Соединения 7-фенилпиразолопиридина

Изобретение относится к производным 7-фенилпиразолопиридина формулы (I)

где R¹, R⁵, R⁶, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² представляют собой различные углеводородные заместители или функциональные группы, его солям или гидратам, в особенности к солям N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина. Соединение формулы (I), в особенности соли N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина, проявляют активность в качестве антагонистов рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора и могут найти применение в медицине для лечения ряда заболеваний нервной системы и желудочно-кишечного тракта. Технический результат - получение ряда новых биологически активных веществ. 8 н. и 13 з. п. ф-лы. 5 табл.

 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим антагонистической активностью в отношении рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора, их солям и гидратам, к способам их получения и к применению их в качестве лекарственных средств.

Кортикотропин-высвобождающий фактор (Corticotropin-Releasing Factor) (здесь и далее сокращенно как "CRF") является нейропептидом, состоящим из 41 аминокислоты, который впервые был выделен из овечьего гипоталамуса [Science, 213, 1394 (1981)], после чего его присутствие было также подтверждено у крыс [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 80, 4851 (1983)] и у людей [EMBO J. 5, 775 (1983)]. Наибольшее количество CRF наблюдается в гипофизе и гипоталамусе и также повсеместно распределено по всей коре головного мозга, в мозжечке и других участках мозга. Его присутствие было также подтверждено в периферических тканях, таких как плацента, надпочечники, легкие, печень, поджелудочная железа и желудочно-кишечный тракт [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. Были описаны два подтипа CRF рецепторов, CRF1 и CRF2, причем сообщается, что CRF1 рецепторы широко распространены в коре головного мозга, в мозжечке, обонятельной луковице, гипофизе, миндалевидной железе и везде.

Недавно было подтверждено наличие 2 подтипов CRF2 рецепторов, CRF2α и CRF2β, причем было обнаружено, что CRF2α рецепторы в значительном количестве встречаются в гипоталамусе, септальном ядре ЦНС и хороидном сплетении, тогда как CRF2β рецепторы находятся главным образом в периферических тканях, таких как скелетные мышцы, или в церебральных кровеносных сосудах центральной нервной системы [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. Тот факт, что каждый из этих рецепторов отличается по профилю распространения, дает возможность предположить, что их роли также различны. CRF вырабатываются и секретируются в гипоталамусе и промотируют вызываемое стрессом выделение адренокортикотропического гормона (ACTH) [Recent Prog. Horm. Res., 39, 245 (1983)]. В дополнении к его эндокринной роли CRF функционирует так же, как нейротрансмиттер или нейромодулятор в мозге, интегрируя электрофизиологические, автономные и поведенческие изменения в реакции на стресс [Brain Res. Rev., 15, 71 (1990); Pharmacol. Rev., 43, 425 (1991)].

CRF принимают участие в различных заболеваниях, известных к настоящему времени, на что указывают следующие публикации.

Сообщалось о повышенных концентрациях CRF в спинномозговой жидкости пациентов с глубокой депрессией по сравнению с аналогичными показателями у здоровых индивидуумов; CRF-мРНК уровни в гипоталамусе депрессивных пациентов выше, чем у здоровых индивидуумов; содержание CRF рецепторов в коре головного мозга понижено у жертв суицида; увеличение ACTH в плазме снижается при введении CRF депрессивным пациентам [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; CRF уровни в спинномозговой жидкости некоторых беспокойных пациентов с обсессивно-компульсивными нарушениями, нарушениями, связанными с посттравматическим стрессом или синдромом Тоуретта, выше, чем у здоровых индивидуумов [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)]; увеличение ACTH в плазме снижается при введении CRF пациентам с расстройством панического типа [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]; беспокойное поведение наблюдалось у экспериментальных животных в результате внутримозгового введения CRF. Кроме того, беспокойное поведение более часто наблюдается у мышей со сверхэкспрессией CRF, нежели у нормальных мышей [Journal of Endocrinology, 160, 1 (1999)], и уровни CRF в голубом пятне понижаются в результате введения анксиолитиков [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)]. Кроме того, α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида проявляет успокаивающее действие в модели на животных [Brain Res., 509, 80 (1990); Regulatory Peptides, 18, 37 (1987); J. Neurosci., 14(5), 2579 (1994)]; и ненормальное поведение, связанное с отказом от алкоголя или прекращением приема наркотиков, таких как кокаин, ингибируется α-спиралевидным CRF(9-41), антагонистом CRF пептида [Psychopharmacology, 103, 227 (1991)].

CRF ингибирует сексуальное поведение у крыс [Nature, 305, 232 (1983)]; CRF уменьшает сонливость у крыс и тем самым участвует в нарушениях сна. [Pharmacol Biochem. Behav., 26, 699 (1987)]; α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, подавляет мозговые повреждения или электроэнцефалограммные возбуждения, вызванные мозговой ишемией или активацией рецепторов NMDA [TIPS, 1/7, 166 (1996)]; действие CRF проявляется на электроэнцефалограмме и вызывает конвульсии [Brain Res., 278, 332 (1983)]; уровни спинномозгового CRF повышены у пациентов с шизофренией по сравнению с нормальными индивидуумами [Am. J. Psychiatry, 144 (7), 873 (1987)]; содержание CRF в коре головного мозга понижено у пациентов с болезнью Альцгеймера, у пациентов с болезнью Паркинсона и у пациентов с прогрессирующим супрануклеарным параличом [Neurology, 37, 905 (1987)]; и уровни CRF понижены в нервных узлах при болезни Хантингтона [Neurology, 37, 905 (1987); Brain Res., 437, 355 (1987)]. Кроме того, было обнаружено, что введение CRF улучшает обучаемость и память у крыс [Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 105, 65 (1997)].

Содержание CRF в спинномозговой жидкости понижено у пациентов с амиотропным латеральным склерозом. Сверхэкспрессию ACTH и адренокортикостероидов демонстрируют мыши со сверхэкспрессией CRF, причем эти мыши проявляют ненормальности, сходные с синдромом Cushing, включая мышечную атрофию, облысение и инфертильность [Endocrinology, 130(6), 3378 (1992)]; уровень цереброспинальных CRF повышен у пациентов с нервно-психической анорексией по сравнению со здоровыми индивидуумами, и увеличение ACTH в плазме мало при введении CRF пациентам с нервно-психической анорексией; и CRF подавляет питание у экспериментальных животных [TIPS, 17, 166 (1996)]. Кроме того, α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, улучшает вызванную стрессом гипофагию в моделях на животных [Brain Res. Bull., 17(3), 285 (1986)]; CRF подавляет увеличение веса тела у наследственно тучных животных; предполагается связь между низкими уровнями CRF и синдромом тучности; и анорексическое действие и потери веса тела под действием ингибиторов захвата серотонина, возможно, опосредствованы выделением CRF [TIPS, 17, 166 (1996)].

CRF действуют центрально или периферически, ослабляя сокращения желудка и уменьшая опорожнение желудка [Annals of the New York Academy of Sciences, 697, 233 (1993)]. Кроме того, снижение желудочных функций, вызванное абдоминальной хирургией, восстанавливается под действием α-спиралевидного CRF(9-41), антагониста CRF пептида [Am. J. Physiol., 262, G616 (1992)]; и CRF промотирует секрецию ионов бикарбоната в желудке, уменьшая тем самым секрецию желудочного сока и подавляя язвы, вызванные стрессом от воздействия холода [Am. J. Physiol., 258, G152 (1990)]. Далее, введение CRF увеличивает язвы у животных, не подверженных стрессу [Life Sci., 45, 907 (1989)]; и CRF подавляет транзит в тонком кишечнике и промотирует транзит в толстый кишечник и вызывает дефекацию. Кроме того, α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, обладает ингибирующим действием против секреции желудочного сока, вызванной у подверженных стрессу, ослабленного опорожнения желудка, ослабленного транзита в тонком кишечнике и промотирует транзит в толстой кишке [Gastroenterology, 95, 1510 (1988)]; психологический стресс у здоровых индивидуумов увеличивает беспокойство и ощущение газов и абдоминальной боли во время расширения ободочной кишки, и CFR снижает уровень дискомфорта [Gastroenterol., 109, 1772 (1995); Neurogastroenterol. Mot., 8, 9 (1996)]; и пациенты с синдромом раздраженного кишечника испытывают избыточное ускорение моторики ободочной кишки при введении CRF по сравнению со здоровыми индивидуумами [Gut, 42, 845 (1998)].

Введение CRF повышает кровяное давление, частоту сердечных сокращений и температуру тела, тогда как α-спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, подавляет вызванное стрессом повышение кровяного давления, частоту сердечных сокращений и температуру тела [J. Physiol., 460, 221 (1993)]. Выработка CRF возрастает локально в участках воспалений у экспериментальных животных и в синовиальной жидкости у пациентов с ревматоидным артритом [TIPS, 17, 166 (1996)]; CRF провоцирует дегрануляцию тучных клеток и промотирует проницаемости сосудов [Endocrinology, 139 (1), 403 (1998)]; CRF определяют у пациентов с аутоиммунным тироидозом [Am. J. Pathol., 145, 1159 (1994)]; введение CRF крысам с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом заметно подавляет развитие симптомов, таких как паралич [J. Immunol., 158, 5751 (1997)]; и урокортин (CRF аналог) повышает секрецию гормона роста в системе культуры аденомы гипофиза от пациента с акромегалией [Endocri. J., 44, 627 (1997)]. Кроме того, CRF симулирует секрецию цитокинов, таких как интерлейкин-1 и интерлейкин-2, лейкоцитами [J. Neuroimmunol., 23, 256 (1989); Neurosci. Lett., 120, 151 (1990)]; и введение CRF и стресс оба подавляют пролиферацию T-лимфоцитов и активность нативных киллерных клеток. α-Спиралевидный CRF(9-41), антагонист CRF пептида, улучшает ослабленную функцию этих иммунных клеток, вызванную введением CRF или стрессом [Endocrinology, 128 (3), 1329 (1991)], и дыхание заметно усиливается за счет введения CRF [Eur. J. Pharmacol., 182, 405 (1990)]. И, наконец, ухудшенное дыхание и бессонница наблюдались как результат введения CRF пожилым пациентам, находящимся в состоянии хронической искусственной респирации [Acta Endocrinol. Copenh., 127, 200 (1992)].

