Производные карбоновой кислоты, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, лекарственное средство и фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способы лечения и профилактики заболеваний

Настоящее изобретение относится к новым производным карбоновой кислоты, представленным общей формулой (I), их фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, которые обладают инсулиносенсибилизурующим действием и являются двойными агонистами в отношении PPARα и γ и тройными агонистами в отношении PPARα, β(δ) и γ. Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству и фармацевтическим композициям на основе заявляемых производных карбоновой кислоты, к способам профилактики или лечения заболеваний, а также к применению производных карбоновой кислоты для изготовления лекарственного средства.

Значения Y, L, X, Т, Z, M, R¹, W, указаны в формуле изобретения. 14 н. и 42 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому производному карбоновой кислоты, полезному для профилактики или лечения гипергликемии, гиперлипемии и воспалительного заболевания, его соли или их гидрату и к содержащему их лекарственному средству.

Известный уровень техники

Сахарный диабет относится к стойкому гипергликемическому состоянию, характеризуемому абсолютным или относительным дефицитом собственного инсулина (снижающего уровень глюкозы в крови гормона, продуцируемого и секретируемого островковыми β-клетками Лангерганса в поджелудочной железе), и при указанном заболевании возникают вызываемые таким состоянием метаболические нарушения в виде различных патологических состояний.

Сахарный диабет предварительно можно классифицировать на инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), то есть сахарный диабет типа 1, для лечения которого совершенно необходимо введение инсулина, инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), то есть сахарный диабет типа 2, и еще один тип сахарного диабета (вторичный сахарный диабет: диабет, являющийся одним из симптомов других заболеваний).

В частности, в результате изменения образа жизни быстро растет число больных NIDDM вследствие переедания и недостатка физической нагрузки, что вызывает социальную проблему. Если IDDM случается в основном у детей, то NIDDM появляется у лиц среднего и старшего возраста, что объясняет его широкое распространение в Японии. Считается, что NIDDM возникает, кроме наследственных факторов, из-за факторов, угнетающих действие инсулина (инсулинорезистентность), таких как переедание, недостаток физической нагрузки, ожирение и стресс.

Поскольку, как описано выше, сахарный диабет связан с избыточным потреблением калорий и ожирением, являющимся результатом недостаточной физической нагрузки, лечение основано на 3 видах лечебных мероприятий, а именно на диетотерапии, нагрузочной терапии и химиотерапии.

Однако существует немало причин, по которым трудно проводить диетотерапию и нагрузочную терапию из-за увеличения в последние годы числа лиц преклонного возраста в указанной возрастной категории.

В химиотерапии NIDDM в качестве пероральных депрессантов глюкозы в крови применяли лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, такие как толбутамид, хлорпропамид и толазамид, и лекарственные средства на основе бигуанида (BG), такие как гидрохлорид метформина и буформин, но патологическое состояние NIDDM характеризуется дефицитом инсулина и инсулинорезистентностью, и нельзя сказать, что лекарственные средства на основе сульфонилмочевины, стимулирующие секрецию инсулина из β-клеток поджелудочной железы, являются эффективными терапевтическими средствами для пациентов с NIDDM, у которых потенциал секреции инсулина достаточен, но из-за инсулинорезистентности в органах-мишенях не обеспечивается достаточная регуляция уровня глюкозы в крови, что приводит к гипергликемии. Кроме того, лекарственные средства на основе сульфонилмочевины могут привести к молочнокислотному ацидозу, что в некоторой степени ограничивает применение таких лекарственных средств. И еще, указанные химические вещества часто вызывали тяжелую гипогликемию в качестве побочного эффекта.

Для решения указанных проблем делаются успешные шаги в создании химических веществ с новым механизмом действия, и уже описаны производные тиазолидина, такие как троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, названные сенсибилизаторами инсулина, которые недавно привлекли внимание, потому что они могут ослаблять инсулинорезистентность (или усиливать действие инсулина) и снижать уровень глюкозы в крови, не активируя секрецию инсулина из поджелудочной железы.

Обнаружено, что указанные химические вещества типа тиазолидина вызывают дифференцировку адипоцитов и оказывают свое действие через внутриклеточный рецептор PPARγ (активированный пероксисомным пролифератором гамма-рецептор: фактор транскрипции, важный для дифференцировки адипоцитов) (J. Biol. Chem., 270, 12953-12956, 1995). В результате дифференцировки преадипоцитов растет число незрелых и малых адипоцитов с меньшей секрецией TNFα, FFA и лептина, что приводит к ослаблению инсулинорезистентности.

Производные тиазолидина, такие как указанные выше троглитазон, пиоглитазон и розиглитазон, также действуют как агонисты PPARγ, проявляя эффект ослабления инсулинорезистентности.

Кроме PPARγ, найдены подтипы PPAR, такие как α, β(δ) и т.д., любой из которых регулирует экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм липидов. Гомология каждого подтипа среди разных биологических видов выше, чем гомология указанных подтипов в одинаковых видах, и что касается распределения каждого подтипа в тканях, то PPARγ находится в основном в жировых тканях, а PPARα находится главным образом в печени, сердце и почках, и потому считается, что каждый подтип имеет самостоятельную функцию. В последние годы было обнаружено, что PPARγ в основном опосредует липидный анаболизм, промотируя экспрессию группы генов для LPL, ацил-СоА-карбоксилазы, GPDH и т.д., с преобразованием глюкозы в липид и хранением липида, а PPARα опосредует липидный катаболизм, регулируя экспрессию группы генов, вовлеченной в процесс введения жирных кислот в клетки и окисления их с разложением липида.

Кроме того, в последние годы были проведены широкие исследования, касающиеся взаимосвязи между конкретными подтипами PPAR и различными заболеваниями (J. Med. Chem., 2000, 43(4), 527-550; Trends Cardiovasc. Med., 2000, 10, p238-245).

Соединения, раскрытые, например, в JP-A 9-48771, известны в качестве производных тиазолидина, действующих как двойные агонисты PPARγ и α.

Кроме того, некоторые соединения, имеющие в своей структуре фрагмент карбоновой кислоты (Current Pharmaceutical Design, 2, No.1, p85-102, 1996; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 6, No. 17, p2121-2126, 1996; WO200075103; WO9918066; WO9916758), известны как сенсибилизаторы инсулина

Однако есть сообщения, что некоторые химические вещества, действующие как агонисты PPARγ, вызывают поражение печени и потому должны применяться с осторожностью, так что химические вещества, удовлетворительные с точки зрения как терапевтических эффектов, так и побочных эффектов, таких как токсичность, все еще не получены.

Кроме того, соединения, имеющие карбоксильную группу вместо тиазолидинильной группы, описаны в литературе, но не представлены на рынке. К тому же, нет никаких сообщений, указывающих на то, что такие соединения можно применять в качестве двойных агонистов PPARγ и α, и, конечно же, неизвестно их действие как тройных агонистов PPARγ, α и β(δ). Однако есть также мнение, что необычную токсичность описанных выше агонистов PPARγ дает тиазолидиновый фрагмент и, если может быть найдено соединение, обладающее указанным выше действием, с новой структурой, вместо описанной выше, можно ожидать, что такое соединение решит проблему токсичности и будет очень полезным.

Традиционные химические вещества все еще неудовлетворительны в отношении нейтрального жира (триглицерид (TG)), имеющего большое значение при артериосклерозе.

Кроме того, известно, что PPARβ(δ) индуцирует дифференцировку адипоцитов (J. Biol. Chem., 274, No. 31, pp. 21920-21925), и, как сообщается (WO9904815), в результате указанного действия снижается уровень холестерина, так что, если может быть найдено соединение, обладающее агонистическим действием на указанный подтип, можно ожидать, что такое соединение проявит более высокую активность, чем традиционные сенсибилизаторы инсулина, и уменьшит побочные эффекты, такие как токсическое воздействие на печень.

Далее, в качестве рецепторного лиганда PPAR раскрыты диарильные производные кислот в WO 00/64888A и триарильные производные кислот в WO 00/64876A.

Из сказанного выше ясно, что существует потребность в создании отличных химических веществ.

Описание изобретения

С целью создания лекарственного средства, эффективного в профилактике или лечении гипергликемии, которое удовлетворяет указанным различным требованиям, создатели настоящего изобретения провели широкие исследования и в результате нашли, что производное карбоновой кислоты, имеющее новую структуру, обладает превосходным действием против гипергликемии и против гиперлипемии, что и привело к настоящему изобретению.

Таким образом, в соответствии с настоящим описанием предлагаются следующие воплощения изобретения:

1) производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой:

(где R¹ представляет атом водорода, гидроксильную группу, галоген, карбоксильную группу или C_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиогруппу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6гидроксиалкоксигруппу, C_1-6гидроксиалкилтиогруппу, C_1-6аминоалкильную группу, аминоС_1-6алкоксигруппу, аминоС_1-6алкилтиогруппу, галогенС_1-6алкильную группу, галогенС_1-6алкоксигруппу, галогенС_1-6алкилтиогруппу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_2-12алкоксиалкоксигруппу, С_2-12алкоксиалкилтиогруппу, С_3-7циклоалкильную группу, С_3-7циклоалкилоксигруппу, С_4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С_3-7циклоалкилтиогруппу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкенилоксигруппу, С_2-6алкенилтиогруппу, С_2-6алкинильную группу, С_2-6алкинилоксигруппу, С_2-6алкинилтиогруппу, С_6-12арильную группу, С_6-12арилоксигруппу, С_6-12арилтиогруппу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18алкиларилоксигруппу, С_7-18алкиларилтиогруппу, С_7-18аралкильную группу, С_7-18аралкилоксигруппу или С_7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, С_2-6алкениленовую группу или С_2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; М представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, С_2-6алкениленовую группу или С_2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, С_2-3алкениленовую группу или С_2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; W представляет карбоксильную группу;

представляет одинарную связь или двойную связь; Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NR^X1CQ¹O- (где Q¹ представляет атом кислорода или атом серы и R^X1 представляет атом водорода, формильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6аминоалкильную группу, галогенС_1-6алкильную группу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_3-7циклоалкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_6-С12арильную группу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18аралкильную группу, C_2-7алифатическую ацильную группу или С_7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей), -OCQ¹NR^X1- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -CQ¹NR^X1O- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -ONR^X1CQ¹- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -Q²SO₂- (где Q² представляет атом кислорода или -NR^x10- (где R^x10 представляет атом водорода, формильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6 гидроксиалкильную группу, C_1-6аминоалкильную группу, галогенС_1-6алкильную группу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_3-7циклоалкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_6-С₁₂арильную группу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18аралкильную группу, С_2-7алифатическую ацильную группу или С_7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей)) или -SO₂Q²- (где Q² определен выше), или группу, представленную формулами:

или

(где Q¹, Q² и R^X1 определены выше; k представляет 0-5; m представляет 1-5; n и p являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый 1-5; R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8 и R^X9 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, -N(R^X11)R^X12- (где R^X11 и R^X12 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, формильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6аминоалкильную группу, галогенС_1-6алкильную группу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_3-7циклоалкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С_6-С₁₂арильную группу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18аралкильную группу, C_2-7алифатическую ацильную группу или C_7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей) или C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиогруппу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6гидроксиалкоксигруппу, C_1-6гидроксиалкилтиогруппу, C_1-6аминоалкильную группу, С_1-6аминоалкоксигруппу, C_1-6аминоалкилтио группу, галогенС_1-6алкильную группу, галогенС_1-6алкоксигруппу, галогенС_1-6алкилтиогруппу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_2-12алкоксиалкоксигруппу, С_2-12алкоксиалкилтиогруппу, С_3-7циклоалкильную группу, С_3-7циклоалкилоксигруппу, С_4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С_3-7циклоалкилтио группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкенилоксигруппу, С_2-6алкенилтиогруппу, С_2-6алкинильную группу, С_2-6алкинилоксигруппу, С_2-6алкинилтиогруппу, С_6-12арильную группу, С_6-12арилоксигруппу, С_6-12арилтиогруппу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18алкиларилоксигруппу, С_7-18алкиларилтиогруппу, С_7-18аралкильную группу, С_7-18аралкилоксигруппу или С_7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, при условии, что R^X2 и R^X3 и/или R^X4 и R^X5 могут вместе образовывать кольцо; и Q³ и Q⁴ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода, (O)S(O) или NR^X10 (где R^X10 определен выше)); Y представляет 5-14-членную ароматическую группу или С_3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей и один или несколько гетероатомов; и кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя и один или несколько гетероатомов и в которой часть кольца может быть насыщенной), его соль, его сложный эфир или их гидрат;

2) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Y представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя и один или несколько гетероатомов;

3) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1 или 2, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой - NR^X1CQ¹O- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -OCQ¹NR^X1- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -CQ¹NR^X1O- (где Q¹ и R^X1 определены выше), - ONR^X1CQ¹- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -Q²SO₂- (где Q² определен выше) или -SO₂Q²- (где Q² определен выше), или группу, представленную формулами:

или

где Q¹, Q², k, m, n, р, R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8 и R^X9 определены выше;

4) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Х представляет группу -NR^X1CQ¹O- (где Q¹ и R^X1 определены выше) или -OCQ¹NR^X1- (Q¹ и R^X1 определены выше);

5) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

где n, Q³, Q⁴, R^X2 и R^X3 определены выше;

6) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей; Х представляет одинарную связь или атом кислорода и Т представляет С_2-6алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

7) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) L представляет С_2-6алкинилен, который может иметь один или несколько заместителей; Х представляет одинарную связь или атом кислорода и Т представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

8) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

или

где Q² и R^X2 определены выше;

9) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

где n, Q¹, Q⁴, R^X1, R^X2 и R^X3 определены выше;

10) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

где Q³ и Q⁴ представляют атом кислорода и n, R^X2 и R^X3 определены выше;

11) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 10, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

(где Q³ и Q⁴ представляют атом кислорода, n представляет 2-5 и R^X2 и R^X3 определены выше, при условии, что один из R^X2 и R^X3 должен представлять группу, отличную от атома водорода); L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

12) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 4, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой NR^X1CQ¹O- (где Q¹ представляет атом кислорода, R^X1 определен выше) или -OCQ¹NR^X1- (где Q¹ представляет атом кислорода, R^X1 определен выше), L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

13) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 8, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

или

(где Q² представляет атом кислорода и R^X2 определен выше); L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

14) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 9, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

(где Q¹ и Q⁴ представляют атом кислорода, R^X1, R^X2 и R^X3 определены выше, и n представляет 1-5); L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

15) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Х представляет -Q²SO₂- или -SO₂Q²- (где Q² представляет атом кислорода); L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

16) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 3, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X представляет -CQ¹NR^X1O- или -ONR^X1CQ¹- (где Q¹ представляет атом кислорода и R^X1 определен выше); L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

17) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 11, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет C_1-6алкиленовую группу, R¹ представляет карбоксильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиогруппу, С₆-С₁₂арилоксигруппу или С_7-18аралкилоксигруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей;

18) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 17, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1-4 заместителя;

19) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 11 или 18, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой:

где Q³ и Q⁴ представляют атом кислорода; n представляет 3-5 и R^X2 и R^X3 представляют атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора, при условии, что один из R^X2 и R^X3 должен быть группой, отличной от атома водорода;

20) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 19, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X представлен формулой:

21) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 19, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) X представлен формулой:

22) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 19 по 21, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет метиленовую группу и R¹ представляет C_1-6алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей;

23) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 12, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) М представляет C_1-6алкиленовую группу и R¹ представляет карбоксильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, С_1-6алкилтиогруппу, С₆-С₁₂арилоксигруппу или С_7-18аралкилоксигруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей;

24) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 23, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) L представляет C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и Т представляет C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей;

25) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 24, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1-4 заместителя;

26) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 25, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет метиленовую группу и R¹ представляет C_1-6алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей;

27) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым из воплощений 6, 7, 13, 14, 15 и 16, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) M представляет C_1-6алкиленовую группу, R¹ представляет карбоксильную группу или С_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиогруппу, С₆-С₁₂арилоксигруппу или С_7-18аралкилоксигруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей;

28) производное карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 11 по 27, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) Y представляет фенильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя;

29) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где в формуле (I) группа, представленная формулой:

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), и группа, представленная формулой:

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов;

30) производное карбоновой кислоты в соответствии с воплощением 1, его соль, его сложный эфир или их гидрат, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, выбранным из:

(1) 2-изопропокси-3-(3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановой кислоты;

(2) 3-(3-[3-(4-трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;

(3) 2-изопропокси-3-[3-([4-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановой кислоты;

(4) 2-этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты;

(5) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(6) 2-изопропокси-3-(3-{[({[4-трифторметоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановой кислоты;

(7) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(8) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(9) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(10) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(11) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(12) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(13) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(14) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(15) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(16) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(17) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(18) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(19) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(20) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(21) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(22) 3-{3-[3-(2,4-диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(23) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;

(24) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;

(25) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;

(26) 3-(3-{[4-(1-гидрокси-1-метилэтил)бензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(27) 3-(3-{[2,5-дихлорбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(28) 3-(3-{[4-этоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(29) 3-(3-{[3-трифторметоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(30) 3-(3-{[2-(4-хлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(31) 2(S)-изопропокси-3-{3-[(хинолин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты;

(32) 3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(33) 3-({4-[5-(бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;

(34) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(35) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(36) 3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(37) 2(5)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(38) 3-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(39) 3-{3-[2-(2,4-дихлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты и

(40) 3-{4-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

31) лекарственное средство, содержащее производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой:

(где R¹ представляет атом водорода, гидроксильную группу, галоген, карбоксильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиогруппу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6гидроксиалкоксигруппу, C_1-6гидроксиалкилтиогруппу, C_1-6аминоалкильную группу, аминоС_1-6алкоксигруппу, аминоС_1-6алкилтиогруппу, галогенС_1-6алкильную группу, галогенС_1-6алкоксигруппу, галогенС_1-6алкилтиогруппу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_2-12алкоксиалкоксигруппу, С_2-12алкоксиалкилтиогруппу, С_3-7циклоалкильную группу, С_3-7циклоалкилоксигруппу, С_4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С_3-7циклоалкилтиогруппу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкенилоксигруппу, С_2-6алкенилтиогруппу, С_2-6алкинильную группу, С_2-6алкинилоксигруппу, С_2-6алкинилтиогруппу, С_6-12арильную группу, С_6-12арилоксигруппу, С_6-12арилтиогруппу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18алкиларилоксигруппу, С_7-18алкиларилтиогруппу, С_7-18аралкильную группу, С_7-18аралкилоксигруппу или С_7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, С_2-6алкениленовую группу или С_2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; М представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, С_2-6алкениленовую группу или С_2-6алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, С_2-3алкениленовую группу или С_2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей; W представляет карбоксильную группу;

представляет одинарную связь или двойную связь; Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NR^X1CQ¹O- (где Q¹ представляет атом кислорода или атом серы и R^X1 представляет атом водорода, формильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6аминоалкильную группу, галогенС_1-6алкильную группу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_3-7циклоалкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С₆-С₁₂арильную группу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18аралкильную группу, С_2-7алифатическую ацильную группу или С_7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей), -OCQ¹NR^X1- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -CQ¹NR^X1O- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -ONR^X1CQ¹- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -Q²SO₂- (где Q² представляет атом кислорода или -NR^X10- (где R^X10 представляет атом водорода, формильную группу или C_1-6алкильную группу, С_1-6 гидроксиалкильную группу, C_1-6аминоалкильную группу, галогенС_1-6алкильную группу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_3-7циклоалкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С₆-С₁₂арильную группу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18аралкильную группу, С_2-7алифатическую ацильную группу или С_7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей)) или -SO₂Q²- (где Q² определен выше), или группу, представленную формулами:

или

(где Q¹, Q² и R^X1 определены выше; k представляет 0-5; m представляет 1-5; n и p являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый 1-5; R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8 и R^X9 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, -N(R^X11)R^X12- (где R^X11 и R^X12 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, формильную группу или C_1-6алкильную группу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6аминоалкильную группу, галогенС_1-6алкильную группу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_3-7циклоалкильную группу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкинильную группу, С₆-С₁₂арильную группу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18аралкильную группу, С_2-7алифатическую ацильную группу или С_7-19ароматическую ацильную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей) или С_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкилтиогруппу, C_1-6гидроксиалкильную группу, C_1-6гидроксиалкоксигруппу, C_1-6гидроксиалкилтиогруппу, C_1-6аминоалкильную группу, C_1-6аминоалкоксигруппу, C_1-6аминоалкилтиогруппу, галогенС_1-6алкильную группу, галогенС_1-6алкоксигруппу, галогенС_1-6алкилтиогруппу, С_2-12алкоксиалкильную группу, С_2-12алкоксиалкоксигруппу, С_2-12алкоксиалкилтиогруппу, С_3-7циклоалкильную группу, С_3-7циклоалкилоксигруппу, С_4-13циклоалкилалкилоксигруппу, С_3-7циклоалкилтиогруппу, С_2-6алкенильную группу, С_2-6алкенилоксигруппу, С_2-6алкенилтиогруппу, С_2-6алкинильную группу, С_2-6алкинилоксигруппу, С_2-6алкинилтиогруппу, С_6-12арильную группу, С_6-12арилоксигруппу, С_6-12арилтиогруппу, С_7-18алкиларильную группу, С_7-18алкиларилоксигруппу, С_7-18алкиларилтиогруппу, С_7-18аралкильную группу, С_7-18аралкилоксигруппу или С_7-18аралкилтиогруппу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, при условии, что R^X2 и R^X3 и/или R^X4 и R^X5 могут вместе образовывать кольцо; и Q³ и Q⁴ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода, (O)S(O) или NR^X10 (где R^X10 определен выше)); Y представляет 5-14-членную ароматическую группу или С_3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей и один или несколько гетероатомов; и кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя и один или несколько гетероатомов и в которой часть кольца может быть насыщенной), его соль, его сложный эфир или их гидрат;

32) лекарственное средство в соответствии с воплощением 31, которое основано на двойном агонизме в отношении PPARα и γ;

33) лекарственное средство в соответствии с воплощением 31, которое основано на тройном агонизме в отношении PPARα, β(δ) и γ;

34) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является сенсибилизатором инсулина;

35) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения сахарного диабета;

36) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения синдрома X;

37) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения диабетических осложнений;

38) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения гиперлипемии;

39) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством, снижающим уровень липидов;

40) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения ожирения;

41) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения остеопороза;

42) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является противовоспалительным средством;

43) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения заболевания пищеварительных органов;

44) лекарственное средство в соответствии с воплощением 43, где заболеванием пищеварительных органов является заболевание, выбранное из группы, состоящей из 1) воспалительных заболеваний пищеварительных органов, 2) пролиферативных заболеваний пищеварительных органов и 3) язвенных заболеваний пищеварительных органов;

45) лекарственное средство в соответствии с воплощением 44, где воспалительным заболеванием пищеварительных органов является заболевание, выбранное из группы, состоящей из 1) язвенного колита, 2) болезни Крона, 3) панкреатита и 4) гастрита;

46) лекарственное средство в соответствии с воплощением 44, где воспалительным заболеванием пищеварительных органов является язвенный колит;

47) средство для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, которое (средство) содержит соединение в соответствии с любым воплощением с 1 по 30 в качестве активного ингредиента;

48) средство для профилактики или лечения заболевания пищеварительных органов в соответствии с воплощением 44, где пролиферативным заболеванием пищеварительных органов является заболевание, выбранное из группы, состоящей из 1) доброкачественной опухоли пищеварительных органов, 2) полипа в пищеварительных органах, 3) синдрома наследственного полипоза, 4) рака толстой кишки, 5) рака прямой кишки и 6) рака желудка;

49) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, обладающее улучшающим энергетический метаболизм действием, которое является средством для профилактики или лечения 1) стенокардии и инфаркта миокарда и его осложнений, 2) старческой деменции или 3) цереброваскулярной деменции;

50) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является иммуномодуляторным средством;

51) лекарственное средство в соответствии с любым воплощением с 31 по 33, которое является средством для профилактики или лечения рака;

52) способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата; и

53) применение производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая производное карбоновой кислоты, представленное формулой (I), его соль, его сложный эфир или их гидрат и фармацевтически приемлемый носитель.

Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективен двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата.

И еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается применение производного карбоновой кислоты в соответствии с любым воплощением с 1 по 30, его соли, его сложного эфира или их гидрата для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективен двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ.

В настоящем изобретении «заболевание, против которого эффективен двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ», включает сахарный диабет, синдром X, диабетические осложнения, гиперлипемию, заболевание, против которого эффективно липидснижающее действие, ожирение, остеопороз, заболевание, против которого эффективно противовоспалительное действие, заболевания пищеварительных органов, включающие 1) воспалительные заболевания пищеварительных органов, включающие язвенный колит, болезнь Крона, панкреатит и гастрит, 2) пролиферативные заболевания пищеварительных органов, включающие доброкачественную опухоль пищеварительных органов, полип в пищеварительных органах, синдром наследственного полипоза, рак толстой кишки, рак прямой кишки и рак желудка, и 3) язвенные заболевания пищеварительных органов, 1) стенокардию и инфаркт миокарда и его осложнения, 2) старческую деменцию или 3) цереброваскулярную деменцию на основе улучшающего энергетический метаболизм действия, соответственно, заболевание, против которого эффективно иммуномодулирующее действие, и опухолевое заболевание.

В данном описании структурные формулы соединений могут для удобства означать определенный изомер, но настоящее изобретение охватывает каждый возможный изомер, который может оказаться в структурах соединений по настоящему изобретению, такой как геометрический изомер, оптический изомер на основе асимметрического атома углерода, стереоизомер и таутомер, и смеси указанных изомеров, и, следовательно, соединения по настоящему изобретению не ограничиваются формулами, показанными для удобства.

Далее дается подробное описание терминов, использованных в данном описании.

Когда каждый из R¹, R^X1, R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8, R^X9 и R^X10 представляет C_1-6алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкильная группа означает C_1-6неразветвленную или разветвленную алкильную группу, конкретные примеры которой включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу, изогексильную группу, 1-метилпентильную группу, 2-метилпентильную группу, 3-метилпентильную группу, 1,1-диметилбутильную группу, 1,2-диметилбутильную группу, 2,2-диметилбутильную группу, 1,3-диметилбутильную группу, 2,3-диметилбутильную группу, 3,3-диметилбутильную группу, 1-этилбутильную группу, 2-этилбутильную группу, 1,1,2-триметилпропильную группу, 1,2,2-триметилпропильную группу, 1-этил-1-метилпропильную группу и 1-этил-2-метилпропильную группу, предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу, 1,2-диметилпропильную группу, н-гексильную группу и изогексильную группу, более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, изопентильную группу, втор-пентильную группу, трет-пентильную группу, неопентильную группу, 1-метилбутильную группу, 2-метилбутильную группу, 1,1-диметилпропильную группу и 1,2-диметилпропильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу и трет-бутильную группу и наиболее предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу.

В данном описании выражение «которая может иметь заместитель» означает, что группа может быть замещенной заместителем, таким как гидроксильная группа; тиольная группа; нитрогруппа; морфолиногруппа; тиоморфолиногруппа; атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; нитрильная группа; азидная группа; формильная группа; алкильная группа, такая как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа и бутильная группа; алкенильная группа, такая как винильная группа, аллильная группа и пропенильная группа; алкинильная группа, такая как этинильная группа, бутинильная группа и пропаргильная группа; алкоксигруппа, такая как метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и бутоксигруппа; галогеналкильная группа, такая как фторметильная группа, дифторметильная группа, трифторметильная группа и фторэтильная группа; гидроксиалкильная группа, такая как гидроксиметильная группа, гидроксиэтильная группа и гидроксипропильная группа; гуанидиногруппа; формимидоильная группа; ацетоимидоильная группа; карбамоильная группа; тиокарбамоильная группа; карбамоилалкильная группа, такая как карбамоилметильная группа и карбамоилэтильная группа; алкилкарбамоильная группа, такая как метилкарбамоильная группа и диметилкарбамоильная группа; карбамидная группа; алканоильная группа, такая как ацетильная группа; аминогруппа; алкиламиногруппа, такая как метиламиногруппа, этиламиногруппа и изопропиламиногруппа; диалкиламиногруппа, такая как диметиламиногруппа, метилэтиламиногруппа и диэтиламиногруппа; аминоалкильная группа, такая как аминометильная группа, аминоэтильная группа и аминопропильная группа; карбоксильная группа; алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа и пропоксикарбонильная группа; алкоксикарбонилалкильная группа, такая как метоксикарбонилметильная группа, этоксикарбонилметильная группа, пропоксикарбонилметильная группа, метоксикарбонилэтильная группа, этоксикарбонилэтильная группа и пропоксикарбонилэтильная группа; алкилоксиалкильная группа, такая как метилоксиметильная группа, метилоксиэтильная группа, этилоксиметильная группа и этилоксиэтильная группа; алкилтиоалкильная группа, такая как метилтиометильная группа, метилтиоэтильная группа, этилтиометильная группа и этилтиоэтильная группа; аминоалкиламиноалкильная группа, такая как аминометиламинометильная группа и аминоэтиламинометильная группа; алкилкарбонилоксигруппа, такая как метилкарбонилоксигруппа, этилкарбонилоксигруппа и изопропилкарбонилоксигруппа; арилалкоксиалкоксиалкильная группа, такая как бензилоксиэтилоксиметильная, бензилоксиэтилоксиэтильная группа; гидроксиалкоксиалкильная группа, такая как гидроксиэтилоксиметильная группа и гидроксиэтилоксиэтильная группа; арилалкоксиалкильная группа, такая как бензилоксиметильная группа, бензилоксиэтильная группа и бензилоксипропильная группа; четвертичная аммониогруппа, такая как триметиламмониогруппа, метилэтилметиламмониогруппа и триэтиламмониогруппа; циклоалкильная группа, такая как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа; циклоалкенильная группа, такая как циклопропенильная группа, циклобутенильная группа, циклопентенильная группа и циклогексенильная группа; арильная группа, такая как фенильная группа, пиридинильмая группа, тиенильная группа, фурильная группа и пирролильная группа; алкилтиогруппа, такая как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа и бутилтиогруппа; арилтиогруппа, такая как фенилтиогруппа, пиридинилтиогруппа, тиенилтиогруппа, фурилтиогруппа и пирролилтиогруппа; арил(низший)алкильная группа, такая как бензильная группа, тритильная группа и диметокситритильная группа; замещенная сульфонильная группа, такая как сульфонильная группа, мезильная группа и п-толуолсульфонильная группа; арилоильная группа, такая как бензоильная группа; галогенарильная группа, такая как фторфенильная группа и бромфенильная группа; и оксиалкоксигруппа, такая как метилендиоксигруппа.

Выражение «которая может иметь один или несколько заместителей» означает, что группа может иметь одну или несколько указанных групп в произвольном сочетании и включает, например, алкильную группу, алкенильную группу, алкинильную группу и алкоксигруппу, замещенные гидроксильной группой, тиольной группой, нитрогруппой, морфолиногруппой, тиоморфолиногруппой, атомом галогена, нитрильной группой, азидной группой, формильной группой, аминогруппой, алкиламиногруппой, диалкиламиногруппой, карбамоильной группой и сульфонильной группой.

Далее выражения «которая может иметь заместитель» и «которая может иметь один или несколько заместителей» в настоящем изобретении имеют такие значения, как определено выше.

Когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксигруппа представляет собой С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу и относится к группе, имеющей атом кислорода, присоединенный к концу алкильной группы. Конкретные ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу, изогексилоксигруппу, 1-метилпентилоксигруппу, 2-метилпентилоксигруппу, 3-метилпентилоксигруппу, 1,1-диметилбутоксигруппу, 1,2-диметилбутоксигруппу, 2,2-диметилбутоксигруппу, 1,3-диметилбутоксигруппу, 2,3-диметилбутоксигруппу, 3,3-диметилбутоксигруппу, 1-этилбутоксигруппу, 2-этилбутоксигруппу, 1,1,2-триметилпропоксигруппу, 1,2,2-триметилпропоксигруппу, 1-этил-1-метилпропоксигруппу и 1-этил-2-метилпропоксигруппу; предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу, н-гексилоксигруппу и изогексилоксигруппу; более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, втор-пентилоксигруппу, трет-пентилоксигруппу, неопентилоксигруппу, 1-метилбутоксигруппу, 2-метилбутоксигруппу, 1,1-диметилпропоксигруппу, 1,2-диметилпропоксигруппу; еще более предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу и наиболее предпочтительно метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу.

Когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6алкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкилтиогруппа представляет собой С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу и относится к группе, имеющей атом серы, присоединенный к концу алкильной группы. Конкретные ее примеры включают метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, втор-пентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 2-метилбутилтиогруппу, 1,1-диметилпропилтиогруппу, 1,2-диметилпропилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, изогексилтиогруппу, 1-метилпентилтиогруппу, 2-метилпентилтиогруппу, 3-метилпентилтиогруппу, 1,1-диметилбутилтиогруппу, 1,2-диметилбутилтиогруппу, 2,2-диметилбутилтиогруппу, 1,3-диметилбутилтиогруппу, 2,3-диметилбутилтиогруппу, 3,3-диметилбутилтиогруппу, 1-этилбутилтиогруппу, 2-этилбутилтиогруппу, 1,1,2-триметилпропилтиогруппу, 1,2,2-триметилпропилтиогруппу, 1-этил-1-метилпропилтиогруппу и 1-этил-2-метилпропилтиогруппу; предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, втор-пентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 2-метилбутилтиогруппу, 1,1-диметилпропилтиогруппу, 1,2-диметилпропилтиогруппу, н-гексилтиогруппу и изогексилтиогруппу; более предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, втор-пентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, 1-метилбутилтиогруппу, 2-метилбутилтиогруппу, 1,1-диметилпропилтиогруппу и 1,2-диметилпропилтиогруппу; еще более предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, втор-бутилтиогруппу и трет-бутилтиогруппу и наиболее предпочтительно метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу и изопропилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_1-6гидроксиалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, гидроксиалкильная группа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемом положении гидроксигруппой. Конкретные ее примеры включают гидроксиметильную группу, 2-гидроксиэтильную группу и 1-гидроксиэтильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6гидроксиалкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, гидроксиалкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемом положении гидроксигруппой. Конкретные ее примеры включают гидроксиметоксигруппу, 2-гидроксиэтоксигруппу и 1-гидроксиэтоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6гидроксиалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, гидроксиалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемом положении гидроксигруппой. Конкретные ее примеры включают гидроксиметилтиогруппу, 2-гидроксиэтилтиогруппу и 1-гидроксиэтилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_1-6аминоалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, аминоалкильная группа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемом положении аминогруппой. Конкретные ее примеры включают аминометильную группу, 2-аминоэтильную группу и 1-аминоэтильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6аминоалкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аминоалкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемом положении аминогруппой. Конкретные ее примеры включают аминометоксигруппу, 2-аминоэтоксигруппу и 1-аминоэтоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6аминоалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аминоалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемом положении аминогруппой. Конкретные ее примеры включают аминометилтиогруппу, 2-аминоэтилтиогруппу и 1-аминоэтилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют галогенС_1-6алкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, галогеналкильная группа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемых положениях одним или несколькими атомами галогена. В данном случае атомами галогена являются атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Конкретные примеры такой группы включают фторметильную группу, трифторметильную группу, 2-фторэтильную группу и 1-фторэтильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6 галогенированную алкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, галогенированная алкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемых положениях одним или несколькими атомами галогена. Конкретные ее примеры включают фторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2-фторэтоксигруппу и 1-фторэтоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_1-6 галогенированную алкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, галогенированная алкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемых положениях одним или несколькими атомами галогена. Конкретные ее примеры включают фторметилтиогруппу, трифторметилтиогруппу, 2-фторэтилтиогруппу и 1-фторэтилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_2-12алкоксиалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксиалкильная группа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу, замещенную в замещаемом положении С_1-6 неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой. Конкретные ее примеры включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 1-этоксиэтильную группу и 2-этоксиэтильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_2-12алкоксиалкоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксиалкоксигруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкоксигруппу, замещенную в замещаемом положении С_1-6 неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой. Конкретные ее примеры включают метоксиметоксигруппу, этоксиметоксигруппу, 1-метоксиэтоксигруппу, 2-метоксиэтоксигруппу, 1-этоксиэтоксигруппу и 2-этоксиэтоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_2-12алкоксиалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкоксиалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую С_1-6 неразветвленную или разветвленную алкилтиогруппу, замещенную в замещаемом положении С_1-6 неразветвленной или разветвленной алкоксигруппой. Конкретные ее примеры включают метоксиметилтиогруппу, этоксиметилтиогруппу, 1-метоксиэтилтиогруппу, 2-метоксиэтилтиогруппу, 1-этоксиэтилтиогруппу и 2-этоксиэтилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_3-7циклоалкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкильная группа представляет собой С_3-7 циклическую алкильную группу и ее конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу и циклогептильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_3-7циклоалкилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С_3-7 циклической алкильной группы, и ее конкретные примеры включают циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, циклогексилоксигруппу и циклогептилоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_3-7циклоалкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С_3-7 циклической алкильной группы, и ее конкретные примеры включают циклопропилтиогруппу, циклобутилтиогруппу, циклопентилтиогруппу, циклогексилтиогруппу и циклогептилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_2-6алкенильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкенильная группа представляет собой С_2-6неразветвленную или разветвленную алкенильную группу и относится к остатку соединения, имеющему двойную связь в алкильной группе, содержащей 2 или более углеродных атомов. Конкретные ее примеры включают этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу, 1-метил-1-пропен-1-ильную группу, 2-метил-1-пропен-1-ильную группу, 1-метил-2-пропен-1-ильную группу, 2-метил-2-пропен-1-ильную группу, 1-метил-1-бутен-1-ильную группу, 2-метил-1-бутен-1-ильную группу, 3-метил-1-бутен-1-ильную группу, 1-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-метил-2-бутен-1-ильную группу, 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 1-метил-3-бутен-1-ильную группу, 2-метил-3-бутен-1-ильную группу, 3-метил-3-бутен-1-ильную группу, 1-этил-1-бутен-1-ильную группу, 2-этил-1-бутен-1-ильную группу, 3-этил-1-бутен-1-ильную группу, 1-этил-2-бутен-1-ильную группу, 2-этил-2-бутен-1-ильную группу, 3-этил-2-бутен-1-ильную группу, 1-этил-3-бутен-1-ильную группу, 2-этил-3-бутен-1-ильную группу, 3-этил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 2,2-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 3,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1-пентен-1-ильную группу, 2-пентен-1-ильную группу, 3-пентен-1-ильную группу, 4-пентен-1-ильную группу, 1-пентен-2-ильную группу, 2-пентен-2-ильную группу, 3-пентен-2-ильную группу, 4-пентен-2-ильную группу, 1-пентен-3-ильную группу, 2-пентен-3-ильную группу, 1-метил-1-пентен-1-ильную группу, 2-метил-1-пентен-1-ильную группу, 3-метил-1-пентен-1-ильную группу, 4-метил-1-пентен-1-ильную группу, 1-метил-2-пентен-1-ильную группу, 2-метил-2-пентен-1-ильную группу, 3-метил-2-пентен-1-ильную группу, 4-метил-2-пентен-1-ильную группу, 1-метил-3-пентен-1-ильную группу, 2-метил-3-пентен-1-ильную группу, 3-метил-3-пентен-1-ильную группу, 4-метил-3-пентен-1-ильную группу, 1-метил-4-пентен-1-ильную группу, 2-метил-4-пентен-1-ильную группу, 3-метил-4-пентен-1-ильную группу, 4-метил-4-пентен-1-ильную группу, 1-метил-1-пентен-2-ильную группу, 2-метил-1-пентен-2-ильную группу, 3-метил-1-пентен-2-ильную группу, 4-метил-1-пентен-2-ильную группу, 1-метил-2-пентен-2-ильную группу, 3-метил-2-пентен-2-ильную группу, 4-метил-2-пентен-2-ильную группу, 1-метил-3-пентен-2-ильную группу, 2-метил-3-пентен-2-ильную группу, 3-метил-3-пентен-2-ильную группу, 4-метил-3-пентен-2-ильную группу, 1-метил-4-пентен-2-ильную группу, 2-метил-4-пентен-2-ильную группу, 3-метил-4-пентен-2-ильную группу, 4-метил-4-пентен-2-ильную группу, 1-метил-1-пентен-3-ильную группу, 2-метил-1-пентен-3-ильную группу, 3-метил-1-пентен-3-ильную группу, 4-метил-1-пентен-3-ильную группу, 1-метил-2-пентен-3-ильную группу, 2-метил-2-пентен-3-ильную группу, 4-метил-2-пентен-3-ильную группу, 1-гексен-1-ильную группу, 1-гексен-2-ильную группу, 1-гексен-3-ильную группу, 1-гексен-4-ильную группу, 1-гексен-5-ильную группу, 1-гексен-6-ильную группу, 2-гексен-1-ильную группу, 2-гексен-2-ильную группу, 2-гексен-3-ильную группу, 2-гексен-4-ильную группу, 2-гексен-5-ильную группу, 2-гексен-6-ильную группу, 3-гексен-1-ильную группу, 3-гексен-2-ильную группу и 3-гексен-3-ильную группу; предпочтительно этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу, 1-метил-1-пропен-1-ильную группу, 2-метил-1-пропен-1-ильную группу, 1-метил-2-пропен-1-ильную группу, 2-метил-2-пропен-1-ильную группу, 1-метил-1-бутен-1-ильную группу, 2-метил-1-бутен-1-ильную группу, 3-метил-1-бутен-1-ильную группу, 1-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-метил-2-бутен-1-ильную группу, 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 1-метил-3-бутен-1-ильную группу, 2-метил-3-бутен-1-ильную группу, 3-метил-3-бутен-1-ильную группу, 1-этил-1-бутен-1-ильную группу, 2-этил-1-бутен-1-ильную группу, 3-этил-1-бутен-1-ильную группу, 1-этил-2-бутен-1-ильную группу, 2-этил-2-бутен-1-ильную группу, 3-этил-2-бутен-1-ильную группу, 1-этил-3-бутен-1-ильную группу, 2-этил-3-бутен-1-ильную группу, 3-этил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-2-бутен-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 1,3-диметил-3-бутен-1-ильную группу, 2,2-диметил-3-бутен-1-ильную группу и более предпочтительно этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу, 2-бутен-2-ильную группу, 1-метил-1-пропен-1-ильную группу, 2-метил-1-пропен-1-ильную группу, 1-метил-2-пропен-1-ильную группу, 2-метил-2-пропен-1-ильную группу, 1-метил-1-бутен-1-ильную группу, 2-метил-1-бутен-1-ильную группу, 3-метил-1-бутен-1-ильную группу, 1-метил-2-бутен-1-ильную группу, 2-метил-2-бутен-1-ильную группу, 3-метил-2-бутен-1-ильную группу, 1-метил-3-бутен-1-ильную группу, 2-метил-3-бутен-1-ильную группу и 3-метил-3-бутен-1-ильную группу и наиболее предпочтительно этенильную группу, 1-пропен-1-ильную группу, 2-пропен-1-ильную группу, 3-пропен-1-ильную группу, 1-бутен-1-ильную группу, 1-бутен-2-ильную группу, 1-бутен-3-ильную группу, 1-бутен-4-ильную группу, 2-бутен-1-ильную группу и 2-бутен-2-ильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8 и R^X9 представляют C_2-6алкенилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкенилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С_2-6неразветвленной или разветвленной алкенильной группы. Конкретные ее примеры включают этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1-пентен-1-илоксигруппу, 2-пентен-1-илоксигруппу, 3-пентен-1-илоксигруппу, 4-пентен-1-илоксигруппу, 1-пентен-2-илоксигруппу, 2-пентен-2-илоксигруппу, 3-пентен-2-илоксигруппу, 4-пентен-2-илоксигруппу, 1-пентен-3-илоксигруппу, 2-пентен-3-илоксигруппу, 1-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-1-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-2-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-3-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 2-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 3-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 4-метил-4-пентен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 2-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-1-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-2-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-2-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-2-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 2-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-3-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 2-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 3-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 4-метил-4-пентен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 2-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 3-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 4-метил-1-пентен-3-илоксигруппу, 1-метил-2-пентен-3-илоксигруппу, 2-метил-2-пентен-3-илоксигруппу, 4-метил-2-пентен-3-илоксигруппу, 1-гексен-1-илоксигруппу, 1-гексен-2-илоксигруппу, 1-гексен-3-илоксигруппу, 1-гексен-4-илоксигруппу, 1-гексен-5-илоксигруппу, 1-гексен-6-илоксигруппу, 2-гексен-1-илоксигруппу, 2-гексен-2-илоксигруппу, 2-гексен-3-илоксигруппу, 2-гексен-4-илоксигруппу, 2-гексен-5-илоксигруппу, 2-гексен-6-илоксигруппу, 3-гексен-1-илоксигруппу, 3-гексен-2-илоксигруппу и 3-гексен-3-илоксигруппу; предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 3-этил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илоксигруппу; более предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу, 2-бутен-2-илоксигруппу, 1-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-пропен-1-илоксигруппу, 1-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 3-метил-2-бутен-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутен-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутен-1-илоксигруппу и 3-метил-3-бутен-1-илоксигруппу; еще более предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу, 3-пропен-1-илоксигруппу, 1-бутен-1-илоксигруппу, 1-бутен-2-илоксигруппу, 1-бутен-3-илоксигруппу, 1-бутен-4-илоксигруппу, 2-бутен-1-илоксигруппу и 2-бутен-2-илоксигруппу и наиболее предпочтительно этенилоксигруппу, 1-пропен-1-илоксигруппу, 2-пропен-1-илоксигруппу и 3-пропен-1-илоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8 и R^X9 представляют С_2-6алкенилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкенилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С_2-6неразветвленной или разветвленной алкенильной группы, и конкретные ее примеры включают этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу, 2-бутен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1-пентен-1-илтиогруппу, 2-пентен-1-илтиогруппу, 3-пентен-1-илтиогруппу, 4-пентен-1-илтиогруппу, 1-пентен-2-илтиогруппу, 2-пентен-2-илтиогруппу, 3-пентен-2-илтиогруппу, 4-пентен-2-илтиогруппу, 1-пентен-3-илтиогруппу, 2-пентен-3-илтиогруппу, 1-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-1-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-2-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-3-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 2-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 3-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 4-метил-4-пентен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 2-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-1-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-2-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-2-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-2-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 2-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-3-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 2-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 3-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 4-метил-4-пентен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 2-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 3-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 4-метил-1-пентен-3-илтиогруппу, 1-метил-2-пентен-3-илтиогруппу, 2-метил-2-пентен-3-илтиогруппу, 4-метил-2-пентен-3-илтиогруппу, 1-гексен-1-илтиогруппу, 1-гексен-2-илтиогруппу, 1-гексен-3-илтиогруппу, 1-гексен-4-илтиогруппу, 1-гексен-5-илтиогруппу, 1-гексен-6-илтиогруппу, 2-гексен-1-илтиогруппу, 2-гексен-2-илтиогруппу, 2-гексен-3-илтиогруппу, 2-гексен-4-илтиогруппу, 2-гексен-5-илтиогруппу, 2-гексен-6-илтиогруппу, 3-гексен-1-илтиогруппу, 3-гексен-2-илтиогруппу и 3-гексен-3-илтиогруппу; предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу, 2-бутен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутен-1-илтиогруппу, более предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу, 2-бутен-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропен-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутен-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутен-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутен-1-илтиогруппу и 3-метил-3-бутен-1-илтиогруппу; еще более предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу, 3-пропен-1-илтиогруппу, 1-бутен-1-илтиогруппу, 1-бутен-2-илтиогруппу, 1-бутен-3-илтиогруппу, 1-бутен-4-илтиогруппу, 2-бутен-1-илтиогруппу и 2-бутен-2-илтиогруппу и наиболее предпочтительно этенилтиогруппу, 1-пропен-1-илтиогруппу, 2-пропен-1-илтиогруппу и 3-пропен-1-илтиогруппу.

Когда R¹, R^X1, R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8, R^X9 и R^X10 представляют С_2-6алкинильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинильная группа представляет собой С_2-6неразветвленную или разветвленную алкинильную группу и относится к остатку соединения, имеющему тройную связь в алкильной группе, содержащей 2 или более углеродных атомов. Конкретные ее примеры включают этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-пропин-1-ильную группу, 3-метил-1-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-бутин-1-ильную группу, 2-метил-2-бутин-1-ильную группу, 3-метил-2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-3-бутин-1-ильную группу, 2-метил-3-бутин-1-ильную группу, 1-этил-2-бутин-1-ильную группу, 1-этил-3-бутин-1-ильную группу, 2-этил-3-бутин-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1,3-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 2,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1-пентин-1-ильную группу, 2-пентин-1-ильную группу, 3-пентин-1-ильную группу, 4-пентин-1-ильную группу, 3-пентин-2-ильную группу, 4-пентин-2-ильную группу, 1-пентин-3-ильную группу, 3-метил-1-пентин-1-ильную группу, 4-метил-1-пентин-1-ильную группу, 1-метил-2-пентин-1-ильную группу, 4-метил-2-пентин-1-ильную группу, 1-метил-3-пентин-1-ильную группу, 2-метил-3-пентин-1-ильную группу, 3-метил-3-пентин-1-ильную группу, 4-метил-3-пентин-1-ильную группу, 1-метил-4-пентин-1-ильную группу, 2-метил-4-пентин-1-ильную группу, 3-метил-4-пентин-1-ильную группу; предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-пропин-1-ильную группу, 3-метил-1-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-бутин-1-ильную группу, 1-этил-2-бутин-1-ильную группу, 1-этил-3-бутин-1-ильную группу, 2-этил-3-бутин-1-ильную группу, 3,3-диметил-1-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-2-бутин-1-ильную группу, 1,1-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 1,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу, 2,2-диметил-3-бутин-1-ильную группу; более предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-пропин-1-ильную группу, 3-метил-1-бутин-1-ильную группу, 1-метил-2-бутин-1-ильную группу, 1-метил-3-бутин-1-ильную группу, 2-метил-3-бутин-1-ильную группу; еще более предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу, 3-пропин-1-ильную группу, 1-бутин-1-ильную группу, 1-бутин-2-ильную группу, 1-бутин-3-ильную группу, 1-бутин-4-ильную группу, 2-бутин-1-ильную группу и наиболее предпочтительно этинильную группу, 1-пропин-1-ильную группу, 2-пропин-1-ильную группу и 3-пропин-1-ильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8 и R^X9 представляют С_2-6алкинилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу C_2-6неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, и конкретные ее примеры включают этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропин-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1-пентин-1-илоксигруппу, 2-пентин-1-илоксигруппу, 3-пентин-1-илоксигруппу, 4-пентин-1-илоксигруппу, 3-пентин-2-илоксигруппу, 4-пентин-2-илоксигруппу, 1-пентин-3-илоксигруппу, 3-метил-1-пентин-1-илоксигруппу, 4-метил-1-пентин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пентин-1-илоксигруппу, 4-метил-2-пентин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 3-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 4-метил-3-пентин-1-илоксигруппу, 1-метил-4-пентин-1-илоксигруппу, 2-метил-4-пентин-1-илоксигруппу, 3-метил-4-пентин-1-илоксигруппу; предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропин-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-этил-3-бутин-1-илоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илоксигруппу; более предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-пропин-1-илоксигруппу, 3-метил-1-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-2-бутин-1-илоксигруппу, 1-метил-3-бутин-1-илоксигруппу, 2-метил-3-бутин-1-илоксигруппу; еще более предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу, 3-пропин-1-илоксигруппу, 1-бутин-1-илоксигруппу, 1-бутин-2-илоксигруппу, 1-бутин-3-илоксигруппу, 1-бутин-4-илоксигруппу, 2-бутин-1-илоксигруппу и наиболее предпочтительно этинилоксигруппу, 1-пропин-1-илоксигруппу, 2-пропин-1-илоксигруппу и 3-пропин-1-илоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^X2, R^X3, R^X4, R^X5, R^X6, R^X7, R^X8 и R^X9 представляют С_2-6алкинилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу C_2-6неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, и конкретные ее примеры включают этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-пентин-1-илтиогруппу, 2-пентин-1-илтиогруппу, 3-пентин-1-илтиогруппу, 4-пентин-1-илтиогруппу, 3-пентин-2-илтиогруппу, 4-пентин-2-илтиогруппу, 1-пентин-3-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-4-пентин-1-илтиогруппу; предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу; более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу; еще более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, и наиболее предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу и 3-пропин-1-илтиогруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_2-6алкинилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкинилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С_2-6 неразветвленной или разветвленной алкинильной группы, и конкретные ее примеры включают этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 2-бутин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-пентин-1-илтиогруппу, 2-пентин-1-илтиогруппу, 3-пентин-1-илтиогруппу, 4-пентин-1-илтиогруппу, 1-пентин-2-илтиогруппу, 2-пентин-2-илтиогруппу, 3-пентин-2-илтиогруппу, 4-пентин-2-илтиогруппу, 1-пентин-3-илтиогруппу, 2-пентин-3-илтиогруппу, 1-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-3-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 2-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 3-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 4-метил-4-пентин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-3-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 2-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 3-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 4-метил-4-пентин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 2-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 3-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 4-метил-1-пентин-3-илтиогруппу, 1-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 2-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 3-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 4-метил-2-пентин-3-илтиогруппу, 1-гексин-1-илтиогруппу, 1-гексин-2-илтиогруппу, 1-гексин-3-илтиогруппу, 1-гексин-4-илтиогруппу, 1-гексин-5-илтиогруппу, 1-гексин-6-илтиогруппу, 2-гексин-1-илтиогруппу, 2-гексин-2-илтиогруппу, 2-гексин-3-илтиогруппу, 2-гексин-4-илтиогруппу, 2-гексин-5-илтиогруппу, 2-гексин-6-илтиогруппу, 3-гексин-1-илтиогруппу, 3-гексин-2-илтиогруппу и 3-гексин-3-илтиогруппу; предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 2-бутин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 3-этил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3,3-диметил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1,1-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 1,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2,2-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3,3-диметил-3-бутин-1-илтиогруппу; более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу, 2-бутин-2-илтиогруппу, 1-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-пропин-1-илтиогруппу, 1-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-1-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 3-метил-2-бутин-1-илтиогруппу, 1-метил-3-бутин-1-илтиогруппу, 2-метил-3-бутин-1-илтиогруппу и 3-метил-3-бутин-1-илтиогруппу; еще более предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу, 3-пропин-1-илтиогруппу, 1-бутин-1-илтиогруппу, 1-бутин-2-илтиогруппу, 1-бутин-3-илтиогруппу, 1-бутин-4-илтиогруппу, 2-бутин-1-илтиогруппу и 2-бутин-2-илтиогруппу и наиболее предпочтительно этинилтиогруппу, 1-пропин-1-илтиогруппу, 2-пропин-1-илтиогруппу и 3-пропин-1-илтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_6-12арильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, арильная группа представляет собой ароматическую циклическую группу и ее конкретные примеры включают фенильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, as-индаценильную группу, s-индаценильную группу и аценафтиленильную группу; предпочтительно фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу; более предпочтительно фенильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_6-12арилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, арилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С_6-12арильной группы, и ее конкретные примеры включают фенилоксигруппу, 1-нафтилоксигруппу, 2-нафтилоксигруппу, as-индаценилоксигруппу, s-индаценилоксигруппу и аценафтиленилоксигруппу; предпочтительно фенилоксигруппу, 1-нафтилоксигруппу и 2-нафтилоксигруппу; более предпочтительно фенилоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_6-12арилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, арилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С_6-12арильной группы, и ее конкретные примеры включают фенилтиогруппу, 1-нафтилтиогруппу, 2-нафтилтиогруппу, as-индаценилтиогруппу, s-индаценилтиогруппу и аценафтиленилтиогруппу; предпочтительно фенилтиогруппу, 1-нафтилтиогруппу и 2-нафтилтиогруппу; более предпочтительно фенилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_7-18алкиларильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиларильная группа представляет собой группу, имеющую С_6-12арильную группу, замещенную в замещаемом положении С_1-6алкильной группой. Конкретные ее примеры включают толильную группу, ксилильную группу, куменильную группу, мезитильную группу, цименильную группу и стирильную группу; предпочтительно толильную группу, ксилильную группу, куменильную группу, мезитильную группу, цименильную группу и стирильную группу; более предпочтительно толильную группу, ксилильную группу, куменильную группу и мезитильную группу и еще более предпочтительно толильную группу, ксилильную группу и куменильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_7-18алкиларилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиларилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С_7-18алкиларильной группы. Конкретные ее примеры включают о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу, о-куменилоксигруппу, м-куменилоксигруппу, п-куменилоксигруппу, мезитилоксигруппу, 2,3-цименил-1-оксигруппу, 2,4-цименил-1-оксигруппу 2,5-цименил-1-оксигруппу, о-стирилоксигруппу, м-стирилоксигруппу и п-стирилоксигруппу; предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу, о-куменилоксигруппу, м-куменилоксигруппу, п-куменилоксигруппу, мезитилоксигруппу, 2,3-цименил-1-оксигруппу, 2,4-цименил-1-оксигруппу 2,5-цименил-1-оксигруппу, о-стирилоксигруппу, м-стирилоксигруппу и п-стирилоксигруппу; более предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу, о-куменилоксигруппу, м-куменилоксигруппу, п-куменилоксигруппу, мезитилоксигруппу, о-стирилоксигруппу, м-стирилоксигруппу и п-стирилоксигруппу; еще более предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу, п-толилоксигруппу, 2,3-ксилил-1-оксигруппу, 2,4-ксилил-1-оксигруппу, 2,5-ксилил-1-оксигруппу и мезитилоксигруппу и наиболее предпочтительно о-толилоксигруппу, м-толилоксигруппу и п-толилоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_7-18алкиларилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиларилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С_7-18алкиларильной группы. Конкретные ее примеры включают о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу, о-куменилтиогруппу, м-куменилтиогруппу, п-куменилтиогруппу, мезитилтиогруппу, 2,3-цименил-1-тиогруппу, 2,4-цименил-1-тиогруппу 2,5-цименил-1-тиогруппу, о-стирилтиогруппу, м-стирилтиогруппу и п-стирилтиогруппу; предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу, о-куменилтиогруппу, м-куменилтиогруппу, п-куменилтиогруппу, мезитилтиогруппу, 2,3-цименил-1-тиогруппу, 2,4-цименил-1-тиогруппу 2,5-цименил-1-тиогруппу, о-стирилтиогруппу, м-стирилтиогруппу и п-стирилгруппу; более предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу, о-куменилтиогруппу, м-куменилтиогруппу, п-куменилтиогруппу, мезитилтиогруппу, о-стирилтиогруппу, м-стирилтиогруппу и п-стирилтиогруппу; еще более предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу, п-толилтиогруппу, 2,3-ксилил-1-тиогруппу, 2,4-ксилил-1-тиогруппу, 2,5-ксилил-1-тиогруппу и мезитилтиогруппу и наиболее предпочтительно о-толилтиогруппу, м-толилтиогруппу и п-толилтиогруппу.

Когда R¹, R^Х1, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8, R^Х9 и R^Х10 представляют С_7-18аралкильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, аралкильная группа представляет собой группу, имеющую С_1-6алкильную группу, замещенную в замещаемом положении С_6-12арильной группой. Конкретные ее примеры включают бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу, 1-нафтилэтильную группу, 2-нафтилэтильную группу, 1-нафтилпропильную группу и 2-нафтилпропильную группу; предпочтительно бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу, 1-нафтилэтильную группу, 2-нафтилэтильную группу, 1-нафтилпропильную группу и 2-нафтилпропильную группу; более предпочтительно бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтилметильную группу и 2-нафтилметильную группу; еще более предпочтительно бензильную группу, фенетильную группу, 3-фенилпропильную группу и 4-фенилбутильную группу и наиболее предпочтительно бензильную группу и фенетильную группу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_7-18аралкилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аралкилоксигруппа представляет собой группу, имеющую атом кислорода, присоединенный к концу С_7-18аралкильной группы. Конкретные ее примеры включают бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу, 4-фенилбутилоксигруппу, 5-фенилпентилоксигруппу, 6-фенилгексилоксигруппу, 1-нафтилметилоксигруппу, 2-нафтилметилоксигруппу, 1-нафтилэтилоксигруппу, 2-нафтилэтилоксигруппу, 1-нафтилпропилоксигруппу и 2-нафтилпропилоксигруппу; предпочтительно бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу, 4-фенилбутилоксигруппу, 5-фенилпентилоксигруппу, 6-фенилгексилоксигруппу, 1-нафтилметилоксигруппу, 2-нафтилметилоксигруппу, 1-нафтилэтилоксигруппу, 2-нафтилэтилоксигруппу, 1-нафтилпропилоксигруппу и 2-нафтилпропилоксигруппу; более предпочтительно бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу, 4-фенилбутилоксигруппу, 5-фенилпентилоксигруппу, 6-фенилгексилоксигруппу, 1-нафтилметилоксигруппу и 2-нафтилметилоксигруппу; еще более предпочтительно бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, 3-фенилпропилоксигруппу и 4-фенилбутилоксигруппу и наиболее предпочтительно бензилоксигруппу и фенетилоксигруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_7-18аралкилтиогруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, аралкилтиогруппа представляет собой группу, имеющую атом серы, присоединенный к концу С_7-18аралкильной группы. Конкретные ее примеры включают бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу, 4-фенилбутилтиогруппу, 5-фенилпентилтиогруппу, 6-фенилгексилтиогруппу, 1-нафтилметилтиогруппу, 2-нафтилметилтиогруппу, 1-нафтилэтилтиогруппу, 2-нафтилэтилтиогруппу, 1-нафтилпропилтиогруппу и 2-нафтилпропилтиогруппу; предпочтительно бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу, 4-фенилбутилтиогруппу, 5-фенилпентилтиогруппу, 6-фенилгексилтиогруппу, 1-нафтилметилтиогруппу, 2-нафтилметилтиогруппу, 1-нафтилэтилтиогруппу, 2-нафтилэтилтиогруппу, 1-нафтилпропилтиогруппу и 2-нафтилпропилтиогруппу; более предпочтительно бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу, 4-фенилбутилтиогруппу, 5-фенилпентилтиогруппу, 6-фенилгексилтиогруппу, 1-нафтилметилтиогруппу и 2-нафтилметилтиогруппу; еще более предпочтительно бензилтиогруппу, фенетилтиогруппу, 3-фенилпропилтиогруппу и 4-фенилбутилтиогруппу и наиболее предпочтительно бензилтиогруппу и фенетилтиогруппу.

Аналогичным образом, когда R¹, R^Х2, R^Х3, R^Х4, R^Х5, R^Х6, R^Х7, R^Х8 и R^Х9 представляют С_4-13циклоалкилалкилоксигруппу, которая может иметь один или несколько заместителей, циклоалкилалкилоксигруппа представляет собой группу, имеющую неразветвленную или разветвленную С_1-6алкоксигруппу, в которой замещаемое положение замещено С_3-7 циклической алкильной группой, и ее конкретные примеры включают циклопропилметоксигруппу, циклобутилметоксигруппу, циклопентилметоксигруппу, циклогексилметоксигруппу, циклогептилметоксигруппу, 1-циклопропилэтоксигруппу, 2-циклопропилэтоксигруппу, 1-циклопропил-н-пропоксигруппу, 2-циклопропил-н-пропоксигруппу, 3-циклопропил-н-пропоксигруппу, циклопропилизопропоксигруппу, циклопропил-н-бутоксигруппу, циклопропилизобутоксигруппу, циклопропил-втор-бутоксигруппу, циклопропил-трет-бутоксигруппу, циклопропил-н-пентилоксигруппу, циклопропилизопентилоксигруппу, циклопропил-втор-пентилоксигруппу, циклопропил-трет-пентилоксигруппу и циклопропилнеопентилоксигруппу; более предпочтительно циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, циклопропил-н-пропоксигруппу, циклопропилизопропоксигруппу, циклопропил-н-бутоксигруппу, циклопропилизобутоксигруппу, циклопропил-втор-бутоксигруппу, циклопропил-трет-бутоксигруппу, циклопропил-н-пентилоксигруппу, циклопропилизопентилоксигруппу, циклопропил-втор-пентилоксигруппу, циклопропил-трет-пентилоксигруппу, циклопропилнеопентилоксигруппу и наиболее предпочтительно циклопропилметоксигруппу, циклопропилэтоксигруппу, циклопропил-н-пропоксигруппу, циклопропилизопропоксигруппу и тому подобное.

В данном описании конкретные примеры «гетероатома» включают атом кислорода, атом серы, атом азота, фосфор, мышьяк, сурьму, кремний, германий, олово, свинец, бор, ртуть и тому подобное, из которых предпочтительными являются атом кислорода, атом серы, атом азота и фосфор, а более предпочтительными являются атом кислорода, атом серы и атом азота.

Далее при использовании выражения «которая может иметь гетероатом» подразумевается такой гетероатом, как определено выше.

В выражении «Y и кольцо Z представляют 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь один или несколько гетероатомов» ароматическая группа означает С_6-12арильную группу или С_6-12арильные группы, в которых замещаемое положение замещено С_1-6 алифатической углеводородной группой и конкретные примеры которых включают фенильную группу, о-толильную группу, м-толильную группу, п-толильную группу, 2,3-ксилильную группу, 2,4-ксилильную группу, 2,5-ксилильную группу, мезитильную группу, цименильную группу, о-куменильную группу, м-куменильную группу, п-куменильную группу, бензильную группу, фенетильную группу, α-метилбензильную группу, бензгидрильную группу, тритильную группу, бензилиденовую группу, стирильную группу, циннамильную группу, циннамилиденовую группу, 3-фенилпропильную группу, 4-фенилбутильную группу, 5-фенилпентильную группу, 6-фенилгексильную группу, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу, 1-нафтилметильную группу, 2-нафтилметильную группу, 1-нафтилэтильную группу, 2-нафтилэтильную группу, as-индаценильную группу, s-индаценильную группу, аценафтиленильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа, фенетильная группа, α-метилбензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа, бензилиденовая группа, стирильная группа, циннамильная группа, циннамилиденовая группа, 3-фенилпропильная группа, 4-фенилбутильная группа, 5-фенилпентильная группа, 6-фенилгексильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа, 1-нафтилметильная группа, 2-нафтилметильная группа, 1-нафтилэтильная группа, 2-нафтилэтильная группа, as-индаценильная группа, s-индаценильная группа и аценафтиленильная группа; более предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа, фенетильная группа, α-метилбензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа, бензилиденовая группа, стирильная группа, циннамильная группа, циннамилиденовая группа, 3-фенилпропильная группа, 4-фенилбутильная группа, 5-фенилпентильная группа, 6-фенилгексильная группа, 1-нафтильная группа, 2-нафтильная группа, 1-нафтилметильная группа и 2-нафтилметильная группа; еще более предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа, фенетильная группа, α-метилбензильная группа, бензгидрильная группа, тритильная группа, бензилиденовая группа, стирильная группа, циннамильная группа и циннамилиденовая группа; а еще более предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа, мезитильная группа, цименильная группа, о-куменильная группа, м-куменильная группа, п-куменильная группа, бензильная группа и фенетильная группа и наиболее предпочтительными являются фенильная группа, о-толильная группа, м-толильная группа, п-толильная группа, 2,3-ксилильная группа, 2,4-ксилильная группа, 2,5-ксилильная группа и бензильная группа. Таким образом, конкретные примеры ароматической группы, имеющей гетероатом, включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, пиридильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, циннолильную группу, хиназолильную группу, хиноксалильную группу, индолильную группу, индазолильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, фуразанильную группу, пиридазинильную группу, пиримидильную группу, пиразильную группу и тому подобное.

В выражении «кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, кольцо которой может быть частично насыщенным», ароматическая группа означает 9-14-членную ароматическую группу, в которой сконденсированы два или три кольца, с 1 или 2 из них являющимися неароматическими, и конкретные примеры которой включают дигидробензофуранильную группу, фталанильную группу, хроманильную группу, хроманонильную группу, изохроманильную группу, тетрагидронафталинильную группу, дигидробензотиофенильную группу, индолинильную группу, изатинильную группу, инданильную группу, инданонильную группу, тетралонильную группу, кумаринильную группу, нафтохинонильную группу и антрахинонильную группу; предпочтительно дигидробензофуранильную группу, фталанильную группу, хроманильную группу, хроманонильную группу, тетрагидронафталинильную группу и инданильную группу и более предпочтительно дигидробензофуранильную группу и хроманильную группу.

Выражение «Y представляет С_3-7алициклический углеводород» относится к алициклической углеводородной группе, которая представляет собой С_3-7циклическую алифатическую углеводородную группу и конкретные примеры которой включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу, циклопропенильную группу, циклобутенильную группу, циклопентенильную группу, циклогексенильную группу, циклогептенильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклопропенильная группа, циклобутенильная группа, циклопентенильная группа, циклогексенильная группа и циклогептенильная группа; более предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа и циклогептильная группа; еще более предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа и наиболее предпочтительными являются циклопропильная группа, циклобутильная группа и циклопентильная группа. Таким образом, конкретные примеры алициклического углеводорода, имеющего гетероатом, включают пирролинильную группу, пирролидинильную группу, имидазолинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперидинильную группу, пиперазинильную группу, морфолинильную группу, дигидрофуранильную группу и тетрагидрофуранильную группу, из которых предпочтительными являются дигидрофуранильная группа и тетрагидрофуранильная группа.

Когда L представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, имеющие группу Х, присоединенную через одинарную связь к группе Y, представленные следующей формулой:

(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соли, сложный эфир или их гидрат.

Когда М представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, представленные следующей формулой:

(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соль, сложный эфир или их гидрат.

Когда Т представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, представленные следующей формулой:

(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соль, сложный эфир или их гидрат.

Когда Х представляет одинарную связь, соединения по настоящему изобретению представляют собой, например, производные карбоновых кислот, представленные следующей формулой:

(где каждый символ имеет такое же значение, как определено выше), их соль, сложный эфир или их гидрат.

