Способ получения комплексов производных хлорофилла (а) с переходными металлами

Изобретение относится к области химии координационных соединений, а именно к улучшенному способу получения металлокомплексов производных хлорофилла (а) с ионами переходных металлов (Ni²⁺, Zn²⁺, Co²⁺, Cu²⁺) и может быть использовано при синтезе противоопухолевых и противовирусных препаратов для медицины. Способ заключается в кипячении исходного лиганда с солью переходного металла с последующим выделением целевого продукта, согласно изобретению в качестве лиганда используют метилпирофеофорбид (а) или хлорин e₆ 13-N-метиламид-15,17-диметиловый эфир или 13(2)-гидроксиметилфеофорбид (а), в качестве соли переходного металла берут ацетилацетонат соответствующего металла, кипячение проводят в толуоле в течение 2-3 часов при эквимолярных количествах реагентов. В другом варианте способ заключается в кипячении исходного лиганда с солью переходного металла с последующим выделением целевого продукта, отличается тем, что в качестве лиганда используют метилпирофеофорбид (а) или хлорин e₆ 13-N-метиламид-15,17-диметиловый эфир или 13(2)-гидроксиметилфеофорбид (а), в качестве соли переходного металла берут ацетилацетонат соответствующего металла при 10-кратном мольном избытке, при этом ацетилацетонат прибавляют двумя равными порциями и после каждого прибавления кипятят в течение 1-2 минут. Способы дают высокий выход без применения больших избытков солей металлов. 2 н.п. ф-лы, 1 ил.

 

Изобретение относится к области химии координационных соединений, а именно к способу получения металлокомплексов производных хлорофилла (а) с ионами переходных металлов (Ni²⁺, Zn²⁺, Со²⁺, Cu²⁺) и может быть использовано при синтезе противоопухолевых и противовирусных препаратов для медицины.

Известен метод синтеза медных и никелевых комплексов производных хлорофилла, заключающийся во взаимодействии исходного лиганда с ацетатом соответствующего металла в смеси хлороформа с метанолом (Hitoshi Tamiaki, Masaaki Amakawa, Alfred R.Holzwarth and Kurt Schaffher. Aggregation of synthetic metallochlorins in hexane. A model of chlorosomal bacteriochlorophyll self-assemblies in green bacteria. Photosynthesis Research 71: 59-67, 2002).

Недостатком настоящего способа является необходимость применения многократного избытка соли металла и большого количества токсичного растворителя - метанола.

Известен также способ получения цинковых и никелевых комплексов производных хлорофилла (а), выбранный за прототип, заключающийся в кипячении исходного лиганда с ацетатом соответствующего металла в толуоле (Antitumor Agents. Part 209: Pheophorbide-a Derivatives as Photo-Independent Cytotoxic Agents. Prapai Wongsinkongman, Arnold Brossi, Hui-Kang Wang, Kenneth F. Bastow and Kuo-Hsiung Lee. Bioorganic and Medicinal Chemistry 10 (2002) 583-591).

Недостатком этого способа синтеза является низкий выход получаемых комплексов (30%), что неприемлемо при получении комплексов в больших масштабах.

Задачей изобретения является разработка эффективного способа синтеза комплексов производных хлорофилла (а) с переходными металлами, позволяющего получать целевые соединения с высокими выходами без применения больших избытков солей металлов. В этом состоит технический результат.

Изобретение представлено в вариантах.

Технический результат по первому варианту достигается тем, что способ синтеза металлокомплексов производных хлорофилла (а), заключающийся в кипячении исходного лиганда с солью переходного металла с последующим выделением целевого продукта, согласно изобретению в качестве лиганда используют метилпирофеофорбид (а) или хлорин е₆ 13-N-метиламид-15,17-диметиловый эфир или 13(2)-гидроксиметилфеофорбид (а), в качестве соли переходного металла берут ацетилацетонат соответствующего металла, кипячение проводят в толуоле в течение 2-3 часов при эквимолярных количествах реагентов.

Технический результат по второму варианту достигается тем, что способ синтеза металлокомплексов производных хлорофилла (а), заключающийся в кипячении исходного лиганда с солью переходного металла с последующим выделением целевого продукта, отличается тем, что в качестве лиганда используют метилпирофеофорбид (а) или хлорин е₆ 13-N-метиламид-15,17-диметиловый эфир или 13(2)-гидроксиметилфеофорбид (а), в качестве соли переходного металла берут ацетилацетонат соответствующего металла в 10-кратном мольном избытке, при этом ацетилацетонат прибавляют двумя равными порциями и после каждого прибавления кипятят в течение 1-2 минут.

Способы осуществляются следующим образом.

На чертеже представлена реакция образования металлокомплексов природных хлоринов.

Для получения никелевых, цинковых, кобальтовых и медных комплексов природных хлоринов по первому варианту используют эквимолярные количества исходных веществ (ацетилацетонатов никеля, меди, цинка или кобальта и производного хлорофилла (а)), взаимодействие осуществляют путем кипячения эквимолярных количеств хлорина и ацетилацетоната в толуоле в течение 2-3 часов. Образующийся комплекс выделяют из реакционной смеси колоночной хроматографией.

Осуществление способа ацетилацетонатом никеля приведено в примерах 1, 3, 4. Аналогичным образом проводят реакцию с ацетилацетонатами меди, цинка и кобальта. Преимуществом первого варианта проведения реакции является снижение расхода соли металла.