Цитированные выше исследования позволяют предположить, что можно ожидать, что антагонисты CRF будут демонстрировать превосходные результаты при лечении или профилактике депрессий и депрессивных симптомов, таких как глубокая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивная депрессия, вызванное депрессией плохое обращение с детьми и посттравматическая депрессия, мании, беспокойство, общее беспокойство, нарушения по типу паники, фобии, обсессивно-компульсивные нарушения, посттравматические стрессы, синдром Тоуретта, аутизм, аффективные нарушения, психическая депрессия, маниакально-депрессивный психоз, циклотимическая личность, шизофрения, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие по типу Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, мультиинфарктная сосудистая деменция, сенильная деменция, нервно-психическая анорексия, булемия (гиперфагия) и другие нарушения питания, тучность, диабет, алкогольная зависимость, фармакофилия в отношении таких лекарств, как кокаин, героин или бензодиазепины, симптомы, связанные с прекращением приема лекарств или алкоголя, нарушения сна, бессонница, мигрень, вызванная стрессом головная боль, головная боль, вызванная мышечными сокращениями, ишемические нейрональные повреждения, эксцитотоксические нейрональные повреждения, удар, прогрессирующий супранулеарный паралич, амиотрофный латеральный склероз, рассеянный склероз, мышечный спазм, синдром хронической усталости, психосоциальный дварфизм, эпилепсия, травма головы, повреждение спинного мозга, спазм мышц ладони, спастическая кривошея, шейно-плечевой синдром, первичная глаукома, синдром Meniere, нарушение равновесия, облысение, неврозы, такие как сердечный невроз, желудочный невроз и невроз мочевого пузыря, пептическая язва, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, диарея, запор, послеоперационная непроходимость, связанные со стрессом желудочно-кишечные нарушения и нервная рвота, гипертония, сердечно-сосудистые нарушения, такие как стенокардия, тахикардия, застойная сердечная недостаточность, синдром гипервентиляции, бронхиальная астма, апноэ, синдром внезапной детской смертности, воспалительные заболевания (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, люмбаго, и т.д.), боль, аллергоз (например, атопический дерматит, экзема, крапивница, псориаз, и т.д.), импотенция (эректильная дисфункция), нарушение менопаузы, нарушения оплодотворения, инфертильность, рак, иммунная дисфункция, связанная с ВИЧ, иммунная дисфункция, вызванная стрессом, гемморрагический стресс, синдром Кушинга (Cushing's), нарушение функций щитовидной железы, энцефаломиелит, акромегалия, недержание, остеопороз, и т.п. В качестве примеров CRF антагонистов были сообщения об антагонистах рецепторов CRF пептида с модификациями или делециями частей аминокислотных последовательностей CRF человека или других млекопитающих, и такие антагонисты демонстрируют ингибирующее выделение ACTH действие или анксиолитическое действие [Science, 224, 889 (1984); J. Pharmacol. Exp. Ther., 269, 564 (1994); Brain Res. Rev., 15, 71 (1990)]. Однако производные пептидов имеют малую применимость в качестве лекарств с точки зрения фармакокинетики, включая их in vivo химическую стабильность, оральную абсорбцию, биоусвояемости и интрацеребральный транспорт.

Имеются сообщения о следующих не пептидных CRF антагонистах:

[1] Соединения пиразолотриазина (WO 0059907), соединения пиразолопиримидина (WO 0059908), соединения имидазо[1,2-a]пиразина (WO 0206286, WO 0262800) и соединения имидазо[1,2-a]пиридина (WO 9835967, WO 02062800); и

[2] соединения бензимидазола (EP 0812831), соединения имидазопиримидина и соединения имидазопиридина (EP 0994877), соединения имидазо[4,5-c]пиразола (WO 9910350), соединения бензимидазола, соединения имидазопиридина, соединения имидазопиридазина и соединения имидазотриазина (WO 0001697), соединения 1H-имидазо[4,5-d]пиридазин-7-она и соединения 3H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-она (WO 0039127), соединения имидазопиримидина и соединения имидазопиридина (WO 0144248) и соединения индазола (WO 02058704).

Однако ни одно из этих соединений не является соединением, содержащим замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении молекулы пиразоло[1,5-a]пиридина, и не известны соединения, демонстрирующие CRF антагонизм и содержащие в пиразоло[1,5-a]пиридиновом скелете замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении.

Есть также сообщения о следующих соединениях, имеющих структуру пиразоло[1,5-a]пиридина: US 5457200, US 4925849, US 5565468 и US 5691347.

Однако ни одно из соединений, раскрытых в этих публикациях, не упоминается как демонстрирующее антагонизм в отношении CRF рецептора, антидепрессивное действие или седативное действие. (Например, соединения, раскрытые в US 5457200, упомянуты только с точки зрения их применения в колориметрии. Соединения, раскрытые в US 4925849, упомянуты только с точки зрения их использования в качестве диуретиков и агентов для лечения гипертонии. Соединения, раскрытые в US5565468, упомянуты только в связи с их антагонизмом в отношении ангиотензина II и сужающего сосуды действия. Соединения, раскрытые в US 5691347, охарактеризованы с точки зрения их использования в качестве агентов для лечения атеросклероза и гиперхолестеринемии).

Кроме того, если сравнить структуры соединений, раскрытых в каждой из этих публикаций, окажется, что ни одно из этих соединений не является соединением, содержащим замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении пиразоло[1,5-a]пиридиновой молекулы. Таким образом, не известно ни одно соединение, которое содержало бы замещенную аминогруппу в 3-положении и замещенную фенильную группу в 7-положении пиразоло[1,5-a]пиридиновой молекуле, как это свойственно соединениям настоящего изобретения, и не известно абсолютно ни одного способа получения таких соединений.

Как было указано выше, весьма желательно получить антагонисты CRF рецепторов, которые можно использовать в качестве лекарственных средств, клинически эффективных агентов, которые демонстрируют превосходный антагонизм в отношении CRF рецепторов, и удовлетворяют требованиям фармакологической активности, дозировки и безопасности в качестве лекарственных средств и которые до сих пор не были обнаружены. Поэтому задачей настоящего изобретения является создание новых превосходных антагонистов CRF рецепторов.

В результате многочисленных упорных экспериментов и исследований в свете раскрытых выше обстоятельств обнаружены новые соединения пиразоло[1,5-a]пиридина, демонстрирующие значительный антагонизм в отношении CRF рецепторов.

Настоящее изобретение относится к

<1> соединению, представленному формулой (I):

[где R¹ представляет группу, представленную формулой -G^lz-R^lz (где G^lz представляет простую связь, кислород или серу, и R^lz представляет метил или этил) или метоксиметил;

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет водород, трет-бутоксикарбонил или группу, представленную формулой -X^6b-X^7b (где X^6b представляет метилен и X^7b представляет С_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил); и два из R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² представляют C_1-6 алкокси, тогда как оставшийся представляет группу, представленную формулой -V^1а-V^2a (где V^1а представляет простую связь, -CO-, С_1-6 алкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 алкинилен, и V^2a представляет водород, гидроксил, С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, C_1-6 алкокси, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, группу, представленную -N(R^3c)R^3d (где R^3c и R^3d каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее), метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил), где группа заместителей B представляет собой группу, состоящую из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, C_1-6 алкокси, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила, морфолинила, C_3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила], его соль или гидрат;

<2> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где R¹ представляет метил, этил, метокси, метилтио или метоксиметил;

<3> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где R⁴⁰ и R⁴² каждый независимо представляет С_1-6 алкокси, и R⁴¹ представляет группу, представленную формулой:

(где R⁴⁴ и R⁴⁵ каждый независимо представляет водород, метил или этил; и R⁴³ представляет С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, где группа заместителей В представляет собой группу, состоящую из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С_1-6 алкокси, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила, морфолинила, C_3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила);

<4> соединение, представленное формулой:

[где R^5t и R^6t каждый независимо представляет циклопропилметил, (4-тетрагидропиранил)метил, (3-тетрагидрофуранил)метил или (2-тетрагидрофуранил)метил;

R^1t представляет метокси, метилтио, метил, этил или метоксиметил; и

R^43t представляет С_1-6 алкил], его соль или гидрат;

<5> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^43t представляет метил;

<6> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^1t представляет метокси, метилтио или этил;

<7> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^5t представляет циклопропилметил или (4-тетрагидропиранил)метил;

<8> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^5t представляет (4-тетрагидропиранил)метил;

<9> соединение по п.<4>, его соль или гидрат, где R^5t представляет (4-тетрагидропиранил)метил, и R^6t представляет циклопропилметил;

<10> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где соединением является N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2H-4-пиранилметиламин, N-циклопропилметил-N-7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин или N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин;

<11> соединение по п.<1>, его соль или гидрат, где соединением является N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-a]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин;

<12> соединение (за исключением (i) 4-(гидроксиметил)-2,6-диметоксифенилборной кислоты и (ii) 4-(((трет-бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,6-диметоксифенилборной кислоты),

представленное формулой:

[где R⁴⁸ представляет водород, С_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, бензил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей В, представленной далее, 2-тетрагидропиранил или группу, представленную формулой:

(где R⁵¹, R⁵² и R⁵³ каждый независимо представляет С_1-6 алкил или фенил);

R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый независимо представляет С_1-6 алкил;

V^1с представляет С_1-6 алкилен;

M представляет группу, представленную формулой:

(где R^9a и R^9b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, где R^9a и R^9b, взятые вместе, могут образовывать 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 2,3-диметилбутан-2,3-диил), или группу, представленную формулой:

(где R^9c, R^9d и R^9e каждый независимо представляет С_1-6 алкил); и группа заместителей В представляет собой группу, состоящую из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, С_1-6 алкокси, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила, морфолинила, C_3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила],

его соль или гидрат;

<13> соединение по п.<12>, его соль или гидрат, где R⁴⁶ и R⁴⁷ представляют метил, и V^1c представляет метилен;

<14> соединение по п.<12>, его соль или гидрат, где R⁴⁶ и R⁴⁷ представляют метил, V^1с представляет метилен, и R⁴⁸ представляет метил;

<15> антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), включающий соединение по п.<1> или его соль;

<16> антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) 1, включающий соединение по п.<1>, или его соль;

<17> терапевтический или профилактический агент для лечения заболевания, связанного с кортикотропин-высвобождающим фактором, (CRF), включающий соединение по п.<1> или его соль;

<18> терапевтический или профилактический агент для лечения депрессии, депрессивного симптома, маний, тревоги, страхов, нарушений по типу паники, фобий, обсессивно-компульсивных нарушений, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных нарушений, психической депрессии, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности или шизофрении, включающий соединение по п.<1> или его соль;

<19> терапевтический или профилактический агент для лечения пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, постоперационной кишечной непроходимости, вызванных стрессом желудочно-кишечных нарушений или нервной рвоты, включающий соединение по п.<1> или его соль;

<20> способ лечения или профилактики заболеваний, связанных с кортикотропин-высвобождающим фактором (CRF), включающий введение соединения по п.<1> или его соли;

<21> способ лечения или профилактики депрессий, депрессивного симптома, маний, тревоги, страхов, нарушений по типу паники, фобий, обсессивно-компульсивных нарушений, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных нарушений, психической депрессии, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности или шизофрении, включающий введение соединения по п.<1> или его соли;

<22> способ лечения или профилактики пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенных колитов, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, связанных со стрессом нарушений работы желудочно-кишечного тракта или нервной рвоты, включающий введение соединения по п.<1> или его соли;

<23> применение соединения по п.<1>, его соли или гидрата для получения лекарственного средства; и

<24> применение соединения по п.<1>, его соли или гидрата для получения терапевтического агента или профилактического агента для лечения заболевания, для которого эффективно ингибирование рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF).

Предпочтительный способ осуществления настоящегоизобретения

Далее будут определены символы и термины, используемые в настоящем описании, наряду с его более подробным раскрытием.

Некоторые структурные формулы, приводимые для соединений в рассматриваемом описании, представляют для удобства конкретный изомер, но само изобретение не ограничено этими конкретными изомерами и охватывает все изомеры и смеси изомеров, включая геометрические изомеры, оптические изомеры, полученные для асимметрического атома углерода, стереоизомеры и таутомеры, предусматриваемые структурами соединения, причем можно использовать любые из этих изомеров или их смесей. Поэтому соединения настоящего изобретения могут включать соединения, содержащие асимметрические атомы углерода в своих молекулах и существующие как в оптически активных формах, так и в рацемических формах, и все такие соединения включены в объем изобретения без ограничений. Соединения настоящего изобретения могут быть кристаллическими или некристаллическими; отсутствуют также ограничения в отношении какого-либо полиморфизма кристаллов соединений, и любые кристаллические формы можно использовать как отдельно, так и в виде их смесей; и соединения настоящего изобретения охватывают также ангидраты, гидраты и их смеси. Метаболиты соединений настоящего изобретения, образующиеся в результате разложения in vivo, также включены в объем формулы настоящего изобретения.

Термин "антагонист рецептора CRF", используемый в настоящем описании, относится к веществу, способному инактивировать CRF рецепторы. Такие вещества включают также те, которые способны ослабить или ингибировать физиологическую активность CRF.

В качестве заболеваний, включенных в термины "заболевания, связанные с CRF" или "заболевания, связанные с рецепторами CRF", в соответствии с настоящим описанием можно указать депрессию и депрессивные симптомы (глубокая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивная депрессия, вызванное депрессией плохое обращение с детьми, посттравматическая депрессия и т.д.), мании, тревожное состояние, нарушение по типу общего беспокойства, нарушения по типу паники, фобии, обсессивно-компульсивные нарушения, нарушения, связанные с посттравматическим стрессом, синдром Тоуретта, аутизм, аффективные нарушения, психическую депрессию, маниакально-депрессивный психоз, циклотимическую личность, шизофрению, пептическую язву, синдром раздраженного кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, диарею, запор, послеоперационную кишечную непроходимость, вызванные стрессом желудочно-кишечные нарушения, нервную рвоту, болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие по типу Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания, мультиинфарктную сосудистую деменцию, сенильную деменцию, нервно-психическую анорексию, нарушения питания, тучность, диабет, алкогольную зависимость, фармакофилию, симптомы, связанные с прекращением приема лекарств, симптомы, связанные с прекращением приема алкоголя, нарушения сна, бессонницу, мигрень, вызванную стрессом головную боль, головную боль, вызванную мышечными сокращениями, ишемические нейрональные повреждения, эксцитотоксические нейрональные повреждения, удар, прогрессирующий супрануклеарный паралич, амиотрофный латеральный склероз, рассеянный склероз, мышечный спазм, синдром хронической усталости, психосоциальный дварфизм, эпилепсию, травму головы, повреждение спинного мозга, спазм мышц ладони, спастическую кривошею, шейно-плечевой синдром, первичную глаукому, синдром Meniere, нарушение равновесия, облысение, неврозы, гипертонию, сердечно-сосудистые нарушения, тахикардию, застойную сердечную недостаточность, синдром гипервентиляции, бронхиальную астму, апноэ, синдром внезапной детской смертности, воспалительные заболевания, боль, аллергоз, импотенцию, нарушение менопаузы, нарушения оплодотворения, инфертильность, рак, иммунную дисфункцию, связанную с ВИЧ, иммунную дисфункцию, вызванную стрессом, гемморрагический стресс, синдром Кушинга (Cushing), нарушение функций щитовидной железы, энцефаломиелит, акромегалию, недержание, остеопороз, и т.п. Соединения настоящего изобретения эффективны для лечения и профилактики вышеуказанных заболеваний.

Термин «нейродегенеративные заболевания», используемый в настоящем описании, относится как к острым дегенеративным заболеваниям, так и к хроническим дегенеративным заболеваниям, и конкретно он включает, например, невропатии, такие как субарахноидальное кровоизлияние, острая стадия цереброваскулярного нарушения, и т.д. и болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, хорея Хантингтона, амиотрофический латеральный склероз, спиноцеребеллярная дегенерация сетчатки, и т.д. Термин «нарушения питания», используемый в настоящем описании, относится к булимии, патологическому отвращению к пище и т.п. Термин «сердечно-сосудистые нарушения», используемый в настоящем описании, относится к стенокардии nervosa и т.п. Термин «воспалительные нарушения», используемый в описании, относится, например, к ревматоидному артриту, остеоартриту, люмбаго и т.п., и термин «аллергоз» относится, например, к атопическому дерматиту, экземе, крапивнице, псориазу и т.п.

В тексте описания "н-" означает "нормальный", "втор-" означает "вторичный" и "трет-" и "t-" оба означают "третичный".

[Определение R¹]

R¹ представляет группу, представленную формулой -G^lz-R^lz (где G^lz представляет простую связь, кислород или серу, и R^lz представляет метил или этил) или метоксиметил, причем предпочтительны метил, этил, метокси, метилтио, этокси и метоксиметил, более предпочтительны этил, метокси и метилтио, и еще более предпочтителен этил.

[Определения R⁵ и R⁶]

R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет водород, трет-бутоксикарбонил или группу, представленную формулой -X^6b-X^7b (где X^6b представляет метилен; и X^7b представляет С_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил). Предпочтительно, R⁵ и R⁶ каждый независимо представляет н-пропил, н-бутил, (циклобутил)метил, циклопропилметил, (тетрагидропиранил)метил или (тетрагидрофуранил)метил. Более предпочтительно, чтобы R⁵ и R⁶ каждый независимо представлял циклопропилметил, (4-тетрагидропиранил)метил, (3-тетрагидрофуранил)метил или (2-тетрагидрофуранил)метил. Еще более предпочтительно, чтобы R⁵ представлял циклопропилметил или (4-тетрагидропиранил)метил, и наиболее предпочтительно, чтобы R⁵ представлял циклопропилметил и R⁶ представлял (4-тетрагидропиранил)метил.

[Определения R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴²]

Два из R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² представляют C_1-6 алкокси, тогда как оставшийся представляет группу, представленную формулой -V^1а-V^2a (где V^1а представляет простую связь, -CO-, С_1-6 алкилен, C_2-6 алкенилен или C_2-6 алкинилен; и V^2a представляет водород, гидроксил, С_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, С_1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, группу, представленную формулой -N(R^3c)R^3d (где R^3c и R^3d каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B), метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, пирролидинил, пиперазинил, пиперидил, морфолинил, C_3-8 циклоалкил, тетрагидропиранил или тетрагидрофуранил).

Предпочтительно, чтобы два из R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² представляли метокси. Более предпочтительно, чтобы R⁴⁰ и R⁴² представляли метокси.

[Определение R⁴³]

R⁴³ представляет С_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B. Предпочтительно, чтобы R⁴³ представлял метил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, или этил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, более предпочтительно метил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из приведенной выше группы заместителей B, и еще более предпочтительно метил.

[Определения R⁴⁴ и R⁴⁵]

R⁴⁴ и R⁴⁵ каждый независимо представляет водород, метил или этил. Предпочтительно, чтобы R⁴⁴ и R⁴⁵ каждый независимо представлял водород или метил, и еще более предпочтительно, чтобы R⁴⁴ и R⁴⁵ оба представляли водород.