Когда L, T и M представляют С_1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С_1-6алкильной группы, и ее конкретные примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, метилэтиленовую группу, пропиленовую группу, этилэтиленовую группу, 1,1-диметилэтиленовую группу, 1,2-диметилэтиленовую группу, триметиленовую группу, 1-метилтриметиленовую группу, 1-этилтриметиленовую группу, 2-метилтриметиленовую группу, 1,1-диметилтриметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу и тому подобное. Предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа, пропиленовая группа, этилэтиленовая группа, 1,1-диметилэтиленовая группа, 1,2-диметилэтиленовая группа, триметиленовая группа, 1-метилтриметиленовая группа, 1-этилтриметиленовая группа, 2-метилтриметиленовая группа, 1,1-диметилтриметиленовая группа, тетраметиленовая группа, пентаметиленовая группа и гексаметиленовая группа; более предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа, пропиленовая группа, этилэтиленовая группа, 1,1-диметилэтиленовая группа, 1,2-диметилэтиленовая группа, триметиленовая группа, 1-метилтриметиленовая группа, 1-этилтриметиленовая группа, 2-метилтриметиленовая группа и 1,1-диметилтриметиленовая группа; еще более предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа, пропиленовая группа, этилэтиленовая группа, 1,1-диметилэтиленовая группа, 1,2-диметилэтиленовая группа и триметиленовая группа и наиболее предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа, метилэтиленовая группа и пропиленовая группа.

Аналогичным образом, когда T представляет С_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С_1-3алкильной группы, и ее конкретные примеры включают С_1-3алкиленовую группу, такую как перечисленные выше. Предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа и пропиленовая группа, более предпочтительными являются метиленовая группа и этиленовая группа и наиболее предпочтительной является метиленовая группа.

Когда L, T и M представляют С_2-6алкениленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкениленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от алкенильной группы с 2-6 углеродными атомами, и ее конкретные примеры включают виниленовую группу, пропениленовую группу, бутениленовую группу, пентениленовую группу, гексениленовую группу и тому подобное. Предпочтительными являются виниленовая группа, пропениленовая группа, бутениленовая группа и пентениленовая группа; более предпочтительными являются виниленовая группа, пропениленовая группа и бутениленовая группа; еще более предпочтительными являются виниленовая группа и пропениленовая группа и наиболее предпочтительной является виниленовая группа.

Когда L и T представляют С_2-6алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиниленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С_2-6алкинильной группы, и ее конкретные примеры включают этиниленовую группу, пропиниленовую группу, бутиниленовую группу, пентиниленовую группу, гексиниленовую группу и тому подобное. Предпочтительными являются этиниленовая группа, пропиниленовая группа, бутиниленовая группа и пентиниленовая группа; более предпочтительными являются этиниленовая группа, пропиниленовая группа и бутиниленовая группа; еще более предпочтительными являются бутиниленовая группа и пропиниленовая группа и наиболее предпочтительной является пропиниленовая группа.

Аналогичным образом, когда М представляет С_2-6алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алкиниленовая группа означает двухвалентную группу, полученную отщеплением одного атома водорода от С_2-6алкинильной группы, и ее конкретные примеры включают С_2-6алкиниленовую группу, такую как перечисленные выше. Предпочтительными являются этиниленовая группа и пропиниленовая группа, а более предпочтительной является этиниленовая группа.

Когда R^Х1, R^Х10, R^Х11 и R^Х12 представляют С_2-7 алифатическую ацильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, алифатическая ацильная группа представляет собой С_1-6алкильную группу, С_2-6алкенильную группу или С_2-6алкинильную группу, к концу которой присоединена карбонильная группа, и ее конкретные примеры включают ацетильную группу, пропионильную группу, бутирильную группу, изобутирильную группу, валерильную группу, изовалерильную группу, пивалоильную группу, гексаноильную группу, октаноильную группу, акрилоильную группу, метакрилоильную группу, кротоноильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа, октаноильная группа, акрилоильная группа, метакрилоильная группа и кротоноильная группа; более предпочтительными являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, изобутирильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа, пивалоильная группа, гексаноильная группа и октаноильная группа; еще более предпочтительными являются ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа и изобутирильная группа и наиболее предпочтительными являются ацетильная группа и пропионильная группа.

Когда R^Х1, R^Х10, R^Х11 и R^Х12 представляют С_7-19 ароматическую ацильную группу, которая может иметь один или несколько заместителей, С_5-12 ароматическая ацильная группа представляет собой С_5-12арильную группу, к концу которой присоединена карбонильная группа или группа, полученная отщеплением одного атома водорода от С_2-7 алифатической ацильной группы, и ее конкретные примеры включают бензоильную группу, о-толуоильную группу, м-толуоильную группу, п-толуоильную группу, циннамоильную группу, 1-нафтоильную группу, 2-нафтоильную группу и тому подобное. Предпочтительными являются бензоильная группа, о-толуоильная группа, м-толуоильная группа, п-толуоильная группа, циннамоильная группа, 1-нафтоильная группа и 2-нафтоильная группа; более предпочтительными являются бензоильная группа, о-толуоильная группа, м-толуоильная группа, п-толуоильная группа и циннамоильная группа; еще более предпочтительными являются бензоильная группа и циннамоильная группа и наиболее предпочтительной является бензоильная группа.

- - - представляет одинарную связь или двойную связь. Следовательно, соединения по настоящему изобретению, представленные следующей формулой (I):

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), включают производное карбоновой кислоты, представленное следующими формулами:

(где символы описаны выше), его соль, его сложный эфир или их гидраты.

Группа, представленная формулой:

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), и группа, представленная формулой:

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов. Выражение «связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов» представляет следующие случаи.

Например, когда кольцо Z представляет бензол и в указанном связывании участвуют 2 атома, формула имеет следующий вид:

где каждый символ представляет группу, определенную выше.

Когда кольцо Z представляет антрацен и в указанном связывании участвуют 8 атомов, формула имеет следующий вид:

где каждый символ представляет группу, определенную выше.

Таким образом, группы кольца Z, группа, представленная формулой:

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), и группа, представленная формулой:

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), могут быть связаны в любых положениях. Предпочтительные соединения представлены формулой:

(где каждый символ представляет группу, определенную выше, и ароматическая группа может дополнительно иметь еще 1-4 заместителя), а более предпочтительные представлены формулой:

или

(где каждый символ представляет группу, определенную выше, и ароматическая группа может дополнительно иметь еще 1-4 заместителя).

«Соли», используемые в настоящем изобретении, особо не ограничиваются в отношении их типа, и конкретные их примеры включают аддитивные соли неорганической кислоты, такие как гидрофторид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат, бикарбонат, гидробромид или гидройодид; аддитивные соли органической карбоновой кислоты, такие как ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат или трифторацетат; аддитивные соли органической сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, гидроксиметансульфонат, гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат или соль таурина и тому подобное; аддитивные соли амина, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилдиаминоэтана, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана или соль фенетилбензиламина; аддитивные соли щелочного металла, такие как соль натрия или соль калия; аддитивные соли щелочно-земельного металла, такие как соль магния или соль кальция, и аддитивные соли аминокислоты, такие как соль аргинина, соль лизина, соль серина, соль глицина, аспартат или глутамат, и тому подобное. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтически приемлемые соли особо не ограничиваются в отношении их типа и конкретные их примеры включают аддитивные соли неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, сульфат, карбонат, бикарбонат, гидробромид или гидройодид; аддитивные соли органической карбоновой кислоты, такие как ацетат, малеат, лактат, тартрат или трифторацетат; аддитивные соли органической сульфоновой кислоты, такие как метансульфонат, гидроксиметансульфонат, гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат или соль таурина; аддитивные соли амина, такие как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль прокаина, соль пиколина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилдиаминоэтана, соль N-метилглюкамина, соль диэтаноламина, соль триэтаноламина, соль трис(гидроксиметиламино)метана или соль фенетилбензиламина; аддитивные соли щелочного металла, такие как соль натрия или соль калия; аддитивные соли аминокислоты, такие как соль аргинина, соль лизина, соль серина, соль глицина, аспартат или глутамат.

«Сложный эфир», используемый в настоящем изобретении, относится к сложным эфирам по карбоксильной группе W в общей формуле (I). Они особо не ограничиваются, лишь бы они были обычно используемыми в органическом синтезе, и охватывают физиологически приемлемые сложноэфирные группы, которые гидролизуются в физиологических условиях. Конкретные примеры включают С_1-6алкильные группы, С_6-12арильные группы, С_7-20аралкильные группы, такие как бензильная группа, С_7-20гетероарилалкильные группы, 4-метоксибензильную группу, алканоилоксиалкильные группы, такие как ацетоксиметильная группа, пропионилоксиметильная группа или пивалоилоксиметильная группа, алкоксикарбонилоксиалкильные группы, такие как метоксикарбонилоксиметильная группа, этоксикарбонилоксиметильная группа или 2-метоксикарбонилоксиэтильная группа, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксо-4-ил)метильную группу и тому подобное.

Следует отметить, что если производное карбоновой кислоты, имеющее общую формулу (I), его фармакологически приемлемая соль или фармакологически приемлемый сложный эфир образуют сольваты, то все такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.

Соли, гидраты или сложные эфиры соединений по настоящему изобретению предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми.

Соединение по настоящему изобретению, представленное формулой (I):

(где каждый символ представляет группу, определенную выше), может быть синтезировано традиционным методом или может быть синтезировано, например, так, как описано ниже.

Общий пример А получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, и «Hal» представляет галоген.

Соединение, представленное формулой (3а), получают обработкой соединения, представленного формулой (2а), соединением, представленным формулой (1а).

Условия реакции особо не ограничивают и, например, реакцию проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия или гидрид калия, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (4а), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (3а).

Условия реакции особо не ограничивают, и, например, соединение может быть получено с использованием оксихлорида фосфора, тионилхлорида, трихлорида фосфора или трибромида фосфора в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан. Температура реакции находится в пределах от 0°С до 150°С. Могут быть также использованы условия с комбинированием трифенилфосфина, тетрахлорида углерода, тетрабромида углерода, N-бромсукцинимида и тому подобное.

Соединение, представленное формулой (7а), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (6а), соединением, представленным формулой (5а).

Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента галогенида меди, от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, бутиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (8а), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (7а).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (10а), получают реакцией альдольной конденсации соединения, представленного формулой (9а), и алифатических сложных эфиров, эфиров алкоксиуксусной кислоты (указанные алкильные группы или алкоксигруппы соответствуют R¹ в формуле, и сложноэфирные группы соответствуют W в формуле) и тому подобное или реакцией Виттига-Хорнера-Эммонса с использованием сложных эфиров алкилфосфоновых кислот, сложных эфиров алкоксифосфоновых кислот (указанные алкильные группы или алкоксигруппы соответствуют R¹ в формуле, и сложноэфирные группы соответствуют W в формуле) и тому подобное, с последующим восстановлением спирта или двойной связи.

Условия альдольной конденсации и реакции Виттига-Хорнера-Эммонса особо не ограничивают, и реакцию можно проводить, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, метиллитий, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия и тому подобное, при температуре от 0°С до 150°С.

Что касается условий реакции восстановления и тому подобное, то реакция может быть проведена в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии металлического катализатора, такого как палладированный уголь, оксид платины или никель Ренея, в атмосфере водорода при температуре от 0°С до 150°С. Восстановление необязательно может быть проведено после ацилирования или сульфонилирования спиртовой группы в альдольном аддукте.

Соединение, представленное формулой (11а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после алкилирования соединения, представленного формулой (10а), соединением, представленным формулой (4а), или соединением, представленным формулой (8а).

Условия для алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Условия реакции гидролиза особо не ограничивают, и реакция может быть проведена обработкой водным раствором гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (13а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после алкилирования соединения, представленного формулой (10а), соединением, представленным формулой (8а), или гидролизом сложного эфира в молекуле после реакции между соединением, представленным формулой (10а), и пропаргилбромидом с последующим проведением реакции сочетания с использованием палладиевого катализатора.

Условия реакции алкилирования и реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Условия реакции сочетания соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (15а), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (1а), после алкилирования соединения, представленного формулой (10а), соединением, представленным формулой (14а).

Условия алкилирования соединения формулы (14а) соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.

Условия обработки соединения формулы (1а) особо не ограничивают, и ее можно осуществить проведением в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии от 0,0001 до 1,0 мольного эквивалента катализатора, такого как карбонат калия, триэтиламин или фторид цезия, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (16а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после фторирования соединения, представленного формулой (15а).

Условия фторирования особо не ограничивают, и его можно проводить, например, обработкой реагентом, таким как трифторид (диэтиламино)серы в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0°С до 150°С.

Условия гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (17а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после алкилирования соединения, представленного формулой (15а), алкилгалогенидом.

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (19а), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после модифицирования соединения, представленного формулой (10а), в сульфонаты с использованием сульфонилхлорида.

Условия сульфонилирования особо не ограничивают, и реакция может быть проведена в растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или хлороформ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (20а), может быть получено гидролизом соединения, представленного формулой (15а).

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Общий пример В получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, и Tf представляет трифторметансульфонильную группу.

Соединение, представленное формулой (2b), может быть получено трифторметансульфонилированием соединения, представленного формулой (1b).

Условия реакции особо не ограничивают, и соединение может быть синтезировано обработкой N,N-бистрифторметиланилином, трифторметансульфоновым ангидридом, трифторметансульфонилхлоридом и тому подобное в растворителе, таком как пиридин, дихлорметан или хлороформ, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (3b), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (2b).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (4b), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (3b).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (5b), может быть получено алкилированием соединения, представленного формулой (4b).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (6b), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (2b).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (7b), может быть получено гидролизом сложного эфира в молекуле после палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (6b).

Условия реакции для палладиевого сочетания и гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения и условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения соответственно.

Соединение, представленное формулой (8b), может быть получено обработкой карбонильного соединения, такого как кетон или альдегид, соединением, представленным формулой (6b).

Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена, например, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, в присутствии основания, такого как бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия, при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Соединение, представленное формулой (9b), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (2b).

Условия реакции особо не ограничивают, и соединение может быть синтезировано, например, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или толуол, путем взаимодействия 1,1-этоксивинилтрибутилолова, простого бутилвинилового эфира и тому подобное в присутствии от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, и хлорида лития при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (10b), может быть получено присоединением ацетилена к соединению, представленному формулой (9b).

Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена, например, в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, в присутствии основания, такого как бутиллитий, метиллитий, этилмагнийгидрид, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия, и кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторид бора-простой эфир, при температуре от 0°С до комнатной температуры.

Соединение, представленное формулой (11b), может быть получено гидролизом после палладиевого сочетания с соединением, представленным формулой (10b).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7b) в примере В получения.

Общий пример С получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, Boc представляет трет-бутоксикарбонильную группу и Hal представляет галоген.

Соединение, представленное формулой (2с), может быть получено формилированием соединения, представленного формулой (1с), с последующим осуществлением альдольной конденсации или реакции Виттига-Хорнера-Эммонса, восстановления и снятия защиты.

Условия реакции формилирования особо не ограничивают, и ее можно осуществить действием бутиллития в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, с последующим действием N,N-диметилформамида и тому подобное при температуре от -78°С до 0°С.

Условия альдольной конденсации или реакции Виттига-Хорнера-Эммонса соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.

Условия реакции восстановления соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.

Условия реакции снятия защиты особо не ограничивают, и его можно осуществить действием кислоты, такой как хлористоводородная или трифторуксусная кислота, в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран или диоксан, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (3с), можно получить, действием диоксида углерода и Y-L-Hal на соединение, представленное формулой (2с), с образованием карбамата, и гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия синтеза карбамата соответствуют, но особо не ограничиваются ими, условиям, описанным в документе (J. Org. Chem. 2000, 66, 1035).

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Общий пример D получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, Hal представляет галоген, PhtNOH представляет N-гидроксифталимид и -NCO представляет изоцианатную группу.

Соединение, представленное формулой (2d), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (1d).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (3d), может быть получено действием N-гидроксифталимида на соединение, представленное формулой (2d).

Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно проводить, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (4d), может быть получено снятием защиты фталимидной группы соединения, представленного формулой (3d).

Условия реакции особо не ограничивают, и гидразин, N-метилгидразин и тому подобное, например, можно вводить в реакцию в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (5d), может быть получено амидированием соединения, представленного формулой (4d), и гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия реакции амидирования особо не ограничивают, и его можно осуществить, вводя в реакцию соответствующую карбоновую кислоту в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметан или хлороформ, в присутствии конденсирующего агента, такого как дифенилфосфолилазид, диэтилфосфолилцианид или дициклогексилкарбодиимид, и основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, трибутиламин, гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия, при температуре от 0°С до 150°С.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (6d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (4d), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия реакции иминирования особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, вводя в реакцию соответствующее карбонильное соединение, такое как кетон или альдегид, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, при температуре от 0°С до 150°С. Может также присутствовать кислота, такая как уксусная кислота, трифторуксусная кислота или хлористоводородная кислота.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (7d), может быть получено обработкой Y-NCO соединением, представленным формулой (1d), с образованием карбамата и гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия синтеза карбамата особо не ограничивают, и его можно осуществить, вводя в реакцию органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол, эфир или диоксан, при температуре от 0°С до 150°С.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (8d), может быть получено действием Y-NCO на соединение, представленное формулой (1d), с образованием карбамата, с последующим его алкилированием с использованием R_х1-Hal и гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия синтеза карбамата соответствуют условиям получения соединения формулы (7d) в примере D получения.

Условия реакции алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (10d), может быть получено обработкой N-гидроксифталимидом соединения, представленного формулой (9d), с последующим снятием защиты фталимидной группы.

Гидроксифталимидирование может быть проведено в соответствии с документом (Org. Lett. 2001, 3, 139).

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (4d) в примере D получения.

Соединение, представленное формулой (11d), может быть получено амидированием соединения, представленного формулой (10d), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (5d) в примере D получения.

Соединение, представленное формулой (12d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (10d), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (6d) в примере D получения.

Соединение, представленное формулой (14d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (13d).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (6d) в примере D получения.

Соединение, представленное формулой (15d), может быть получено алкилированием соединения, представленного формулой (14d), с использованием Y-L-Hal.

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (3а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (16d), может быть получено иминированием соединения, представленного формулой (13d), с использованием Y-Q₂-NH₂ и последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (6d) в примере D получения.

Общий пример Е получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, и Hal представляет галоген.

Соединение, представленное формулой (2е), может быть получено сульфонамидированием, действуя Y-L-SO₂-Hal на соединение, представленное формулой (1е), и гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия синтеза сульфонамида особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, вводя в реакцию органическое основание, такое как пиридин или триэтиламин, в органическом растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0°С до 150°С.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Общий пример F получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, и Ох* представляет альдольную асимметрическую вспомогательную группу по Эвансу (хиральный оксазолидинон), Le представляет уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, и символ * представляет асимметрический атом углерода.

Соединение, представленное формулой (3f), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (2f), соединением, представленным формулой (1f), в условиях асимметрической альдольной конденсации по Эвансу.

Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (4f), может быть получено сульфонилированием соединения, представленного формулой (3f), с последующим восстановлением сульфонатной группы.

Условия реакции сульфонилирования особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, обработкой метансульфонилхлоридом, тозилхлоридом, 4-нитробензолсульфонилхлоридом и тому подобное в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран, толуол или пиридин, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или N,N-диметиламинопиридин, при температуре от 0°С до 150°С.

Восстановление проводят в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии металлического катализатора, такого как палладированный уголь, оксид платины или никель Ренея, в атмосфере водорода, при температуре от 0°С до 150°С. В случае необходимости может присутствовать основание, такое как ацетат натрия, ацетат калия или пиридин.

Соединение, представленное формулой (5f), может быть получено гидролизом соединения, представленного формулой (4f), с последующей этерификацией карбоксильной группы.

Условия гидролиза особо не ограничивают, и его можно осуществить, вводя в реакцию водный раствор гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии раствора пероксида водорода при температуре от 0°С до 150°С.

Условия этерификации особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой алкилгалогенидом, таким как йодметан, йодэтан, йодпропан или бензилбромид, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, метиллитий, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия или бистриметилсилиламид калия, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (9f), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (5f), агентом алкилирования, содержащим эпоксид, представленным формулой (6f) или формулой (7f), или тому подобное, и раскрытием эпоксигруппы фенолом, представленным формулой (8f), и тому подобное.

Условия реакции алкилирования эпоксидом формулы (6f), формулы (7f) или тому подобное, особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, проводя реакцию в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, бутиллитий, метиллитий, бистриметилсилиламид лития, бистриметилсилиламид натрия, бистриметилсилиламид калия или фторид цезия, при температуре от 0°С до 150°С.

Условия обработки соединения формулы (8f) особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, проведением реакции в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии от 0,0001 до 1,0 мольного эквивалента катализатора, такого как карбонат калия, триэтиламин или фторид цезия, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (10f), может быть получено фторированием соединения, представленного формулой (9f), с последующим гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия реакции фторирования особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой реагентом, таким как трифторид диэтиламиносульфата, в растворителе, таком как дихлорметан или хлороформ, при температуре от 0°С до 150°С.

Условия реакции гидролиза особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой водным раствором гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии раствора пероксида водорода при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (11f), может быть получено гидролизом сложного эфира соединения, представленного формулой (9f).

Условия гидролиза особо не ограничивают, и его можно осуществить, например, обработкой водным раствором гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан или тетрагидрофуран, в присутствии раствора пероксида водорода при температуре от 0°С до 150°С.

Общий пример G получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, Ох* представляет альдольную асимметрическую вспомогательную группу по Эвансу (хиральный оксазолидинон), Le представляет уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, и символ * представляет асимметрический атом углерода.

Соединение, представленное формулой (2g), может быть получено формилированием соединения, представленного формулой (1g).

Условия реакции формилирования особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой бутиллитием в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран или диметоксиэтан, с последующим взаимодействием с N,N-диметилформамидом, N-формилморфолином и тому подобное при температуре от -78°С до 0°С.

Соединение, представленное формулой (4g), может быть получено введением в реакцию соединения, представленного формулой (3g), и соединения, представленного формулой (2g), в условиях асимметрической альдольной конденсации по Эвансу.

Условия асимметрической альдольной конденсации по Эвансу соответствуют условиям получения соединения, представленного формулой (3f), в общем примере F получения.

Соединение, представленное формулой (5g), может быть получено сульфонилированием соединения, представленного формулой (4g), с последующим восстановлением сульфонатной группы.

Условия реакции сульфонилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4f) в общем примере F получения.

Условия реакции восстановления соответствуют условиям получения соединения формулы (4f) в общем примере F получения.

Соединение, представленное формулой (6g), может быть получено гидролизом соединения, представленного формулой (5g), и этерификацией карбоксильной группы с последующим снятием защиты с аминогруппы.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в общем примере F получения.

Условия реакции этерификации соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в общем примере F получения.

Что касается снятия защиты с аминогруппы, то методы ее осуществления различны в зависимости от используемой защитной группы, например, удаление трет-бутилкарбонильной группы может быть проведено с использованием раствора безводной хлористоводородной кислоты в метаноле, раствора безводной хлористоводородной кислоты в этаноле, раствора безводной хлористоводородной кислоты в диоксане, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты и тому подобное.

Соединение, представленное формулой (7g), может быть получено обработкой диоксидом углерода и Y-L-Hal соединения, представленного формулой (6g), или обработкой фосгеном, дифосгеном, трифосгеном и тому подобное соединения, представленного формулой (6g), с получением соответствующего изоцианата, действием бензилового спирта, такого как Y-L-OH, с образованием карбамата и гидролизом сложного эфира в молекуле.

Условия синтеза карбамата особо не ограничивают, и его можно осуществить в соответствии с документом (J. Org. Chem. 2000, 66, 1035) или вводя в реакцию фосген, дифосген, трифосген и тому подобное в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин или N,N-диметиламинопиридин, при температуре от 0°С до 150°С, и затем вводя в реакцию бензиловый спирт, такой как Y-L-OH, при температуре от 0°С до 150°С. Альтернативно, его можно осуществить, обрабатывая карбонилдиимидазол спиртом Y-L-OH в растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, толуол или ацетонитрил, при температуре от 0°С до 50°С и затем вводя в реакцию соединение, представленное формулой (6g), при температуре от 0°С до 50°С.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (10f) в общем примере F получения.

Общий пример Н получения

Соединение, представленное формулой (2h), может быть получено реакцией Виттига-Хорнера-Эммонса с использованием соединения, представленного формулой (1h), и восстановлением полученного соединения. Условия реакции Виттига-Хорнера-Эммонса соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.

Условия реакции восстановления соответствуют условиям получения соединения формулы (10а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (3h), может быть получено обработкой соединения формулы (2h) фосгеном, дифосгеном, трифосгеном, ди-трет-бутилдикарбонатом и тому подобное в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, с получением изоцианата и обработкой изоцианата, используя Y-T-OH, с получением карбамата, с последующим щелочным гидролизом карбамата. Температура реакции в момент образования изоцианата составляет от 0°С до 50°С.

Общий пример I получения

Соединение, представленное формулой (3i), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (1i), и соединения, представленного формулой (2i). Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой основанием, таким как карбонат калия или гидрид натрия, соединения, представленного формулой (1i), в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или диоксан и тому подобное, и затем обработкой соединением, представленным формулой (2i). Температура реакции находится в пределах от 0°С до 100°С.

Соединение, представленное формулой (4i), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (3i), и соединения, представленного формулой (2h), с последующим гидролизом. Условия реакции особо не ограничивают, и реакция конденсации может быть осуществлена обработкой соединения, представленного формулой (3i), соединением, представленным формулой (2h), в растворителе, таком как тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид, в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, и в присутствии конденсирующего агента, такого как 1,1-карбонилдиимидазол, диэтилцианофосфонат или карбодиимид. Температура реакции находится в пределах от 0°С до 100°С. Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (11а) в примере А получения.

Общий пример J получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше, Ох* представляет альдольную асимметрическую вспомогательную группу по Эвансу (хиральный оксазолидинон), Tf представляет трифторметансульфонильную группу, Hal представляет уходящую группу, такую как галоген или сульфонат, и символ * представляет асимметрический атом углерода.

Соединение, представленное формулой (3j), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (2j), соединением, представленным формулой (1j).

Условия реакции особо не ограничивают, и реакция может быть проведена, например, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, в присутствии от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента галогенида меди, от 0,0001 до 0,5 мольного эквивалента палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий или дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, бутиламин или трибутиламин, при температуре от 0°С до 150°С.

Соединение, представленное формулой (4j), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (3j).

Соединение, представленное формулой (6j), может быть получено действием соединения, представленного формулой (5j), на соединение, представленное формулой (4j), с последующим гидролизом.

Условия реакции алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в примере F получения.

Соединение, представленное формулой (8j), может быть получено трифторметансульфонилированием соединения, представленного формулой (7j).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (2b) в примере В получения.

Соединение, представленное формулой (9j), может быть получено путем палладиевого сочетания соединения, представленного формулой (8j).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (7а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (10j), может быть получено галогенированием соединения, представленного формулой (9j).

Условия реакции соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Соединение, представленное формулой (11j), может быть получено алкилированием соединения, представленного формулой (10j), соединением Y-QH с последующим гидролизом.

Условия реакции алкилирования соответствуют условиям получения соединения формулы (4а) в примере А получения.

Условия реакции гидролиза соответствуют условиям получения соединения формулы (5f) в примере F получения.

Общий пример К получения

где каждый символ представляет группу, определенную выше.

Соединение, представленное формулой (2k), может быть получено обработкой соединения, представленного формулой (1k), йодирующим агентом.

Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, обработкой йодом или йодирующим агентом, таким как N-йодсукцинимид, в растворителе, таком как метанол, этанол, пропанол, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диоксан, тетрагидрофуран или толуол, или в смеси указанных растворителей в присутствии соли серебра, такой как сульфат серебра, при температуре от 0°С до 100°С.

Соединение, представленное формулой (3k), может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой (2k), с органическим соединением цинка в присутствии палладиевого катализатора.

Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, действием органического цинкового реагента, такого как диалкоксиметилсилилметилцинк, в эфирном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия или дихлорфосфиноферроценпалладий, при температуре от 0°С до 100°С.

Соединение, представленное формулой (4k), может быть получено окислением соединения, представленного формулой (3k).

Условия реакции особо не ограничивают, и ее можно осуществить, например, действием пероксида водорода в смешанном растворителе, состоящем из спиртового растворителя, такого как метанол, этанол или пропанол, и эфирного растворителя, такого как тетрагидрофуран, или в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, при температуре от 0°С до 80°С.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Что касается защитных групп для гидроксильной группы, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, то гидроксильные группы можно использовать без всякого ограничения, лишь бы они были защищены группами, которые обычно известны как защитные группы для гидроксильной группы в органическом синтезе, и конкретные примеры защитных групп для гидроксильной группы включают низшие алкилсилильные группы, такие как триметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа или 2-метоксиэтоксиметильная группа; тетрагидропиранильную группу; аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, 2,4-диметоксибензильная группа, о-нитробензильная, п-нитробензильная группа или тритильная группа; ацильные группы, такие как формильная группа или ацетильная группа; низшие алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная группа, 2-йодэтоксикарбонильная группа или 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа; алкенилоксикарбонильные группы, такие как 2-пропенилоксикарбонильная группа, 2-хлор-2-пропенилоксикарбонильная группа, 3-метоксикарбонил-2-пропенилоксикарбонильная группа, 2-метил-2-пропенилоксикарбонильная группа, 2-бутенилоксикарбонильная группа или циннамилоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, п-метоксибензилоксикарбонильная группа, о-нитробензилоксикарбонильная группа или п-нитробензилоксикарбонильная группа и тому подобное.

Указанные защитные группы могут быть удалены обычными методами, такими как гидролиз и восстановление, в зависимости от вида использованной защитной группы.

Хотя соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры защитных групп для аминогруппы, которые можно использовать в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые группы, которые обычно известны как защитные группы для аминогруппы в органическом синтезе. Например, можно назвать замещенные или незамещенные низшие алканоильные группы, такие как формильная группа, ацетильная группа, хлорацетильная группа, дихлорацетильная группа, пропионильная группа, фенилацетильная группа, феноксиацетильная группа или тиенилацетильная группа; замещенные или незамещенные низшие алкоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа или п-нитробензилоксикарбонильная группа; замещенные низшие алкильные группы, такие как метильная группа, трет-бутильная группа, 2,2,2-трихлорэтильная группа, тритильная группа, п-метоксибензильная группа, п-нитробензильная группа, дифенилметильная группа или пивалоилоксиметильная группа; замещенные силильные группы, такие как триметилсилильная группа или трет-бутилдиметилсилильная группа; замещенные силилалкоксиалкильные группы, такие как триметилсилилметоксиметильная группа, триметилсилилэтоксиметильная группа, трет-бутилдиметилсилилметоксиметильная группа или трет-бутилдиметилсилилэтоксиметильная группа; замещенные или незамещенные бензилиденовые группы, такие как бензилиденовая группа, салицилиденовая группа, п-нитробензилиденовая группа, м-хлорбензилиденовая группа, 3,5-ди(трет-бутил)-4-гидроксибензилиденовая группа или 3,5-ди(трет-бутил)бензилиденовая группа.

Указанные защитные группы могут быть удалены обычными методами, такими как гидролиз и восстановление, в зависимости от вида использованной защитной группы.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Что касается защитных групп для карбоксильной группы, которые могут быть использованы в данном изобретении, то любые карбоксильные группы можно использовать без всякого ограничения, лишь бы они были защищены группами, которые обычно известны как защитные группы для карбоксильной группы в органическом синтезе, и конкретные примеры защитных групп для карбоксильной группы включают линейные или разветвленные низшие алкильные группы с 1-4 углеродными атомами, такие как метильная группа, этильная группа, изопропильная группа или трет-бутильная группа; галогензамещенные низшие алкильные группы, такие как 2-йодэтильная группа или 2,2,2-трихлорэтильная группа; низшие алкоксиметильные группы, такие как метоксиметильная группа, этоксиметильная группа или изобутоксиметильная группа; низшие алифатические ацилоксиметильные группы, такие как бутилоксиметильная группа или пивалоилоксиметильная группа; 1-низшие алкоксикарбонилоксиэтильные группы, такие как 1-метоксикарбонилоксиэтильная группа или 1-этоксикарбонилоксиэтильная группа; аралкильные группы, такие как бензильная группа, п-метоксибензильная группа, о-нитробензильная группа или п-нитробензильная группа; бензгидрильную группу; фталидильную группу и т.д.

Удаление указанных защитных групп может быть осуществлено обычными методами, такими как гидролиз, восстановление и т.д., в зависимости от вида использованной защитной группы.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры растворителей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые растворители, которые не тормозят реакцию и обычно используются в органическом синтезе, например низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол или бутанол; многоатомные спирты, такие как этиленгликоль или глицерин; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон, диэтилкетон или циклогексанон; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 2-метоксиэтанол или 1,2-диметоксиэтан; нитрилы, такие как ацетонитрил или пропионитрил; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, бутилацетат или диэтилфталат; галогениды углеводородов, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или тетрахлорэтилен; ароматические соединения, такие как бензол, толуол, ксилол, монохлорбензол, нитробензол, инден, пиридин, хинолин, коллидин или фенол; углеводороды, такие как пентан, циклогексан, гексан, гептан, октан, изооктан, петролейный бензин или петролейный эфир; амины, такие как этаноламин, диэтиламин, триэтиламин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, анилин, диметиланилин, бензиламин или толуидин; амиды, такие как формамид, N-метилпирролидон, N,N-диметилимидазолон, N,N-диметилацетамид или N,N-диметилформамид; фосфатамиды, такие как гексаметилфосфаттриамид или гексаметилфосфиттриамид; воду и смешанные растворители из одного или нескольких видов обычно используемых растворителей. Соотношение смеси особо не ограничивают.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры оснований, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые основания, которые не тормозят реакцию и обычно используются в органическом синтезе, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия, пиридин, диметиламинопиридин, триметиламин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, N-метилпирролидин, N-метилпиперидин, N,N-диметиланилин, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), 4-диметиламинопиридин, пиколин, лутидин, хинолин, изохинолин, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, бутиллитий, алкоголяты натрия или калия, такие как метилат натрия, метилат калия или этилат натрия, и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы описанными выше способами, но их можно также синтезировать обычно применяемыми общими способами органического синтеза. Конкретные примеры восстановителей, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются ими, любые восстановители, которые не тормозят реакцию и обычно используются в органическом синтезе, например NaBH₄, LiBH₄, Zn(BH₄)₂, Me₄NBH(OAc)₃, NaBH₃CN, Селектрид (Selectride), Супергидрид (Super Hydride) (LiBHEt₃), LiAlH₄, DIBAL, LiAlH(t-BuO)₃, Ред-ал (Red-al), бинап, а также катализаторы, такие как платина, палладий, родий, рутений, никель и тому подобное.

По окончании реакции продукт может быть при необходимости очищен обычными методами, такими как колоночная хроматография на силикагеле или адсорбционной смоле, или перекристаллизация из подходящего растворителя.

Лекарственное средство по настоящему изобретению, как описано выше, улучшает инсулинорезистентность благодаря агонизму в отношении PPAR, и настоящее изобретение может быть применено не только в виде инсулиносенсибилизатора, но и в виде различных лекарственных средств, основанных на агонизме в отношении PPAR (α, β, γ) (на основе, например, двойного агонизма в отношении PPAR α и γ или тройного агонизма в отношении PPAR α, β и γ).

