Способ получения эритро-1(п-гидроксифенил)-2-(1-метил- 2феноксиэтиламино)-пропан-1-ола или его солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистическик

Республик (11)555845 (б1) Дополнительный к патенту (22) Заявлено16.06.75 (21) 2145661/04 (51) М, Кл.2

С 07 С 91/04

// А 61 К 31/13 (23) Приоритет (32) 17.06,74

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (31) ЕЕ-2246 (33) ВНР (43) Опубликовано 25.04,77,Бюллетень М 15

:l (46) Дата опубликования описани 04.08,77 (53) УДК 547.233.07 (088.8) Иностранцы

Ласло Левай и Габор Фазекаш (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное! ттредприятие

"Эдьт Дьбдьоерведьесети Дьяр" (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРИТРО 1 (fl ГИДРОКСИФЕНИЛ)

-2-(1-МЕТИЛ-2-ФЕНОКСИЭТИЛАМИНО)-ПРОПАН-1-ОЛА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ

1 ,. Предлагается усовершенствованный оно=об получения эритро1 (й -т идроксифенил)-2-(1 -метил-2 -феноксиэтиламино) -пропан-1I т

° ола или его солей, которые обладают ценными фармакологическими свойствами, Лекарственные препараты, приготовленные на их основе, находят широкое применение прежде всего в ветеринарной медицине.

Известны различные способы получения эритро-1 (-гидроксифенил) 2«(1 --метил- т0

-2 -феноксиэтиламино) -пропан-1-ола или его

I солей каталитичвским восстановлением различныхсоединений jl)- 13). Одним изнаиболеерас пространенных способов является способ, заключаюший я в каталитическом гидрирова» нии,rl -бензилокси-2-(1-метил-2-феноксиэтиламино) пропиофенона в спиртовой среде в присутствии палладиевого катализато ра (4).

Молекула 1-(т т -гидроксифеннл)-2-(1 ме» !й .тил-2-феноксиэтиламино)- пропав-1-ола содержит три центра асимметрии, соответственно этому могут существовать восемь изомеров, т,е, четыре энантиомерные пары, которые обозначаются как эритро, аллоэритро, трео и аллотрео причем из четырех анатиомеров лишь эритросовдинение обладает фармацевтической активностью, Получение чистого эритроизомера из и -бензил-окси-(1-метил-2-феноксиэтиламин о)пропиофвнона практически невозможно, даже для случая 100%-ной ствреорегулярности процесса должны получить смесв, состоящую в завнсимоети от условий проведения процесса нз трео и аллотреоформ s соотношении 1:1 или нз эритро- н аллоэритроформ также в соотношении I:1.Îäíàêî, хотя палладиевые катализаторы являются наиболее пртегодными катализаторами для получения эритрсформы, известный способ несмотря на различные варианты реакционных параметров (температура,время,количествокатализатора,различные1 палладиевые,катализаторы и носите-. ли), позволяет получать целевой продукт с довольно низким выходом, не превышающим в лучшем случае 24% (4, (кроме того, выделение целевого продукта черезвычайно затруднительна н практически невозможно получение его в чистом виде, пригодном для фармакологических целей.

3 4

Бель изобретения - повышение выхода П р и м е Р 2. 5,0 r 1-(n-бензилок1 и качества пелевого продукта. Поставлен»- сифенил)-2-(1-,метил«2-феноксиэтиламино) ная пель достигается за счет того, что пропан-1-он-гидрохлорида при 60 С расч о процесс проводят в замкнутой системе, ио- воряют в 70 мл 80%-ного этилового спир-1

I пользуя в качестве катализатора инкельса g та. После того, как вещество перешло в раРенея, преимущественнопромотированныйже створ, добавляют 1 г никеля Ренея и лезом при содержании железа 3-5%. гидрируют при комнатной температуре и норСпособ получении зритро-1(Р гидроксифе- мальном давлении. Исходное вещество принил)-2 (1 -метил-2 -феноксиэтиламнно) про- мерно в течение 6,5 час поглощает вычис пан 1-олаилнегосолейэаключаетсявтом, чтоА р ленное количество водорода. Затем отфилы

1-(д-бензилоксифенил)-2-(1 -метил-2-фенок- ровывают катализатор дважды (по 10 мл) сиэтиламино)-пропан-1-он или его соль подвер-: промывают водой и объединенный с промыв - г иот одновременно дибензилированиюистерео; :ной водой фильтрат упаривают.в вакууме. специфическому гидрированию в замкнутой Остаток Растворяют в 20 мл горячей герметичной системе в присутствии катали- р воды, раствор осветляют с активированным затора - никеля Ренея, преимущественно углем, затем фильтруют и оставляют сто промотированного железом с РдеРжан"ем ять при 0,5оС в те ение 16 час. Осаждакьжелеза 3-5%. Реакцию проводят в среде щийся иэ водного раствора продукт отфильтспирта с 14 атомами углерода или в сме- ровывают и сушат (1,83 г, 46%; т.пл. си такого спирта с водой при 15-100оС. gO -198-200оС) и затем перекристаллизовыРеакция при давлении 20-120 атм и темпе.. вают из 13 мл воды. Получают 1,65 г о ратуре 15-100 С при использовании нике- (42%) фармакологически чистого эритрьля Ренея длится 6 час, а при использова . 1(® гидроксифенил)«2-(1 метил2фенркси