[Определения R^1t]

R^1t представляет метокси, метилтио, метил, этил или метоксиметил. R^1t предпочтительно представляет метокси, метилтио или этил, и более предпочтительно этил.

[Определения R⁴⁶ и R⁴⁷]

R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый представляет С_1-6 алкил. Предпочтительно, чтобы R⁴⁶ и R⁴⁷ оба представляли метил.

[Определения V^1с]

V^1с представляет С_1-6 алкилен. Предпочтительно, чтобы V^1с представлял метилен.

[Определение M]

M представляет группу, представленную формулой:

(где R^9a и R^9b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, или R^9a и R^9b, взятые вместе, образуют 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 2,3-диметилбутан-2,3-диил), или группу, представленную формулой:

(где R^9c, R^9d и R^9e каждый независимо представляет С_1-6 алкил).

Предпочтительно M представляет группу, представленную формулами:

и более предпочтительно группу, представленную формулой:

Термин "пирролидинил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, получаемому в результате удаления атома водорода из пирролидина, и конкретно можно указать 1-пирролидинил, 2-пирролидинил или 3-пирролидинил.

Термин "пиперазинил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из пиперазина, и конкретно можно указать 1-пиперазинил, 2-пиперазинил, 3-пиперазинил или 4-пиперазинил.

Термин "пиперидил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из пиперидина, и конкретно можно указать 1-пиперидил, 2-пиперидил, 3-пиперидил или 4-пиперидил.

Термин "морфолинил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из морфолина, и конкретно можно указать 2-морфолинил, 3-морфолинил или 4-морфолинил.

Термин "тетрагидропиранил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из тетрагидропирана, и конкретно можно указать тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил. Предпочтителен тетрагидропиран-4-ил, представленный формулой:

Термин "тетрагидрофуранил", используемый в настоящем описании, относится к одновалентному заместителю, полученному в результате удаления атома водорода из тетрагидрофурана, и конкретно можно указать тетрагидрофуран-2-ил или тетрагидрофуран-3-ил. Предпочтителен тетрагидрофуран-3-ил, представленный формулой:

(4-тетрагидропиранил)метил, используемый в настоящем описании, относится к метилу, замещенному указанным выше тетрагидропиран-4-илом.

(2-тетрагидрофуранил)метил, используемый в настоящем описании, относится к метилу, замещенному указанным выше тетрагидрофуран-2-илом.

(3-тетрагидрофуранил)метил, используемый в настоящем описании, относится к метилу, замещенному указанным выше тетрагидрофуран-3-илом.

Термин «галоген» в настоящем изобретении относится к фтору, хлору, брому, йоду и т.п., причем предпочтительны фтор, хлор или бром.

С_1-6 алкил в настоящем изобретении относится к линейному или разветвленному алкилу, содержащему от 1 до 6 атомов углерода, и представляет предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-этилпропил, н-гексил, 1-метил-2-этилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1-пропилпропил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, или т.п., более предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил, и еще более предпочтительно метил, этил или изопропил.

C_2-6 алкенил в настоящем изобретении относится к линейному или разветвленному алкенилу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительные примеры представляют винил, аллил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-1-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 1-гексенил, 1,3-гексадиенил и 1,6-гексадиенил.

C_2-6 алкинил в настоящем изобретении относится к алкинилу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительные примеры представляют этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 3-метил-1-пропинил, 1-этинил-2-пропинил, 2-метил-3-пропинил, 1-пентинил, 1-гексинил, 1,3-гексадиинил и 1,6-гексадиинил.

Термин "С_1-6 алкилен", используемый в настоящем описании, относится к двухвалентной группе, полученной в результате удаления двух атомов водорода из вышеуказанного "С_1-6 алкила", и в качестве специфических примеров можно указать метилен, этилен, метилэтилен, пропилен, этилэтилен, 1,1-диметилэтилен, 1,2-диметилэтилен, триметилен, 1-метилтриметилен, 1-этилтриметилен, 2-метилтриметилен, 1,1-диметилтриметилен, тетраметилен, пентаметилен и гексаметилен, предпочтительно метилен и 1,2-этилен, и более предпочтительно метилен.

Термин "C_2-6 алкенилен", используемый в настоящем описании, относится к двухвалентной группе, полученной в результате удаления еще одного атома водорода из вышеуказанного "C_2-6 алкенила", и в качестве специфических примеров можно указать винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен и гексенилен, предпочтительно винилен, пропенилен, бутенилен, пентенилен, еще более предпочтительно винилен, пропенилен и бутенилен, и еще более предпочтительно 1,2-винилен и 1,3-пропенилен.

Термин "C_2-6 алкинилен", используемый в настоящем описании, относится к одновалентной группе, полученной в результате удаления еще одного атома водорода из вышеуказанного "C_2-6 алкинилена", и в качестве специфических примеров можно указать этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен и гексинилен, предпочтительно этинилен, пропинилен, бутинилен и пентинилен, более предпочтительно этинилен, пропинилен и бутинилен, еще более предпочтительно этинилен и пропинилен, и наиболее предпочтительно этинилен.

Термин «C_3-8 циклоалкил», используемый в настоящем описании, относится к циклической алифатической углеводородной группе, состоящей из 3-8 атомов углерода, и в качестве примеров можно указать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил, предпочтительно циклопропил, циклобутил и циклопентил, и более предпочтительно циклопропил.

Термин «С_1-6 алкокси», используемый в настоящем описании, относится к кислороду, связанному с вышеуказанным "С_1-6 алкилом", и в качестве примеров можно указать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, втор-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, н-гексокси, изогексокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропилокси, 2-этилпропокси, 1-метил-2-этилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 2,3-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2-этилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2-метилпентокси, 3-метилпентокси и гексилокси, предпочтительно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, втор-пропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси, и более предпочтительно метокси.

Термин "необязательно замещенный", используемый в настоящем описании, означает необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из вышеуказанной группы заместителей В.

Термин "соединение..., его соль или гидрат", используемый в настоящем описании, относится к (i) соединению (I), (ii) соли соединения (I), (iii) гидрату соединения (I) или (iv) гидрату соли соединения (I), и предпочтительно к (i) соединению (I) или (ii) соли соединения (I), и более предпочтительно соли соединения (I).

Термин "гидрат", используемый в настоящем описании, относится к гидратированному состоянию соединения (сольватированному) или к гидратированному состоянию соли соединения (сольватированному).

Предпочтительно, чтобы гидрат образовывался при соответствующем отношении от 0,1 до 8 молекул воды на 1 молекулу соединения или соли соединения, и более предпочтительно, чтобы гидрат образовывался при соответствующем отношении от 0,3 до 3 молекул воды на 1 молекулу соединения.

Соли соединения (I) настоящего изобретения конкретно не ограничены, если только они являются солями соединений настоящего изобретения и, например, можно указать соли неорганических кислот, соли органических кислот и соли кислотных аминокислот, причем среди них предпочтительны фармакологически приемлемые соли. Кислоты могут образовывать соли при соответствующих отношениях 0,1-5 молекул на 1 молекулу соединения.

В качестве предпочтительных примеров солей неорганических кислот можно указать соли хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п., и в качестве предпочтительных примеров солей органических кислот можно указать соли уксусной кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, стеариновой кислоты, бензойной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты и т.п.

В качестве предпочтительных примеров солей кислотных аминокислот можно указать соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и т.п.

В качестве предпочтительных примеров солей соединений (I) настоящего изобретения можно указать соли хлористоводородной кислоты, серной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, паратолуолсульфоновой кислоты или бромистоводородной кислоты, и в качестве более предпочтительных примеров можно указать соли паратолуолсульфоновой кислоты.

Соединения (за исключением (i) 4-(гидроксиметил)-2,6-диметоксифенилборной кислоты и (ii) 4-(((трет- бутилдифенилсилил)окси)метил)-2,6-диметоксифенилборной кислоты), представленные следующей формулой, их соли и гидраты, можно с успехом использовать в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений (I) в соответствии с настоящим изобретением.

[где R⁴⁸ представляет водород, С_1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей В, представленной далее, бензил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранные из группы заместителей В, представленной далее, 2-тетрагидропиранил или группу, представленную формулой:

(где R⁵¹, R⁵² и R⁵³ каждый независимо представляет С_1-6 алкил или фенил); R⁴⁶ и R⁴⁷ каждый независимо представляет С_1-6 алкил; V^1с представляет С_1-6 алкилен; M представляет группу, представленную формулой:

(где R^9a и R^9b каждый независимо представляет водород или С_1-6 алкил, или R^9a и R^9b, взятые вместе, образуют 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 2,3-диметилбутан-2,3-диил), или группу, представленную формулой:

(где R^9c, R^9d и R^9e каждый независимо представляет С_1-6 алкил),

где группа заместителей В представляет собой группу, состоящую из атома фтора, атома хлора, атома брома, циано, C_1-6 алкокси, пирролидинила, пиперазинила, пиперидила, морфолинила, C_3-8 циклоалкила, тетрагидропиранила и тетрагидрофуранила.

Указанные далее соединения, их соли и гидраты представляют значительную ценность в качестве промежуточных соединений при синтезе соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением.

[1] Соединения, соответствующие соединению (I), где -NR⁵R⁶ представляет

[2] Соединения, соответствующие соединению (I), где V^2a представляет группу, представленную формулой:

(где R⁵¹, R⁵² и R⁵³ каждый независимо представляет С_1-6 алкил или фенил), метансульфонилокси или п-толуолсульфонилокси.