Например, известна взаимосвязь PPAR не только с инсулинорезистентностью, но и с заболеваниями, связанными с уровнем липидов в крови, или воспалительными заболеваниями (Current Opinion in Lipidol. 10:245-257, 1999; Jiang, C., et al., PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines, Nature 391:82-86 (1998); Jackson, S.M., et al., Peroxisome proliferator-activated receptor activators target human endothelial cells to inhibit leukocyte-endothelial cell interaction., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 19:2094-2104 (1999); Su, C.G., et al., A novel therapy for colitis utilizing PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response., J Clin Invest 1999 Aug; 104(4):383-9; Ricote, M., et al., The peroxisome proliferator-activated receptor-gamma is a negative regulator of macrophage activation., Nature 1998 Jan 1; 391(6662):79-82), и лекарственное средство по настоящему изобретению может быть применено к заболеваниям, против которых, как сообщается в указанных материалах, оно является эффективным.

Доза фармацевтического препарата по настоящему изобретению, хотя и колеблется в зависимости от тяжести симптома, возраста, пола, массы тела, способа введения и типа заболевания, но обычно составляет от 100 мкг до 10 г/сутки для взрослого пациента, и указанную дозу вводят одной или разделенными дозами.

Способ введения лекарственного средства по настоящему изобретению особо не ограничивают, и лекарственное средство можно вводить перорально или парентерально обычно используемым способом.

Для изготовления лекарственного средства можно использовать обычно применяемые наполнители, связующие, смазывающие вещества, красители, корригенты и, если требуется, стабилизаторы, эмульгаторы, промоторы всасывания, поверхностно-активные вещества и т.д., причем ингредиенты, обычно используемые в качестве исходных материалов для лекарственного средства, смешивают обычным образом.

Указанные ингредиенты включают, например, животные и растительные масла (такие как соевое масло, животный жир и синтетический глицерид), углеводороды (такие как жидкий парафин, сквален и твердый парафин), сложноэфирные масла (такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат), высшие спирты (такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт), силиконовую смолу, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества (полиоксиэтиленовый эфир жирного ряда, сорбитановый эфир жирного ряда, глицериновый эфир жирного ряда, полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирного ряда, полиоксиэтиленотвержденное касторовое масло и блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена), водорастворимые полимеры (такие как гидроэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза), спирты (такие как этанол и изопропанол), многоатомные спирты (такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит), сахара (такие как глюкоза и сахароза), неорганический порошок (такой как кремниевый ангидрид, силикат алюминия-магния и алюмосиликат) и дистиллированную воду. Для регулирования рН можно применять неорганические кислоты (такие как хлористоводородная кислота и фосфорная кислота), соль неорганической кислоты и щелочного металла (такую как фосфат натрия), неорганические основания (такие как гидроксид натрия), органические кислоты (такие как низшие жирные кислоты, лимонная кислота и молочная кислота), соли органической кислоты и щелочного металла (такие как цитрат натрия и лактат натрия) и органические основания (такие как аргинин и этаноламин). При необходимости могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты и т.д.

Далее представлены примеры фармакологических экспериментов, демонстрирующие промышленную применимость настоящего изобретения.

Экспериментальный пример 1: Измерение снижения уровней глюкозы, триглицеридов и неэтерифицированных жирных кислот в крови (оценка улучшения сахарного и липидного обменов у мышей)

Химическое вещество, суспендированное в 0,5% метилцеллюлозе, вводили перорально с помощью зонда мышам-самцам db/db (Nippon Charles River, Yokohama, JP) один раз в сутки (0,3-30 мг/кг·сутки). Перед лечением и через 4 и 9 суток лечения брали кровь из хвостовой вены, после того как мыши были подвергнуты голоданию в течение 1 часа, соответственно. На 10 день проводили пероральный глюкозонагрузочный тест, при котором мышей подвергали голоданию в течение ночи с предыдущего дня и на следующее утро мышам давали глюкозу 2 г/кг. Измеряли уровни глюкозы, триглицеридов (ТГ, TG) и неэтерифицированной жирной кислоты (NEFA) в плазме, пользуясь коммерческими наборами, а именно Glucose C-II Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo), Deteminer L TG II (Kyowa Medex, Tokyo) и NEFA C-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo), соответственно.

Определенные значения снижения глюкозы в крови, снижения триглицеридов в крови и снижения неэтерифицированной жирной кислоты в крови на 9 сутки после введения показаны в таблице 1.

Таблица 1 Тест in vivo на мышах db/db на 9 день после введения
	Доза мг/кг	Сахар в крови	Триглицериды в крови	Кровь свободная
Пр. 100	6	65,1	79,3	60,7
Пр. 142	6	50,4	75,5	72,5
Пр. 123	6	70,0	81,8	39,5
Пр. 330	3	56,3	80,3	35,4
Пр. 345	3	57,2	81,4	40,0
Пр. 292	3	17,9	59,7	18,4
Пр. 354	3	45,8	61,8	58,1
Пр. 339	3	37,7	36,8	47,5

Соединения по настоящему изобретению показали отличное снижение содержания глюкозы в крови, снижение содержания триглицеридов в крови и снижение содержания неэтерифицированной жирной кислоты в крови.

Экспериментальный пример 2: Измерение снижения содержания триглицеридов в крови и снижения содержания холестерина в крови (оценка улучшения липидного обмена у собаки)

Химическое вещество, суспендированное в 0,5% метилцеллюлозе, вводили перорально с помощью зонда самцу коротконогой гончей (Nosan Corporation, Yokohama) один раз в сутки. Дозу лекарственного средства увеличивали каждую неделю. Брали кровь из вены передней лапы до введения лекарства и при каждом увеличении дозы измеряли уровни триглицеридов и холестерина в не-ЛПВП и ЛПВП фракциях путем ультрацентрифугирования. В день взятия крови животное подвергали голоданию и брали кровь. Соединения по настоящему изобретению показали отличное снижение содержания триглицеридов и холестерина в крови.

Экспериментальный пример 3: Измерение транскрипционной активности

Конструировали вектор экспрессии химеры GAL4-PPAR LBD (LBD:лиганд-связывающий домен) путем лигирования аминокислотных областей PPAR человека 167-468 (PPARα), 138-440 (NUC-1) и 174-475 (PPARγ) аминокислотной областью дрожжевого GAL4 1-147 фактора транскрипции. В качестве гена-репортера использовали PLAP (плацентарная щелочная фосфатаза), которую лигировали за ТК промотором, содержащим ДНК-связывающий элемент 5-копийной GAL4, чтобы сконструировать вектор. В качестве клеток-хозяев использовали CV-1 (ATCC CCL-70). То есть клетки CV-1 распределяли с плотностью 5×10⁵ клеток на 35-мм чашку и культивировали в 10% FCS/DMEM в течение 24 часов и, пользуясь реактивом FuGENE 6 для трансфекции, клетки одновременно трансфектировали вектором экспрессии GAL4-PPAR LBD и вектором экспрессии GAL4 DBD-TK-PLAP. Через 24 часа после указанной трансфекции клетки опять распределяли по 96-луночному планшету с плотностью 1×10⁴ клеток/лунка, после чего культивировали в течение 24 часов. Через 24 часа среду заменяли средой DMEM, содержащей 10% FCS, которая предварительно была обработана при 65°С для инактивации собственной щелочной фосфатазы, и добавляли испытуемое соединение с произвольной концентрацией. Транскрипционную активность определяли через активность PLAP, секретированной через 24 часа после добавления соединения, с вычислением ЕС₅₀. Активность PLAP определяли после добавления 50 мкл буфера для анализа и 50 мкл хемолюминесцентного субстрата к 10 мкл культурального супернатанта и инкубирования смеси при комнатной температуре в течение 1 часа. Описанным образом можно было определить значения транскрипционной активности в отношении PPARα, PPARβ и PPARγ. Значения транскрипционной активности в отношении PPARα, PPARβ и PPARγ показаны в таблице 2.

Таблица 2 Транскрипционная активность ЕС50 (нМ)
	PPARα	PPARβ	PPARγ
Пр. 100	0,008	1,249	0,008
Пр. 142	0,604	1,544	0,001
Пр. 123	0,027	0,954	0,115
Пр. 330	0,064	0,686	0,024
Пр. 345	0,119	>30	0,031
Пр. 292	0,062	1,521	0,114
Пр. 354	0,020	1,742	0,038
Пр. 339	0,117	1,290	0,053

Соединения по настоящему изобретению показали превосходную транскрипционную активность.

Как описано выше, соединения по настоящему изобретению обладают превосходной способностью понижать уровни глюкозы и липидов в крови и полезны в качестве противодиабетических средств, средств против гиперлипемии и инсулиносенсибилизаторов.

Экспериментальный пример 4: Противовоспалительный эффект

У мышей-самок ICR (10 мышей/группа, Charles River Japan, Yokohama) в условиях эксперимента вызывали колит, давая им 4% декстран-натрий в питьевой воде в течение 5 дней. Через 8 дней мышей разбивали на группы от «0» (нормальная) до «4» (тяжелая) по различию признаков диареи, кровянистого стула и потери массы, как описано у Cooper HS et al. (Laboratory Invest (69), pp. 238-249, 1993), и среднее значение использовали в качестве «индекса активности болезни» для колита. Каждое испытуемое соединение суспендировали в 0,5% растворе метилцеллюлозы и с помощью зонда вводили мышам перорально один раз в сутки со дня инициирования развития колита. Соединения по настоящему изобретению показали высокий противовоспалительный эффект.

Примеры

Настоящее изобретение поясняется далее более определенно и более конкретно на следующих примерах, которые не следует считать ограничивающими настоящее изобретение.

Пример 1

3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 1а)

Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат

9,5 г Этил 2-изопропоксиацетата растворяли в 200 мл тетрагидрофуранового ангидрида и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. После добавления 6,5 мл бис(триметилсилил)амида лития (1М раствор в тетрагидрофуране) добавляли под слой жидкости 15 г 3-бензилоксибензальдегида в тетрагидрофуране (50 мл). Температуру раствора повышали до комнатной и смесь перемешивали 3 часа. Реакционный раствор обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая в результате 10,8 г этил 3-[3-(бензилокси)фенил]-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноата в виде смеси эритро и трео во фракции гексан-этилацетат (3:1). Полученный продукт растворяли в 50 мл пиридина и добавляли 3,5 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель, получая 13,7 г этил 3-[3-(бензилокси)фенил]-2-изопропокси-3-[(метилсульфонил)окси]пропаноата. Полученный продукт растворяли в 450 мл этанола, добавляли 3,9 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через Целит и фильтрат концентрировали с получением 7,5 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H) 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 5,01 (шир., 1H), 6,09-6,72 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,75 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1H)

Пример получения 1b)

Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноат

519 мг Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 7 мл N,N-диметилформамида и добавляли последовательно 250 мг эпихлоргидрина и 400 мг карбоната калия и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 465 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,75 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,96 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 3,34 (дт, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,94 (ддд, J=2,0, 5,6, 11,2 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,22 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,0 Гц, 1H)

Пример 1с)

3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

41 мг Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноата растворяли в 2 мл этанола, добавляли 22 мг 4-гидроксибензотрифторида и две капли триэтиламина и смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционный раствор выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6 мг этил 3-(3-(2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата во фракции гексан-этилацетат (4:1). Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола и добавляли 0,1 мл 5 н. гидроксида натрия, после чего смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 3,15 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 443 (МН⁺)

Пример 2

3-(3-(3-[4-(трет-Бутил)фенокси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 431 (МН⁺)

Пример 3

3-(3-(3-[4-(Фенил)фенокси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-гидроксибифенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

МС m/е (ESI) 451 (МН⁺).

Пример 4

3-(3-(3-[4-(2,4-Дихлорфенокси)]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,14 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1Н), 4,16-4,23 (м, 4Н), 4,42 (септ, J=6,4 Гц, 1Н), 6,82-6,85 (м, 2Н), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,37 (д, J=2,8 Гц, 1Н)

МС m/е (ESI) 443 (МН⁺)

Пример 5

3-(3-(3-[4-(4-Бром-2-фторфенокси)]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бром-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

МС m/е (ESI) 471 (МН⁺)

Пример 6

3-(3-(3-[4-(4-Цианофенокси)]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

МС m/е (ESI) 400 (МН⁺)

Пример 7

3-(3-[3-(4-Циано-3-фторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

МС m/е (ESI) 418 (МН⁺)

Пример 8

3-(3-[3-(4-Циано-2-метоксифенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-метокси-4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 430 (МН⁺)

Пример 9

3-(3-[3-(3-Цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 400 (МН⁺)

Пример 10

3-(3-[3-(4-Ацетаминофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-ацетамидофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 11

3-(3-[3-(3-Ацетаминофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-ацетамидофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 12

3-(3-[3-(3-трет-Бутоксикарбониламинофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-трет-бутоксикарбониламинофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 490 (МН⁺)

Пример 13

3-(3-(2-Гидрокси-3-[(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-5-хинолинил)окси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 5-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-2-хинолинон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 444 (МН⁺)

Пример 14

3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(тетрагидро-1Н-1-пирролилкарбонил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя (4-гидроксифенил)(тетрагидро-1Н-1-пирролил)метанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 472 (МН⁺)

Пример 15

3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(1-гидрокси-1-метил-2-оксопропил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-гидрокси-3-(4-гидроксифенил)-2-бутанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 461 (МН⁺)

Пример 16

3-(3-(3-[(7-Циано-1-нафтил)окси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 8-гидрокси-2-нафтонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 17

3-(3-[2-Гидрокси-3-(1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1,2,3,4-тетрагидро-8-хинолинол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 430 (МН⁺)

Пример 18

3-(3-[2-Гидрокси-3-(2-бром-3-пиридилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-бром-3-пиридинол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 454 (МН⁺)

Пример 19

3-(3-[2-Гидрокси-3-(5-метил-8-хинолинилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 5-метил-8-хинолинол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 20

3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(метилсульфанил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилтиофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 421 (МН⁺)

Пример 21

3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(метилсульфонил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

3-(3-(2-Гидрокси-3-[4-(метилсульфанил)фенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропановую кислоту растворяли в 2 мл метанола и 0,5 мл воды и добавляли 100 мг оксона. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 1,86 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 453 (МН⁺)

Пример 22

3-[3-(2-Гидрокси-3-[5-(трифторметил)-2-пиридил]оксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-гидрокси-5-трифторметилпиридин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,4 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 4,36-4,43 (м, 1H), 4,57(дд, J=6,0, 12,8 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=4,0, 11,6 Гц, 1H), 6,80-6,83 (м, 2H), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,82 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 8,42 (с, 1H)

МС m/e (ESI) 444 (MH⁺)

Пример 23

3-[3-(2-Гидрокси-3-[5-хлор-2-пиридил]оксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-гидрокси-5-хлорпиридин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 410 (МН⁺)

Пример 24

3-(3-[2-Гидрокси-3-(2-хинолилокси)пропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-гидроксихинолин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03, 1,04 (каждый д, J=6,0 Гц и 6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,09-4,12 (м, 2H), 4,14 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 4,37-4,44 (м, 1H), 4, 72 (дд, J=5,6, 12,0 Гц, 1H), 4,78 (ддд, J=1,2, 3,2, 12,8 Гц, 2H), 6,83-6,87 (м, 3H), 6,98-7,01 (м, 1H), 7,22 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1H), 7,42 (ддд, J=1,2, 6,8, 8,0 Гц, 1H), 7,65 (дт, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 426 (MH⁺)

Пример 25

3-(3-[3-(2-Бром-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-бром-4-гидроксибензонитрил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 478 (МН⁺)

Пример 26

3-(3-(3-[(2,4-Дихлорфенил)сульфинил]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример 27

3-(3-(3-[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

15 мг 2,4-Дихлортиофенола и 10 мг этил 2-изопропокси-3-[3-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноата растворяли в 0,4 мл этанола и добавляли 2 капли триэтиламина, после чего смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционный раствор выпаривали с получением этил 3-(3-(2-гидрокси-3-[2,4-дихлорфенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 2 мл метанола и 0,5 мл воды, добавляли 100 мг оксона и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали и остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия, после чего смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 5,81 мг указанного в заголовке соединения (пример 26) (МС m/e (ESI) 475 (МН⁺)) и 3,44 мг указанного в заголовке соединения (пример 27).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,4 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=8,0, 14,8 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=3,2, 14,4 Гц, 1H), 3,97-4,05 (м, 2H), 4,13 (дд, J=4,0, 7,6 Гц, 1H), 4,52 (дт, J=2,8, 8,0 Гц, 4H), 6,73 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,46 (ддд, J=0,8, 2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 491 (MH⁺)

Пример 28

3-(3-(3-[4-трет-Бутилфенокси]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфенол, проводили процесс так же, как описано в примере 1с), с получением 32 мг этил 3-(3-(2-гидрокси-3-[4-трет-бутилфенокси]пропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата. Растворяли 16 мг полученного соединения в 1 мл дихлорметана и добавляли 10 мг DAST. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой выпаривали с получением этил 3-(3-(3-[4-трет-бутилфенокси]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола и добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия, после чего смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и затем экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 2,22 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/е (ESI) 433 (МН⁺)

Пример 29

3-(3-(3-[4-Фенилфенокси]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-гидроксибифенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 28.

МС m/е (ESI) 453 (МН⁺)

Пример 30

3-(3-(3-[4-(2,4-Дихлорфенокси)]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 28.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03, 1,03 (каждый д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 2,93 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1Н), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,55, 3,55 (каждый септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11-4,16 (м, 1Н), 4,29-4,41 (м, 4Н), 5,18 (дсепт, J=4,8, 46,8 Гц, 1Н), 6,81-6,85 (м, 2Н), 6,98 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,23 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=2,4 Гц, 1Н)

МС m/е (ESI) 445 (MH⁺)

Пример 31

3-(3-(3-[4-(4-Бром-2-фторфенокси)]-2-фторпропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бром-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 28.

МС m/е (ESI) 473 (МН⁺)

Пример 32

3-(3-(3-[4-(2,4-Дихлорфенил)фенокси]-2-метоксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Растворяли 15 мг этил 3-(3-(3-[4-(2,4-дихлорфенил)фенокси]-2-гидроксипропокси)фенил)-2-изопропоксипропаноата в 0,4 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,1 мл метилйодида и 10 мг гидрида натрия и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли этанол и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия, смесь продолжали перемешивать при комнатной температуре 3 часа, затем ее нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,32 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=7,6, 12,8 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,2, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (дсепт, J=3,2, 6,6 Гц, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,99 (дд, J=4,8, 10,0 Гц, 1H), 4,09-4,26 (м, 5H), 6,80-6,85 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,2, 9,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=2,4 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 457 (MH⁺)

Пример 33

3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 33а)

2-(2,4-Дихлорфенокси)-1-этанол

К раствору 15,0 г 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям 96 мл 1,0М раствора борантетрагидрофурановый комплекс/тетрагидрофуран при охлаждении льдом за 1,5 часа. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Затем реакционный раствор концентрировали и остаток разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 раза) и насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением 14 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,21 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,99 (дт, J=4,4, 6,4 Гц, 2H), 4,12 (т, J=4,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=2,4, 8,8 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,4 Гц, 1H)

Пример получения 33b)

1-(2-Бромэтокси)-2,4-дихлорбензол

К раствору 10,0 г 2-(2,4-дихлорфенокси)-1-этанола в 1,2-диметоксиэтане (200 мл) добавляли по каплям раствор 14 г трибромида фосфора в 1,2-диметоксиэтане (20 мл) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем реакционный раствор концентрировали и остаток разбавляли водой и этилацетатом. В органический слой добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и образовавшуюся эмульсию фильтровали через Целит. Фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 6,15 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,67 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,32 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=2,6, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,6 Гц, 1H)

Пример 33с)

3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

140 мг 1-(2-Бромэтокси)-2,4-дихлорбензола, 100 мг этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноата и 110 мг карбоната калия растворяли в N,N-диметилформамиде и смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционный раствор разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (2 раза) и насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в 4 мл метанола, добавляли 1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 часа. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 83,6 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1 → 1:2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,2, 13,8 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=3,8, 13,8 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=3,8, 8,2 Гц, 1H), 4,33-4,38 (м, 4H), 6,81-6,89 (м, 3H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,37 (д, J=2,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 435 (MNa⁺)

Пример 34

3-(3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 34а)

1-(2-Бромэтокси)-4-трифторметилбензол

Суспензию 5,0 г 4-гидроксибензотрифторида, 17,4 г 1,2-дибромэтана и 2,6 г карбоната калия в ацетоне (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционный раствор разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония (2 раза), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,78 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,34 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,4 Гц, 1H)

Пример 34b)

3-(3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 435 (MNa⁺)

Пример 35

3-(3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 35а)

1-[2-(Бензилокси)этокси]-4-циклогексилбензол

Суспензию 2,5 г 4-циклогексилфенола, 3,0 г бензил 2-бромэтилового эфира и 2,4 г карбоната калия в N,N-диметилформамиде (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 23 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором хлорида аммония (2 раза), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,9 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,20-1,44 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,39-2,48 (м, 1H), 3,82 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,13 (т, J=4,8 Гц, 2H), 4,63 (с, 2H), 6,83-6,88 (м, 2H), 7,09-7,14 (м, 2H), 7,26-7,38 (м, 5H)

Пример получения 35b)

1-(2-Гидроксиэтокси)-4-циклогексилбензол

3,2 г 1-[2-(Бензилокси)этокси]-4-циклогексилбензола растворяли в 100 мл этанола, добавляли 300 мг 20% гидроксида палладия и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 25 часов. Катализатор отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 раза) с получением 2,34 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17-1,44 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,40-2,50 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,82-6,87 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H)

Пример получения 35с)

1-(2-Бромэтокси)-4-циклогексилбензол

Соединение примера получения 35с) синтезировали по аналогичной методике, как описано в примере получения 33b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17-1,44 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,40-2,50 (м, 1H), 3,62 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,82-6,87 (м, 2H), 7,11-7,15 (м, 2H)

Пример 35d)

3-(3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19-1,45 (м, 5H), 1,70-1,90 (м, 5H), 2,41-2,50 (м, 1H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 4,30 (шир.с, 4H), 6,82-6,91 (м, 4H), 7,11-7,16 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 2H)

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 36

3-(3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 36а)

1-(2-Бромэтокси)-4-циклопентилбензол

Используя циклопентилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 35а), 35b) и 35с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,48-1,84 (м, 6H), 2,00-2,08 (м, 2H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,63 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,83-6,86 (м, 2H), 7,14-7,18 (м, 2H)

Пример 36b)

3-(3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 435 (MNa⁺)

Пример 37

3-(3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 37а)

1-(2-Бромэтокси)-4-трет-бутилбензол

Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 35а), 35b) и 35с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (с, 9H), 3,64 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,29 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,84-6,89 (м, 2H), 7,30-7,34 (м, 2H)

Пример 37b)

3-(3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 423 (MNa⁺)

Пример 38

3-(3-[2-(4-изопропилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 38а)

1-(2-Бромэтокси)-4-изопропилбензол

Используя 4-изопропилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 35а), 35b) и 35с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,23 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,87 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 3,63 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,27 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,83-6,88 (м, 2H), 7,13-7,17 (м, 2H)

Пример 38b)

3-(3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 409 (MNa⁺)

Пример 39

3-(3-[2-(Фенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-(бромэтокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 367 (MNa⁺)

Пример 40

3-(3-[2-(4-Фторфенокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-фторбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 385 (MNa⁺)

Пример 41

3-(3-[2-(4-Бензилокси)этокси]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-[(2-бромэтокси)метил]бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 381 (MNa⁺)

Пример 42

2-Изопропокси-3-[3-(3-фенилпропокси)фенил]пропановая кислота

Используя 3-фенилпропилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 365 (MNa⁺)

Пример 43

2-Изопропокси-3-[3-(3-феноксипропокси)фенил]пропановая кислота

Используя 1-(3-бромпропокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,26 (квинт, J=6,0 Гц, 2H), 2,90 (дд, J=8,8, 13,8 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 13,8 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,10-4,19 (м, 5H), 6,89-6,96 (м, 3H), 6,78-6,85 (м, 3H), 7,20 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 2Н)

МС m/е (ESI) 381 (MNa⁺)

Пример 44

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(3-бромпропокси)-2,4-дихлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/е (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 45

3-{3-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-[4-(3-бромпропокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]-1-этанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33 с).

МС m/е (ESI) 481 (MNa⁺)

Пример 46

3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота

Пример получения 46а)

Этил (Е,Z)-3-[3-(бензилокси)фенил]-2-этокси-2-пропеноат

3,6 г Этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-этоксиацетата растворяли в тетрагидрофуране, добавляли 520 мг 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 10 минут. Добавляли раствор 2,5 г 3-бензилоксибензальдегида в 10 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом. В органический слой добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и образовавшуюся эмульсию фильтровали через Целит. Фильтрат разбавляли диэтиловым эфиром и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением 4,5 г указанного в заголовке соединения.

Пример получения 46b)

Этил 2-этокси-3-(3-гидроксифенил)пропаноат

4,5 г Этил (E,Z)-3-[3-(бензилокси)фенил]-2-этокси-2-пропеноата растворяли в этилацетате, к полученному раствору добавляли 450 мг 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали через Целит и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,7 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,95-2,98 (м, 2H), 3,37 (дкв, J=7,2, 9,2 Гц, 1H), 3,61 (дкв, J=7,2, 9,2 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=5,6, 7,6 Гц, 1H), 4,18 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,14 (с, 1H), 6,69-6,73 (м, 1H), 6,74-6,76 (м, 1H), 6,79-6,82 (м, 1H), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1H)

Пример 46с)

3-(3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 2-этокси-3-(3-гидроксифенил)пропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 421 (MNa⁺)

Пример 47

3-(3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).

МС m/e (ESI) 421 (MNa⁺)

Пример 48

3-(3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).

МС m/e (ESI) 435 (MNa⁺)

Пример 49

3-(3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).

МС m/e (ESI) 421 (MNa⁺)

Пример 50

3-(3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).

МС m/e (ESI) 409 (MNa⁺)

Пример 51

3-(3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил)-2-этоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46с).

МС m/e (ESI) 395 (MNa⁺)

Пример 52

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 52а)

Этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат

Используя 3-бензилокси-4-метоксибензальдегид и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-изопропоксиацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 46b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,85 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,91 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,45-3,55 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 4,01 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 5,55 (с, 1H), 6,70-6,78 (м, 2H), 6,84 (д, J=2,0 Гц, 1H)

Пример 52b)

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 4,37-4,44 (м, 4H), 6,83 (с, 1H), 6,83 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,91 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=2,6 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 53

3-{3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 54

3-{3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).

МС m/e (ESI) 479 (MNa⁺)

Пример 55

3-{3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 56

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).

МС m/e (ESI) 453 (MNa⁺)

Пример 57

3-{3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 52b).

МС m/e (ESI) 439 (MNa⁺)

Пример 58

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота

Пример получения 58а)

Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-метилпропаноат

Используя 3-бензилоксибензальдегид и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-метилацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 46а) и 46b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,62 (дд, J=7,6, 13,2 Гц, 1H), 2,67-2,76 (м, 1H), 2,96 (дд, J=7,2, 13,2 Гц, 1H), 4,10 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,28 (с, 1H), 6,66-6,70 (м, 2H), 6,72-6,75 (м, 1H), 7,14 (т, J=6,8 Гц, 1H)

Пример 58b)

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-метилпропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 391 (MNa⁺)

Пример 59

3-{3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (д, J=6,8 Гц, 3H), 2,64 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 2,72-2,81 (м, 1H), 3,05 (дд, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 4,30-4,37 (м, 4H), 6,77-6,84 (м, 3H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H)

МС m/e (ESI) 391 (MNa⁺)

Пример 60

3-{3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).

МС m/e (ESI) 405 (MNa⁺)

Пример 61

3-{3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).

МС m/e (ESI) 391 (MNa⁺)

Пример 62

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).

МС m/e (ESI) 379 (MNa⁺)

Пример 63

3-{3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил}-2-метилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 58b).

МС m/e (ESI) 365 (MNa⁺)

Пример 64

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Пример получения 64а)

Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-этилпропаноат

Используя 3-бензилоксибензальдегид и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-этилацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 46а) и 46b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,50-1,70 (м, 2H), 2,53-2,60 (м, 1H), 2,70 (дд, J=6,4, 13,6 Гц, 1H), 2,87 (дд, J=8,6, 13,6 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 5,26 (с, 1H), 6,64-6,69 (м, 2H), 6,71-6,75 (м, 1H), 7,14 (т, J=7,8 Гц, 1H)

Пример 64b)

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-2,4-дихлорбензол и этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-этилпропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 33с).

МС m/e (ESI) 405 (MNa⁺)

Пример 65

3-{3-[2-(4-Трифторметилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трифторметилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,53-1,72 (м, 2H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,73 (дд, J=6,8, 13,6 Гц, 1H), 2,96 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 4,29-4,36 (м, 4H), 6,77-6,82 (м, 3H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,18-7,23 (м, 1H), 7,53-7,58 (м, 2H)

МС m/e (ESI) 405 (MNa⁺)

Пример 66

3-{3-[2-(4-Циклогексилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклогексилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 419 (MNa⁺)

Пример 67

3-{3-[2-(4-Циклопентилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-циклопентилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 405 (MNa⁺)

Пример 68

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-трет-бутилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 393 (MNa⁺)

Пример 69

3-{3-[2-(4-Изопропилфенокси)этокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-изопропилбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 379 (MNa⁺)

Пример 70

3-(3-[2-(Фенокси)этокси]фенил)-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 337 (MNa⁺)

Пример 71

3-(3-[2-(4-Фторфенокси)этокси]фенил)-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(2-бромэтокси)-4-фторбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 355 (MNa⁺)

Пример 72

3-(3-[2-(4-Бензилокси)этокси]фенил)-2-этилпропановая кислота

Используя 1-[(2-бромэтокси)метил]бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 351 (MNa⁺)

Пример 73

2-Этил-3-[3-(3-фенилпропокси)фенил]пропановая кислота

Используя 3-фенилпропилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 335 (MNa⁺)

Пример 74

2-Этил-3-[3-(3-феноксипропокси)фенил]пропановая кислота

Используя 1-(3-бромпропокси)бензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/e (ESI) 351 (MNa⁺)

Пример 75

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфеноксифенокси)пропокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-(3-бромпропокси)-2,4-дихлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/е (ESI) 419 (MNa⁺)

Пример 76

3-{3-[3-(4-Ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропокси]фенил}-2-этилпропановая кислота

Используя 1-[4-(3-бромпропокси)-2-гидрокси-3-пропилфенил]-1-этанон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 64b).

МС m/е (ESI) 451 (MNa⁺)

Пример 77

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Пример получения 77а)

Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-пропинилокси)-4-метоксифенил]пропаноат

685 мг Этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропаноата растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли 350 мг пропаргилбромида и 500 мг карбоната калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 660 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 77b)

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

15,5 мг Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-пропинилокси)фенил]пропаноата, 20 мг 2-йодтолуола, 5 мг йодида меди, 5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 50 мкл триэтиламина растворяли в 0,2 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 2-изопропокси-3-(3-[3-(2-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 1,10 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 383 (МН⁺)

Пример 78

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 383 (МН⁺)

Пример 79

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 383 (МН⁺)

Пример 80

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 383 (МН⁺)

Пример 81

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-бутилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-бутилйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 425 (МН⁺)

Пример 82.

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-трифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-йодбензолтрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 437 (МН⁺)

Пример 83

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-метоксифенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-метоксийодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 399 (МН⁺)

Пример 84

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-метоксифенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-метоксийодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 399 (МН⁺)

Пример 85

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-фторфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-фторйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 387 (МН⁺)

Пример 86

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-фторфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-фторйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 387 (МН⁺)

Пример 87

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-хлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 403 (МН⁺)

Пример 88

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3-бромфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-бромйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 447 (МН⁺)

Пример 89

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3,5-бистрифторметилйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 505 (МН⁺)

Пример 90

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 437 (МН⁺)

Пример 91

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 437 (МН⁺)

Пример 92

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(3,5-диметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3,5-диметилйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 397 (МН⁺)

Пример 93

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(1-нафтил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 1-йоднафталин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 419 (МН⁺)

Пример 94

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-[3-(2-тиенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 2-йодтиофен, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 375 (МН⁺)

Пример 95

2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Пример получения 95а)

Этил 2-изопропокси-3-[3-(2-пропинилокси)фенил]пропаноат

Используя этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,51 (т, J=2,4 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,4, 8,8 Гц, 1H), 4,14-4,23 (м, 2H), 4,68 (д, J=2,4 Гц, 2H), 6,83-6,86 (м, 1H), 6,88-6,90 (м, 1H), 6,90 (с, 1H), 7,21 (дт, J=0,8, 8,0 Гц, 1H)

Пример 95b)

2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-метилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-йодтолуол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 353 (МН⁺)

Пример 96

2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-йодхлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=3,6, 8,4 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 6,87-6,93 (м, 3H), 7,22-7,30 (м, 3H), 7,36 (д, J=8,4 Гц, 2H)

МС m/e (ESI) 373 (MH⁺)

Пример 97

2-Изопропокси-3-(3-[3-(3-бромфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-бромйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 417 (МН⁺)

Пример 98

2-Изопропокси-3-(3-[3-(3-трифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 407 (МН⁺)

Пример 99

2-Изопропокси-3-(3-[3-(3,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 407 (МН⁺)

Пример 100

2-Изопропокси-3-(3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (дд, J=3,6, 8,0 Гц, 1H), 4,94 (с, 2H), 6,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,91-6,95 (м, 2H), 7,19 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 407 (MH⁺)

Пример 101

2-Изопропокси-3-(3-[3-(4-трифторметилфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановая кислота

Используя 4-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 407 (МН⁺)

Пример 102

2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-(трифторметил)фенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота

Пример получения 102а)

Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноат

688 мг Этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в дихлорметане и добавляли 600 мкл триэтиламина, 15 мг 4-диметиламинопиридина и 1,045 г N,N-бистрифторметансульфониланилина. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,132 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (10:1).

Пример получения 102b)

Этил 3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

550 мг Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноата растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида и добавляли 160 мг пропаргилового спирта, 13 мг йодида меди, 83 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 1 мл триэтиламина. После перемешивания при 50°С в течение 4 часов в атмосфере азота реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 184 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1 → 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,70 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,90 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 2H), 4,50 (д, J=5,6 Гц, 2H), 7,22-7,25 (м, 2H), 7,27-7,34 (м, 2H)

Пример получения 102с)

Этил 3-[3-(3-бром-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

184 мг Этил 3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 4 мл диметоксиэтана и добавляли 50 мкл трибромида фосфора. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 209 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (20:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,90 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,47 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4, 14-4,22 (м, 2H), 4,16 (с, 2H), 7,23-7,25 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 2H)

Пример 102d)

2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-(трифторметил)фенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота

10 мг Этил 3-[3-(3-бром-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 0,3 мл N,N-диметилформамида и добавляли 10 мг 4-гидроксибензотрифторида и 20 мг карбоната калия. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. После отгонки растворителя из органического слоя остаток растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и затем смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Концентрировали растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 3,55 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 395 (МН⁺)

Пример 103

2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-трет-бутилфенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).

МС m/е (ESI) 395 (MH⁺)

Пример 104

2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-(фенил)фенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота

Используя 4-гидроксибифенил, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).

