиентами, в концентрации, варьирующейся от нижней границы 0,001% (предпочтительно 0,01%) до верхней границы 10% (предпочтительно 5%).
Несмотря на то что доза фармацевтической композиции варьируется в зависимости от симптомов или подобных факторов, ее можно вводить в количестве от одной до нескольких капель, предпочтительно 1-2 капли (одна капля составляет приблизительно 50 мкл) за один раз, один раз в день или приблизительно до 6 раз в день.
Описанную выше фармацевтическую композицию также можно изготавливать, например, в форме, удобной для перорального введения, такой как таблетки, капсулы, гранулы, порошки или сиропы, или для парентерального введения, такой как препарат для инъекций или суппозиторий. Указанные композиции можно изготавливать хорошо известными способами с использованием вспомогательных веществ в качестве наполнителей (примеры включают органические наполнители, например, производные сахаров, такие как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит, производные крахмала, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α-крахмал, декстрин и карбоксиметилкрахмал, производные целлюлозы, такие как кристаллическая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и натрийкарбоксиметилцеллюлоза с внутренними поперечными связями, аравийская камедь, декстран и пуллулан; и неорганические наполнители, например, силикатные производные, такие как легкий кремневый ангидрид, синтетический силикат алюминия и метасиликат алюминат магния, фосфаты, такие как фосфат кальция, карбонаты, такие как карбонат кальция, и сульфаты, такие как сульфат кальция); смазывающих агентов (примеры включают стеариновую кислоту, стеараты металлов, такие как стеарат кальция и стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, воски, такие как пчелиный воск и спермацет, борную кислоту, адипиновую кислоту, сульфаты, такие как сульфат натрия, гликоль, фумаровую кислоту, бензоат натрия, DL-лейцин, натриевые соли жирных кислот, лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как кремневый ангидрид и гидрат кремневой кислоты, и производные крахмала, примеры которых приведены выше); связывающих агентов (примеры включают поливинилпирролидон, макрогол и соединения, сходные с наполнителями, примеры которых приведены выше); дезинтеграторов (примеры включают соединения, сходные с наполнителями, примеры которых приведены выше, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как натрийкросскармеллоза, натрий-карбоксиметилкрахмал и поливинилпирролидон с поперечными связями); стабилизаторов (примеры включают параоксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен, спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт, хлорид бензалкония, фенольные производные, такие как фенол и крезол, тимерозал, дегидрацетовая кислота и сорбиновая кислота), корригентов (примеры включают подсластители, подкисляющие агенты и отдушки, которые обычно используются) и разбавителей.
Количество фармацевтической композиции варьируется в зависимости от симптомов и возраста пациента, а также пути введения. Желательно, однако, вводить активные ингредиенты перорально в количестве, варьирующемся от 0,01 мг/кг массы тела (предпочтительно 0,1 мг/кг массы тела) в качестве нижней границы до 100 мг/кг массы тела (предпочтительно 50 мг/кг массы тела) в качестве верхней границы, один раз в день. В то же время при внутривенном введении это количество варьируется от 0,01 мг/кг массы тела (предпочтительно 0,05 мг/кг массы тела) в качестве нижней границы до 100 мг/кг массы тела (предпочтительно 50 мг/кг массы тела) в качестве верхней границы один раз в день. В любом случае активные ингредиенты предпочтительно вводят от одного раза в день до нескольких раз в день.
В профилактическом и терапевтическом агенте для лечения глаукомы по настоящему изобретению фармацевтическую композицию для отдельного или последовательного использования антагониста ангиотензина II и, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из блокаторов адренергических рецепторов, простагландинов и ингибиторов угольной ангидразы, можно изготовить путем изготовления отдельных композиций из соединений, которые служат активными ингредиентами (т.е. антагониста ангиотензина II и, по меньшей мере, одного соединения, выбранного из блокаторов адренергических рецепторов, простагландинов и ингибиторов угольной ангидразы). Составление композиции можно осуществлять в соответствии с описанными выше способами. В это время указанные композиции могут быть в одинаковой форме или в различных формах. В любом случае формы, подходящие для местного нанесения в глаза, являются особенно предпочтительными.
Наилучший способ осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение далее будет более подробно описано с помощью примеров. Однако следует помнить, что настоящее изобретение не ограничивается указанными примерами.
Примеры
Пример 1
У новозеландских белых кроликов с массой тела от 2 до 3 кг моделировали глазную гипертензию согласно способу Kurihara et al. (Jpn. J. Ocular Pharmacology, 4, 62-64 (1990)) и изучали испытуемые соединения на предмет понижения внутриглазного давления.
Кроликов, которых описали в общих чертах выше, держали под общим наркозом и измеряли у них внутриглазное давление с помощью тонометра ("Alcon Applanation Pneumatonography" производства компании Alcon). После закапывания в глаза кроликов местных анестетиков в их стекловидные тела инъецировали по 0,1 мл 5% раствора хлорида натрия через иглу № 30. Повышение внутриглазного давления подтверждали через 30 минут после инъекции, после чего вводили 50 мкл раствора глазных капель, содержавшего испытуемое соединение. Затем у животных измеряли внутриглазное давление в течение 2 часов с интервалами в 30 минут (тест с введением одного соединения).