Далее будут раскрыты репрезентативные схемы получения вышеуказанных соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением. В представленных далее схемах получения R¹, R⁵, R⁶, R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, R^9e, R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸ и M имеют указанные выше значения, X представляет галоген (например, фтор, хлор, бром или йод), Ar представляет фенил, необязательно замещенный 1-3 группами, представленными формулой -V^1a-V^2a (где V^1а и V^2a имеют указанные выше значения), R^1с и R^1d каждый представляет С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил, С_2-6 алкинил или C_3-8 циклоалкил (причем каждая из вышеуказанных групп может быть необязательно замещена), R^ca представляет необязательно замещенный С_1-6 алкил или необязательно замещенный бензил, X' представляет бром, йод или водород, A представляет нитрозо или нитро, группа, представленная Prot^N, является аминозащитной группой, группа, представленная Prot^О, является защищающей гидроксил группой, B представляет Ar или X [где Ar и X имеют указанные выше значения], Lev представляет отщепляемую группу, такую как X [где X имеет указанные выше значения] или сульфонат (например, пара-толуолсульфонилокси или метансульфонилокси), R^11а, R^11b, R^11c и R^11d каждый представляют С_1-6 алкил, C_3-8-циклоалкил, C_3-8 циклоалкил-С_1-6 алкил, С_2-6 алкенил или С_2-6 алкинил, причем необязательно R^11b и R^11с, взятые вместе, образуют 4-8-членное кольцо, и это 4-8-членное кольцо, являясь заместителем, необязательно содержит несколько N, О или S атомов в кольце, и n является целым числом от 1 до 6. Термин "комнатная температура", используемый в настоящем описании, относится к температурам в интервале от 10 до 40°C.

Схема получения 1

Стадия 1-A: Производное 2-галогенопиридина, представленное формулой (1), можно подвергнуть взаимодействию с ацетиленовым производным в присутствии палладиевого катализатора и йодида меди(I), в присутствии основания, и/или в растворителе, или без растворителя, при температуре от 0°C до 250°C, получая производное ацетилена (2). Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать толуол, ксилол, анизол, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, н-бутанол, этанол, метанол, 1-метил-2-пирролидинон и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать карбонат калия, карбонат натрия, фторид цезия, фторид калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и диэтиламин. Эти основания можно также использовать в качестве растворителей. Выбор конкретного палладиевого или никелевого катализаторов будет зависеть от исходных материалов, растворителей и т.д., и конкретно не ограничен, до тех пор пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II)/трифенилфосфин, хлорид палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)/три-трет-бутилфосфин, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий(0), [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорникель(II) и [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникель(II). Предпочтительно использовать палладиевый катализатор в количестве от 0,001 до 0,2 эквивалента, ацетиленовое производное от 1 до 20 эквивалентов и основание в количестве от 1 до 20 эквивалентов или в качестве растворителя.

Стадия 1-B: Ацетиленовое производное, представленное формулой (2), можно подвергнуть взаимодействию с N-аминирующим агентом (например, гидроксиламин O-сульфонатом или O-сульфонилгидроксиамином) при температуре от -50°C до 40°C, или в растворителе, или без растворителя, и полученную соль N-аминопиридиния можно выделить, используя фильтр или т.п., или использовать непосредственно в реакционной системе в присутствии основания или без него, при температуре от 0°C до 250°C, получая циклизованное соединение, представленное формулой (3). Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать толуол, ксилол, анизол, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, н-бутанол, этанол, метанол и 1-метил-2-пирролидинон, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей, и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать карбонат калия, карбонат натрия, фторид цезия, фторид калия, бикарбонат натрия, триэтиламин, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия. В этом случае N-аминирующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов, и основание в количестве от 1 до 5 эквивалентов.

Схема получения 2

Стадия 2-A: Сложный эфир 2-пиридилуксусной кислоты, представленный формулой (4), и гидроксиламин-О-сульфонат (5) можно подвергнуть взаимодействию в растворителе в присутствии или в отсутствие основания, получая 2-гидроксипиразоло[1,5-a]пиридин, представленный формулой (6). Температура реакционной смеси обычно находится в интервале от 0°C до 100°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать ацетон, уксусную кислоту, метанол, этанол и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Гидроксиламин-O-сульфонат предпочтительно используют в количестве от 0,1 до 2 эквивалентов и основание используют в количестве 1-3 эквивалентов.

Стадия 2-B: 2-Гидроксипиразоло[1,5-a]пиридин, представленный формулой (6), и алкилирующий агент можно подвергнуть взаимодействию в растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания, получая производное, представленное формулой (7). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от 0°C до 100°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать ацетон, метанол, этанол и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве алкилирующих агентов можно указать диметилсерную кислоту, диэтилсерную кислоту, алкилгалогениды, диазометан и триметилсилилдиазометан. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей, и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать карбонат калия, карбонат натрия, фторид цезия, фторид калия, бикарбонат натрия, триэтиламин, диэтиламин, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия. Алкилирующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов и основание используют в количестве от 1 до 15 эквивалентов.

Схема получения 3

Стадия 3-A: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина (соединение (3) на схеме получения 1 или соединение (7) на схеме получения 2, и т.д.), и алкиллитиевый реагент (например, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д.) можно подвергнуть взаимодействию в инертном растворителе и затем подвергнуть взаимодействию с галогенирующим агентом, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (9), причем в этом производном в 7-положение введен галоген. Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -100°C до 40°C. Используемые галогенирующие агенты будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать бром, йод, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид, гексахлорэтан, 1,2-дибромэтан, 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтан, 1,2-дийодэтан или т.п. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать гексан, пентан, тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Алкиллитиевый реагент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов, и галогенирующий агент используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов.

Стадия 3-B: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (9), и нитрующий агент можно подвергнуть взаимодействию или в растворителе, или без растворителя, получая производное 3-нитропиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (10). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -70°C до 200°C. Используемые нитрирующие агенты будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей, и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тригидрат нитрата меди, азотную кислоту, дымящуюся азотную кислоту, нитрат натрия, нитронийтетрафторборат, нитрат аммония и т.п. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать уксусный ангидрид, уксусную кислоту, серную кислоту, трифторуксусный ангидрид, трифторуксусную кислоту, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан и тетрагидрофуран, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Нитрующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

В другом варианте производное пиразоло[1,5-a]пиридина (9) и нитрозирующий агент, такой как нитрит натрия, можно подвергнуть взаимодействию или в растворителе, или без растворителя, получая производное 3-нитрозопиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (10). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -40°C до 100°C. Используемые нитрозирующие агенты будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей, и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать нитрит натрия, изоамиловый нитрит и т.п. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать уксусный ангидрид, уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусный ангидрид, трифторуксусную кислоту, ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, воду и этанол, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Нитрозирующий агент предпочтительно использовать в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Стадия 3-C: Нитропроизводное или нитрозопроизводное, представленное формулой (10), и металл (порошок) можно подвергнуть взаимодействию в присутствии или в отсутствие кислоты, или в растворителе, или без растворителя, получая восстановленное соединение, производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина (11). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -10°C до 150°C. Используемые металлы (порошки) будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей, и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать цинк, железо, хлорид олова(II), хлорид никеля(II), и т.п. Используемые кислоты будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать уксусную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту и т.п. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать метанол, этанол, н-бутанол, воду и т.п., которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Металлы (порошки) предпочтительно используют в количестве от 1 до 10 эквивалентов.

В другом варианте нитропроизводное или нитрозопроизводное, представленное формулой (10), можно подвергнуть реакции присоединения водорода в инертном растворителе в атмосфере водорода, в присутствии или в отсутствие кислоты, используя металлический катализатор, такой как Pd-C, получая восстановленное соединение, производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина (11). Обычно используют давление водорода от 1 до 100 атмосфер, и температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от 0°C до 200°C. Используемые кислоты и металлы будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и хлористоводородную кислоту, и в качестве предпочтительных катализаторов можно указать Pd-C, PtO₂, Pt-C и никель Ренея. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать метанол, этанол, пропанол, бутанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этилацетат, ацетон и N,N-диметилформамид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В этой реакции производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина (11) можно также получить с помощью реакции, при которой происходит образование водорода за счет нагревания аммонийформиата и т.д. в растворителе, таком как метанол, в присутствии металлического катализатора. Металлический катализатор предпочтительно используют в количестве от 5 до 100 вес%.

Стадия 3-D: Производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (11), и реагент, защищающий аминогруппы (например, ди-трет-бутилдикарбонат), можно подвергнуть взаимодействию, получая производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина (12), у которого аминогруппа в 3-положении защищена карбаматом (например, трет-бутоксикарбонил). Реакцию можно вести или в растворителе, или без растворителя и в присутствии или в отсутствие основания. Температура реакции обычно бывает в интервале от -70°C до 150°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и N,N-диметилформамид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, 4-(диметиламино)пиридин и натрий бис(триметилсилил)амид. В качестве предпочтительных примеров защитных групп, которые можно использовать ("Prot^N" на этой схеме) можно указать трет-бутоксикарбонил (Boc), а также 9-флуоренилметоксикарбонил (Fmoc), 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил (Troc) и т.п., с помощью которых аминогруппа в 3-положении защищена в реакционных условиях, использующих реагенты и растворители, подходящие для защитной группы. Реагенты, защищающие аминогруппы, предпочтительно используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов, и основание используют в количестве от 1 до 5 эквивалентов.

Схема получения 4

Стадия 4-A: Производное 1-аминопиридиниевой соли, представленное формулой (13) и производное 1,1-бис(алкилтио)-2-нитроэтилена, представленное формулой (14), можно подвергнуть взаимодействию в присутствии или в отсутствие основания, или в растворителе, или без растворителя, получая производное 3-нитропиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (15), (ссылка: Heterocycles, 1977, 6, 379). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от 0°C до 200°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать этанол, метанол, 1,2-диметоксиэтан и тетрагидрофуран, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов, и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин, натрий бис(триметилсилил)амид, и т.п. Производное 1,1-бис(алкилтио)-2-нитроэтилена предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов, и основание обычно используют в количестве от 1 до 5 эквивалентов.