МС m/е (ESI) 415 (МН⁺)

Пример 105

2-Изопропокси-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}пропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=2,8, 13,6 Гц, 1Н), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,10 (дд, J=3,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,97 (с, 2Н), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,23 (т, J=1,2 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29-7,32 (м, 2Н), 7,40 (д, J=2,4 Гц, 1Н)

МС m/е (ESI) 407 (MH⁺)

Пример 106

2-Изопропокси-3-(3-(3-[4-бром-2-фторфенокси]-1-пропинил)фенил)пропановая кислота

Используя 4-бром-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 102d).

МС m/e (ESI) 435 (МН⁺)

Пример 107

2-Изопропокси-3-(3-[2-(4-метилфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота

Пример получения 107а)

Этил 3-[3-(2-триметилсилил-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

932 мг Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноата растворяли в 8 мл N,N-диметилформамида и добавляли 480 мг триметилсилилацетилена, 40 мг йодида меди, 280 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 1 мл триэтиламина. После перемешивания при 50°С в течение 8 часов в атмосфере азота реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 442 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (30:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,24 (с, 9Н), 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=9,2, 14,0 Гц, 1Н), 2,97 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1Н), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,01 (дд, J=6,4, 12,4 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 7,21 (дд, J=1,4, 4,0 Гц, 2Н), 7,31-7,35 (м, 1Н), 7,37 (с, 1Н)

Пример получения 107b)

Этил 3-[3-(этинил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

442 мг Этил 3-[3-(2-триметилсилил-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли 0,5 мл уксусной кислоты и 2 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). Раствор перемешивали при 50°С в течение 3 часов, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Затем остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 233 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (30:1).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1Н), 3,05 (с, 1Н), 3,50 (септ, J=6,4 Гц, 1Н), 4,02 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1Н), 4,14-4,22 (м, 2Н), 7,22-7,26 (м, 2H), 7,35-7,37 (м, 1H), 7,40 (с, 1H)

Пример 107с)

2-Изопропокси-3-(3-[2-(4-метилфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота

10 мг Этил 3-[3-(2-триметилсилил-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата, 20 мг 4-йодтолуола, 5 мг йодида меди, 5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 50 мкл триэтиламина растворяли в 0,2 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при 50°С в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 2-изопропокси-3-(3-[2-(4-метилфенил)-1-этинил]фенил)пропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 1,90 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 323 (МН⁺)

Пример 108

2-Изопропокси-3-(3-[2-(4-хлорфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота

Используя 4-хлорйодбензол, получали 3,70 мг указанного в заголовке соединения по аналогичной методике, как описано в примере 107с).

МС m/e (ESI) 343 (МН⁺)

Пример 109

2-Изопропокси-3-(3-[2-(3-бромфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота

Используя 3-бромйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).

МС m/e (ESI) 387 (МН⁺)

Пример 110

2-Изопропокси-3-(3-[2-(3-трифторметилфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота

Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).

МС m/e (ESI) 377 (МН⁺)

Пример 111

2-Изопропокси-3-(3-[2-(3,4-дихлорфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота

Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).

МС m/e (ESI) 377 (МН⁺)

Пример 112

2-Изопропокси-3-(3-[2-(2,4-дихлорфенил)-1-этинил]фенил)пропановая кислота

Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 107с).

МС m/e (ESI) 377 (МН⁺)

Пример 113

3-(3-(2-[4-трет-Бутил-1-гидроксициклогексил]-1-этинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 113а)

3-[3-(1-Этинил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

156 мг Этил 3-[3-(пропинил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 2 мл этанола и добавляли 0,5 мл 5 н. раствора гидроксида натрия. Смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 138 мг указанного в заголовке соединения.

Пример 113b)

транс-3-(3-(2-[4-трет-Бутил-1-гидроксициклогексил]-1-этинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

12 мг 3-[3-(1-Этинил)фенил]-2-изопропоксипропановой кислоты растворяли в 1 мл тетрагидрофурана и добавляли 130 мкл 1М бистриметилсилиламида лития и 40 мг 4-трет-бутилциклогексанона. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,70 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 409 (MNa⁺)

Пример 114

3-(3-[2-(8-Гидрокси-1,4-диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)-1-этинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-он, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 411 (MNa⁺)

Пример 115

3-(3-(3-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенил]-1-бутинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметилацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 443 (MNa⁺)

Пример 116

3-(3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-3-гидрокси-1-бутинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 443 (MNa⁺)

Пример 117

3-(3-[3-Бифенил-3-гидрокси-1-бутинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-фенилацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 451 (MNa⁺)

Пример 118

3-(3-[3-(4-Циклогексилфенил)-3-гидрокси-1-бутинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-циклогексилацетофенон, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 457 (MNa⁺)

Пример 119

3-(3-(3-Гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенил]-1-пропинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензальдегид,1,20 мг указанного в заголовке соединения получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 429 (MNa⁺)

Пример 120

3-(3-(3-Гидрокси-3-[2,4-дихлорфенил]-1-пропинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензальдегид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 429 (MNa⁺)

Пример 121

3-(3-(3-[4-трет-Бутилфенил]-3-гидрокси-1-пропинил)фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилбензальдегид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 113b).

МС m/e (ESI) 417 (MNa⁺)

Пример 122

3-(3-[3-(4-Хлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 122а)

Этил 3-(3-ацетилфенил)-2-изопропоксипропанонат

2,037 г Этил 2-изопропокси-3-(3-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)пропаноата, 2,5 г этилового эфира [1-(1,1,1-трибутилстаннил)винила], 500 мг хлорида лития и 186 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия растворяли в 15 мл диоксана и смесь перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере азота. Раствор охлаждали на ледяной бане, добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,041 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (6:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,94 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,22 (м, 2H), 7,38 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (дт, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,82 (дт, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,87 (дд, J=1,2, 1,6 Гц, 1H)

Пример получения 122b)

Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-3-(1,1,1-триметилсилил)-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноат

243 мг Триметилсилилацетилена растворяли в 5 мл тетрагидрофурана и добавляли 1,43 мл бутиллития (1,56М раствор в гексане) и 283 мкл комплекса трифторид бора-эфир в атмосфере азота при -78°С, после чего смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли к смеси раствор 345 мг этил 3-(3-ацетилфенил)-2-изопропоксипропаноата в тетрагидрофуране (2 мл) и продолжали перемешивание еще 30 минут. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 256 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (6:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,21 (с, 9H), 0,94, 0,95 (каждый д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15, 1,16 (каждый д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24, 1,25 (каждый т, J=7,2 Гц, 3H), 1,74 (с, 3H), 2,35 (с, 1H), 2,93-3,05 (м, 2H), 3,47-3,54 (м, 1H), 4,06 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,26-7,29 (м, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H)

Пример получения 122с)

Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноат

256 мг Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-3-(1,1,1-триметилсилил)-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,1 мл уксусной кислоты и 1 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 185 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,78 (с, 3H), 2,43 (с, 1H), 2,67 (с, 1H), 2,98 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1H), 3,03 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,06 (ддд, J=2,8, 4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 2H), 7,20 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,29 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,51-7,57 (м, 1H)

Пример 122d)

3-(3-[3-(4-Хлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

12 мг Этил 3-(3-[1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноата, 20 мг 4-йодхлорбензола, 5 мг йодида меди, 5 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 50 мкл триэтиламина растворяли в 0,2 мл N,N-диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 3-(3-[3-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,07 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 409 (MNa⁺)

Пример 123

3-(3-[3-(4-Трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,87 (с, 3H), 2,27 (с, 1H), 3,00 (ддд, J=2,4, 8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52-3,59 (м, 1H), 4,14-4,18 (м, 1H), 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,57-7,61 (м, 6H)

МС m/e (ESI) 443 (MNa⁺)

Пример 124

3-(3-[3-(3-Трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).

МС m/e (ESI) 443 (MNa⁺)

Пример 125

3-(3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).

МС m/e (ESI) 443 (MNa⁺)

Пример 126

3-(3-[3-(3,4-Дихлорфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 122d).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01, 1,02 (каждый д, J=6,4 Гц и 6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,85 (с, 3H), 2,05 (с, 1H), 3,01 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=4,0, 13,2 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=3,6, 7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,54-7,59 (м, 3H)

МС m/e (ESI) 443 (MNa⁺)

Пример 127

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Пример получения 127а)

[(5-Бром-2-метоксибензил)окси](трет-бутил)диметилсилан

14 г 2-Метоксибензилового спирта растворяли в 200 мл N,N-диметилформамида и добавляли 19,5 г трет-бутилхлордиметилсилана и 13,6 г имидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в 200 мл ацетонитрила и добавляли 21 г N-бромсукцинимида при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 часов выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 26 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-диэтиловый эфир (2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 3,80 (с, 3H), 4,70 (с, 2H), 6,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,6 Гц, 1H)

Пример получения 127b)

3-({[1-трет-Бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксибензальдегид

12 г [(5-Бром-2-метоксибензил)окси](трет-бутил)диметилсилана растворяли в 150 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. К смеси добавляли 28 мл бутиллития (1,52М раствор в гексане) и перемешивали смесь в течение 30 минут, после чего добавляли раствор 8,3 г 4-формилморфолина в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа добавляли к смеси 1 н. хлористоводородную кислоту. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5,8 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 3,91 (с, 3H), 4,76 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H)

Пример получения 127с)

Этил 3-[3-({[1-трет-бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат

Используя 3-({[1-трет-бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксибензальдегид и диэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали так, как описано в примерах получения 46а) и 46b).

Пример получения 127d)

Этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат

3,4 г Этил 3-[3-({[1-трет-бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 40 мл тетрагидрофурана и добавляли 9,4 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,88 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,00 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,11-4,21 (м, 2H), 4,65 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,14-7,15 (м, 2H)

Пример получения 127е)

Этил 3-[3-(формил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат

826 мг Этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли 390 мг N-оксида N-метилморфолина, 1,4 г молекулярных сит 4А и 49 мг тетрапропиламмонийперрутената и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через Целит, фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 782 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (5:1 → 2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 4,02 (дд, J=4,4, 8,4 Гц, 1H), 4,11-4,20 (м, 2H), 6,92 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,45 (с, 1H)

Пример 127f)

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

138 мг Этил 3-[3-(формил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 2 мл этанола и 0,5 мл воды, добавляли 40 мг гидрохлорида гидроксиламина и 70 мл ацетата натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и 1 н. хлористоводородной кислотой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 178 мг этил 3-[3-(гидроксииминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропаноата. Растворяли 12 мг полученного соединения в 0,2 мл тетрагидрофурана, добавляли 20 мг 2-трифторметилбензилбромида и 10 мг гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и концентрировали растворитель. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 2,1 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 128

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([3-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 3-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 129

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-(трифторметил)бензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 130

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-бром-2-фторбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 4-бром-2-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 468 (МН⁺)

Пример 131

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2,6-дихлорбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 2,6-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 132

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([3,4-дихлорбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 133

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-этилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 4-этилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 400 (МН⁺)

Пример 134

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-нафтил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 2-бромметилнафталин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 422 (МН⁺)

Пример 135

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2-фенилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 2-фенилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 448 (МН⁺)

Пример 136

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-трет-бутилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 4-трет-бутилбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 428 (МН⁺)

Пример 137

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-фенилбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 4-фенилбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 448 (МН⁺)

Пример 138

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([2,4-дихлорбензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 139

2-Изопропокси-3-4-метокси-3-[([4-бензилоксибензил]оксиимино)метил]фенил)пропановая кислота

Используя 4-бензилоксибензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 478 (МН⁺)

Пример 140

2-Изопропокси-3-[3-([2-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-(3-ацетилфенил)-2-изопропаноат и 2-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 424 (МН⁺)

Пример 141

2-Изопропокси-3-[3-([3-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота

Используя 3-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 424 (МН⁺)

Пример 142

2-Изопропокси-3-[3-([4-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,96 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,15 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,4 Гц, 1H), 5,29 (с, 2H), 7,23-7,27 (м, 2H), 7,30 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,51 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,53 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,0 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 424 (MH⁺)

Пример 143

2-Изопропокси-3-[3-([3,4-(дихлор)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 424 (МН⁺)

Пример 144

2-Изопропокси-3-[3-([2,6-(дихлор)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота

Используя 2,6-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 424 (МН⁺)

Пример 145

2-Изопропокси-3-[3-([2,4-(дихлор)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 424 (МН⁺)

Пример 146

2-Изопропокси-3-[3-([4-бром-2-фторбензил]оксиэтанимидоил)фенил]пропановая кислота

Используя 4-бром-2-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127f).

МС m/e (ESI) 452 (МН⁺)

Пример 147

3-[3-({[(Бензилокси)карбонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 147а)

трет-Бутил N-(2-метоксибензил)карбамат

13,0 мг 2-Метоксибензиламина растворяли в 80 мл тетрагидрофурана и добавляли раствор 16 г трет-бутилдикарбоната в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 19,0 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (с, 9H), 3,84 (с, 3H), 4,27-4,33 (м, 2H), 5,01 (шир., 1H), 6,84 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H)

Пример получения 147b)

трет-Бутил N-(5-бром-2-метоксибензил)карбамат

6,04 г трет-Бутил N-(2-метоксибензил)карбамата растворяли в 50 мл ацетонитрила и добавляли 4,6 г N-бромсукцинимида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов выпаривали растворитель. Остаток растворяли в этилацетате и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток промывали смешанным раствором метил трет-бутилового эфира и гексана с получением 6,97 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (с, 9Н), 3,62 (с, 3Н), 4,26 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 4,97 (шир., 1Н), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,34 (дд, J=2,8, 11,2 Гц), 7,35 (с, 1Н)

Пример получения 147с)

трет-Бутил N-(5-формил-2-метоксибензил)карбамат

1,015 г трет-Бутил N-(5-бром-2-метоксибензил)карбамата, 45 мг дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (II), 330 мг формиата натрия и 17 мг трифенилфосфина растворяли в безводном N,N-диметилформамиде и смесь перемешивали при 110°С в течение 2 часов в атмосфере моноксида углерода. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 640 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (с, 9H), 3,94 (с, 3H), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,00 (шир., 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,80-7,83 (м, 2H), 9,88 (с, 1H)

Пример получения 147d)

Этил 3-(3-[трет-бутоксикарбониламино]метил-4-метоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноат

В атмосфере азота 80 мл гексаметилдисилазана натрия (1М раствор в тетрагидрофуране) разбавляли 40 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С, после чего добавляли раствор 11,68 г этил 2-изопропоксиацетата в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение 30 минут добавляли раствор, содержащий 10,73 г трет-бутил N-(5-формил-2-метоксибензил)карбамата в тетрагидрофуране (10 мл). После перемешивания в течение еще 1 часа добавляли 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Реакционный раствор вливали в 400 мл воды и 500 мл этилацетата для разделения и органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 12,8 г указанного в заголовке соединения (смесь форм эритро и трео) в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,91 (д, J=5,2 Гц, 1H), 3,43 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 4,03 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 4,29 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,86 (дд, J=5,2, 6,3 Гц, 1H), 4,99 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H)

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 3,00 (д, J=4,4 Гц, 1H), 3,63 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,95 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,29 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,80 (дд, J=4,4, 5,9 Гц, 1H), 4,99 (т, J=6,6 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H)

Пример получения 147е)

Этил 3-[3-(аминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат

24,7 г Этил 3-(3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил-4-метоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноата (смесь форм эритро и трео) растворяли в 400 мл трифторуксусной кислоты, добавляли 96 мл триэтилсилана и смесь перемешивали 38 часов. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в 300 мл 3 н. хлористоводородной кислоты и 200 мл гексана. Водный слой промывали 100 мл гексана, подщелачивали 5 н. раствором гидроксида натрия и экстрагировали дихлорметаном (200 мл х 4). Органические слои объединяли и сушили над безводным сульфатом магния с получением 13,0 г указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,88 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (с, 3H), 4,00 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,21 (м, 2H), 4,32 (с, 2H), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7, 20 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H)

Пример 147f)

3-[3-({[(Бензилокси)карбонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

4,327 г Этил 3-[3-(аминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 30 мл этилацетата и 10 мл воды, добавляли 2 г гидрокарбоната натрия и 2 мл бензилхлорформиата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением этил 3-[3-({[(бензилокси)карбонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата. Полученный продукт растворяли в 60 мл этанола и 15 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и смесь выдерживали при комнатной температуре еще 1 час. Реакционную смесь подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 4,75 г указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 401 (МН⁺)

Пример 148

2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-(трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Пример получения 148а)

трет-Бутил N-(3-бромбензил)карбамат

26,25 г гидрохлорида 3-бромбензиламина суспендировали в 250 мл дихлорметана и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли 33,5 г N,N-диизопропилэтиламина и 28,3 г трет-бутилдикарбоната. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Раствор промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и отгоняли растворитель с получением 31,28 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,45 (с, 9H), 4,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,87 (шир.с, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,43 (шир.с, 1H)

Пример получения 148b)

трет-Бутил N-(3-формилбензил)карбамат

8,58 г трет-Бутил N-(3-бромбензил)карбамата растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли 41 мл бутиллития (1,56М раствор в гексане). После перемешивания в течение 30 минут добавляли 6,91 г N-формилморфолина. Продолжали перемешивание при -78°С еще 30 минут, после чего добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Раствор сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, отгоняли растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 4,762 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1 → 3:2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,44 (с, 9H), 4,40 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4, 95 (шир., 1H), 7,50 (м, 1H), 7,56-7,59 (м, 1H), 7,78-7,80 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 10,01 (с, 1H)

Пример получения 148с)

Этил (E,Z)-3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропокси-2-пропеноат

Используя трет-бутил N-(3-формилбензил)карбамат и этил 2-(диэтоксифосфорил)-2-изопропоксиацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 46а).

Пример получения 148d)

Этил 3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноат

Используя этил (Е,Z)-3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропокси-2-пропеноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 46b).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,46 (с, 9Н), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1Н), 3,07 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1Н), 3,49 (септ, J=6,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1Н), 4,12-4,19 (м, 2Н), 4,30 (д, J=5,2 Гц, 2Н), 4,80 (шир., 1Н), 7,12-7,16 (м, 3Н), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H)

Пример получения 148е)

Гидрохлорид этил 3-[3-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата

4,67 г Этил 3-(3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 50 мл трифторуксусной кислоты и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Концентрировали растворитель, сушили и добавляли 10 мл 4 н. раствора гидрохлорида в этилацетате с получением 6,931 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,87 (м, 2H), 3,52 (м, 1H), 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,50 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,20 (м, 2H), 7,34 (м, 1H)

Пример 148f)

2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-(трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

20 мг хлорида этил 3-[3-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 0,5 мл N,N-диметилформамида, который был предварительно насыщен диоксидом углерода путем добавления сухого льда, и добавляли 150 мг карбоната цезия и 200 мг тетрабутиламмониййодида, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 40 мг 3-трифторметилбензилбромида и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Концентрировали растворитель, остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и выдерживали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Растворитель отгоняли и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 1,09 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 149

2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-(трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,0, 14,4 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=1,6, 14,8 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,11 (шир., 1H), 5,19 (с, 2H), 7,15-7,19 (м, 3H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 2H)

Пример 150

2-Изопропокси-3-(3-{[({[2,4-дихлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 151

2-Изопропокси-3-(3-{[({[2,6-дихлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 2,6-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 152

2-Изопропокси-3-(3-{[({[3,4-дихлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 153

2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-({[5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-тиенил]сульфонил}окси)фенил]пропановая кислота

15 мг Этил 3-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата и 25 мг 5-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)-2-тиофенсульфонилхлорида растворяли в 0,4 мл дихлорметана, добавляли 50 мкл триэтиламина и смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь промывали водой. Концентрировали растворитель и остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. раствора гидроксида натрия и выдерживали смесь при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Отгоняли растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой, получая 5,8 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/е (ESI) 498 (МН⁺)

Пример 154

2-Изопропокси-3-[3-({[5-(3-изоксазолил)-2-тиенил]сульфонил}окси)-4-метоксифенил]пропановая кислота

Используя 5-(3-изоксазолил)-2-тиофенсульфонилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 153.

МС m/е (ESI) 468 (МН⁺)

Пример 155

3-(3-{[(4-Бутоксифенил)сульфонил]окси}-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бутоксибензолсульфонилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 153.

МС m/е (ESI) 467 (МН⁺)

Пример 156

3-(3-[(4-Бифенилсульфонил)окси]-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бифенилсульфонилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 153.

МС m/е (ESI) 471 (МН⁺)

Пример 157

2-Изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота

Пример получения 157а)

3-({[1-(трет-Бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)бензальдегид

14 г 3-Бромбензилового спирта растворяли в 200 мл N,N-диметилформамида и добавляли 15 г трет-бутилхлордиметилсилана и 10 г имидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 21 г [(3-бромбензил)окси](трет-бутил)диметилсилана во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем 21 г полученного [(3-бромбензил)окси](трет-бутил)диметилсилана растворяли в 300 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли 55 мл бутиллития (1,52М раствор в гексане) и смесь перемешивали 30 минут. Добавляли раствор 11,5 г 4-формилморфолина в 20 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 14,7 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 4,81(с, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 10,02 (с, 1H)

Пример получения 157b)

Этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

600 мг Гидрида натрия суспендировали в 20 мл тетрагидрофурана и добавляли при охлаждении льдом раствор 4,2 г диэтил 2-изопропоксифосфоноацетата в 25 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут добавляли раствор 3,0 г 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)бензальдегида в 25 мл тетрагидрофурана. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 часов к реакционной смеси добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,4 г этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]-2-изопропокси-2-пропеноата во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученные 3,4 г этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]-2-изопропокси-2-пропеноата растворяли в 30 мл тетрагидрофурана и добавляли 13,5 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом, органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель, затем полученный неочищенный продукт растворяли в 25 мл этанола, добавляли 0,30 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали 5 часов в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,1 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 3,02 (дд, J=5,2, 13,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=5,2, 8,8 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 4,67(с, 2H), 7,17-7,30 (м, 4H)

Пример получения 157с)

Этил 2-изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропаноат

Суспензию в тетрагидрофуране (2,0 мл), содержащую 100 мг этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата, 150 мг α,α,α-трифтор-п-толилизоцианата и 35 мкл пиридина, перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Удаляли растворитель и остаток обрабатывали дихлорметаном. После отфильтровывания нерастворимых веществ остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 149 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,93 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,8, 13,6 Гц, 1H), 3,02 (дд, 4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,23 (м, 2H), 5,19 (с, 2H), 7,00 (шир.с, 1H), 7,22-7,32 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,8 Гц, 2H)

Пример 157d)

2-Изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота

К 149 мг этил 2-изопропокси-3-{3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропаноата добавляли 4 мл этанола и 1,0 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. После разбавления реакционного раствора водой доводили рН до 5 добавлением 5 н. хлористоводородной кислоты и раствор разбавляли этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 26 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,99 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,15 (дд, 4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,50-3,60 (м, 1H), 4,15 (дд, J=4,0, 7,6 Гц, 1H), 5,20 (с, 2H), 6,93 (шир.с, 1H), 7,16-7,35 (м, 4H), 7,51 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,8 Гц, 2H)

МС m/e (ESI) 426 (MH⁺)

Пример 158

3-(3-{[(Анилинокарбонил)окси]метил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Суспензию в тетрагидрофуране (0,6 мл), содержащую 20 мкл этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата, 20 мкл фенилизоцианата и 5 мкл пиридина, перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Отгоняли растворитель, остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 5 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Затем половину объема остатка очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 6,02 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 358 (МН⁺)

Пример 159

3-[3-({[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}метил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 392 (МН⁺)

Пример 160

2-Изопропокси-3-(3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 161

2-Изопропокси-3-[3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 388 (МН⁺)

Пример 162

2-Изопропокси-3-{3-[({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 163

3-[3-({[(2,4-Дихлоранилино)карбонил]окси}метил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 164

2-Изопропокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Пример получения 164а)

3-(2-{[1-(трет-Бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид

3-Бромфенетиловый спирт растворяли в 110 мл N,N-диметилформамида и добавляли 16 мл трет-бутилхлордифенилсилана и 8,3 г имидазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 22,1 г [(3-бромфенетил)окси](трет-бутил)дифенилсилана во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученные 22,1 г [(3-бромфенетил)окси](трет-бутил)дифенилсилана растворяли в 200 мл тетрагидрофурана и смесь охлаждали до -78°С в атмосфере азота. Добавляли 37 мл бутиллития (1,52М раствор в гексане) и смесь перемешивали 30 минут, после чего добавляли 10 мл 4-формилморфолина. После перемешивания при -78°С в течение 1 часа добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 17 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 4,81(с, 2H), 7,49-7,53 (м, 1H), 7,60-7,62 (м, 1H), 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 10,02 (с, 1H)

Пример получения 164b)

Этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид и диэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 3,84 (шир., 2H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 7,08-7,13 (м, 3H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H)

Пример 164с)

2-Изопропокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,18 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,21 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,87-2,99 (м, 1H), 3,09 (д, J=5,2 Гц, 2H), 3,76 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14-4,23 (м, 1H), 4,26 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,46-4,53 (м, 1H), 7,09-7,15 (м, 3H), 7,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,67 (шир.с, 1H)

МС m/e (ESI) 440 (MH⁺)

Пример 165

3-(3-{2-[(Анилинокарбонил)окси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 166

3-[3-(2-{[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 167

2-Изопропокси-3-(3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 386 (МН⁺)

Пример 168

2-Изопропокси-3-[3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 169

2-Изопропокси-3-{3-[2-({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 170

2-Этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Пример получения 170а)

Этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат

Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид и диэтил 2-этоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,13 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,97 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,31 (дкв, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 3,59 (дкв, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 3,87 (дт, J=1,6, 6,8 Гц, 2H), 4,06 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,16-7,25 (м, 4H)

Пример 170b)

2-Этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Суспензию в тетрагидрофуране (0,6 мл), содержащую 14 мг этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноата, 20 мкл α,α,α-трифтортолилизоцианата и 5 мкл пиридина, перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Отгоняли растворитель, остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 5 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Затем половину объема остатка очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 7,8 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 171

3-(3-{2-[(Анилинокарбонил)окси]этил}фенил)-2-этоксипропановая кислота

Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).

МС m/e (ESI) 358 (МН⁺)

Пример 172

3-[3-(2-{[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-этоксипропановая кислота

Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).

МС m/e (ESI) 392 (МН⁺)

Пример 173

2-Этокси-3-(3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 174

2-Этокси-3-[3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).

МС m/e (ESI) 388 (МН⁺)

Пример 175

2-Этоксиокси-3-{3-[2-({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 176

3-[3-(2-{[(2,4-Дихлоранилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-этоксипропановая кислота

Используя этил 2-этокси-3-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]пропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 170b).

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 177

2-Этокси-3-{3-[2-({[метил-4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

К раствору другой половины остатка в диметилсульфоксиде (0,5 мл) перед очисткой ВЭЖХ в синтезе 2-этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановой кислоты добавляли 0,1 мл метилйодида и 10 мл гидрида натрия в масле при охлаждении льдом и смесь перемешивали 12 часов с постепенным повышением температуры до комнатной. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали, после чего остаток обрабатывали 0,4 мл этанола и 0,1 мл 5 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 5 н. хлористоводородной кислотой. После экстрагирования этилацетатом и концентрирования остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 3,4 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 178

2-Этокси-3-[3-(2-{[(метиланилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 179

3-{3-[2-({[4-Хлор(метил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}-2-этоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.

МС m/е (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 180

3-[3-(2-{[(N-метил-4-метиланилино)карбонил]окси}этил)фенил]-2-этоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.

МС m/е (ESI) 386 (МН⁺)

Пример 181

2-Этокси-3-{3-[2-({[4-метокси(метил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.

МС m/е (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 182

2-Этокси-3-{3-[2-({[метил-3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 183

3-{3-[2-({[2,4-Дихлор(метил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}-2-этоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 177.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 184

2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 456 (МН⁺)

Пример 185

3-(3-{[(Анилинокарбонил)окси]метил}-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 388 (МН⁺)

Пример 186

3-[3-({[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 422 (МН⁺)

Пример 187

2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2- изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/е (ESI) 418 (МН⁺)

Пример 188

2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/е (ESI) 456 (МН⁺)

Пример 189

3-[3-({[(2,4-Дихлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/е (ESI) 456 (МН⁺)

Пример 190

2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(3-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота

Пример получения 190а)

[(5-Бром-2-метоксифенетил)окси](трет-бутил)диметилсилан

Используя 2-метоксифенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 127а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,07 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 2,82 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,79 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,81 (с, 3H), 6,73 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H)

Пример получения 190b)

3-(2-{[1-(трет-Бутил)-1,1-диметилсилил]окси}этил)-4-метоксибензальдегид

Используя [(5-бром-2-метоксифенетил)окси](трет-бутил)диметилсилан, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 127b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,07 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 2,93 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,83 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,94 (с, 3H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 7,26-7,30 (м, 1H), 9,90 (с, 1H)

Пример получения 190с)

Этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат

Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}этил)-4-метоксибензальдегид и диэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,85-2,95 (м, 4H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,78-3,84 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,01 (дд, J=4,8, 8,0 Гц, 1H), 4,14-4,20 (м, 2H), 6,78 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H)

Пример 190d)

2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(3-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 191

3-[3-(2-{[(2,4-Дифторанилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 438 (МН⁺)

Пример 192

2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(4-феноксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-феноксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 494 (МН⁺)

Пример 193

3-[3-(2-{[(4-Фторанилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-фторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 420 (МН⁺)

Пример 194

2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 195

3-[3-(2-{[(3-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 196

3-[3-(2-{[(2-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 197

3-(3-{2-[(Анилинокарбонил)окси]этил}-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 198

3-[3-(2-{[(4-Хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 199

2-Изопропокси-3-(4-метокси-3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 200

2-Изопропокси-3-[4-метокси-3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 201

2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[2-({[3-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 202

Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]бензил}малонат

Пример получения 202а)

Диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат

1,5 г 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)бензальдегида и 1,6 г диметилмалоната растворяли в 20 мл толуола, добавляли 90 мкл пиперидина и 52 мкл уксусной кислоты и смесь кипятили с обратным холодильником, используя ловушку Дина-Старка. Через 9 часов растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5,8 г диметил 2-{[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]метилен}малоната во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученные 5,8 г диметил 2-{[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)фенил]метилен}малоната растворяли в смеси 3 мл метанола и 15 мл 1,4-диоксана, добавляли 0,20 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали 5 часов в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в 12 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 8,0 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 0,95 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,23 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 4,66 (д, J=4,4 Гц, 2H), 7,11-7,30 (м, 4H)

Пример 202b)

Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]бензил}малонат

Суспензию, содержащую 63 мг диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малоната, 47 мг α,α,α-трифтор-п-толилизоцианата и 30 мкл пиридина в тетрагидрофуране (2,0 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 19 часов. Отгоняли растворитель и остаток обрабатывали дихлорметаном. После отфильтровывания нерастворимых веществ и концентрирования фильтрата остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 71 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 5,18 (с, 2H), 7,17-7,31 (м, 4H), 7,50-7,59 (м, 4H)

МС m/e (ESI) 440 (MH⁺)

Пример 203

Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 204

Диметил 2-(3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 386 (МН⁺)

Пример 205

Диметил 2-[3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 206

Диметил 2-[3-({[(3-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 207

Диметил 2-[3-({[(4-хлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 208

Диметил 2-[3-({[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 209

Диметил 2-[3-({[(2-хлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 210

Диметил 2-[3-({[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 408 (МН⁺)

Пример 211

Диметил 2-[3-({[(3-хлоранилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 212

Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]бензил}малонат

Пример получения 212а)

Диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат

Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-дифенилсилил]окси}этил)бензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,83 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,67 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 3,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,06-7,10 (м, 3H), 7,21-7,25 (м, 1H)

Пример 212b)

Диметил 2-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]бензил}малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,93 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,23 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,69 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 4,35 (т, J=6,4 Гц, 2H), 7,06-7,11 (м, 3H), 7,25 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,52-7,56 (м, 4H)

МС m/e (ESI) 454 (MH⁺)

Пример 213

Диметил 2-(3-{2-[(анилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 386 (МН⁺)

Пример 214

Диметил 2-(3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 400 (МН⁺)

Пример 215

Диметил 2-(3-{2-[(4-метоксианилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 216

Диметил 2-(3-{2-[(3-метоксианилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 217

Диметил 2-(3-{2-[(4-хлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 420 (МН⁺)

Пример 218

Диметил 2-(3-{2-[(2,4-дихлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 454 (МН⁺)

Пример 219

Диметил 2-(3-{2-[(2-хлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 420 (МН⁺)

Пример 220

Диметил 2-(3-{2-[(2,4-дифторанилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 422 (МН⁺)

Пример 221

Диметил 2-(3-{2-[(3-хлоранилинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)бензил]малонат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 420 (МН⁺)

Пример 222

Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-метоксибензил)малонат

Пример получения 222а)

Диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат

Используя 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-метоксибензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,16 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 3,84 (с, 3H), 4,64 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,09-7,11 (м, 2H)

Пример 222b)

Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-метоксибензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 223

Диметил 2-(4-метокси-3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 224

Диметил 2-[4-метокси-3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 225

Диметил 2-[4-метокси-3-({[(3-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 226

Диметил 2-[3-({[(4-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 227

Диметил 2-[3-({[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 228

Диметил 2-[3-({[(2-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/е (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 229

Диметил 2-[3-({[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/е (ESI) 438 (МН⁺)

Пример 230

Диметил 2-[3-({[(4-трифторметиланилино)карбонил]окси}метил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(гидроксиметил)-4-метоксибензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/е (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 231

Диметил 2-(3-{-2-[(анилинокарбонил)окси]этил}-4-метоксибензил)малонат

Пример получения 231а)

Диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат

Используя 3-(2-{[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}этил)-4-метоксибензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,86 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,62 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 3,80 (с, 3H), 3,81 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H)

Пример 231b)

Диметил 2-(3-{2-[(анилинокарбонил)окси]этил}-4-метоксибензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 232

Диметил 2-(4-метокси-3-{2-[(4-толуидинокарбонил)окси]этил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 430 (МН⁺)

Пример 233

Диметил 2-[4-метокси-3-(2-{[(4-метоксианилино)карбонил]окси}этил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 234

Диметил 2-[4-метокси-3-(2-{[(3-метоксианилино)карбонил]окси}этил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 235

Диметил 2-[3-(2-{[(4-хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 236

Диметил 2-[3-(2-{[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 237

Диметил 2-[3-(2-{[(2-хлоранилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 238

Диметил 2-[3-(2-{[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}этил)-4-метоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 452 (МН⁺)

Пример 239

Диметил 2-{4-метокси-3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]бензил}малонат

Используя диметил 2-[3-(2-гидроксиэтил)-4-метоксибензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 240

Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-этоксибензил)малонат

Пример получения 240а)

3-({[1-трет-Бутил-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксибензальдегид

Используя 2-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 127а) и затем в примере получения 127b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (с, 6H), 0,93 (с, 9H), 1,40 (т, J=6,8 Гц, 3H), 4,11 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,74 (с, 2H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 9,86 (с, 1H)

Пример получения 240b)

Диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат

Используя 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксибензальдегид и диметилмалонат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,42 (д, J=6,8 Гц, 3H), 3,15 (д, J=8,0 Гц, 2H), 3,63 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 6H), 4,05 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,65 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,09 (м, 2H)

Пример 240с)

Диметил 2-(3-{[(анилинокарбонил)окси]метил}-4-этоксибензил)малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 241

Диметил 2-(4-этокси-3-{[(4-толуидинокарбонил)окси]метил}бензил)малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 430 (МН⁺)

Пример 242

Диметил 2-[4-этокси-3-({[(4-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 243

Диметил 2-[4-этокси-3-({[(3-метоксианилино)карбонил]окси}метил)бензил]малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 244

Диметил 2-[3-({[(4-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 245

Диметил 2-[3-({[(2,4-дихлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 246

Диметил 2-[3-({[(2-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 247

Диметил 2-[3-({[(2,4-дифторанилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 452 (МН⁺)

Пример 248

Диметил 2-{4-этокси-3-[({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)метил]бензил}малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 249

Диметил 2-[3-({[(3-хлоранилино)карбонил]окси}метил)-4-этоксибензил]малонат

Используя диметил 2-[4-этокси-3-(гидроксиметил)бензил]малонат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 250

Этил 2-изопропокси-3-[3-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)фенил]пропаноат

Используя этил 3-(3-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 202b).