Для получения никелевых, цинковых, кобальтовых и медных комплексов природных хлоринов по второму варианту используют относительно небольшой (10-кратный) мольный избыток ацетилацетоната металла, который прибавляют двумя порциями и после каждого прибавления реакционную смесь кипятят в течение 1-2 минут. Образующийся комплекс выделяют из реакционной смеси колоночной хроматографией.

Осуществление способа приведено в примерах 1, 5, 6, 7, 8, 9.

Преимуществом второго является меньшее время реакции.

Реализация обоих вариантов позволяет получать комплексы природных хлоринов с высокими выходами и без применения больших избытков ацетилацетонатов металлов.

Примеры.

Пример 1. Смесь 29 мг (0,05 ммоль) метилпирофеофорбида (а), 3 мл толуола и 15 мг (0,05 ммоль) ацетилацетоната никеля кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Образование продукта реакции контролируют методом ТСХ на пластинках Silufol, CCL₄: ацетон - 4:1. Реакционную смесь наносят на колонку (силикагель L 100/400, наполнение «мокрым» способом, растворитель - четыреххлористый углерод) и элюируют смесью CCL₄ с ацетоном, постепенно повышая содержание ацетона в диапазоне объемных соотношений от 70:1 до 1:1. Выход комплекса 25 мг (78%). ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 652, 607, 543, 501, 422, 397.

Пример 2. К раствору 50 мг (0.08 ммоль) хлорина е₆ 13-N-метиламида-15,17-диметилового эфира в 20 мл толуола прибавляют 101 мг (0.40 ммоль) ацетилацетоната цинка, полученную смесь доводят до кипения, кипятят в течение 1-2 минут, затем охлаждают. К реакционной смеси прибавляют 101 мг (0.40 ммоль) ацетилацетоната цинка и смесь снова доводят до кипения и кипятят в течение 1-2 минут. Охлажденную реакционную смесь обрабатывают, как описано в Примере 1. Выход комплекса 46 мг (83%). ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 637, 592, 514, 412.

Пример 3. Взаимодействие ацетилацетоната никеля с 13(2)-гидроксиметилфеофорбидом (а) проводят, как описано в Примере 1. Действием 9 мг (0,03 ммоль) ацетилацетоната никеля на 19 мг (0,03 ммоль) исходного лиганда получают 14 мг (65%) комплекса. ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 652, 610, 542, 495, 422, 394.

Пример 4. Взаимодействие ацетилацетоната никеля с хлорином е₆ 13-N-метиламидом-15,17-диметиловым эфиром проводят, как описано в Примере 1. Действием 13 мг (0,05 ммоль) ацетилацетоната никеля на 29 мг (0,05 ммоль) исходного лиганда получают 22 мг (70%) комплекса. ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 634, 497, 409.

Пример 5. Взаимодействие ацетилацетоната цинка с метилпирофеофорбидом (а) и обработку реакционной смеси проводят, как описано в Примере 2. Действием 94 мг (0.36 ммоль) ацетилацетоната цинка (порциями по 47 мг) на 17 мг (0.03 ммоль) исходного лиганда получают 9 мг (48%) комплекса. ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 658, 611, 571, 524, 486, 428, 325.

Пример 6. Взаимодействие ацетилацетоната меди с метилпирофеофорбидом (а) и обработку реакционной смеси проводят, как описано в Примере 2. Действием 92 мг (0.35 ммоль) ацетилацетоната меди (порциями по 46 мг) на 16 мг (0.03 ммоль) исходного лиганда получают 13 мг (71%) комплекса. ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 654, 607, 551, 508, 426, 407.

Пример 7. Взаимодействие ацетилацетоната меди с хлорином е₆ 13-N-метиламидом-15,17-диметиловым эфиром и обработку реакционной смеси проводят, как описано в Примере 2. Действием 202 мг (0,80 ммоль) (порциями по 101 мг) ацетилацетоната меди на 50 мг (0,08 ммоль) исходного лиганда получают 54 мг (98%) комплекса.

ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 635, 501, 410.

Пример 8. Взаимодействие ацетилацетоната кобальта с метилпирофеофорбидом (а) и обработку реакционной смеси проводят, как описано в Примере 2. Действием 114 мг (0.45 ммоль) (порциями по 57 мг) ацетилацетоната кобальта на 25 мг (0.05 ммоль) исходного лиганда получают 17 мг (62%) комплекса. ЭСП (CHCl₃; λ, нм): 655, 421.

Таким образом, предлагаемый способ получения позволяет осуществить синтез комплексов природных хлоринов с переходными металлами с высоким выходом и без применения больших избытков соли металла.

1. Способ синтеза металлокомплексов производных хлорофилла (а), заключающийся в кипячении исходного лиганда с солью переходного металла с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют метилпирофеофорбид (а) или хлорин e₆ 13-N-метиламид-15,17-диметиловый эфир или 13(2)-гидроксиметилфеофорбид (а), в качестве соли переходного металла берут ацетилацетонат соответствующего металла, кипячение проводят в толуоле в течение 2-3 ч при эквимолярных количествах реагентов.

2. Способ синтеза металлокомплексов производных хлорофилла (а), заключающийся в кипячении исходного лиганда с солью переходного металла с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве лиганда используют метилпирофеофорбид (а) или хлорин e₆ 13-N-метиламид-15,17-диметиловый эфир или 13(2)-гидроксиметилфеофорбид (а), в качестве соли переходного металла берут ацетилацетонат соответствующего металла при 10-кратном мольном избытке, при этом ацетилацетонат прибавляют двумя равными порциями и после каждого прибавления кипятят в течение 1-2 мин.