В тесте с комбинированным введением после подтверждения повышения внутриглазного давления вводили 50 мкл раствора первого испытуемого соединения, после чего спустя 5 минут вводили такое же количество раствора второго испытуемого соединения. После второго введения у животных измеряли внутриглазное давление в течение 2 часов с интервалами в 30 минут.
Описанное ниже соединение А растворяли в подходящем количестве раствора гидроксида натрия и указанный раствор использовали в качестве испытуемого соединения. Что касается описанных ниже соединений В-Е, в качестве испытуемого соединения использовали коммерчески доступные глазные капли.
Соединение А:
Соединение В: тимолола малеат
Соединение С: изопропил унопростон
Соединение D: латанопрост
Соединение Е: дорзоламида гидрохлорид
Когда соединение А, которое представляет собой антагонист ангиотензина II, вводили в комбинации с любым из соединений В, C, D и Е, понижающее внутриглазное давление действие усиливалось.
Пример 2
Понижающее внутриглазное давление действие (2)
С помощью тонометра ("Alcon Applanation Pneumatonography" производства компании Alcon) измеряли внутриглазное давление у новозеландских белых кроликов с массой тела от 2 до 3 кг (без анестезии), после чего вводили 50 мкл испытуемого соединения в форме глазных капель. Затем измеряли внутриглазное давление в течение 4 часов с интервалами в один час (тест с введением одного соединения).
В тесте с комбинированным введением, после измерения внутриглазного давления, вводили 50 мкл раствора первого испытуемого соединения, после чего спустя 5 минут вводили такое же количество раствора второго испытуемого соединения. После второго введения у животных измеряли внутриглазное давление в течение 4 часов с интервалами в 1 час.
В этом примере использовали те же испытуемые соединения, которые описаны в примере 1.
Когда соединение А, которое представляет собой антагонист ангиотензина II, вводили в комбинации с любым из соединений В, C, D и Е, понижающее внутриглазное давление действие усиливалось.
Пример 3
Тест на понижение внутриглазного давления (3)
После измерения внутриглазного давления, как в примере 2, 50 мкл раствора испытуемого соединения 1 закапывали в глаза, после чего спустя 5 минут вводили такое же количество раствора испытуемого соединения 2. Через четыре часа после второго введения у животных измеряли внутриглазное давление и определяли отношение изменения внутриглазного давления по следующему уравнению:
Отношение изменения внутриглазного давления (%) = [(внутриглазное давление после введения глазных капель - внутриглазное давление до введения глазных капель)/ внутриглазное давление до введения глазных капель] х 100.
В этом примере использовали те же испытуемые соединения, что и в примере 1. Результаты показаны ниже, в таблицах 1 и 2.
| Таблица 1 Комбинированное введение соединения А и соединения С | ||
| Испытуемое соединение 1 | Испытуемое соединение 2 | Отношение изменения внутриглазного давления (%) |
| Физиологический раствор | Физиологический раствор | 7,3 ± 3,7 |
| Соединение А (4%) | Физиологический раствор | 11,4 ± 5,5 |
| Физиологический раствор | Соединение С (0,12%) | -2,4 ± 9,1 |
| Соединение А (4%) | Соединение С (0,12%) | -15,3 ± 4,5 |
| Таблица 2 Комбинированное введение соединения А и соединения D | ||
| Испытуемое соединение 1 | Испытуемое соединение 2 | Отношение изменения внутриглазного давления (%) |
| Физиологический раствор | Физиологический раствор | 1,7 ± 4,4 |
| Соединение А (4%) | Физиологический раствор | 11,5 ± 4,1 |
| Физиологический раствор | Соединение D (0,005%) | 17,2 ± 8,8 |
| Соединение А (4%) | Соединение D (0,005%) | -8,2 ± 4,7 |
Как видно из таблиц 1 и 2, синергическое понижающее давление действие наблюдалось, когда антагонист ангиотензина II (соединение А) и простагландин (соединение С или D) вводили в комбинации.
Пример 4
Тест на понижение внутриглазного давления (4)
Модель внутриглазной гипертензии была такой же, как в примере 1. После подтверждения повышения внутриглазного давления 50 мкл испытуемого соединения 1 закапывали в глаза, после чего спустя 5 минут вводили в глаза такое же количество испытуемого соединения 2. После этого второго введения у животных измеряли внутриглазное давление в течение 2 часов с интервалами в 1 час. Понижение внутриглазного давления определяли по следующему уравнению:
Понижение внутриглазного давления (мм рт.ст.) = (внутриглазное давление после закапывания в экспериментальной группе - внутриглазное давление до закапывания в экспериментальной группе) - (внутриглазное давление после закапывания в контрольной группе - внутриглазное давление до закапывания в контрольной группе).
Термин "контрольная группа" в приведенной выше формуле означает группу, в которой вместо каждого из испытуемых соединений 1 и 2 в глаза закапывали физиологический раствор. Группы иные, чем контрольная группа являются экспериментальными группами.