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 251

3-[3-({[(2,4-Дихлорфенил)сульфонил]амино}метил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

К раствору 33 мг этил [3-(аминометил)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропаноата и 25 мг 2,4-дихлорбензолсульфонилхлорида в 0,8 мл дихлорметана добавляли 40 мкл пиридина при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После удаления растворителя к остатку добавляли 1,0 мл этанола и 0,3 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали. Затем остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 2,0 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 476 (МН⁺)

Пример 252

3-{3-[3-(3,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 253

3-{3-[3-(4-Бромфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бромфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 475 (MNa⁺)

Пример 254

3-{3-[2-Гидрокси-3-(2-метокси-5-метилфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-метокси-5-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/е (ESI) 441 (MNa⁺)

Пример 255

3-{3-[3-(3-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/е (ESI) 431 (MNa⁺)

Пример 256

3-[3-(2-Гидрокси-3-п-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/е (ESI) 411 (MNa⁺)

Пример 257

3-{3-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 258

3-[3-(2-Гидрокси-3-м-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 411 (MNa⁺)

Пример 259

3-{3-[3-(3-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 260

3-{3-[3-(2,6-Дифторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,6-дифторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 433 (MNa⁺)

Пример 261

3-{3-[3-(2-Хлор-5-трифторметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлор-5-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 499 (MNa⁺)

Пример 262

3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 263

3-{3-[3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 264

3-{3-[3-(4-Цианометилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-цианометилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 435 (MNa⁺)

Пример 265

3-{3-[3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлор-4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 266

3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 431 (MNa⁺)

Пример 267

3-{3-[2-Гидрокси-3-(2-пиперидино-1-илфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-пиперидинофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 480 (MNa⁺)

Пример 268

3-{3-[3-(4-Фторфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 415 (MNa⁺)

Пример 269

3-{3-[3-(4-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 270

3-{3-[3-(5-Хлор-2-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-метил-3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 271

3-{3-[2-Гидрокси-3-(3-метокси-5-метилфенокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-метил-5-метоксифенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 441 (MNa⁺)

Пример 272

3-{3-[3-(3-Этинилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-этинилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 421 (MNa⁺)

Пример 273

3-{3-[2-Гидрокси-3-(1Н-индол-4-илокси)пропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-гидроксииндол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 435 (MNa⁺)

Пример 274

3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 456 (MNa⁺)

Пример 275

3-{3-[3-(4-Бром-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бром-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 500 (MNa⁺)

Пример 276

2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 4-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 428 (МН⁺)

Пример 277

2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 3-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 428 (МН⁺)

Пример 278

2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 2-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 428 (МН⁺)

Пример 279

2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-фторбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 4-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 412 (МН⁺)

Пример 280

2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-фторбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 3-фторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 412 (МН⁺)

Пример 281

2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-цианобензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 4-цианобензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 419 (МН⁺)

Пример 282

2-Изопропокси-3-(3-{[({[3-цианобензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 3-цианобензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 419 (МН⁺)

Пример 283

2-Изопропокси-3-(3-{[({[2,4-дифторбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 2,4-дифторбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 430 (МН⁺)

Пример 284

2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-метоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 4-метоксибензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 424 (МН⁺)

Пример 285

2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-фтор-4-трифторметилбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 2-фтор-4-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 480 (МН⁺)

Пример 286

2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-хлор-4-пропоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 2-хлор-4-пропоксибензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 486 (МН⁺)

Пример 287

2-Изопропокси-3-(3-{[({[2-фтор-4-хлорбензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 2-фтор-4-хлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 288

2-Изопропокси-3-(3-{[({[4-трифторметоксибензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя 4-трифторметоксибензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 148f).

МС m/е (ESI) 478 (МН⁺)

Пример 289

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 289а)

4(S)-Бензил-3-(2-изопропоксиацетил)оксазолидин-2-он

Раствор, содержащий 98 г 2-изопропоксиуксусной кислоты и 360 мл триэтиламина в тетрагидрофуране (4 л), охлаждали до -25°С. Добавляли по каплям 92 мл 2,2-диметилпропаноилхлорида, после чего реакционный раствор перемешивали при -20°С в течение 5 часов. Затем добавляли последовательно 50 г безводного хлорида лития и 120 г (4S)-4-бензил-1,3-оксазолидин-2-она и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционный раствор фильтровали и выпаривали. Остаток растворяли в 2 л этилацетата, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 106,6 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолидин-2-она в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,81 (дд, J=9,5, 13,4 Гц, 1Н), 3,35 (дд, J=3,2, 13,4 Гц, 1Н), 3,74 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,24 (дд, J=3,5, 9,3 Гц), 4,29 (т, J=9,3 Гц, 1Н), 4,65 (д, J=19,5 Гц, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 4,70 (д, J=19,5 Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,30-7,45 (м, 3Н)

Пример получения 289b)

4(S)-Бензил-3-[3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-он

После охлаждения раствора, содержащего 8,1 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолидин-2-она в толуоле (120 мл) до -75°С, добавляли 5,0 мл триэтиламина. Добавляли по каплям 30,5 мл дибутилбортрифлата (1М раствор в дихлорметане) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -70°С. По окончании добавления по каплям смесь перемешивали 50 минут. Затем внутреннюю температуру повышали до 0°С и смесь перемешивали еще 50 минут и опять охлаждали до -75°С. К реакционному раствору с помощью канюли добавляли раствор, содержащий 5,2 г 3-бензилоксибензальдегида в дихлорметане (25 мл), и продолжали перемешивание при -75°С в течение 30 минут. Затем температуру реакционной массы поднимали до 0°С за примерно 1 час, по 10°С за 10 минут. После охлаждения до -75°С опять добавляли раствор, содержащий 2,0 г 3-бензилоксибензальдегида в дихлорметане (10 мл). Температуру постепенно повышали до комнатной и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор вливали в смешанный раствор из 150 мл метанола, 100 мл буфера с рН 7 (смесь гидрофосфат динатрия-лимонная кислота) и 30 мл пероксида водорода (30% водный раствор) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 13,1 г 4(S)-бензил-3-[3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (2:1 → 3:2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,11 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,75 (дд, J=9,6, 13,2 Гц, 1H), 3,08 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=3,2, 13,2 Гц, 1H), 3,60-3,69 (м, 2H), 3,99 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H), 4,27-4,33 (м, 1H), 4,84 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,07 (с, 2H), 5,44 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,88-6,90 (м, 1H), 7,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,16-7,24 (м, 3H), 7,28-7,35 (м, 6H), 7,39-7,43 (м, 2H)

Пример получения 289с)

4(S)-Бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-он

12,9 г 4-Бензил-3-[3-(3-бензилоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она растворяли в 30 мл пиридина и добавляли по каплям при охлаждении льдом 3,06 мл метансульфонилхлорида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 часов реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали растворитель с получением 3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-(3-бензилоксифенил)-2(S)-изопропокси-3-оксопропилметансульфоната. Полученный продукт затем растворяли в 300 мл этанола, добавляли 2 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 5,87 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (2:1 → 3:2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,78 (дд, J=9,6, 13,2 Гц, 1H), 2,86-2,96 (м, 2H), 3,31 (дд, J=2,4, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,01 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,13 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 4,50-4,55 (м, 1H), 5,22 (с, 1H), 5,39 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=2,4, 8,0 Гц, 1H), 6,82 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,18-7,23 (м, 2H), 7,27-7,35 (м, 3H)

Пример получения 289d)

Этиловый эфир 3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты

1,535 г 4(S)-Бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она растворяли в 40 мл тетрагидрофурана, последовательно добавляли при охлаждении льдом 3,3 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 12 мл 1 н. водного раствора гидроксида лития и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды смесь экстрагировали дихлорметаном и водный слой подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой. После экстрагирования (3 раза) этилацетатом органический слой сушили над безводным сульфатом магния и отгоняли при пониженном давлении растворитель с получением 847 мг 3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты. Полученный продукт затем растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли последовательно 400 мг гидрокарбоната калия и 0,32 мл этанйодида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 567 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=8,8, 14,0 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=4,8, 13,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 5,01 (шир., 1H), 6,09-6,72 (м, 1H), 6,81-6,83 (м, 1H), 6,75 (т, J=1,6 Гц, 1H), 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1H)

Пример получения 289е)

Этиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-(3(R)-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты

127 мг Этилового эфира 3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты растворяли в 1,7 мл N,N-диметилформамида, добавляли 83 мг карбоната калия, 15 мг фторида цезия и 156 мг (R)-глицидилнозилата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 100 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,76 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 2,87-2,93 (м, 2H), 2,98 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,33-3,37 (м, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,95 (дд, J=6,0, 11,2 Гц, 1H), 4,04 (дд, J=4,8, 9,2 Гц, 1H), 4,14-4,22 (м, 3H), 6,78 (дд, J=2,8, 8,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (т, J=8,4 Гц, 1H)

Пример получения 289f)

Этиловый эфир 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты

126 мг Этилового эфира 2-изопропокси-3-(3-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты разбавляли в этаноле, добавляли 130 мг 2,4-дихлорфенола и 17 мг карбоната калия и смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 дней. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 177 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:1).

Пример 289g)

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

220 мг Этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты разбавляли в 4 мл этанола с последующим добавлением 1 мл 1 н. гидроксида натрия. Дав раствору постоять при комнатной температуре в течение 4 часов, его нейтрализовали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 200 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:2 → 2:3).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 290

3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 456 (MNa⁺)

Пример 291

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,57 (с, 6H), 2,92 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,2, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11-4,12 (м, 5H), 4,38 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,80-6,88 (м, 4H), 7,06 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,6, 8,0 Гц, 1H), 7,24 (м, 1H)

МС m/e (ESI) 453 (MNa⁺)

Пример 292

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,2, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=5,6 Гц, 1H), 6,80-6,89 (м, 4H), 7,20-7,26 (м, 4H)

МС m/e (ESI) 431 (MNa⁺)

Пример 293

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[3,4-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,16 (м, 5H), 4,38 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 6,80 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,83 (шир.с, 2H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, 8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 294

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,09-4,17 (м, 5H), 4,37 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 6,80-6,87 (м, 5H), 7,09 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 411 (MNa⁺)

Пример 295

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,10-4,20 (м, 5H), 4,39 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,81-6,87 (м, 3H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 296

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 297

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 298

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-3-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-3-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 299

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,4,6-триметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4,6-триметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 439 (MNa⁺)

Пример 300

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-фтор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-фтор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 429 (MNa⁺)

Пример 301

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2-бром-4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-бром-4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 489 (MNa⁺)

Пример 302

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2-ацетил-4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-ацетил-4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 473 (MNa⁺)

Пример 303

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,5-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,5-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 304

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2,5-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,5-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 305

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[2-фтор-5-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-5-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 483 (MNa⁺)

Пример 306

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[5-фтор-2-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 5-фтор-2-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f) и примере 289g).

МС m/e (ESI) 483 (MNa⁺)

Пример 307

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,4-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 307а)

Этиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-(3-(S)-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты

Используя (S)-глицидилнозилат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е).

Пример получения 307b)

Этиловый эфир 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты

Используя этиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-(3-(S)-оксиланилметоксифенил)пропановой кислоты, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289f).

Пример 307с)

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя этиловый эфир 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 289g).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 308

3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 458 (MNa⁺)

Пример 309

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-диметилгидроксифенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,57 (с, 6H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,21 (м, 5H), 4,39 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,80-6,88 (м, 4H), 7,05-7,07 (м, 1H), 7,12 (т, J=2,4 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=7,6, 8,0 Гц, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H)

МС m/e (ESI) 453 (MNa⁺)

Пример 310

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,08-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=4,8 Гц, 1H), 6,80-6,89 (м, 4H), 7,20-7,26 (м, 4H)

МС m/e (ESI) 431 (MNa⁺)

Пример 311

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[3,4-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=6,0, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,09-4,16 (м, 5H), 4,37 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 6,78-6,84 (м, 3H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (д, 8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 312

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,4Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4Гц, 1H), 4,09-4,17 (м, 5H), 4,37 (септ, J=5,2Гц, 1H), 6,80-6,88 (м, 5H), 7,09 (д, J=8,4Гц, 2H), 7,21 (дд, J=7,6, 9,2Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 411 (MNa⁺)

Пример 313

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,09-4,20 (м, 5H), 4,39 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80-6,87 (м, 3H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,0, 8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 314

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-бромфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бромфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,6, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,08-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=4,8 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 4H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 475 (MNa⁺)

Пример 315

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-этилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,59 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,10-4,17 (м, 5H), 4,38 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,83 (т, J=6,8 Гц, 2H), 6,86 (д, J=8,4 Гц, 3H), 7,12 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (дд, J=7,2, 9,2 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 316

3-(3-{2(S)-Гидрокси-3-[4-хлор-3-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,08-4,16 (м, 5H), 4,37 (септ, J=5,2 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=2,8, 8,8 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 3H), 6,87 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,19-7,24 (м, 2H)

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 317

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[3-хлор-4-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлор-4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,07-4,16 (м, 5H), 4,37 (септ, J=4,8 Гц, 1H), 6,77-6,84 (м, 3H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (дд, J=3,2, 6,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=7,6, 9,2 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 318

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 319

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 320

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-хлор-3-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-3-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 321

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-ацетил-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-ацетил-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 453 (MNa⁺)

Пример 322

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,4,6-триметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4,6-триметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 439 (MNa⁺)

Пример 323

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[4-фтор-2-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-фтор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 429 (MNa⁺)

Пример 324

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2-бром-4-метилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-бром-4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 489 (MNa⁺)

Пример 325

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2-ацетил-4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-ацетил-4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 473 (MNa⁺)

Пример 326

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,5-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,5-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 327

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2,5-дихлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,5-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 328

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[2-фтор-5-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-5-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 483 (MNa⁺)

Пример 329

3-(3-{2(R)-Гидрокси-3-[5-фтор-2-трифторметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 5-фтор-2-трифторметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 307c).

МС m/e (ESI) 483 (MNa⁺)

Пример 330

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

174 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты (пример получения 289е)) растворяли в 5 мл дихлорметана и смесь охлаждали до -78°С. К раствору добавляли 0,15 мл трифторида (диэтиламино)серы и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 79 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты во фракции гексан-этилацетат (7:1 → 5:1). Полученный продукт растворяли в 4 мл этанола и 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,5 мл 1 н. гидроксида лития и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 61 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1 → 1:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,28-4,39 (м, 4H), 5,18 (дт, J=4,0, 46,8 Гц, 1H), 6,82-6,92 (м, 4H), 7,19-7,29 (м, 3H)

МС m/e (ESI) 467 (MNa⁺)

Пример 331

3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 329.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (д, J=4,8 Гц, 2H), 5,14 (дсепт, J=4,8, 47,2 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 5H), 7,20-7,26 (м, 3H)

МС m/e (ESI) 433 (MNa⁺)

Пример 332

3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (т, J=4,8 Гц, 2H), 5,13 (дсепт, J=4,8, 46,8 Гц, 1H), 6,79-6,84 (м, 3H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 467 (MNa⁺)

Пример 333

3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,57 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,28-4,50 (м, 4H), 5,20 (дсепт, J=4,4, 46,4 Гц, 1H), 6,80-6,85 (м, 2H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (дт, J=0,8, 7,6 Гц, 1H), 7,49-7,64 (м, 2H)

МС m/e (ESI) 458 (MNa⁺)

Пример 334

3-{3-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 13,6 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,21-4,35 (м, 4H), 5,16 (дсепт, J=4,4, 47,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80-6,84 (м, 2H), 6,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,93-6,97 (м, 2H), 7,22 (дт, J=0,6, 7,6 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 458 (MNa⁺)

Пример 335

3-{3-[3-(4-Хлор-2-метилфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 289е) и примере 330.

МС m/e (ESI) 447 (MNa⁺)

Пример 336

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

174 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты (пример получения 307b)) растворяли в 5 мл дихлорметана и смесь охлаждали до -78°С. К раствору добавляли 0,15 мл трифторида (диэтиламино)серы и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 87 мг этилового эфира 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты во фракции гексан-этилацетат (7:1 → 5:1). Полученный продукт растворяли в 4 мл этанола и 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 0,5 мл 1 н. гидроксида лития и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 83 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1 → 1:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,92 (дд, J=7,6, 13,6 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 13,6 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,29-4,39 (м, 4H), 5,18 (дт, J=4,4, 46,8 Гц, 1H), 6,82-6,92 (м, 4H), 7,18-7,26 (м, 3H)

МС m/e (ESI) 467 (MNa⁺)

Пример 337

3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,55 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (д, J=4,8 Гц, 2H), 5,11 (дсепт, J=4,8, 47,4 Гц, 1H), 6,80-6,90 (м, 5H), 7,20-7,26 (м, 3H)

МС m/e (ESI) 433 (MNa⁺)

Пример 338

3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,56 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,14 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,26 (д, J=4,4 Гц, 2H), 4,31 (т, J=4,4 Гц, 2H), 5,13 (дсепт, J=4,8, 47,2 Гц, 1H), 6,79-6,85 (м, 3H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,23 (дт, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 467 (MNa⁺)

Пример 339

3-{3-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 13,2 Гц, 1H), 3,57 (септ, J=4,0 Гц, 1H), 4,15 (шир., 1H), 4,29-4,50 (м, 4H), 5,20 (дсепт, J=4,4, 46,4 Гц, 1H), 6,81-6,85 (м, 2H), 6,88 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,22 (дт, J=8,0, 9,2 Гц, 1H), 7,50-7,54 (м, 2H)

МС m/e (ESI) 458 (MNa⁺)

Пример 340

3-{3-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,91 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,24-4,35 (м, 4H), 5,16 (дсепт, J=4,8, 47,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81-6,89 (м, 3H), 6,93-6,97 (м, 2Н), 7,22 (дт, J=7,6, 8,8 Гц, 1Н)

МС m/е (ESI) 458 (MNa⁺)

Пример 341

3-{3-[3-(4-Хлор-2-метилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 307b) и примере 336.

МС m/е (ESI) 447 (MNa⁺)

Пример 342

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Пример получения 342а)

трет-Бутиловый эфир {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1(R)-гидрокси-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты

Раствор 15,3 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолидин-2-она в толуоле (250 мл) охлаждали до -75°С и добавляли 9,0 мл триэтиламина. Добавляли по каплям 55 мл дибутилбортрифталата (1М раствор в дихлорметане) с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала -70°С. По окончании добавления по каплям смесь перемешивали 50 минут и затем температуру реакционной массы повышали до 0°С. Смесь перемешивали еще 50 минут и опять охлаждали до -75°С. К полученному реакционному раствору под слой жидкости добавляли раствор, содержащий 9,6 г трет-бутил N-(3-формилбензил)карбамата в дихлорметане (40 мл) и смесь перемешивали при -75°С в течение 30 минут. Затем температуру поднимали до 0°С за примерно 1 час, по 10°С за 10 минут. Температуру постепенно повышали до комнатной и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вливали в смешанный раствор 200 мл метанола, 200 мл буфера с рН 7 (смесь гидрофосфат динатрия-лимонная кислота) и 60 мл пероксида водорода (30% водный раствор) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 19,2 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (1:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,12 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,19 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,44 (с, 9H), 2,75 (дд, J=10,0, 13,6 Гц, 1H), 3,25 (дд, J=2,4, 13,6 Гц, 1H), 3,65 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,72 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,02 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,29 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,37-4,43 (м, 1H), 4,85 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,91 (м, 1H), 5,43 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,12-7,73 (м, 8H), 7,63 (с, 1H)

Пример получения 342b)

трет-Бутиловый эфир {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты

19,2 г трет-Бутилового эфира {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1(R)-гидрокси-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты растворяли в 100 мл пиридина и добавляли по каплям 4,35 мл метансульфонилхлорида при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 2 часов при охлаждении льдом и в течение 3 часов при комнатной температуре реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали растворитель с получением 1(R)-(3-аминометилфенил)-3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил-2(S)-изопропокси-3-оксопропилового эфира метансульфоновой кислоты. Полученный продукт растворяли в 500 мл этанола, добавляли 10 г 10% палладия на угле и 5 г ацетата калия и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 15,3 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества во фракции гексан-этилацетат (2:1 → 3:2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,45 (с, 9H), 2,78 (дд, J=9,6, 13,6 Гц, 1H), 2,93-2,98 (м, 2H), 3,30 (дд, J=2,4, 13,2 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,87-4,01 (м, 1H), 4,08-4,12 (м, 1H), 4,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,52-4,59 (м, 1H), 4,80-4,88 (м, 1H), 5,34-5,40 (м, 1H), 7,12-7,35 (м, 9H)

Пример получения 342с)

Метиловый эфир 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты

15,3 г трет-бутилового эфира {3-[3-(4(S)-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2(S)-изопропокси-3-оксопропил]бензил}карбаминовой кислоты растворяли в 300 мл тетрагидрофурана, добавляли последовательно 15 мл 30% водного раствора пероксида водорода и 75 мл 1 н. водного раствора гидроксида лития при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор обрабатывали водой, экстрагировали дихлорметаном и водный слой подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой. Смесь экстрагировали (3 раза) этилацетатом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 16,68 г 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты. Полученный продукт растворяли в 100 мл N,N-диметилформамида, добавляли последовательно 7 г гидрокарбоната калия и 3,5 мл йодметана и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 8,58 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества во фракции гексан-этилацетат (4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,92 (дд, J=9,2, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,06 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,29 (шир.д, J=6,0 Гц, 2H), 4,80 (шир., 1H), 7,13-7,15 (м, 3H), 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1H)

Пример получения 342d)

Метиловый эфир 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты

234 мг Метилового эфира 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты растворяли в 10 мл 1,4-диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали и остаток обрабатывали 320 мг 4-трифторметилбензилбромида, 500 мг тетрабутиламмониййодида и 650 мг карбоната цезия и растворяли в 7 мл N,N-диметилформамида. Добавляя понемногу сухой лед, раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор растворяли в этилацетате и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 173 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).

Пример 342е)

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

173 мг Метилового эфира 2(S)-изопропокси-3-{3-[(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановой кислоты растворяли в 4 мл этанола, добавляли 1 мл 1 н. гидроксида лития и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 168 мг указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,95 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=2,4, 13,6 Гц, 1H), 3,54 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,13 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,12 (шир., 1H), 5,19 (с, 2H), 7,15-7,19 (м, 3H), 7,25-7,27 (м, 1H), 7,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,62 (т, J=8,0 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 462 (MNa⁺)

Пример 343

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 3-трифторметилбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,4 Гц, 2H), 5,13 (шир., 1H), 5,19 (с, 2H), 7,11-7,18 (м, 3H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,48 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,53-7,64 (м, 2H)

МС m/e (ESI) 462 (MNa⁺)

Пример 344

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-хлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 4-хлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,07 (шир., 1H), 5,09 (с, 2H), 7,11-7,18 (м, 3H), 7,24-7,34 (м, 5H)

МС m/e (ESI) 428 (MNa⁺)

Пример 345

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 4-трифторметоксибензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,09 (шир., 1H), 5,13 (с, 2H), 7,12-7,18 (м, 3H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,40 (д, J=8,0 Гц, 2H)

МС m/e (ESI) 478 (MNa⁺)

Пример 346

3-(3-{[4-(1-Гидрокси-1-метилэтил)бензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-гидрокси-1-метилэтилбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,58 (с, 6H), 2,93 (дд, J=7,2, 12,8 Гц, 1H), 3,06-3,12 (м, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,37 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,07 (шир., 1H), 5,13 (с, 2H), 7,14-7,17 (м, 3H), 7,24-7,27 (м, 1H), 7,35 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,49 (д, J=8,0 Гц, 2H)

МС m/e (ESI) 452 (MNa⁺)

Пример 347

3-{3-[(2,5-Дихлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 347а)

Метиловый эфир 3-(3-аминометилфенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты

1,034 г Метилового эфира 3-[3-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил)]-2(S)-изопропоксипропионовой кислоты растворяли в 20 мл гидрохлорида 1,4-диоксана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, остаток растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 653 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Пример 347b)

3-{3-[(2,5-Дихлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

305 мг Метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты растворяли в 3 мл дихлорметана и добавляли при охлаждении льдом раствор 0,05 мл пиридина и 180 мг трифосгена в дихлорметане (4 мл). Добавляли 0,5 мл триэтиламина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Раствор фильтровали и разбавляли до общего количества 5 мл. К полученным 0,5 мл раствора (содержащего около 13 мг изоцианата метилового эфира 3-(3-аминометилфенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты) добавляли 20 мг 2,5-дихлорбензилового спирта. Реакционный раствор концентрировали, добавляли 0,4 мл тетрагидрофурана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 0,5 мл этанола и 0,1 мл 1 н. гидроксида натрия и продолжали перемешивание в течение ночи. Реакционный раствор подкисляли 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Концентрировали растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 10,27 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 462 (MNa⁺)

Пример 348

3-(3-{[3,5-Дихлорбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,5-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 462 (MNa⁺)

Пример 349

3-(3-{[3,4-Дифторбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дифторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 432 (MNa⁺)

Пример 350

3-(3-{[4-Метилбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,05 (шир., 1H), 5,09 (с, 2H), 7,14-7,18 (м, 5H), 7,23-7,28 (м, 3H)

МС m/e (ESI) 408 (MNa⁺)

Пример 351

3-(3-{[4-Этилбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,65 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,93 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,05 (шир., 1H), 5,10 (с, 2H), 7,14-7,21 (м, 5H), 7,23-7,31 (м, 3H)

МС m/e (ESI) 422 (MNa⁺)

Пример 352

3-(3-{[3,4-Диметилбензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-диметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,26 (с, 6H), 2,93 (дд, J=8,0, 13,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,36 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,07 (шир.с, 3H), 7,09-7,18 (м, 6H), 7,26-7,28 (м, 1H)

МС m/e (ESI) 422 (MNa⁺)

Пример 353

3-(3-{[4-Этоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 438 (MNa⁺)

Пример 354

3-(3-{[3-Трифторметоксибензилоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1H), 3,53 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,13 (шир.с, 1H), 5,15 (с, 2H), 7,14-7,20 (м, 4H), 7,21-7,30 (м, 3H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 478 (MNa⁺)

Пример 355

3-{3-[(Бензо(1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя пиперониловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=3,6, 14,0 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,11 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,36 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,03 (с, 3H), 5,96 (с, 2H), 6,76-6,89 (м, 3H), 7,12-7,18 (м, 3H), 7, 23-7,28 (м, 1H)

МС m/e (ESI) 438 (MNa⁺)

Пример 356

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(6-метилпиридин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя (6-метилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 409 (MNa⁺)

Пример 357

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(6-метилпиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя (6-метилпиридин-3-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 409 (MNa⁺)

Пример 358

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя (4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 453 (MNa⁺)

Пример 359

3-{3-[(6-трет-Бутоксикарбониламинопиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя трет-бутиловый эфир (5-гидроксиметилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 510 (MNa⁺)

Пример 360

3-{3-[(6-Аминопиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

3-{3-[(6-трет-Бутоксикарбониламинопиридин-3-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановую кислоту растворяли в трифторуксусной кислоте и смесь концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 510 (MNa⁺)

Пример 361

3-{3-[(1Н-Бензимидазол-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя (1Н-бензимидазол-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 434 (MNa⁺)

Пример 362

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(3-метил-3Н-бензимидазол-5-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя (3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 449 (MNa⁺)

Пример 363

3-(3-{[2-(4-Хлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 442 (MNa⁺)

Пример 364

3-(3-{[2-(3-Хлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлор-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 442 (MNa⁺)

Пример 365

3-(3-{[2-(4-Бромфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бром-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 486 (MNa⁺)

Пример 366

3-(3-{[2-(2,4-Дихлорфенил)этоксикарбониламино]метил}фенил)-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлор-2-фенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 476 (MNa⁺)

Пример 367

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(хинолин-2-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя хинолин-2-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 368

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(хинолин-4-илметоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя хинолин-4-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 369

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-пропоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 452 (MNa⁺)

Пример 370

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-изопропоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 452 (MNa⁺)

Пример 371

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(2-хлор-4-пропоксибензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 2-хлор-4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 486 (MNa⁺)

Пример 372

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-изопропилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 4-изопропилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 436 (MNa⁺)

Пример 373

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-бутилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 4-бутилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 450 (MNa⁺)

Пример 374

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(2-фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 2-фтор-4-трифторметиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 480 (MNa⁺)

Пример 375

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(3-фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 3-фтор-4-трифторметиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 480 (MNa⁺)

Пример 376

2(S)-Изопропокси-3-{3-[(4-фтор-3-трифторметилбензилоксикарбониламино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя 4-фтор-3-трифторметиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 347b).

МС m/e (ESI) 480 (MNa⁺)

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 377

3-[(4-Этокси-3-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 377а)

Этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

400 мг Гидрида натрия суспендировали в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли при охлаждении льдом 15 мл раствора 2,8 г диэтил 2-изопропоксифосфоноацетата в тетрагидрофуране. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и добавляли 25 мл раствора 2,4 г 3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксибензальдегида в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционный раствор обрабатывали 1 н. хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксифенил]-2-изопропокси-2-пропеноата во фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем полученный этил (E,Z)-3-[3-({[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]окси}метил)-4-этоксифенил]-2-изопропокси-2-пропеноат растворяли в 25 мл тетрагидрофурана и к полученному раствору добавляли 10 мл тетрабутиламмонийфторида (1М раствор в тетрагидрофуране). После перемешивания при комнатной температуре в течение 7 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Затем полученный неочищенный продукт растворяли в 25 мл этанола, смесь обрабатывали 0,40 г родия на оксиде алюминия и перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель, после чего остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 0,96 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (3:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,87 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,14-4,20 (м, 2H), 4,66 (с, 2H), 6,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H)

Пример получения 377b)

3-[(4-Этокси-3-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 378

3-[(4-Этокси-3-п-толилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 379

3-{[4-Этокси-3-(4-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 380

3-{[3-(4-Хлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 381

3-{[3-(2,4-Дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 382

3-({4-Этокси-3-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 383

3-{[3-(2,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 462 (МН⁺)

Пример 384

3-{[3-(4-Диметиламинофенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-диметиламинофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 445 (МН⁺)

Пример 385

3-{[3-(3,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 462 (МН⁺)

Пример 386

3-({3-[5-(Бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил-4-этокси}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-(метилендиокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 387

3-{[3-(2,4-Дифторфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 438 (МН⁺)

Пример 388

3-{[4-Этокси-3-(3-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 432 (МН⁺)

Пример 389

3-{[3-(3-Хлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 390

3-{[4-Этокси-3-(4-этоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-этоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 391

3-({4-Этокси-3-[4-(трифторметокси)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-(трифторметокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 486 (МН⁺)

Пример 392

3-{[4-Этокси-3-(4-фторфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-фторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 420 (МН⁺)

Пример 393

3-{[3-(4-Цианофенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-цианофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 427 (МН⁺)

Пример 394

3-({4-Этокси-3-[3-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 395

3-{4-Этокси-3-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 395а)

2-(2-Этоксифенил)этанол

4,4 г 2-Гидроксифенетилового спирта растворяли в 80 мл N,N-диметилформамида и добавляли 15,3 г этилйодида и 4,7 г карбоната калия. После перемешивания при 70°С в течение ночи раствор разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения во фракции гексан-этилацетат (4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,43 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,92 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,85 (шир., 2H), 4,05 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 6,85-6,91 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 1H)

Пример получения 395b)

3-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил]-4-этоксибензальдегид

Используя 2-(2-этоксифенил)этанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 127а) и затем в примере получения 127b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,00 (с, 6H), 0,88 (с, 9H), 1,48 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,92 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,83 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,15 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H)

Пример получения 395с)

Этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

Используя 3-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]-4-этоксибензальдегид и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,41 (т, J=6,8 Гц, 3H), 2,86 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,92 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,82 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,99-4,05 (м, 3H), 4,14-4,20 (м, 2H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04-7,07 (м, 2H)

Пример получения 395d)

3-{4-Этокси-3-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 396

3-(4-Этокси-3-{2-[(4-метоксифенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 446 (МН⁺)

Пример 397

3-(3-{2-[(4-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 398

3-(3-{2-[(2,4-Дихлорфенил)карбамоилокси]этил}-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 399

3-[4-Этокси-3-(2-{[4-(трифторметил)фенил]карбамоилокси}этил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 400

3-(3-{2-[(3-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-этокси-3-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 450 (МН⁺)

Пример 401

2-Изопропокси-3-[(4-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]пропановая кислота

Пример получения 401а)

4-(трет-Бутилдиметилсилилоксиметил)бензальдегид

Используя 4-бромбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,12 (с, 6H), 0,96 (с, 9H), 4, 82 (с, 2H), 7,49 (д, J=8,0Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,88 (с, 1H)

Пример получения 401b)

Этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

Используя 4-(трет-бутилдиметилсилилоксиметил)бензальдегид и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,94 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 3,01 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,15-4,23 (м, 2H), 4,67 (с, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 2H)

Пример получения 401с)

2-Изопропокси-3-[(4-фенилкарбамоилоксиметил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 358 (МН⁺)

Пример 402

2-Изопропокси-3-{[4-(4-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 388 (МН⁺)

Пример 403

3-{[4-(4-Хлорфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 392 (МН⁺)

Пример 404

3-{[4-(2,4-Дихлорфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 405

2-Изопропокси-3-({4-[4-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 406

3-{[4-(3-Хлорфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 392 (МН⁺)

Пример 407

3-{[4-(2,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 418 (МН⁺)

Пример 408

3-{[4-(4-Диметиламинофенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-диметиламинофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 401 (МН⁺)

Пример 409

3-{[4-(3,4-Диметоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-диметоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 418 (МН⁺)

Пример 410

3-({4-[5-(Бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3,4-(метилендиокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 411

3-{[4-(2,4-Дифторфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 394 (МН⁺)

Пример 412

2-Изопропокси-3-{[4-(3-метоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 388 (МН⁺)

Пример 413

2-Изопропокси-3-[(4-п-толилкарбамоилоксиметил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 414

3-{[4-(4-Этоксифенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-этоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 415

2-Изопропокси-3-({4-[4-(трифторметокси)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-(трифторметокси)фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 442 (МН⁺)

Пример 416

3-{[4-(4-Фторфенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-фторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 376 (МН⁺)

Пример 417

3-{[4-(4-Цианофенил)карбамоилоксиметил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-цианофенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 383 (МН⁺)

Пример 418

2-Изопропокси-3-({4-[3-(трифторметил)фенил]карбамоилоксиметил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-м-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 419

2-Изопропокси-3-{4-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}пропановая кислота

Пример получения 419а)

4-[2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил]бензальдегид

Используя 4-бромфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,00 (с, 6H), 0,89 (с, 9H), 2,94 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,89 (т, J=6,8 Гц, 2H), 7,42 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,88 (с, 1H)

Пример получения 419b)

Этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат

Используя 4-[2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил]бензальдегид и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=5,2, 14,0 Гц, 1H), 3,51 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,04 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 4,12-4,20 (м, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H)

Пример получения 419с)

2-Изопропокси-3-{4-[2-(фенилкарбамоилокси)этил]фенил}пропановая кислота

Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и фенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 420

2-Изопропокси-3-(4-{2-[(4-метоксифенил)карбамоилокси]этил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 421

3-(4-{2-[(4-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 422

3-(4-{2-[(2,4-Дихлорфенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 423

2-Изопропокси-3-[4-(2-{[4-(трифторметил)фенил]карбамоилокси}этил)фенил]пропановая кислота

Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и α,α,α-трифтор-п-толилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 424

3-(4-{2-[(3-Хлорфенил)карбамоилокси]этил}фенил)-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[4-(2-гидроксиэтил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 158.