1 нии никеля Ренея, содержащего железный этиламино) ïðoïaH-1-олгидрохлорида,. т.пл. промотор, 3- 4 час. 1Ъдрирование проходит 26 202-203 С. гладко, побочные продукты образуются B со1 П р и м е Р 3, 205,9 г 1- (у1 -бензилоквершенно незначительных количествах, и Н> сифенил)-2-(1 метил-2-феноксиэтиламино). эритро- и аллоэритроформ сразу же крис- - пропан-1-он-гидрохлорида при 80оС раство таллизуется (соль сырого зримо-изомера ряют в 1020 мл 807ного этилового спирИэ )этого сырого продукта путем однофаэо-, 30 та. После добавления 21 r никеля Ренея, вой перекристаллизации полУчают целевой . который содержит 5% железного промото продукт, который соответствует требован - ра, раствор гидрируют в автоклаве при ям фармакологии и полностью свободен от давлении 30 атм и температуре 80-85 С. аллоэритро-изомера. 0елевой продукт по- После поглощения вычисленного количества лучают.с выходом до 46%. ° Зб водорода (примерно 3,5 час) катализатор

Пример 1. 25,0г 1-(О -бенэилок - отфильтровывают дважды (по 50 мл) про3 У сифенил)-2-(1-метил-2-феноксизтиламино)- мывают водой и объединенный с промывной

«пропан 1-он-гидрохлорида при 60оС раство- водой фильтрат упаривают. Остаток раствора ряют в 440 мл 80%-ного этилового спир- ют в 850 мл горячей воды,, раствор оста. Раствор смешивают с 10 r никеля 40 ветляют и затем фильтруют. ОтфильтрованРенея и при давлении 30 атм и температу ный раствор оставляют стоять, при 0,5 С ре 60оС гидрнруют. После поглощения в течение 16 час. Выкристаллизовавшийся вычисленнного количества водорода (при- продукт отфильтровывают, сушат (70,0 г,: мерно 6 час) катализатор отфильтровы- 42%, т.пл. 198-200 С) и затем перекрис вают и дважды по 25 мл промывают дистил. + таллизовывают из 500 мл воды. Получают лированной водой. Фильтрат и промывную 62,9 r (38%) фармакологически чистого жидкость объединяют и Упаривают в ваку- эритро-1--(fl -гидроксифеннл)-2-(1 -метил-2» уме. Полученный продукт растворяют в 100 мл феноксиэтиламино) «пропан-1-ол-гидрохлорн горячей воды, раствор осветщпот с ак да т. пл. 201-203 С, тивированным углем, фильтруют и для крио таллиэации оставляют с ь чени 16 р и м е Р но 4, 18 г (0,053 моль)

П час. Выкристаллизовавшийся продукт отфильт.эЬитрс 1-(и -оксифенил) 2 -(1 ровывают и сушат при 100 С. Получают @н сиэтиламино) пропан-1«ол-гидрохлорида

9 6 r (48,5%) сыро продукта т пл 197» при 60 С Растворяютв220мл водного 30%

200 (Путем перекристаллиэации сырого 5о ного clzHPTG H PQGTBoP доводнт go IGBBQBHo продукта из 70 мл воды получают 9,1 г реакции концентрированным аммиаком. Осаж(46%) фармакологически чистого эритро- дают маслянистое вешество, котоРое при (ф ндроксяфенлл) 2 (1« (е ил 2 пеРемешивании затвеРдевает. После фильт ноксизтиламино) -пролан-1-ол-гидрохлори- Роваынн промывки водой и сУшки Hag пЯтида, т. пл. 202-203 С,. % окисью фосфора получают 14,6 г (92%) 555845

Составитель С. Плужнов

;Редактор О. Кузнецова Техред, М. Левицкая

КоРРектоР А. Алаты зевв Заказ 487/31 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 6 эритро 1-(13 - идроксифенил) 2Л1.метил 2 сифенил)2-(1- метил 2.".феноксиэтиламино)-феноксиэтиламино)-пропан 1-ола,т.пл. 102»; пропан-1-она или его солей, о т л и ч а ю104 С. шийся тем, что, с цепью повышения

Пример 5. 11,9 r (0,039фцоль} выхода и качества пелевого продукта, проэритро-1-(fl -гидроксифенил)-2-(1-метился б цесс проводят в замкнутой системе, испольо феноксиэтиламино)-пропан«1 олапри 70 С зуя в качестве катализатора никель Ренея. растворяютв40млсцирта. Ратворсмешй 2. Способ по и, l, о т л и ч а ю щ и йвают с 4,5 r (0,05 моль) молочной кио- с я тем, что, в качестве катализатора,ислоты. После охлаждения реакционную смесь пользуют никель Ренея, промотированныйразмешивают с 100 мл эфира и оставляют 10 железом при содержании железа 3-5%. стоять затем в холодильнике. Выпавший: 3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю щ и йв осадок продукт- отфильтровывают и сушат. с я тем, что,,процесс проводят в среде

Получают 14,3 r (92,5%} эритро-1-: спирта с 1-4 атомами углерода или в сме

-(И -гидроксифенил)-2-(1-метил-2 -фенокси си такого спирта с водой при 15-100 С. этиламино) -пропан-1-ол-пактата. >6 Источники информации, принятые во вни- мание при экспертизе:, 1. Патент Великобритании М 800728, Формула изобретения 2(3)С,030975, 2. Патент Великобритании l4 832286, 2(3)С, 06.04,60.

1.„Способ получения эритро 1-(ф гидрокси ° 3. Патент Великобритании % 832287 .Ъ t . Г фенил)-2»(1-метил-2-феноксиэтиламино)- 2(3) С, 06.04.60.

-,пропав-1-ола или его солей путем катали- - 4. Патент Франции ) э 1324914, класс тического восстановления Г 1-(М-бензилок-, А 61 К; С 07 с, 18.03.63.

36 "