В этом примере использовали те же испытуемые соединения, что и в примере 1. Результаты показаны ниже, в таблице 3.
| Таблица 3 Комбинированное введение соединения А с соединением В | ||||
| Испытуемое соединение 1 | Испытуемое соединение 2 | Понижение внутриглазного давления (мм рт.ст.) [Время после закапывания (мин)] | ||
| 0 | 60 | 120 | ||
| Физиологический раствор | Физиологический раствор | 0 | 0 | 0 |
| Соединение А (1%) | Физиологический раствор | 0,0±2,1 | -1,7±2,2 | 3,4±1,7 |
| Физиологический раствор | Соединение В (0,25%) | 0,0±1,5 | -2,0±3,5 | 1,9±3,2 |
| Соединение А (1%) | Соединение В (0,25%) | 0,0±0,9 | -5,0±2,4 | -7,4±1,8 |
Как видно из таблицы 3, более выраженное понижающее внутриглазное давление действие наблюдалось, когда антагонист ангиотензина II (соединение А) вводили в комбинации с тимолола малеатом (соединением В).
Примеры композиций
Пример композиции 1
Глазные капли, содержащие соединение А и тимолола малеат
| Соединение А | 0,001 г |
| Тимолола малеат | 0,001 г |
| Дифосфат натрия | 0,716 г |
| Монофосфат натрия | 0,728 г |
| Хлорид натрия | 0,400 г |
| Метил-п-гидроксибензоат | 0,026 г |
| Пропил-п-гидроксибензоат | 0,014 г |
| Стерильная очищенная вода | q.s. |
| Гидроксид натрия | q.s. |
| Общее количество | 100 мл |
Пример композиции 2
Комбинация глазных капель соединения А и глазных капель изопропил унопростона
| Соединение А | 0,002 г |
| Дифосфат натрия | 0,716 г |
| Монофосфат натрия | 0,728 г |
| Хлорид натрия | 0,400 г |
| Метил-п-гидроксибензоат | 0,026 г |
| Пропил-п-гидроксибензоат | 0,014 г |
| Стерильная очищенная вода | q.s. |
| Гидроксид натрия | q.s. |
| Общее количество | 100 мл |
| Изопропил унопростон | 0,002 г |
| Дифосфат натрия | 0,716 г |
| Монофосфат натрия | 0,728 г |
| Хлорид натрия | 0,400 г |
| Метил-п-гидроксибензоат | 0,026 г |
| Пропил-п-гидроксибензоат | 0,014 г |
| Стерильная очищенная вода | q.s. |
| Гидроксид натрия | q.s. |
| Общее количество | 100 мл |
Пример композиции 3
Комбинация глазных капель соединения А и глазных капель латанопроста
| Соединение А | 0,002 г |
| Дифосфат натрия | 0,716 г |
| Монофосфат натрия | 0,728 г |
| Хлорид натрия | 0,400 г |
| Метил-п-гидроксибензоат | 0,026 г |
| Пропил-п-гидроксибензоат | 0,014 г |
| Стерльная очищенная вода | q.s. |
| Гидроксид натрия | q.s. |
| Общее количество | 100 мл |
| Латанопрост | 0,002 г |
| Дифосфат натрия | 0,716 г |
| Монофосфат натрия | 0,728 г |
| Хлорид натрия | 0,400 г |
| Метил-п-гидроксибензоат | 0,026 г |
| Пропил-п-гидроксибензоат | 0,014 г |
| Стерильная очищенная вода | q.s. |
| Гидроксид натрия | q.s. |
| Общее количество | 100 мл |
Промышленная применимость
Введение антагониста ангиотензина II в комбинации с, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из блокатора адренергических рецепторов, простагландина и ингибитора угольной ангидразы, делает возможным получение отличного эффекта понижения глазного давления. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, таким образом, является пригодной в качестве профилактического или терапевтического агента для лечения глаукомы.
1. Комбинация для профилактики или лечения глаукомы, которая включает в качестве активных ингредиентов антагонист ангиотензина II, представляющий собой соединение формулы (I) или его фармакологически приемлемую соль или сложный эфир
где R1 представляет группу, имеющую структурную формулу (Ia)
и простагландин, представляющий собой изопропил унопростон или латанопрост или их фармацевтически приемлемую соль,
для одновременного, раздельного или последовательного использования указанных активных ингредиентов, где концентрация активных ингредиентов составляет от 0,001 до 10%.
2. Комбинация для профилактики или лечения глаукомы по п.1, в которой простагландин представляет собой изопропил унопростон или латанопрост.
3. Комбинация для профилактики или лечения глаукомы по п.1 или 2, которая находится в форме, удобной для местного нанесения в глаза.
4. Комбинация для профилактики или лечения глаукомы по п.1, содержащая соединение (А)
и, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из изопропила унопростона и латанопроста.
5. Способ профилактики или лечения глаукомы, который включает введение пациенту комбинации для профилактики или лечения глаукомы по любому из пп.1-4.