Стадия 4-В: Производное 3-нитропиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (15), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному ранее на стадии 3-C на схеме получения 3, получая производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина (16).

Стадия 4-C: Производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (16), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному ранее на стадии 3-D на схеме получения 3, получая аминозащищенное производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина (17).

Стадия 4-D: Аминозащищенное производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (17), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному ранее на стадии 3-А на схеме получения 3, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина (12'), у которого в 7-положение введен галоген.

Схема получения 5

Стадия 5-A: Производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина (12), у которого аминогруппа защищена Prot^N, можно подвергнуть взаимодействию с алкилирующим агентом (например, необязательно замещенным алкилгалогенидом или т.п.), получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (18), у которого в аминогруппу введен заместитель. Реакцию можно вести в растворителе или без растворителя и в присутствии или в отсутствие основания. Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -70°C до 200°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать дихлорметан, ацетон, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия и т.п. Алкилирующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов и основание в количестве от 1 до 5 эквивалентов.

Стадия 5-B: У производного 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина, представленного формулой (18), можно удалить защитные группы, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина (19) без защитных групп. Реакцию можно вести в присутствии или в отсутствие реагента для удаления защитных групп. Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -70°C до 200°C. Используемые реагенты для удаления защитных групп будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать хлористоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, йодтриметилсилан, алюминий(III)хлорид, триметилсилилтрифлат и т.п. Если в качестве защитных групп используют группы, отличающиеся от трет-бутоксикарбонила (Boc) (например, Fmoc, Troc и т.д.), удаление защитных групп осуществляют с помощью реакции, в которой используют реагент, подходящий для указанной защитной группы. Реакцию можно вести или в растворителе, или без растворителя; если реакцию ведут в растворителе, используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать этилацетат, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, ацетонитрил, дихлорметан, хлороформ, нитрометан, фенол, анизол и тиофенол, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Реагент для удаления защитных групп предпочтительно используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов.

Стадия 5-C: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (19), можно подвергнуть взаимодействию с производным карбонила (например, диэтилкетоном), производным альдегида (например, пропиональдегидом) или эквивалентом карбонила (например, ((1-этоксициклопропил)окси)триметилсиланом или ацеталь-защищенным заместителем) в присутствии восстанавливающего агента, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (20). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -10°C до 150°C. Реакцию можно вести в присутствии или в отсутствие кислоты, в растворителе или без растворителя, и в присутствии или в отсутствие неорганической соли. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, этанол, метанол и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые кислоты, неорганические соли и восстанавливающие агенты будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать в качестве кислот уксусную кислоту, серную кислоту и т.п., в качестве неорганических солей сульфат натрия и т.п. и в качестве восстанавливающих агентов триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия, цианотригидроборат натрия и т.п. Производные карбонила и альдегида (включая эквиваленты) предпочтительно используют в количестве от 1 до 20 эквивалентов, восстанавливающий агент в количестве от 1 до 5 эквивалентов, и неорганическую соль в количестве от 1 до 30 эквивалентов.

В другом варианте производное пиразоло[1,5-a]пиридина (19) и ацилирующий реагент можно подвергнуть взаимодействию в присутствии или в отсутствие основания, в растворителе или без растворителя, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина (20), у которого аминогруппа ацилирована. Температура реакционной смеси обычно бывает от -20°C до 150°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, ацетонитрил, этанол, метанол и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать триэтиламин, пиридин, диизопропилэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия и т.п. Ацилирующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов и основание в количестве от 1 до 20 эквивалентов.

Стадия 5-D: Производное 3-аминопиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (11), можно подвергнуть взаимодействию с карбонильным производным (например, диэтилкетоном) или альдегидным производным (например, пропиональдегидом) в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (19) или формулой (20). В зависимости от используемого количества молей карбонильного производного или альдегидного производного и времени реакции можно получить или монозамещенное производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (19), или дизамещенное производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (20). Реакцию можно вести в присутствии или в отсутствие кислоты, в растворителе или без растворителя, и в присутствии или в отсутствие неорганической соли. Температура реакции обычно бывает в интервале от -10°C до 150°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые кислоты, неорганические соли и восстанавливающие агенты будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать в качестве кислот уксусную кислоту, серную кислоту и т.п., в качестве неорганических солей можно указать сульфат натрия и т.п. и в качестве восстанавливающих агентов можно указать триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п. Карбонильное или альдегидное производное предпочтительно используют в количестве от 1 до 20 эквивалентов, восстанавливающий агент в количестве от 1 до 5 эквивалентов и неорганическую соль в количестве от 1 до 30 эквивалентов.

Стадия 5-E: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (20), можно подвергнуть реакции, используя металларильный реагент или металлгетероарильный реагент и катализатор переходного металла, в присутствии или в отсутствие основания и в растворителе или без растворителя, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина (I), замещенное арильной группой или гетероарильной группой в 7-положении. Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от 0°C до 200°C. Обычно используемые комбинации реагентов и катализаторов включают катализаторы соединения арилборной кислоты/палладия (Suzuki reaction; N. Miyaura, A. Suzuki, Chemical Reviews 1995, 95, 2457), катализаторы соединения арилтриалкилолово/палладий (Stille reaction; T.N. Mitchell, Synthesis 1992, 803), катализаторы соединения арилцинка/палладий и катализаторы арилпроизводного реагента Гриньяра/никеля. Конкретно используемые палладиевые и никелевые катализаторы будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II)/трифенилфосфин, хлорид палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)/три-трет-бутилфосфин, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий(0), [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорникель(II), [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникель(II), и т.п. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать толуол, ксилол, мезитилен, анизол, N,N-диметилформамид, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, н-бутанол, этанол, метанол, 1-метил-2-пирролидинон и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид бария, фторид цезия, фторид калия, бикарбонат натрия, триэтиламин и т.п. Металларильный реагент или металлгетероарильный реагент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов, катализатор переходного металла используют в количестве от 0,001 до 0,2 эквивалента, и основание в количестве от 1 до 5 эквивалентов.

Схема получения 6

Стадия 6-A: Производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (12), содержащее защищенную аминогруппу в 3-положении, можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 5-E на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина (21), в 7-положении которого введена Ar группа.

Стадия 6-B: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (21), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 5-А на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (22).

Стадия 6-C: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (21) или (22), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 5-B на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина (23) или (24), у которого удалена защитная группа, соответственно.

Стадия 6-D: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (23), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 5-D на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (24) или (I), в зависимости от условий реакции и т.д.

Стадия 6-E: Производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (24), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 5-С на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I).

Схема получения 7

Стадия 7-A: Производное 3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина или производное 3-нитрозопиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (10'), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 5-E на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина (25), замещенное Ar группой в 7-положении.

Стадия 7-B: Производное 3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина или производное 3-нитрозопиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (25), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 3-C на вышеуказанной схеме получения 3, получая восстановленное соединение, производное пиразоло[1,5-а]пиридина (26).

Стадия 7-C: Производное 3-нитропиразоло[1,5-a]пиридина или производное 3-нитрозопиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (26), можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадии 3-D на вышеуказанной схеме получения 3, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина (21), у которого аминогруппа в 3-положении защищена.

Схема получения 8

Стадия 8-A: Производное карбоновой кислоты, представленное формулой (27), и азидирующий агент (например, дифенилфосфорилазид (DPPA) или азид натрия) можно подвергнуть взаимодействию или в растворителе, или без растворителя и в присутствии или в отсутствие основания, при температуре в интервале от -70°C до 250°C, получая производное азида кислоты, и это производное азида кислоты затем нагревают при температуре в интервале от 40°C до 250°C для осуществления реакции перегруппировки, такой как перегруппировка Куртиса (Curtius) для получения изоцианата в системе, и затем реакцию ведут с трет-бутанолом или т.п., получая производное 3-аминопиразоло[1,5-а]пиридина (12) или (21), защищенное карбаматной группой, такой как трет-бутоксикарбонил (Boc). Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать толуол, ксилол, дифениловый эфир, трет-бутанол, тетрагидрофуран, диоксан, ацетонитрил и N,N-диметилформамид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать триэтиламин, диизопропилэтиламин, 4-(диметиламино)пиридин, пиридин и т.п. Альтернативным способом вышеуказанное производное азида кислотыможно синтезировать, превращая производное карбоновой кислоты (27) в хлорангидрид или смешанный ангидрид кислоты и затем осуществляя его взаимодействие с азидирующим агентом (например, азидом натрия, триметилсилилазидом, и т.д.). С помощью другого альтернативного способа нужное соединение (12) или (21) можно получить, используя перегруппировку Хофмана (Hofmann) или перегруппировку Шмидта (Schmidt). Азидирующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов, основание используют в количестве от 1 до 5 эквивалентов, и трет-бутанол используют или в количестве от 1 до 50 эквивалентов, или в качестве растворителя.