МС m/e (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 425

3-{4-[({[(4-Хлорбензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 425а)

трет-Бутил N-(4-формилбензил)карбамат

Используя гидрохлорид 4-бромбензиламина, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 148а) и затем в примере получения 148b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,47 (с, 9H), 4,40 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,95 (шир., 1H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,85 (д, J=8,0 Гц, 2H), 10,00 (с, 1H)

Пример получения 425b)

Этил 3-(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноат

Используя трет-бутил N-(4-формилбензил)карбамат и триэтил 2-изопропоксифосфоноацетат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 46а) и затем в примере получения 46b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,46 (с, 9H), 2,92 (дд, J=8,4, 14,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=4,8, 14,0 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=4,8, 8,4 Гц, 1H), 4,15-4,20 (м, 2H), 4,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,80 (шир., 1H), 7,17-7,18 (м, 4H)

Пример 425с)

3-{4-[({[(4-Хлорбензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

1,6 г Этил 3-(4-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}фенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 10 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа раствор концентрировали с получением 1,4 г гидрохлорида этил 3-(4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата. Затем 25 мг полученного хлорида этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 0,8 мл N,N-диметилформамида, который был насыщен диоксидом углерода путем добавления сухого льда, добавляли 65 мг карбоната цезия и 74 мг тетрабутиламмониййодида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем добавляли 41 мг 4-хлорбензилбромида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Концентрировали растворитель и остаток обрабатывали 1,0 мл этанола и 0,2 мл 5 н. гидроксида натрия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем раствор нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и удаляли растворитель. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 9,27 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/е (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 426

3-{4-[({[(2,4-Дихлорбензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя гидрохлорид этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и 2,4-дихлорбензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 425 с).

МС m/е (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 427

2-Изопропокси 3-(4-{[({[(4-трифторметил)бензил]окси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя гидрохлорид этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и 4-(трифторметил)бензилбромид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 425 с).

МС m/е (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 428

2-Изопропокси 3-{4-[({[(4-метоксибензил)окси]карбонил}амино)метил]фенил}пропановая кислота

Используя гидрохлорид этил 3-[4-(аммониометил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и 4-метоксибензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 425 с).

МС m/е (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 429

3-{4-[({[(4-Хлорбензил)карбамоилокси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

0,60 г Этил 3-[(4-гидроксиметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата растворяли в 5 мл диметоксиэтана и добавляли при охлаждении льдом 0,17 мл трибромида фосфора. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, разбавляли эфиром и последовательно промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки органического слоя над безводным сульфатом магния выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 0,51 г этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата из фракции гексан-этилацетат (4:1). Затем растворяли 11 мг 4-хлорбензиламина в 0,5 мл N,N-диметилформамида, предварительно насыщенного диоксидом углерода путем добавления сухого льда, добавляли 33 мг карбоната цезия и 37 мг тетрабутиламмониййодида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли 25 мг ранее полученного этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноата и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Концентрировали растворитель и остаток обрабатывали 1,0 мл этанола и 0,2 мл 5 н. гидроксида натрия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Раствор нейтрализовали 2 н. хлористоводородной кислотой, затем экстрагировали этилацетатом. Удаляли растворитель и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением 4,08 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 406 (МН⁺)

Пример 430

3-{4-[({[(2,4-Дихлорбензил)карбамоилокси]карбонил}амино)метил]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 2,4-дихлорбензиламин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 429.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 431

2-Изопропокси-3-(4-{[({[(4-трифторметил)бензил]карбамоилокси}карбонил)амино]метил}фенил)пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-трифторметилбензиламин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 429.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 432

2-Изопропокси-3-{4-[({[(4-метоксибензил)карбамоилокси]карбонил}амино)метил]фенил}

пропановая кислота

Используя этил 3-[(4-бромметил)фенил]-2-изопропоксипропаноат и 4-метоксибензиламин, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 429.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 433

а) Этил 2-изопропокси-3-(4-метокси-3-нитрофенил)-2-пропаноат

1,5 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и добавляли при охлаждении льдом 0,22 г 60% гидрида натрия. После перемешивания реакционного раствора при охлаждении льдом в течение 20 минут добавляли 0,88 г 4-метокси-3-нитробензальдегида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония и экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,85 г указанного в заголовке соединения из фракции гексан-этилацетат (9:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,17+1,37 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,27+1,31 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,94+3,98 (с, 3H), 4,17+4,28 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,10+6,88 (с, 1H), 7,00+7,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40+7,91 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,75+8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H)

b) Этил 3-(3-амино-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат

0,85 г Этил 2-изопропокси-3-(4-метокси-3-нитрофенил)-2-пропаноата растворяли в 15 мл этанола, добавляли 0,3 г 10% палладия на угле и смесь перемешивали в течение 4 часов в атмосфере водорода. Отфильтровывали катализатор, выпаривали растворитель и затем остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 0,72 г указанного в заголовке соединения из фракции гексан-этилацетат (6:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,00 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,60 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 1H)

с) 3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)ацетиламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

30 мг Этил 3-(3-амино-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата и 20 мг 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты растворяли в 0,5 мл тетрагидрофурана, добавляли 30 мг карбонилдиимидазола и 0,05 мл триэтиламина и смесь перемешивали при 50°С в течение 4 часов. Затем реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и органический слой концентрировали. Остаток растворяли в 0,6 мл этанола, добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор нейтрализовали разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали и остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и элюирующего растворителя в виде смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота, получая 3,4 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,11 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,86 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,05 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,53 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 4,09 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,55 (с, 2H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,18 (м, 1H), 7,38 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,24 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,19(с,1H)

Пример 434

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)ацетиламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 444 (МН⁺)

Пример 435

2-Изопропокси-3-{4-метокси-3-[2-(4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенил}пропановая кислота

Используя 4-трифторметилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 478 (MNa⁺)

Пример 436

а) Этил-3-(3-аминофенил)-2-изопропоксипропаноат

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,86 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 4,03 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=8,0 Гц, 1H)

b) 2-Изопропокси-3-[3-(2-п-толилоксиацетиламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-метилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 372 (МН⁺)

Пример 437

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)ацетиламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 438

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)ацетиламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 436 (MNa⁺)

Пример 439

2-Изопропокси-3-{3-[2-(4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенил}пропановая кислота

Используя 4-трифторметилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 448 (MNa⁺)

Пример 440

а) Этил 3-(3-амино-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноат

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,40 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 4,00 (м, 3H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,55 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 1H)

b) 3-{3-[2-(2-Хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 441

3-{3-[2-(3-Хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 442

3-{3-[2-(4-Хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 436 (МН⁺)

Пример 443

3-[4-Этокси-3-(2-п-толилоксиацетиламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 444

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 445

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 458 (МН⁺)

Пример 446

3-{4-Этокси-3-[2-(4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметилфеноксиуксусную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 492 (MNa⁺)

Пример 447

а) 2-(2,4-Дихлорфенокси)пропановая кислота

1 г 2,4-Дихлорфенола растворяли в 15 мл N,N-диметилформамида, добавляли при охлаждении льдом 0,27 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к смеси 1,1 мл этил α-бромпропионата и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение еще 1 часа. К реакционному раствору добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, выпаривали фракцию, элюированную смесью н-гексан-этилацетат (50:1), и остаток растворяли в этаноле. К полученному раствору добавляли 6,5 мл 5 н. гидроксида натрия. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали и добавляли воду. Затем смесь подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70 (д, J=6,0 Гц, 3H), 4,77 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,0 Гц, 1H)

b) 3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)пропиониламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 492 (MNa⁺)

Пример 448

а) 2-(4-трет-Бутилфенокси)пропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 445а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,19 (с, 9H), 1,64 (д, J=6,0 Гц, 3H), 4,77 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,0 Гц, 2H)

b) 3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)пропиониламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 458 (МН⁺)

Пример 449

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)пропиониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,64 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,88 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,07 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,49 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,74 (кв, J=6,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 1H), 7,38-7,43 (м, 2H), 8,48 (с, 1H)

МС m/e (ESI) 462 (MNa⁺)

Пример 450

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)пропиониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 450 (MNa⁺)

Пример 451

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)пропиониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 506 (MNa⁺)

Пример 452

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)пропиониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 433с).

МС m/e (ESI) 472 (МН⁺)

Пример 453

а) 3-(2,4-Дихлорфенокси)дигидрофуран-2-он

1 г 2,4-Дихлорфенола растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида, добавляли при охлаждении льдом 0,27 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли к смеси 0,7 мл этил-α-бром-β-бутиролактона, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 1 часа. Реакционный раствор разбавляли водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 1 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,61 (м, 1H), 2,72 (м, 1H), 4,34 (м, 1H), 4,56 (м, 1H), 4,86 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,20 (м, 2H), 7,38 (м, 1H)

b) 3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-гидроксибутириламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

20 мг 3-(2,4-Дихлорфенокси)дигидрофуран-2-она и 30 мг этил 3-(3-аминофенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 1 мл толуола и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. После удаления растворителя в токе азота остаток растворяли в 0,6 мл этанола, добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли 2 мл воды, добавляли 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 6,8 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,05 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,30 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,95 (м, 2H), 3,11 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,58 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,87-3,95 (м, 2H), 4,16 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,38 (м, 1H), 7,44 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,61 (с, 1H)

МС m/e (ESI) 470 (MH⁺)

Пример 454

а) 3-(4-трет-Бутилфенокси)дигидрофуран-2-он

Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,46 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 4,36 (м, 1H), 4,51 (м, 1H), 4,92 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H)

b) 3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)-4-гидроксибутириламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453b).

МС m/e (ESI) 458 (МН⁺)

Пример 455

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенокси)-4-гидроксибутириламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453.

МС m/e (ESI) 514 (МН⁺)

Пример 456

3-{3-[2-(4-трет-Бутилфенокси)-4-гидроксибутириламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 453.

МС m/e (ESI) 502 (МН⁺)

Пример 457

а) Этил 3-(3-изоцианато-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноат

0,13 г ди-трет-Бутилдикарбоната растворяли в 2,5 мл ацетонитрила, добавляли раствор, содержащий 60 мг 4-диметиламинопиридина и 0,12 г этил 3-(3-амино-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата в ацетонитриле и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакционный раствор охлаждали на льду, добавляли 0,73 мл 40% раствора серной кислоты в ацетонитриле и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 минут, после чего смесь экстрагировали гексаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель с получением 28 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,4, 6,4 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,97 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H)

b) 3-[3-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-4-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

14 мг Этил 3-(3-изоцианато-4-метоксифенил)-2-изопропоксипропаноата растворяли в 1 мл тетрагидрофурана, добавляли 10 мг 2,4-дихлорбензилового спирта и 5 мкл пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в токе азота, остаток растворяли в 0,6 мл этанола, добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли 1 мл воды, добавляли 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 3,1 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 478 (MNa⁺)

Пример 458

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенил)этоксикарбониламино]-4-метоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 457b).

МС m/e (ESI) 492 (MNa⁺)

Пример 459

3-[3-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

25 мг ди-трет-Бутилдикарбоната растворяли в 0,5 мл ацетонитрила, добавляли раствор 10 мг 4-диметиламинопиридина и 25 мг этил 3-(3-амино-4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноата в ацетонитриле и смесь перемешивали в течение 2 минут. Реакционный раствор обрабатывали 20 мг 4-хлорбензилового спирта, после чего перемешивали при 80°С в течение 2 часов. Растворитель удаляли в токе азота, остаток растворяли в 0,6 мл этанола и добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, добавляли 1 мл воды и 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и смеси вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюирующего растворителя, получая 19 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,42 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,56 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,11 (м, 3H), 5,17 (с, 2H), 6,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,25-7,38 (м, 5H)

МС m/e (ESI) 436 (MH⁺)

Пример 460

3-[4-Этокси-3-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,06 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,43 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,90 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,08 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,57 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,08 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,14 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,26 (с, 2H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 7,54 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H)

МС m/e (ESI) 470 (MH⁺)

Пример 461

3-[4-Этокси-3-(4-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 454 (MNa⁺)

Пример 462

3-[4-Этокси-3-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 508 (MNa⁺)

Пример 463

3-[3-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 492 (MNa⁺)

Пример 464

3-{3-[2-(4-Хлорфенил)этоксикарбониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 472 (MNa⁺)

Пример 465

3-{4-Этокси-3-[2-(4-метоксифенил)этоксикарбониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метоксифенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 468 (MNa⁺)

Пример 466

3-{3-[2-(2,4-Дихлорфенил)этоксикарбониламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 467

3-[3-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 470 (МН⁺)

Пример 468

3-[3-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 414 (MNa⁺)

Пример 469

2-Изопропокси-3-[3-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,93 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,56 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,15 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,69 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (м, 2H), 7,52 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H)

МС m/e (ESI) 448 (MNa⁺)

Пример 470

2-Изопропокси-3-[3-(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 448 (MNa⁺)

Пример 471

2-Изопропокси-3-[3-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 464 (MNa⁺)

Пример 472

3-[3-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 448 (MNa⁺)

Пример 473

3-[3-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 448 (MNa⁺)

Пример 474

3-{3-[2-(3-Хлорфенил)этоксикарбониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфенетиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 428 (MNa⁺)

Пример 475

3-{4-Этокси-[2-(6-метилпиридин-2-ил)этоксикарбониламино]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-(6-метилпиридин-2-ил)этанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 431 (МН⁺)

Пример 476

3-[4-Этокси-3-(6-метилпиридин-2-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя (6-метилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 417 (МН⁺)

Пример 477

3-[4-Этокси-3-(6-метилпиридин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя (6-метилпиридин-3-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 417 (МН⁺)

Пример 478

3-[4-Этокси-3-(хинолин-2-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя хинолин-2-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 453 (МН⁺)

Пример 479

3-[4-Этокси-3-(хинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя хинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 453 (МН⁺)

Пример 480

3-[4-Этокси-3-(хинолин-4-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя хинолин-4-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 453 (МН⁺)

Пример 481

3-[3-(2-Хлорхинолин-3-илметоксикарбониламино)-4-этоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлорхинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 487 (МН⁺)

Пример 482

3-[3-(2-Хлор-4-этоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлор-3-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 472 (MNa⁺)

Пример 483

3-[3-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 484

3-[3-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-фторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 432 (MNa⁺)

Пример 485

3-[3-(3-Бром-4-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-бром-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 488 (MNa⁺)

Пример 486

2-Изопропокси-3-[3-(4-метокси-3-метилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-метокси-3-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 424 (MNa⁺)

Пример 487

3-[3-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя (2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 422 (MNa⁺)

Пример 488

3-[3-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя бензо[1,3]диоксол-5-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 402 (МН⁺)

Пример 489

3-[3-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 424 (MNa⁺)

Пример 490

а) Этил 3-(5-амино-2-фторфенил)-2-изопропоксипропаноат

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,83 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0 Гц, 1H), 4,08 (дд, J=8,4, 4,8 Гц, 1H), 4,17 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,49 (м, 1H), 6,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 1H)

b) 3-[5-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 432 (MNa⁺)

Пример 491

3-[5-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 492

3-[5-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 493

3-[2-Фтор-5-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,97 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,60 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,20 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 6,70 (шир.с, 1H), 6,99 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,28 (м, 1H), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 2H)

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 494

3-[2-Фтор-5-(3-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 495

3-[2-Фтор-5-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 483 (MNa⁺)

Пример 496

3-[2-Фтор-5-(хинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя хинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 427 (МН⁺)

Пример 497

3-[5-(2-Хлорхинолин-3-илметоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлорхинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 461 (МН⁺)

Пример 498

3-[5-(2-Хлор-4-пропоксибензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлор-4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 490 (MNa⁺)

Пример 499

3-[2-Фтор-5-(2-фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 484 (MNa⁺)

Пример 500

3-[5-(3,4-Диметилбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-диметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 426 (MNa⁺)

Пример 501

3-[2-Фтор-5-(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя (4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 435 (МН⁺)

Пример 502

Трифторацетат 3-[5-(1Н-бензимидазол-2-илметоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановой кислоты

Используя 1Н-бензимидазол-2-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 459.

МС m/e (ESI) 416 (МН⁺)

Пример 503

3-[3-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

25 мг Трифосгена растворяли в 0,5 мл дихлорметана, добавляли 5 мкл пиридина и добавляли при охлаждении льдом раствор 20 мг этил 3-(3-аминофенил)-2-изопропоксипропаноата в дихлорметане и 50 мкл триэтиламина. После удаления нерастворимых веществ фильтрованием через слой ваты добавляли 15 мг 2-фтор-4-хлорбензилового спирта. Растворитель удаляли в токе азота и остаток растворяли в 0,6 мл этанола. Добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор обрабатывали 1 мл воды и 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты, затем экстрагировали этилацетатом. Органические слои отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием системы растворителей вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота, получая 1,4 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/e (ESI) 438 (MNa⁺)

Пример 504

2-Изопропокси-3-[3-(4-изопропоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 464 (MNa⁺)

Пример 505

2-Изопропокси-3-[3-(3-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 463 (MNa⁺)

Пример 506

3-[3-(4-Фтор-3-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-фтор-3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 507

3-[5-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)-2-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-фторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 450 (MNa⁺)

Пример 508

3-[2-Фтор-5-(4-изопропоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 456 (MNa⁺)

Пример 509

3-[2-Фтор-5-(4-пропоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 456 (MNa⁺)

Пример 510

3-[2-Фтор-5-(4-метилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 412 (MNa⁺)

Пример 511

3-[2-Фтор-5-(3-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 482 (MNa⁺)

Пример 512

а) Этил 3-(5-амино-2-метоксифенил)-2-изопропоксипропионат

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,84 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,52 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,76 (с, 3H), 4,15 (м, 3H), 6,54 (м, 2H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 1H)

b) 3-[5-(4-Хлор-2-фторбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-фторбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 440 (МН⁺)

Пример 513

3-[5-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 496 (MNa⁺)

Пример 514

2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 478 (MNa⁺)

Пример 515

2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(4-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 494 (MNa⁺)

Пример 516

2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(3-трифторметоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 3-трифторметоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 472 (МН⁺)

Пример 517

3-[5-(4-Этилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 438 (MNa⁺)

Пример 518

3-[5-(3,5-Диметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-диметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 438 (MNa⁺)

Пример 519

3-[5-(3-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 474 (МН⁺)

Пример 520

3-[5-(4-Фтор-3-трифторметилбензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-фтор-3-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 474 (МН⁺)

Пример 521

2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(4-пропоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 468 (MNa⁺)

Пример 522

2-Изопропокси-3-[5-(4-пропоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]пропановая кислота

Используя 4-изопропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 468 (MNa⁺)

Пример 523

3-[5-(2-Фтор-4-метоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 458 (MNa⁺)

Пример 524

3-[5-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 454 (MNa⁺)

Пример 525

3-[5-(4-Бутоксибензилоксикарбониламино)-2-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бутоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 482 (MNa⁺)

Пример 526

2-Изопропокси-3-[2-метокси-5-(3-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 3-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 440 (MNa⁺)

Пример 527

а) Этил 3-(4-аминофенил)-2-изопропоксипропионат

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,22 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,84 (м, 2H), 3,48 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,98 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 2H)

b) 3-[4-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 414 (MNa⁺)

Пример 528

2-Изопропокси-3-[4-(хинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя хинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 409 (МН⁺)

Пример 529

3-[4-(2-Хлорхинолин-3-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлорхинолин-3-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 443 (МН⁺)

Пример 530

3-[4-(2-Хлор-4-пропоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-хлор-4-пропоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 472 (MNa⁺)

Пример 531

3-[4-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/е (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 532

3-[4-(2-Фтор-4-хлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/е (ESI) 432 (MNa⁺)

Пример 533

3-[4-(3-Бром-4-метоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-бром-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/е (ESI) 488 (MNa⁺)

Пример 534

2-Изопропокси-3-[4-(4-метокси-3-метилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-метокси-3-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 424 (MNa⁺)

Пример 535

3-[4-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя (2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 422 (MNa⁺)

Пример 536

3-[4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя бензо[1,3]диоксол-5-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/е (ESI) 424 (MNa⁺)

Пример 537

3-[4-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/е (ESI) 424 (MNa⁺)

Пример 538

а) Этил 3-(4-амино-3-метоксифенил)-2-изопропоксипропионат

Указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах 433а) и 433b).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,14 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,25 (т, J=6,0 Гц, 3Н), 2,86 (м, 2Н), 3,48 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н), 3,98 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1Н), 4,16 (кв, J=6,0 Гц, 2Н), 6,65 (м, 2Н), 6,71 (шир.с, 1Н)

b) 3-[4-(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 456 (МН⁺)

Пример 539

2-Изопропокси-3-[3-метокси-4-(4-трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 456 (МН⁺)

Пример 540

3-[4-(2-Фтор-4-трифторметилбензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-фтор-4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 496 (MNa⁺)

Пример 541

3-[4-(4-Хлорбензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 462 (MNa⁺)

Пример 542

3-[4-(3-Бром-4-метоксибензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-бром-4-метоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 518 (MNa⁺)

Пример 543

2-Изопропокси-3-[3-метокси-4-(4-метокси-3-метилбензилоксикарбониламино)фенил]пропановая кислота

Используя 4-метокси-3-метилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 454 (MNa⁺)

Пример 544

3-[4-(2,3-Дигидробензофуран-5-илметоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя (2,3-дигидробензофуран-5-ил)метанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 452 (MNa⁺)

Пример 545

3-[4-(Бензо[1,3]диоксол-5-илметоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя бензо[1,3]диоксол-5-илметанол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 454 (MNa⁺)

Пример 546

3-[4-(4-Этоксибензилоксикарбониламино)-3-метоксифенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-этоксибензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 454 (MNa⁺)

Пример 547

3-[4-(2,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

МС m/e (ESI) 426 (МН⁺)

Пример 548

а) 2-Бром-4-диметоксиметил-1-фторбензол

5 г 3-Бром-4-фторбензальдегида растворяли в 40 мл метанола, добавляли 7,8 г триметил о-формиата и 0,42 г п-толуолсульфоновой кислоты и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали с получением 6,2 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (ДМДО-d₆) δ: 3,20 (с, 3H), 3,31 (с, 3H), 5,48 (с, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,65 (м, 1H)

b) 5-Диметоксиметил-2-фторбензальдегид

6,2 г 2-Бром-4-диметоксиметил-1-фторбензола растворяли в 65 мл тетрагидрофурана и раствор охлаждали до -60°С в токе газообразного азота. Добавляли по каплям 18 мл 1,6М раствора н-бутиллития в гексане и смесь перемешивали при -60°С в течение 1 часа. Добавляли 3,3 мл N-формилморфолина и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем охлаждали льдом и обрабатывали водой и раствором хлорида аммония, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 2,8 г указанного в заголовке соединения (8% этилацетат-гексан).

¹Н-ЯМР (ДМДО-d₆) δ: 3,24 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 5,45 (с, 1H), 7,41 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,71 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,20 (с, 1H)

с) 4-Фтор-3-гидроксиметилбензальдегид

2,8 г 5-Диметоксиметил-2-фторбензальдегида растворяли в 40 мл диэтилового эфира и добавляли при охлаждении льдом 0,38 г литийалюминийгидрида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 минут реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли смесь диэтиловый эфир-вода. После прилипания к стенке колбы нерастворимого осадка реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали. Остаток растворяли в 25 мл дихлорметана и к раствору добавляли 8 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, реакционный раствор разбавляли водой и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30% этилацетат-гексан) с получением 1,6 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 4,85 (с, 2H), 7,20 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,85 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H)

d) 3-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторбензальдегид

1,6 г 4-Фтор-3-гидроксиметилбензальдегида растворяли в 20 мл дихлорметана, добавляли при охлаждении льдом 1,4 г имидазола и 1,75 г трет-бутилдиметилхлорсилана и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (18% этилацетат-гексан) с получением 2,6 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,00 (с, 6H), 0,82 (с, 9H), 4,70 (с, 2H), 7,01 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,64 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H)

е) Этил 3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропионат

1,36 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,19 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали 1 г 3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторбензальдегида, растворенным в 5 мл тетрагидрофурана, и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и концентрировали фракцию, элюированную смесью 14% этилацетат-гексан. Остаток растворяли в 10 мл этанола и 10 мл этилацетата, добавляли 0,4 г 10% палладия на сульфате бария, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. После этого атмосферу заменяли азотом и отфильтровывали катализатор. Выпаривали растворитель и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (20% этилацетат-гексан) с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,00 (с, 6H), 0,82 (м, 12H), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,13 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,84 (м, 2H), 3,49 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,06 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,80 (т, J=10,0 Гц, 1H), 6,98 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H)

f) Этил 3-(4-фтор-3-гидроксиметилфенил)-2-изопропоксипропионат

1,2 г Этил 3-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропионата растворяли в 15 мл тетрагидрофурана и добавляли 3,3 мл 1,0М раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30% этилацетат-гексан) с получением 1,0 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,0 Гц, 12H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,25 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,94 (м, 2H), 3,49 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,15 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,72 (с, 2H), 6,95 (т, J=10,0 Гц, 1H), 7,06 (м, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H)

g) 3-(4-Фтор-3-фенилкарбамоилоксиметилфенил)-2-изопропоксипропановая кислота

20 мг Этил 3-(4-фтор-3-гидроксиметилфенил)-2-изопропоксипропионата и 15 мг фенилизоцианата растворяли в 0,6 мл тетрагидрофурана и добавляли 5 мкл пиридина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в токе азота и остаток растворяли в 0,6 мл этанола, после чего добавляли 0,12 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли 1 мл воды и 0,14 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель удаляли в токе азота. Остаток очищали ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и системы вода-ацетонитрил-трифторуксусная кислота в качестве элюента, получая в результате 3,1 мг указанного в заголовке соединения.

МС m/е (ESI) 398 (MNa⁺)

Пример 549

3-[4-Фтор-3-(4-метоксифенилкарбамоилоксиметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/е (ESI) 428 (MNa⁺)

Пример 550

3-[3-(4-Хлорфенилкарбамоилметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/е (ESI) 432 (MNa⁺)

Пример 551

3-[3-(3-Хлорфенилкарбамоилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/е (ESI) 432 (MNa⁺)

Пример 552

3-[3-(2,4-Дихлорфенилкарбамоилоксиметил)-4-фторфенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 553

3-[4-Фтор-3-(4-трифторметилфенилкарбамоилметил)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 466 (MNa⁺)

Пример 554

а) 1-Метоксиметил-1Н-индол-3-альдегид

5 г Индол-3-альдегида растворяли в 40 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 1,38 г 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали 20 минут при охлаждении льдом, после чего добавляли 3,2 мл хлорметилметилового эфира и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с получением 6,1 г указанного в заголовке соединения (20-44% этилацетат-гексан).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,30 (с, 3H), 5,51 (с, 2H), 7,36 (м, 2H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (с, 1H), 8,31 (д, J=8,0 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H)

b) Этил 2-изопропокси-3-(1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил)пропионат

3,9 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 35 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,51 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 2 г 1-метоксиметил-1Н-индол-3-альдегида в 10 мл тетрагидрофурана и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 22% этилацетат-гексан, и остаток растворяли в 30 мл этанола. К полученному раствору добавляли 0,5 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. После этого атмосферу заменяли азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель с получением 2,3 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,20 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (м, 4H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 3H), 5,40 (дд, J=6,0, 10,0 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H)

с) Этил 3-(1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионат

2,3 г Этил 2-изопропокси-3-(1-метоксиметил-1Н-индол-3-ил)пропионата растворяли в 25 мл ацетона, добавляли 15 мл 5 н. хлористоводородной кислоты и смесь перемешивали 2 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и гидрокарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 20 мл этанола, добавляли водный раствор, содержащий 2 г карбоната калия, и смесь перемешивали при 50°С в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и затем упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50% этилацетат-гексан) с получением 0,75 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,15 (м, 3H), 7,05-7,20 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1H)

d) Этил 3-(1-карбоксиметил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионат

0,75 г Этил 3-(1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 0,12 г 60% гидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли 0,53 мл трет-бутилбромацетата и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 10% этилацетат-гексан, и остаток растворяли в 15 мл дихлорметана. Добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом и смесь перемешивали при 0°С в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляли толуолом и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (33% этилацетат-гексан) с получением 0,3 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,54 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 6,97 (с, 1H), 7,05-7,20 (м, 3H), 7,65 (д, J=8,0 Гц, 1H)

е) Этил 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-3-ил]-2-изопропоксипропионат

0,3 г Этил 3-(1-карбоксиметил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,2 мл триэтиламина с последующим добавлением 0,1 мл этилхлорформиата, после чего смесь перемешивали при 0°С в течение 15 минут. После отфильтровывания выпавших в осадок нерастворимых веществ реакционный раствор опять охлаждали льдом, добавляли 60 мг боргидрида натрия и воду и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом, подкисляли разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (33% этилацетат-гексан) с получением 143 мг указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (м, 6H), 3,00-3,15 (м, 2H), 3,50 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,85 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,06 (м, 3H), 4,17 (т, J=6,0 Гц, 2H), 7,00 (с, 1H), 7,05 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,13 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H)

f) 3-{1-[2-(4-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 445 (МН⁺)

Пример 555

3-{1-[2-(3-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 445 (МН⁺)

Пример 556

2-Изопропокси-3-{1-[2-(4-метоксифенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота

Используя 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 441 (МН⁺)

Пример 557

2-Изопропокси-3-{1-[2-(4-трифторметилфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота

Используя 4-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 479 (МН⁺)

Пример 558

2-Изопропокси-3-{1-[2-(3-трифторметилфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота

Используя 3-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 479 (МН⁺)

Пример 559

а) Метил 1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-карбоксилат

2,75 г Метил 1Н-индол-4-карбоксилата растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 0,7 г 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, обрабатывали 2,5 мл бензил 2-бромэтилового эфира и перемешивали при комнатной температуре еще 2 часа. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (8% этилацетат-гексан) с получением 3,6 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,78 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,99 (с, 3H), 4,37 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,43 (с, 2H), 7,12-7,27 (м, 7H), 7,32 (с, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,0 Гц, 1H)

b) 1-(2-Бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-альдегид

3,6 г Метил 1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-карбоксилата растворяли в 40 мл диэтилового эфира и добавляли при охлаждении льдом 0,44 г литийалюминийгидрида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут реакционный раствор охлаждали льдом и добавляли диэтиловый эфир и воду. После прилипания к стенке колбы и затвердевания на ней нерастворимого осадка реакционный раствор сушили над безводным сульфатом магния, затем выпаривали растворитель. Остаток растворяли в 40 мл дихлорметана, добавляли 20 г диоксида марганца и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После отфильтровывания диоксида марганца через Целит и промывки его этилацетатом выпаривали растворитель с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,80 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,37 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,43 (с, 2H), 7,16 (м, 2H), 7,20-7,27 (м, 5H), 7,38 (с, 1H), 7,63 (м, 2H), 10,25 (с, 1H)

с) Этил 3-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-4-ил]-2-изопропоксипропионат

1,3 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,18 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 1 г 1-(2-бензилоксиэтил)-1Н-индол-4-альдегида в 5 мл тетрагидрофурана и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 20% этилацетат-гексан и остаток растворяли в 10 мл этанола и 10 мл уксусной кислоты. Раствор обрабатывали 0,5 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Заменяли атмосферу азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель с получением 0,2 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,17 (т, J=6,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,47 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,96 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 4,22 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 4,29 (т, J=6,0 Гц, 2H), 6,60 (д, J=4,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,25 (м, 1H)

d) 3-{1-[2-(4-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 445 (МН⁺)

Пример 560

3-{1-[2-(3-Хлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 445 (МН⁺)

Пример 561

2-Изопропокси-3-{1-[2-(4-метоксифенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}пропановая кислота

Используя 4-метоксифенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 441 (МН⁺)

Пример 562

2-Изопропокси-3-{1-[2-(3-трифторметилфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}пропановая кислота

Используя 3-трифторметилфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 479 (МН⁺)

Пример 563

3-{1-[2-(2,4-Дихлорфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/e (ESI) 479 (МН⁺)

Пример 564

3-{1-[2-(2,4-Дифторфенилкарбамоилокси)этил]-1Н-индол-4-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дифторфенилизоцианат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 548g).

МС m/е (ESI) 447 (МН⁺)

Пример 565

а) Этил 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат

5,2 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 40 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,53 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 3,0 г 4-бензилоксибензальдегида в 15 мл тетрагидрофурана и 10 мл N,N-диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем и концентрировали фракцию, элюированную смесью 5% этилацетат-гексан. Остаток растворяли в 40 мл этанола, добавляли 0,4 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Затем заменяли атмосферу азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (20% этилацетат-гексан) с получением 2,7 г указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,16 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 2,85-2,95 (м, 2Н), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,05 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,12-4,19 (м, 2H), 4,86 (шир., 1H), 6,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=8,0 Гц, 2H)

b) Этил 2-изопропокси-3-[4-(2-оксиланилметокси)фенил]пропаноат

Используя этил 3-(4-гидроксифенил)-2-изопропоксипропаноат, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 1b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,75 (дд, J=2,8, 4,8 Гц, 1H), 2,83-2,93 (м, 3H), 3,34 (дт, J=2,8, 9,6 Гц, 1H), 3,50 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,94 (дд, J=5,6, 11,2 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=4,8, 8,8 Гц, 1H), 4,15-4,22 (м, 2H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15(д, J=8,0 Гц, 2H)

с) 3-{4-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 443 (МН⁺)

Пример 566

3-{4-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 465 (MNa⁺)

Пример 567

3-{4-[3-(4-Хлор-2-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 568

3-{4-[3-(2-Бром-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-бром-4-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 478 (МН⁺)

Пример 569

3-{4-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 456 (MNa⁺)

Пример 570

3-{4-[3-(4-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 431 (MNa⁺)

Пример 571

3-{4-[3-(3-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 431 (MNa⁺)

Пример 572

3-[4-(2-Гидрокси-3-п-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 411 (MNa⁺)

Пример 573

3-[4-(2-Гидрокси-3-м-толилоксипропокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 389 (МН⁺)

Пример 574

3-{4-[3-(3,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 575

3-{4-[3-(4-трет-Бутилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

МС m/е (ESI) 453 (MNa⁺)

Пример 576

3-{4-[3-(5-Хлор-2-метилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 5-хлор-2-метилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

МС m/е (ESI) 445 (MNa⁺)

Пример 577

3-{4-[3-(3-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1 с).

