N-(2-метилфеноксиэтил)-n-циклогексиламина гидрохлорид, обладающий гипотензивной активностью
Владельцы патента RU 2303026:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)
Изобретение относится к новой соли, обладающей гипотензивной активностью - N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлориду общей формулы
1 ил., 1 табл.
Заявляемое соединение относится к области органической химии, классу арилоксиалкиламинов, а именно к новому биологически активному N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлориду (I) формулы
который может найти применение в качестве лекарственного гипотензивного препарата.
В качестве эталонов сравнения гипотензивного действия нами взяты: известный гипотензивный препарат папаверина гидрохлорид и ближайший структурный аналог пропранолола гидрохлорид (анаприлин) [Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. - 14-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2000].
Целью предлагаемого изобретения является получение нового не описанного ранее N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорида (I), обладающего гипотензивным действием.
Поставленная цель достигается получением N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорида (I) взаимодействием 2-метилфеноксиэтилбромида с циклогексиламином (см схему):
Методика получения N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорида.
Смесь 21,5 г (0,1 моль) 2-метилфеноксиэтилбромида, 9,9 г (0,1 моль) циклогексиламина, 15,2 г (0,15 моль) триэтиламина в 50 мл бензола кипятят на песчаной бане в течение 5 часов. Оставляют на ночь, осадок триэтиламина гидробромида отфильтровывают, промывают бензолом. Бензол отгоняют, остаток растворяют в диэтиловом эфире. Эфирную вытяжку сушат NaOH кристаллическим, насыщают HCl (газ), выпавший осадок отфильтровывают и досушивают на воздухе. Перекристаллизовывают из ацетона, т. пл. 161-163°, выход продукта 54% (14,55 г).
Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в горячей воде, этаноле, хлороформе, ДМСО, ДМФА, 2-бутаноле, 1-пропаноле, труднорастворимое в ацетоне. В спектре ЯМР 1Н (BS-567A, (100 МГц) в CDCl3, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: мультиплет десяти протонов циклогексильного кольца в области 1,05-1,89 м.д., синглет трех протонов метильной группы ароматического кольца при 2,15 м.д., мультиплет протона СН-группы циклогексильного кольца при 3,00 м.д., квадруплет двух протонов группы CH2N при 3,33 м.д., триплет двух протонов группы ОСН2 при 4,27 м.д., синглет протона аминогруппы при 4,70 м.д., мультиплет четырех протонов ароматического кольца в области 6,72-7,00 м.д., уширенный синглет протона хлористоводородной кислоты при 9,30 м.д.
Острую токсичность при внутривенном введении определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., T41., №4, С.497-502 (1978)].
Соединение I исследовали на наличие гипотензивной активности. Опыты проводили на здоровых кошках обоего пола, наркотизированных барбиталом натрия (мединал) в дозе 400 мг/кг, внутрибрюшинно. Заявляемое вещество и препараты сравнения вводили животным в дозе 0,1 ЛД50, внутривенно. Артериальное давление измеряли в сонной артерии прямым методом. В каждой серии опытов было использовано 5-6 животных. Степень гипотензивной активности исследуемого соединения выражали в мм рт. ст. относительно исходного уровня в определенные промежутки времени и статистически обрабатывали разностным методом с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)]. Выраженность и продолжительность гипотензивного эффекта сравнивали у заявляемого соединения и эталонных препаратов в эквитоксических дозах.
Результаты испытаний представлены в таблице. Динамика гипотензивного эффекта заявляемого соединения в сравнении с действием папаверина гидрохлоридом и анаприлином показана на чертеже.
| Таблица Острая токсичность, выраженность и продолжительность гипотензивного эффекта заявляемого соединения (I) и эталонов сравнения | |||
| Соединение | ЛД50, мг/кг | Степень снижения артериального давления, мм рт. ст. | Продолжительность гипотензивного эффекта, мин |
| I | 25,0 | 29,9±3,90 | 390 |
| (р<0,001) | |||
| Папаверина гидрохлорид | 30,0 | 38,8±5,75 | 3 |
| (р<0,01) | |||
| Пропранолола гидрохлорид | 22,5 | 51,2±5,50 | 10 |
| (р<0,001) |
Как видно из таблицы и чертежа, исследуемое соединение проявляет высокую гипотензивную активность, значительно превосходя препараты сравнения по продолжительности действия. Токсичность соединения I ниже, чем у папаверина гидрохлорида.
Таким образом, N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорид (I) проявляет достоверно более продолжительное гипотензивное действие. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве гипотензивного лекарственного средства с длительным эффектом.
N-(2-метилфеноксиэтил)-N-циклогексиламина гидрохлорид
обладающий гипотензивной активностью.