Схема получения 9

Стадия 9-A: Сульфидное производное, представленное формулой (I^s) можно окислить, используя окисляющий агент, такой как мета-хлорпербензойная кислота или в растворителе, или без растворителя, получая сульфоксидное производное (I^s1). Температура реакции обычно бывает в интервале от -70°C до 150°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать ацетон, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, дихлорметан, хлороформ, толуол, нитрометан, метанол, этанол и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве используемых окисляющих агентов можно указать мета-хлорпербензойную кислоту, трифторперуксусную кислоту, бис(триметилсилил)перкислоты, периодат натрия, четырехокись азота, смеси кислот азотная кислота - серная кислота, хромовую кислоту и т.п. Окисляющий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Стадия 9-B: Сульфоксидное производное (I^s1) можно окислить, используя окисляющий агент, такой как мета-хлорпербензойная кислота или в растворителе, или без растворителя, получая сульфоновое производное (I^s2). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -70°C до 150°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать ацетон, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, дихлорметан, хлороформ, толуол, метанол, этанол и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве используемых окисляющих агентов можно указать мета-хлорпербензойную кислоту, хромовую кислоту, четырехокись осмия, перманганат калия и т.п. Окисляющий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Схема получения 10

Стадия 10-A: Производное бензилового спирта, представленное формулой (Med-1), и вводящий заместитель агент, который можно использовать в качестве защитной группы для гидроксила (например, силилирующий агент или необязательно замещенный алкилирующий агент), можно подвергнуть взаимодействию в растворителе или без растворителя и в присутствии или в отсутствие основания, получая гидроксил-защищенное производное, представленное формулой (Med-2). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -70°C до 200°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве примеров используемых оснований можно указать гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид калия, гидроксид натрия, триэтиламин, пиридин, имидазол, 2,6-лютидин и т.п. В качестве силилирующих агентов можно указать триметилсилилхлорид, трет-бутилдиметилсилилхлорид и трет-бутилдифенилсилилхлорид. В качестве замещенных алкилирующих агентов можно указать метоксиметилхлорид и бензилхлорид. В этом случае вводящий заместитель агент можно использовать в количестве от 1 до 3 эквивалентов и основание можно использовать в количестве от 1 до 5 эквивалентов.

Стадия 10-B: Соединение, представленное формулой (Med-2) или (Med-3), и алкиллитиевый реагент (например, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д.) или реагент Гриньяра (например, метилмагнийбромид, изопропилмагнийбромид и т.д.) можно подвергнуть взаимодействию в инертном растворителе и затем подвергнуть взаимодействию со сложным эфиром борной кислоты или т.п., получая производное борной кислоты, представленное формулой (B-1). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -100°C до 80°C. Используемые сложные эфиры борной кислоты будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать триметилборат, триэтилборат, триизопропилборат, 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборан и т.п. Используемые инертные растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать гексан, пентан, тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Если используют алкиллитиевый реагент, можно также добавить агент, образующий комплекс с металлом (например, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, гексаметилфосфортриамид (HMPA) и т.д.) для повышения реакционной способности. Алкиллитиевый реагент или реагент Гриньяра предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов, эфир борной кислоты используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов и агент, образующий комплекс с металлом, используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Стадия 10-C: Соединение, представленное формулой (Med-2) или (Med-3), можно подвергнуть реакции присоединения с алкоксидибороном или пинаколбораном в растворителе или без растворителя и в присутствии или в отсутствие основания, используя катализатор переходного металла, такого как палладий, получая соединение (B-1). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от 0°C до 250°C. Используемые инертные растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать толуол, ксилол, 1,4-диоксан, дихлорэтан, ацетонитрил, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, ацетат калия, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), и т.п. Используемые алкоксидибороны будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать бис(пинаколато)диборон, бис(неопентилгликолато)диборон, бис(гексиленгликолато)диборон и т.п. Используемые палладиевые катализаторы также будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), ацетат палладия(II)/трифенилфосфин, хлорид палладия(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)/три-трет-бутилфосфин, дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]палладий(0), [1,2-бис(дифенилфосфино)этан]дихлорникель(II), [1,3-бис(дифенилфосфино)пропан]дихлорникель(II) и т.п. Катализатор переходного металла предпочтительно используют в количестве от 0,001 до 0,2 эквивалентов, основание используют в количестве от 1 до 20 эквивалентов и алкоксиборан или пинаколборан используют в количестве от 1 до 3 эквивалентов.

Схема получения 11

Стадия 11-A: Производное, представленное формулой (Med-4), и алкиллитиевый реагент (например, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и т.д.) или реагент Гриньяра (например, метилмагнийбромид, изопропилмагнийбромид и т.д.) можно подвергнуть взаимодействию в инертном растворителе и затем осуществить реакцию с реагентом галогенида триалкилолова, получая производное триалкилолова, представленное формулой (S-1). Температура реакции обычно бывает в интервале от -100°C до 50°C. Используемые реагенты галогенида триалкилолова будут различными в зависимости от исходных материалов, растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать хлорид триметилолова, хлорид триэтилолова, хлорид трибутилолова, бромид триметилолова, бромид триэтилолова и бромид трибутилолова. Используемые инертные растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать гексан, пентан, тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Если используют алкиллитиевый реагент, можно также добавить агент, образующий комплекс с металлом (например, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, гексаметилфосфортриамид (HMPA) и т.д.) для повышения реакционной способности. Алкиллитиевый реагент или реагент Гриньяра предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов, агент, образующий комплекс с металлом, используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов и галогенид триалкилолова в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Стадия 11-B: Соединение, представленное формулой (Med-4), можно подвергнуть реакции сочетания с гексаметилдиоловом(IV), бис(трибутилоловом(IV) или т.п. по способу, представленному на стадии С на схеме получения 10, для получения производного триалкилолова, представленного формулой (S-1).

Схема получения 12

Стадия 12-A: Соединение, представленное формулой (20), можно подвергнуть реакции сочетания с металларильным реагентом, представленным формулой (M-2) в присутствии катализатора переходного металла по способу, представленному на стадии 5-E на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное, представленное формулой (I^al).

Стадия 12-B: У производного пиразоло[1,5-а]пиридина, защищенного гидроксильной группой, представленного формулой (I^al), можно удалить защитную группу, используя подходящую для удаления этой защитной группы реакцию, и получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a2), содержащее спиртовую группу. Реакцию удаления защитной группы осуществляют в интервале температур от -80°C до 200°C, в присутствии или в отсутствие удаляющего защитные группы реагента, и в растворителе или без растворителя. Например, если защитной группой является силильная группа, используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать этилацетат, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, ацетонитрил, метанол, этанол, дихлорметан, хлороформ, нитрометан, фенол, анизол и тиофенол, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве примеров реагентов, используемых для удаления защитных групп, можно указать соединения, образующие анион фтора, такие как тетрабутиламмонийфторид, фтористый водород и фторид цезия, кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота, или основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид калия. В случае бензилового эфира или т.п. защитную группу у бензильной группы можно удалить, используя реакцию гидрирования в растворителе, таком как этанол, в присутствии металлического катализатора, такого как Pd-C.

Схема получения 13

Стадия 13-A: Производное пиразоло[1,5-а]пиридина, содержащее первичную спиртовую группу, представленное формулой (I^a3), можно подвергнуть реакции окисления в растворителе или без растворителя в присутствии окисляющего агента, получая альдегидное производное, представленное формулой (I^a4). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -78°C до 150°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-дихлорэтан, дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, толуол и диметилсульфоксид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве используемых окисляющих агентов можно указать оксалилхлорид, который используют в качестве активирующего агента для окисления с использованием диметилсульфоксида (окисление Сверна (Swern)), так же как и металлические реагенты, такие как активированный диоксид марганца, комплекс трехокись серы-пиридин, пиридинийхлорхромат (PCC), пиридинийдихлормат (PDC), 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и реагент Десс-Мартина (Dess-Martin). Окисляющий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 30 эквивалентов.

Стадия 13-B: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (I^a4), содержащее альдегидную группу, можно подвергнуть взаимодействию с реагентом алкилметаллом, таким как реагент Гриньяра, алкиллитий, алкилцинк или алкилцезий, или в инертном растворителе или без растворителя, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a5). Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -80°C до 80°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать гексан, пентан, тетрагидрофуран и диэтиловый эфир, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Реагент алкилметалла предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Схема получения 14

Стадия 14-A: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (I^a3), содержащее гидроксильную группу, можно подвергнуть взаимодействию с алкилирующим агентом (алкилгалогенидом, диалкилсерной кислотой, эфиром алкилсульфоновой кислоты и т.д.) или т.п., или в растворителе или без растворителя, в присутствии или в отсутствие основания, и в присутствии или в отсутствие межфазного катализатора, получая гидроксилалкилированное производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a6). Температура реакции обычно бывает в интервале от -10°C до 200°C. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, ацетон, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, этанол, ацетонитрил, толуол и воду, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые основания будут различными в зависимости от растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать гидрид калия, гидрид натрия, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат кальция, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид бария, оксид серебра, оксид бария и т.п. Используемые межфазные катализаторы будут различными в зависимости от растворителей, и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрабутиламмониййодид, тетрабутиламмонийбромид и тетрабутиламмонийгидросульфат. Алкилирующий агент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов, основание в количестве от 1 до 2 эквивалентов и межфазный катализатор в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Схема получения 15

Стадия 15-A: Эта схема представляет собой схему получения производного пиразоло[1,5-а]пиридина, представленного формулой (I^a7), где гидроксильную группу производного пиразоло[1,5-а]пиридина, представленного формулой (I^a3), содержащего гидроксильную группу, превращают в отщепляемую группу.

Реакция этерификации сульфоновой кислоты: производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a3), содержащее гидроксильную группу, можно подвергнуть взаимодействию с реагентом этерификации сульфоновой кислоты при температуре от 0°C до 250°C, или в растворителе, или без растворителя и в присутствии или в отсутствие основания, получая производное эфира сульфоновой кислоты, представленное формулой (I^a7). Используемые реагенты этерификации сульфоновой кислоты будут различными в зависимости от растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать метансульфонилхлорид, тозилхлорид, тозилфторид, метансульфоновый ангидрид, тозиловый ангидрид, трифторметансульфоновый ангидрид и т.п. Используемые основания будут различными в зависимости растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать триэтиламин, N-метилморфолин, пиридин и т.п. Используемые растворители будут различными в зависимости от реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, трет-бутиловый эфир, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и толуол, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Реагент этерификации сульфоновой кислоты предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов, и основание используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Реакция галогенирования (хлорирования, бромирования, йодирования): производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (I^a3), содержащее гидроксильную группу, можно подвергнуть взаимодействию с галогенирующим агентом, таким как N-хлорсукцинимид, оксихлорид фосфора, тионилхлорид, четырехбромистый углерод, N-бромсукцинимид, бром, трехбромистый фосфор, пятибромистый фосфор, йод или т.п. или с трифенилфосфином и четыреххлористым углеродом или четырехбромистым углеродом при температуре от 0°C до 250°C или в растворителе, или без растворителя, получая галогенированное соединение (I^a7). К реакционной смеси может быть также добавлено основание, такое как триэтиламин, имидазол или 4-(диметиламино)пиридин. Используемые растворители будут различными в зависимости от реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать дихлорметан, толуол и N,N-диметилформамид, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Соединение (I^a7) можно также получить при непосредственной реакции соединения, представленного формулой (I^a3) с тионилхлоридом, метансульфонилхлоридом или т.п. при температуре в интервале от 0°C до 250°C или в растворителе, или без растворителя.