МС m/е (ESI) 425 (MNa⁺)

Пример 578

а) 5-Бензилокси-1-метил-1Н-индол-3-альдегид

5 г 5-Бензилоксииндол-3-альдегида растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 0,84 г 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли 2,5 мл метилйодида и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и хлоридом аммония и экстрагировали этилацетатом и тетрагидрофураном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток обрабатывали диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 4,6 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,83 (с, 3H), 5,15 (с, 2H), 7,06 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 7,26 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,50 (м, 2H), 7,62 (с, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H)

b) Этил 3-(5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионат

3,2 г Этил 2-(диэтилфосфорил)-2-изопропилацетата растворяли в 25 мл тетрагидрофурана, добавляли при охлаждении льдом 0,44 г 60% гидрида натрия и смесь перемешивали 20 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор обрабатывали раствором 2 г 5-бензилокси-1-метил-1Н-индол-3-альдегида в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл N,N-диметилформамида и перемешивали при 50°С в течение одного часа и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, упаривали фракцию, элюированную смесью 20% этилацетат-гексан, и остаток растворяли в 10 мл этанола. К полученному раствору добавляли 0,6 г 10% палладия на угле, атмосферу заменяли водородом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную атмосферу заменяли азотом, отфильтровывали катализатор и выпаривали растворитель. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30% этилацетат-гексан) с получением 2 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,05 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,15 (м, 3H), 6,77 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,11 (д, J=2,0 Гц, 1H)

с) Этил 2-изопропокси-3-(1-метил-5-оксиланилметокси-1Н-индол-3-ил)пропионат

0,5 г Этил 3-(5-гидрокси-1-метил-1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 13 мл N,N-диметилформамида и добавляли 0,32 г карбоната калия и 0,05 г фторида цезия, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор обрабатывали 0,56 г глицидилнозилата и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (16% этилацетат-гексан) с получением 0,4 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 2,78 (дд, J=2,0, 6,0 Гц, 1H), 2,90 (м, 1H), 3,05 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,13 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 4,02 (м, 1H), 4,13 (м, 3H), 4,26 (м, 1H), 6,88 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1H), 6,91 (с, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,16 (д, J=2,0 Гц, 1H)

d) 3-{5-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 496 (МН⁺)

Пример 579

3-{5-[3-(3,4-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 496 (МН⁺)

Пример 580

3-{5-[3-(2-Бром-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2-бром-4-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 531 (МН⁺)

Пример 581

3-{5-[3-(3-Хлор-4-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлор-4-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 487 (МН⁺)

Пример 582

3-{5-[3-(4-Хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-цианофенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 487 (МН⁺)

Пример 583

3-{5-[3-(4-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 462 (МН⁺)

Пример 584

3-{5-[3-(3-Хлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 462 (МН⁺)

Пример 585

3-{5-[3-(2,5-Дихлорфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,5-дихлорфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 496 (МН⁺)

Пример 586

3-{5-[3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-хлор-4-фторфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 480 (МН⁺)

Пример 587

3-{5-[3-(2,4-Диметилфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-диметилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 456 (МН⁺)

Пример 588

3-{5-[3-(4-трет-Бутилфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трет-бутилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 484 (МН⁺)

Пример 589

3-{5-[3-(3-Этилфенокси)-2-гидроксипропокси]-1-метил-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 3-этилфенол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 1с).

МС m/e (ESI) 456 (МН⁺)

Пример 590

а) Этил 2-изопропокси-3-(1-проп-2-инил-1Н-индол-3-ил)пропионат

0,23 г Этил 3-(1Н-индол-3-ил)-2-изопропоксипропионата растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида и добавляли при охлаждении льдом 34 мг 60% гидрида натрия. Реакционный раствор перемешивали 30 минут при охлаждении льдом, после чего добавляли 0,09 мл пропаргилбромида и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали льдом, обрабатывали водой и раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом магния и упаривали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (9% этилацетат-гексан) с получением 0,18 г указанного в заголовке соединения.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (м, 6H), 3,10 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,13 (м, 3H), 4,83 (с, 2H), 7,13 (м, 3H), 7,22 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H)

b) 3-{1-[3-(4-Хлорфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 1-хлор-4-йодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 396 (МН⁺)

Пример 591

2-Изопропокси-3-{1-[3-(4-метоксифенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота

Используя 4-йоданизол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 392 (МН⁺)

Пример 592

2-Изопропокси-3-{1-[3-(3-метоксифенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота

Используя 3-йоданизол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 392 (МН⁺)

Пример 593

2-Изопропокси-3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота

Используя 4-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 430 (МН⁺)

Пример 594

2-Изопропокси-3-{1-[3-(3-трифторметилфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}пропановая кислота

Используя 3-йодбензотрифторид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

МС m/e (ESI) 430 (МН⁺)

Пример 595

3-{1-[3-(2,4-Дихлорфенил)проп-2-инил]-1Н-индол-3-ил}-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 2,4-дихлорйодбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 77b).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 3,15 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,61 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,11 (с, 2H), 7,15-7,20 (м, 3H), 7,25 (м, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=2,0 Гц, 2H), 7,44 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=8,0 Гц, 1H)

МС m/e (ESI) 480 (MH⁺)

Пример 596

3-[4-(4-Трифторметилбензилоксикарбониламино)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметилбензиловый спирт, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 503.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,16 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,91 (дд, J=14,0, 6,0 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=14,0, 4,4 Гц, 1H), 3,55 (дкв, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 4,12 (дд, J=7,6, 4,4 Гц, 1H), 5,25 (с, 2H), 6,71 (с, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,0 Гц, 2H)

Пример 597

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 597а)

3-[3-(4-Бензил-2-(оксо)оксазолидин-3-ил)-2-изопропокси-3-оксопропил]фенилтрифторметансульфонат

1,002 г 4(S)-Бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропионил]оксазолидин-2-она растворяли в 15 мл дихлорметана и добавляли при охлаждении льдом 0,4 мл триэтиламина, 16 мл N,N-диметиламинопиридина и 950 мг N-фенилтрифторметансульфонилимида. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционный раствор разбавляли этилацетатом и органический слой последовательно промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли, после чего сушили над безводным сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 1,492 г указанного в заголовке соединения в вид бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (2:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,91 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,78-2,90 (м, 2H), 3,02-3,09 (м, 1H), 3,36 (дд, J=2,4, 13,2 Гц, 1H), 3,45 (септ, J=6,4 Гц, 1H), 4,18-4,24 (м, 2H), 4,64-4,69 (м, 1H), 5,23 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,14-7,41 (м, 9H)

Пример получения 597b)

4-Бензил-3-{3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропионил}оксазолидин-2-он

390 мг 3-[3-(4-Бензил-2-(оксо)оксазолидин-3-ил)-2-изопропокси-3-оксопропил]фенилтрифторметансульфоната растворяли в 2 мл N,N-диметилформамида, добавляли последовательно 85 мг пропаргилового спирта, 8 мг йодида меди, 45 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия и 0,3 мл триэтиламина и смесь перемешивали в течение ночи при 50°С в атмосфере азота. Реакционный раствор фильтровали через силикагель и фильтрат растворяли в этилацетате, промывали водой, 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 207 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:2).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,76-2,88 (м, 2H), 2,96 (дд, J=4,4, 13,2 Гц, 1H), 3,33 (дд, J=2,8, 10,4 Гц, 1H), 3,47 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13-4,19 (м, 2H), 4,48 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,56-4,62 (м, 1H), 5,30 (дд, J=4,4, 9,2 Гц, 1H), 7,16-7,18 (м, 1H), 7,21-7,36 (м, 8H)

Пример получения 597с)

4-Бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2-изопропоксипропионил)оксазолидин-2-он

Используя 4-бензил-3-{3-[3-(3-гидрокси-1-пропинил)фенил]-2-изопропоксипропионил}оксазолидин-2-он, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примерах получения 102с) и примере 102d).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,77-2,93 (м, 2H), 2,96 (дд, J=4,4, 13,6 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=3,6, 13,2 Гц, 1H), 3,45 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,13-4,19 (м, 2H), 4,57-4,61 (м, 1H), 4,97 (с, 2H), 5,27 (дд, J=4,0, 9,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,17-7,39 (м, 11H)

Пример 597d)

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2-изопропоксипропионил)оксазолидин-2-он, проводили реакцию гидролиза по аналогичной методике, как описано в примере получения 289d), и после очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение.

МС m/e (ESI) 429 (MNa⁺)

Пример 598

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 598а)

4-Бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он

Используя 4(S)-бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропинил]оксазолидин-2-он и 1-(3-бром-1-пропинил)-2,4-дихлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 77а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,77 (дд, J=8,8, 13,2 Гц, 1H), 2,89-3,00 (м, 1H), 2,77-3,32 (м, 2H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,99 (т, J=8,4 Гц, 1H), 4,08-4,13 (м, 1H), 4,49-4,54 (м, 1H), 4,93 (с, 2H), 5,40 (дд, J=5,2, 8,4 Гц, 1H), 6,89-6,92 (м, 1H), 6,96 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,00 (шир., 1H), 7,16-7,34 (м, 7H), 7,37-7,40 (м, 2H)

Пример 598b)

3-{3-[3-(2,4-Дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бензил-3-(3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он, проводили реакцию гидролиза по аналогичной методике, как описано в примере получения 289d), и после очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение.

МС m/e (ESI) 429 (MNa⁺)

Пример 599

3-{3-[3-(4-Хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 599а)

4-Бензил-3-(3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он

Используя 4(S)-бензил-3-[3-(3-гидроксифенил)-2(S)-изопропоксипропинил]оксазолидин-2-он и 1-(3-бром-1-пропинил)-4-хлорбензол, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере получения 77а).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,02 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,77 (дд, J=9,6, 13,2 Гц, 1H), 2,93-2,98 (м, 1H), 3,29 (дд, J=4,0, 13,2 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,99 (т, J=9,6 Гц, 1H), 4,08-4,15 (м, 1H), 4,50-4,54 (м, 1H), 4,88 (с, 2H), 5,40 (дд, J=5,6, 8,4 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (шир., 1H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 8H)

Пример 599b)

3-{3-[3-(4-Хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-бензил-3-(3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2-изопропоксипропаноил)оксазолидин-2-он, проводили реакцию гидролиза по аналогичной методике, как описано в примере получения 289d), и после очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой получали указанное в заголовке соединение.

МС m/e (ESI) 395 (MNa⁺)

Пример 600

3-[3-(2,4-Дихлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 600а)

3-[1,3,2]Диоксаборинан-2-илбензальдегид

5,0 г 3-Формилбензолбороната суспендировали в диэтиловом эфире, добавляли 3,7 мл этиленгликоля и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Концентрировали растворитель с получением 10,36 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.

Пример получения 600b)

Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксиакрилат

2,38 г Этил(диэтоксифосфорил)изопропоксиакрилата растворяли в безводном тетрагидрофуране и добавляли 316 мг гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, после чего добавляли раствор 1,0 г 3-[1,3,2]диоксаборинан-2-илбензальдегида в N,N-диметилформамиде и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали 1 н. хлористоводородной кислотой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 511 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:2).

Пример получения 600с)

Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксипропаноат

511 мг Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксиакрилата растворяли в безводном этаноле, добавляли 10% палладий на угле и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционный раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 539 мг указанного в заголовке соединения.

Пример получения 600d)

Этил 3-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)фенил]-2-изопропоксипропаноат

539 мг Этил 3-(3-боронилфенил)-2-изопропоксипропаноата, 389 мг N-гидроксифталимида и 380 мг ацетата меди (II) суспендировали в 10 мл 1,2-дихлорэтана, добавляли 0,2 мл пиридина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор фильтровали через колонку с силикагелем и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 275 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (4:1).

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,99 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (т, J=4,8 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=9,6, 14,0 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=4,4, 13,6 Гц, 1H), 3,46 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 4,00 (дд, J=4,4, 9,2 Гц, 1H), 4,13-4,21 (м, 2H), 7,01-7,06 (м, 3H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,81-7,84 (м, 2H), 7,89-7,93 (м, 2H)

Пример получения 600е)

Этил 3-(3-аминооксифенил)-2-изопропоксипропаноат

275 мг Этил 3-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-илокси)фенил]-2-изопропоксипропионата растворяли в этаноле и добавляли 50 мг моногидрата гидразина. Смесь перемешивали при 70°С в течение 30 минут и затем отфильтровывали нерастворимые вещества. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем с получением 163 мг указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла во фракции гексан-этилацетат (3:1).

Пример 600f)

3-[3-(2,4-Дихлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

10 мг Этил 3-(3-аминооксифенил)-2-изопропоксипропионата и 7 мг 2,4-дихлорбензойной кислоты растворяли в 0,3 мл N,N-диметилформамида, добавляли 0,006 мл диэтилфосфонатцианида и 0,05 мл триэтиламина и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой концентрировали с получением этил 3-[3-(2,4-дихлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропионата. Затем полученный продукт растворяли в 0,4 мл этанола, добавляли 0,1 мл 5 н. гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор обрабатывали 1 н. хлористоводородной кислотой, экстрагировали этилацетатом и органический слой концентрировали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения.

МС m/е (ESI) 434 (MNa⁺)

Пример 601

3-[3-(4-Хлор-2-фторбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-хлор-2-фторбензойную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 600f).

МС m/е (ESI) 418 (MNa⁺)

Пример 602

3-[3-(4-Трифторметил-2-фторбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-трифторметил-2-фторбензойную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 600f).

МС m/е (ESI) 452 (MNa⁺)

Пример 603

3-[3-(4-Пропокси-2-хлорбензоиламиноокси)фенил]-2-изопропоксипропановая кислота

Используя 4-пропокси-2-хлорбензойную кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как

описано в примере 600f).

МС m/е (ESI) 458 (MNa⁺)

Пример 604

2-Изопропокси-3-{3-[(4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбонил)аминоокси]фенил}пропановая кислота

Используя 4-метил-2-п-толилтиазол-5-карбоновую кислоту, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 600f).

МС m/е (ESI) 477 (MNa⁺)

Пример 605

2(S)-3-([3-(2,4-Дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановая кислота

Пример получения 605а)

В условиях, подобно описанным в примере получения 342а), 2,4 г 4-этоксибензальдегида подвергали взаимодействию с 5,6 г (4S)-4-бензил-3-(2-изопропоксиацетил)-1,3-оксазолон-2-она с получением 7,2 г (4S)-3-[(3R,2S)-3-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,20 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38 (д, J=7,0 Гц, 3H), 2,73 (дд, J=13,5, 10,0 Гц, 1H), 3,05 (д, J=5,4 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=13,5, 3,6 Гц, 1H), 3,69 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,99 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,05 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,79 (т, J=5,4 Гц, 1H), 5,41 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24-7,35 (м, 5H)

Пример получения 605b)

7,2 г (4S)-3-[(3R,2S)-3-(4-Этоксифенил)-3-гидрокси-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она растворяли в 200 мл трифторуксусной кислоты, добавляли 40 мл триэтилсилана и смесь перемешивали в течение 24 часов. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 7,0 г (4S)-3-[(2S)-3-(4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,77 (дд, J=13,5, 9,9 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=13,8, 8,4 Гц, 1H), 2,92 (дд, J=13,8, 6,0 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=13,5, 3,6 Гц, 1H), 3,52 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,97 (дд, J=9,0, 3,6 Гц, 1H), 3,98 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,13 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 4,51 (дтд, J=9,6, 3,6, 2,4 Гц, 1H), 5,35 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,20-7,34 (м, 5H)

Пример получения 605с)

7,0 г (4S)-3-[(2S)-3-(4-этоксифенил)-2-изопропоксипропаноил]-4-бензил-1,3-оксазолан-2-она гидролизовали и метилировали по аналогичной методике, как описано в примере получения 342с), с получением 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этоксифенил)пропаноата в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,95 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,87 (дд, J=13,7, 8,6 Гц, 1H), 2,94 (дд, J=13,7, 5,2 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,01 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,02 (дд, J=8,6, 6,2 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,0 Гц, 2H)

Пример получения 605d)

К раствору 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этоксифенил)пропаноата в дихлорметане (180 мл) добавляли 4,58 г сульфата серебра и 3,72 г йода и смесь перемешивали 18 часов. Реакционный раствор вливали в смесь этилацетат (500 мл):вода (200 мл) и избыток йода разлагали тиосульфатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-йодфенил)пропаноата в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,46 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,83 (дд, J=13,6, 9,0 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=13,6, 6,9 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,1 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,99 (дд, J=9,0 Гц, 1H), 4,06 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,5,2,0 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H)

Пример получения 605е)

0,43 г Магния, 1 мл тетрагидрофурана и 1,2-дибромметана нагревали и добавляли несколько капель хлорметилдиизопропоксиметилсилана. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор 3,7 г силана в тетрагидрофуране (30 мл). Через 30 минут полученный раствор добавляли к 0,5М раствору хлорида цинка в тетрагидрофуране (35,5 мл) и после перемешивания полученной смеси в течение 30 минут добавляли раствор 3,9 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-йодфенил)пропаноата в тетрагидрофуране (50 мл) и 0,33 г дихлорфосфиноферроценпалладия и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 40 часов. После добавления эквивалентного количества цинкового реагента раствор кипятили с обратным холодильником в течение еще 16 часов. Реакционный раствор вливали в этилацетат (500 мл) и насыщенный раствор хлорида аммония (300 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния. Выпаривали растворитель и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: смесь гексан-этилацетат) с получением 5,6 г метил 2(S)-изопропокси-3-{3-[(диизопропоксиметил)метилсиланил)метил]-4-этоксифенил}пропаноата в виде желтого масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,01 (с, 3H), 0,97 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 6H), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,15 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,19 (д, J=14,0 Гц, 1H), 2,82 (дд, J=13,6, 8,3 Гц, 1H), 2,89 (дд, J=13,6, 5,5 Гц, 1H), 3,48 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 3,70 (с, 3H), 3,98 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=8,3, 5,5 Гц, 1H), 4,13 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,2 Гц, 1H)

Пример получения 605f)

К раствору 5,6 г метил 2(S)-изопропокси-3-{3-[(диизопропоксиметил)метилсиланил)метил]-4-этоксифенил}пропаноата в тетрагидрофуране (13 мл) и метаноле (13 мл) добавляли 0,75 г фторида калия, 1,30 г гидрокарбоната калия и 2,5 мл 30% водного раствора пероксида водорода. Смесь перемешивали 24 часа. Добавляли 3,0 г тиосульфата натрия и смесь вливали в смесь этилацетат (200 мл):вода (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали растворитель. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель: гексан-этилацетат) с получением 1,4 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-гидроксиметилфенил)пропаноата в виде бесцветного масла.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,97 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,43 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,43 (т, J=5,9 Гц, 1H), 2,88 (дд, J=14,6, 9,0 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=14,6, 5,2 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,2 Гц, 1H), 3,72 (с, 3H), 4,03 (дд, J=9,0, 5,2 Гц, 1H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,66 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,78(д, J=8,2 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H)

Пример получения 605g)

В условиях, подобно описанным в примере получения 157с), 2,5 г метил 2(S)-изопропокси-3-(4-этокси-3-гидроксиметилфенил)пропаноата подвергали взаимодействию с 1,9 г 2,4-дихлорфенилизоцианата с получением 3,0 г метил 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропаноата в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,96 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,41 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,89 (дд, J=13,8, 9,0 Гц, 1H), 2,95 (дд, J=13,8, 5,1 Гц, 1H), 3,49 (септ, J=6,0 Гц, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,04 (д, J=9,0, 5,1 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 5,26 (с, 2H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,15 (шир.с, 1H), 7,17 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,21-7,23 (м, 2H), 7,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H)

Пример 605h)

3,0 г Метил 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропаноата гидролизовали по аналогичной методике, как описано в примере получения 157d, получая 1,6 г 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты в виде бесцветного твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (д, J=6,1 Гц, 3Н), 1,15 (д, J=6,1 Гц, 3Н), 1,41 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 2,91 (дд, J=14,0, 7,9 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=14,0, 3,5 Гц, 1Н), 3,55 (септ, J=6,1 Гц, 1Н), 4,06 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 4,09 (дд, J=6, 1, 3,5 Гц, 1Н), 5,27 (с, 2Н), 6,82 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,16 (шир.с, 1Н), 7,17 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1Н), 7,24 (дд, J=9,0, 2,2 Гц, 1Н), 7,25 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=9,0 Гц, 1Н)

Пример 606

3-{3-[(3,4-Дихлорбензилоксикарбониламино)метил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановая кислота

Используя 3,4-дихлорбензилхлорид, указанное в заголовке соединение получали по аналогичной методике, как описано в примере 342е).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,15 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 2,95 (дд, J=8,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,12 (дд, J=4,0, 14,0 Гц, 1Н), 3,54 (септ, J=6,0 Гц, 1Н), 4,12 (кв, J=4,0 Гц, 1Н), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 5,10 (шир., 1Н), 7,12-7,22 (м, 4Н), 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н)

МС m/е (ESI) 462 (MNa⁺)

1. Производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир

где R¹ представляет C_1-6алкоксигруппу;

L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу;

М представляет С_1-6алкиленовую группу;

Т представляет одинарную связь, C_1-3алкиленовую группу, С_2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из C_1-6алкильной группы и гидроксигруппы;

W представляет карбоксильную группу;

представляет одинарную связь;

Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NR^X1CQ¹О- (где Q¹ представляет атом кислорода, и R^X1 представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу), -CQ¹NR^X1О- (где Q¹ представляет атом кислорода, и R^X1 представляет атом водорода), -SO₂Q² - (где Q² представляет атом кислорода или -NR^x10, где R^x10 представляет атом водорода), или группу, представленную формулой:

, или ,

где Q¹ и Q² представляют атом кислорода;

n равно 1-3;

Q³ и Q⁴ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода или (O)S(O);

R^X1, R^X2, R^X3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, C_1-6алкильную группу, С_1-6алкоксигруппу или С_1-6гидроксиалкильную группу;

Y представляет 5-14-членную ароматическую группу (за исключением хинолильной группы) или С_3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, С_1-6алкильной группы, С_1-6алкоксигруппы, бензильной группы, галогена, аминогруппы, ди(С_1-6алкил)аминогруппы, этинильной группы, цианогруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, феноксигруппы, бензилоксигруппы, С₅- или С₆циклоалкильной группы, гидрокси-С_1-6алкильной группы, С_1-6алкилкарбамоильной группы, ацетильной группы, C_1-6алкилтиогруппы, С_1-6алкилсульфонильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, пиперидильной группы, 1-пирролидинилкарбонильной группы, и один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранных из С_1-6алкоксигруппы и галогена, и один или несколько атомов азота.

2. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Y представляет 5-14-членную ароматическую группу (за исключением хинолильной группы), которая может иметь 1 - 4 заместителя и один или несколько гетероатомов.

3. Производное карбоновой кислоты по п.1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в

формуле (I) X представляет группу формулы -NR^X1CQ¹О- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -CQ¹NR^X1O- (где Q¹ и R^X1 определены выше), -SO₂Q²- (где Q² определен выше), или группу, представленную формулами

, или ,

где Q¹, Q², n, Q³, Q⁴, R^X1, R^X2 и R^X3 определены выше.

4. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Х представляет группу -NR^X1CQ¹О- (где Q¹ и R^X1 определены выше).

5. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.1-3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой

где n, Q³, Q⁴, R^X2 и R^X3 определены выше.

6. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу;

Х представляет одинарную связь или атом кислорода, и

Т представляет С_2-3алкиниленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

7. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

L представляет С_1-3алкиленовую группу;

Х представляет одинарную связь или атом кислорода, и

Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

8. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Х обозначает группу, представленную формулой

где Q² и R^X2 определены выше.

9. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Х обозначает группу, представленную формулой

где n, Q¹, Q⁴, R^X1, R^X2 и R^X3 определены выше.

10. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой

где Q³ и Q⁴ представляют атом кислорода и n, R^X2 и R^X3 определены выше.

11. Производное карбоновой кислоты по п.10, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой

где Q³ и Q⁴ представляют атом кислорода,

n представляет 2 или 3, и

R^X2 и R^X3 определены выше, при условии, что один из R^X2 и R^X3 должен представлять группу, отличную от атома водорода;

L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и

Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

12. Производное карбоновой кислоты по п.4, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

X обозначает группу, представленную формулой -NR^X1CQ¹О- (где Q¹ представляет атом кислорода, R^X1 определен выше),

L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, и

Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

13. Производное карбоновой кислоты по п.8, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой

где Q² представляет атом кислорода и R^X2 определен выше;

L представляет одинарную связь или С_1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и

Т представляет одинарную связь или С_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

14. Производное карбоновой кислоты по п.9, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой

где Q¹ и Q⁴ представляют атом кислорода, R^X1, R^X2 и R^X3 определены выше, и n представляет 1-3;

L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и

Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

15. Производное карбоновой кислоты по п.3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

Х представляет -SO₂Q²- (где Q² представляет атом кислорода);

L представляет одинарную связь или C_1-6алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей, и

Т представляет одинарную связь или С_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

16. Производное карбоновой кислоты по п.3, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

X представляет -CQ¹NR^X1О- (где Q¹ представляет атом кислорода и R^X1 определен выше);

L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, и

Т представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

17. Производное карбоновой кислоты по п.11, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

М представляет C_1-6алкиленовую группу, и

R¹ представляет C_1-6алкоксигруппу.

18. Производное карбоновой кислоты по п.17, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя.

19. Производное карбоновой кислоты по п.11 или 18, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X обозначает группу, представленную формулой

где Q³ и Q⁴ представляют атом кислорода;

n представляет 3, и

R^X2 и R^X3 представляют атом водорода, гидроксильную группу или атом фтора, при условии, что один из R^X2 и R^X3 должен представлять группу, отличную от атома водорода.

20. Производное карбоновой кислоты по п.19, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X представлен формулой

21. Производное карбоновой кислоты по п.19, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) X представлен формулой

22. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.19-21, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

М представляет метиленовую группу, и

R¹ представляет С_1-6алкоксигруппу.

23. Производное карбоновой кислоты по п.12, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

М представляет С_1-6алкиленовую группу, и

R¹ представляет С_1-6алкоксигруппу.

24. Производное карбоновой кислоты по п.23, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

L представляет C_1-3алкиленовую группу, и

Т представляет С_1-3алкиленовую группу, которая может иметь один или несколько заместителей.

25. Производное карбоновой кислоты по п.24, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) кольцо Z представляет 1,3-фениленовую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя.

26. Производное карбоновой кислоты по п.25, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

М представляет метиленовую группу, и

R¹ представляет C_1-6алкоксигруппу.

27. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.6, 7, 13-15 и 16, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I)

М представляет C_1-6алкиленовую группу, и

R¹ представляет C_1-6алкоксигруппу.

28. Производное карбоновой кислоты по любому из пп.11-27, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) Y представляет фенильную группу, которая может иметь 1 или 2 заместителя.

29. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где в формуле (I) группа, представленная формулой

(где каждый символ представляет группу, определенную выше) и группа, представленная формулой

(где каждый символ представляет группу, определенную выше) связаны друг с другом в кольце Z через 2-8 атомов.

30. Производное карбоновой кислоты по п.1, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где соединение, представленное формулой (I), является соединением, выбранным из

(1) 2-изопропокси-3-(3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинил]оксифенил)пропановой кислоты;

(2) 3-(3-[3-(4-трифторметилфенил)-1-гидрокси-1-метил-2-пропинил]фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;

(3) 2-изопропокси-3-[3-([4-(трифторметил)бензил]оксиэтанимидоил)фенил]-пропановой кислоты;

(4) 2-этокси-3-{3-[2-({[4-(трифторметил)анилино]карбонил}окси)этил]-фенил}пропановой кислоты;

(5) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(6) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(7) 3- {3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(8) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}-фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(9) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(10) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(11) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(12) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(13) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(14) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(15) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(16) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(17) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(18) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(19) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(20) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(21) 3-{3-[3-(2,4-диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(22) 3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(23) 3-({4-[5-(бензо[1,3]диоксолил)]карбамоилоксиметил}фенил)-2-изопропоксипропановой кислоты;

(24) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-1-пропинил]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(25) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(26) 3-{3-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинилокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(27) 2(S)-3-{[3-(2,4-дихлорфенил)карбамоилоксиметил-4-этокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(28) 3-{3-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(29) 3-{3-[2-(2,4-дихлорфенокси)ацетиламино]-4-этоксифенил}-2-изопропоксипропановой кислоты и

(30) 3-{4-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты.

31. Лекарственное средство для профилактики или лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношение PPARα и γ, или тройной агонизм в отношение PPARα, β(δ) и γ, содержащее производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой, его фармацевтически приемлемую соль, или его фармацевтически приемлемый сложный эфир

где R¹ представляет С_1-6алкоксигруппу;

L представляет одинарную связь или С_1-3алкиленовую группу;

М представляет C_1-6алкиленовую группу;

Т представляет одинарную связь, C_1-3алкиленовую группу, С_2-3алкиниленовую группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из С_1-6алкильной группы и гидроксигруппы;

W представляет карбоксильную группу;

представляет одинарную связь;

Х представляет одинарную связь, атом кислорода, группу, представленную формулой -NR^X1CQ¹О- (где Q¹ представляет атом кислорода, и R^X1 представляет атом водорода или С_1-6алкильную группу), -CQ¹NR^X1О- (где Q¹ представляет атом кислорода, и R^X1 представляет атом водорода), -SO₂Q²- (где Q² представляет атом кислорода или -NR^x10, где R^x10 представляет атом водорода), или группу, представленную формулой

, или ,

где Q¹ и Q² представляют атом кислорода;

n равно 1-3;

Q³ и Q⁴ являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом кислорода или (O)S(O);

R^X1, R^X2, R^X3 являются одинаковыми или отличающимися друг от друга и представляют каждый атом водорода, гидроксигруппу, галоген, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксигруппу или C_1-6гидроксиалкильную группу;

Y представляет 5-14-членную ароматическую группу (за исключением хинолильной группы) или С_3-7алициклическую углеводородную группу, каждая из которых может иметь один или несколько заместителей, выбранных из гидроксигруппы, C_1-6алкильной группы, С_1-6алкоксигруппы, бензильной группы, галогена, аминогруппы, ди(С_1-6алкил)аминогруппы, этинильной группы, цианогруппы, трифторметильной группы, трифторметоксигруппы, феноксигруппы, бензилоксигруппы, C₅- или С₆циклоалкильной группы, гидрокси-C_1-6алкильной группы, С_1-6алкилкарбамоильной группы, ацетильной группы, C_1-6алкилтиогруппы, C_1-6алкилсульфонильной группы, оксазолильной группы, тиазолильной группы, пиперидильной группы, 1-пирролидинилкарбонильной группы, и один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы; и

кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя, выбранных из C_1-6алкоксигруппы и галогена, и один или несколько атомов азота.

32. Лекарственное средство по п.31, где против заболевания является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ.

33. Лекарственное средство по п.31, где против заболевания является эффективным тройном агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ.

34. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где лекарственное средство действует как инсулиносенсибилизирующее средство.

35. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где заболеванием является сахарный диабет.

36. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где заболеванием является гиперлипемия.

37. Лекарственное средство по любому из пп.31-33, где лекарственное средство действует как средство, снижающее уровень липидов.

38. Лекарственное средство по п.31, где заболеванием является язвенный колит.

39. Способ профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.

40. Применение производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие.

41. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения сахарного диабета, гиперлипемии и язвенного колита, содержащая эффективное количество производного карбоновой кислоты, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель.

42. Способ профилактики или лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.

43. Применение производного карбоновой кислоты по любому из пп.1-30, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира для изготовления средства для профилактики или лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ.

44. Способ по п.42, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.

45. Применение по п.43, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.

46. Производное карбоновой кислоты, представленное следующей формулой, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир

где R¹ представляет С_1-6алкоксигруппу;

L представляет одинарную связь или C_1-3алкиленовую группу;

М представляет C_1-6алкиленовую группу;

Т представляет одинарную связь, C_1-3алкиленовую группу или С_2-3алкиниленовую группу;

W представляет карбоксильную группу;

представляет одинарную связь;

Х представляет группу

или ;

Y представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь 1 - 4 заместителя, выбранных из галогена, цианогруппы, C_1-6алкильной группы, C_1-6алкоксигруппы, галоген-С_1-6алкильной группы или гидрокси-С_1-6алкильной группы, и один или несколько гетероатомов, выбранных из азота и кислорода; и

кольцо Z представляет 5-14-членную ароматическую группу, которая может иметь один или несколько гетероатомов, выбранных из атома азота и кислорода.

47. Соединение по п.46, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир, где соединение выбрано из группы, состоящей из

(1) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты;

(2) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(3) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(4) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенокси]пропокси}-фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(5) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[4-хлорфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(6) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(7) 3-(3-{2(S)-гидрокси-3-[4-хлор-2-фторфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(8) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(9) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-гидроксипропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(10) 3-(3-{2(R)-гидрокси-3-[2,4-диметилфенокси]пропокси}фенил)-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(11) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(12) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(13) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(14) 3-{3-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(15) 3-{3-[3-(4-хлорфенокси)-2(R)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(16) 3-{3-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(17) 3-{3-[3-(2,4-диметилфенокси)-2(S)-фторпропокси]фенил}-2(S)-изопропоксипропановой кислоты;

(18) 3-{4-[3-(4-хлор-2-цианофенокси)-2-гидроксипропокси]фенил}-2-изопропоксипропановой кислоты.

48. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, гиперлипемии, язвенного колита, и для снижения уровня липидов, содержащая эффективное количество соединения по п.46, представленного формулой (I), его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель.

49. Способ лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.46, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.

50. Способ лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.46, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.

51. Способ по п.50, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.

52. Соединение, представленное формулой

его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир.

53. Фармацевтическая композиция для лечения сахарного диабета, гиперлипемии, язвенного колита и для снижения уровня липидов, содержащая эффективное количество соединения по п.52, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира и фармацевтически приемлемый носитель.

54. Способ лечения заболевания, против которого эффективным является инсулиносенсибилизирующее действие, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.52, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.

55. Способ лечения заболевания, против которого является эффективным двойной агонизм в отношении PPARα и γ или тройной агонизм в отношении PPARα, β(δ) и γ, который включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п.52, его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира.

56. Способ по п.55, где заболевание включает сахарный диабет, гиперлипемию, заболевание, против которого является эффективным липидснижающее действие и язвенный колит.

Разноска приоритетов по пунктам формулы: пп.1, 3-10, 31-40 - 20.04.2001; пп.2, 11-30, 41-56 - 18.04.2002.