Реакция фторирования: Производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^а3), содержащее гидроксильную группу, можно подвергнуть взаимодействию с фторирующим реагентом при температуре в интервале от -78°C до 0°C, или в растворителе, или без растворителя, получая фторированное производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a7). Используемые растворители будут различными в зависимости от реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать дихлорметан, диглим, изооктан и монофтортрихлорметан, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. Используемые фторирующие реагенты будут различными в зависимости от растворителей и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать диэтиламиносератрифторид (DAST), тетрафторид серы, морфолиносератрифторид (морф-DAST) и т.п. Фторирующий реагент предпочтительно используют в количестве от 1 до 5 эквивалентов.

Стадия 15-B: Производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a7), можно подвергнуть взаимодействию с нуклеофильным реагентом, таким как соль щелочного металла алкоксида при температуре в интервале от -78°C до 250°C, или в растворителе, или без растворителя, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a6). Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и этанол, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве нуклеофильных реагентов можно указать соли щелочных металлов алкоксидов, и особенно можно указать метоксид натрия, этоксид натрия и т.п. Нуклеофильный реагент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

Стадия 15-C: Производное пиразоло[1,5-a]пиридина, представленное формулой (I^a7), содержащее отщепляемую группу, можно подвергнуть взаимодействию c нуклеофильным реагентом при температуре в интервале от -78°C до 250°C, или в растворителе, или без растворителя, получая производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a8). Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол и этанол, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей. В качестве нуклеофильных реагентов можно указать амины, такие как аммиак, метиламин, диметиламин, морфолин и пиперидин, или соли щелочных металлов тиоалкоксидов. Нуклеофильный реагент предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 эквивалентов.

В другом варианте соединение (I^a8), содержащее аминогруппу, можно получить, осуществляя взаимодействие с азидом натрия, натрий ди-трет-бутилиминодикарбоксилатом, фталимидом натрия или т.п. в качестве нуклеофильного реагента, с последующими реакциями восстановления и удаления защитных групп, и т.д.

Кроме того, соединение (I^a8), содержащее тиольную группу, можно получить, осуществляя реакцию с тиоацетатом калия, тиомочевиной или т.п. в качестве нуклеофильного реагента, с последующими соответственными реакциями.

Стадия 15-D: Производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a3), содержащее гидроксильную группу, можно превратить в производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a8), с помощью реакции Мицунобу (Mitsunobu), используя диазосоединение, такое как диэтилазодикарбоксилат, и аминирующий реагент или т.п. в присутствии фосфорорганического соединения, в растворителе или без растворителя. Температура реакционной смеси обычно бывает в интервале от -70°C до 80°C. В качестве примеров аминирующих реагентов можно указать фталимиды и т.п. В качестве примеров соединений фосфина можно указать трифенилфосфин, трибутилфосфин и т.п., и в качестве примеров азодикарбоксилатных соединений можно указать диэтил азодикарбоксилат, диизопропил азодикарбоксилат и т.п. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они растворяют исходные материалы до некоторой степени и не ингибируют реакцию, и предпочтительно можно указать тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол, которые можно использовать отдельно или в виде смеси растворителей.

Схема получения 16

Стадия 16-A: Производное пиразоло[1,5-а]пиридина, представленное формулой (I^a4), содержащее альдегидную группу, можно подвергнуть взаимодействию по способу, представленному на стадиях 5-C и 5-D на вышеуказанной схеме получения 5, получая производное пиразоло[1,5-a]пиридина (I^a9), содержащее необязательно замещенную аминогруппу.

Представительные схемы получения соединения (I) по способу настоящего изобретения были представлены выше, но исходные соединения и реагенты, используемые для получения соединений настоящего изобретения, могут также образовывать соли или гидраты, которые будут отличаться в зависимости от используемых исходных материалов и растворителей, и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию. Используемые растворители будут различными в зависимости от исходных материалов, реагентов и т.д., и они конкретно не ограничены до тех пор, пока они не ингибируют реакцию и растворяют исходные материалы до некоторой степени. Если соединение (I) настоящего изобретения получают в виде свободного соединения, обычный способ можно использовать для превращения его в соль, которую может образовывать соединение (I). Различные изомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на присутствии асимметрического атома углерода, изомеры вращения, стереоизомеры и таутомеры), полученные для соединения (I) настоящего изобретения, можно очистить и выделить, используя обычные методики разделения, такие как перекристаллизация, использование диастереомерной соли, ферментативные способы разделения и хроматографические методики (например, тонкослойную хроматографию, колоночную хроматографию, газовую хроматографию и т.д.).

Соединения, представленные формулой (I) настоящего изобретения, и их соли или гидраты можно использовать непосредственно или в смеси с хорошо известными фармацевтически приемлемыми носителями, и формулировать обычными способами. В качестве предпочтительных дозовых форм можно указать таблетки, порошки, мелкие частицы, гранулы, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, пастилки, ингаляторы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, глазные, мази, глазные капли, капли для носа, капли в уши, кашицы, лосьоны и т.п. Для приготовления лекарственных форм можно использовать любые обычно используемые эксципиенты, связующие, разрыхлители, смазывающие агенты, красители, корректирующие покрытия и при необходимости, стабилизаторы, эмульгаторы, абсорбенты, поверхностно-активные агенты, агенты, регулирующие уровень рН, консерванты, антиоксиданты или т.п., в комбинации с различными компонентами, которые обычно используют в качестве исходных материалов при приготовлении фармацевтических композиций.

В качестве таких компонентов можно указать животные и растительные масла, такие как соевое масло, говяжий жир и синтетические глицериды; углеводороды, такие как жидкий парафин, сквалан и твердый парафин; эфирные масла, такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат; высшие спирты, такие как цетостеариловый спирт и бегениловый спирт; силиконовые смолы; силиконовые масла; поверхностно-активные агенты, такие как полиоксиэтиленовые сложные эфиры жирных кислот, сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, глицериновые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот, полиоксиленовое гидрированное касторовое масло и блок-сополимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена; водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; полиатомные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; сахара, такие как глюкоза и сахароза; неорганические порошки, такие как кремниевый ангидрид, магнийалюмосиликат и алюмосиликат; очищенная вода и т.п. Примеры эксципиентов, которые можно использовать, включают лактозу, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкозу, маннит, сорбит, кристаллическую целлюлозу и двуокись кремния; примеры связующих, которые можно использовать, включают поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гуммиарабик, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, блок-полимер полипропиленгликоль/полиоксиэтилен и меглумин, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальцийкарбоксиметилцеллюлозу; примеры разрыхлителей, которые можно использовать, включают крахмал, агар, порошок желатина, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин и кальцийкарбоксиметилцеллюлозу; примеры смазывающих агентов, которые можно использовать, включают стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния, гидрированные растительные масла; примеры красителей, которые можно использовать, включают любые из тех, которые утверждены для добавления в лекарства; примеры корректирующих покрытий, которые можно использовать, включают порошок какао, ментол, ароматические порошки, ментоловое масло, борнеол и порошок корицы; и примеры антиоксидантов, которые можно использовать, включают те, которые разрешены для добавления к лекарствам, такие как аскорбиновая кислота и альфа-токоферол.

Композиции для перорального введения можно приготовить, комбинируя соединение настоящего изобретения или его соль с эксципиентом, при необходимости добавляя связующее, разрыхлитель, смазывающий агент, красящий агент, корректирующее покрытие или т.п., и получая порошок, мелкие частицы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы и т.д. обычным способом.

Таблетки или гранулы, естественно, могут быть с нанесенным сахарным покрытием, желатиновым покрытием или с другими типами подходящих покрытий при необходимости.

В случае жидкой композиции, такой как сироп, препараты для инъекций, глазные капли или т.п., общий способ можно использовать для приготовления композиций с регулятором рН, агентом, способствующим растворению, придающим изотоничность агентом или т.п., так же как и способствующим растворению средством, стабилизатором, буферирующим агентом, суспендирующим агентом, антиоксидантом и т.д. при необходимости. В случае жидких композиций их можно также лиофилизировать и инъекции можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. В качестве предпочтительных примеров суспендирующих агентов можно указать метилцеллюлозу, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлозу, гуммиарабик, порошок трагаканта, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.п.; в качестве предпочтительных примеров, способствующих растворимости средств, можно указать полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.п.; в качестве предпочтительных примеров стабилизирующих агентов можно указать сульфит натрия, метасульфит натрия, эфир и т.п.; и в качестве предпочтительных примеров консервантов можно указать метилпараоксибензоат, параоксибензоат, этилпараоксибензоат, сорбиновую кислоту, фенол, крезол, хлоркрезол и т.п.

Не существует конкретных ограничений относительно конкретных способов получения агентов для наружного использования, и можно использовать любые известные способы. Материалами используемых основ могут быть материалы, которые обычно используют для приготовления лекарств, квазилекарств, косметических препаратов и т.п., и в качестве примеров можно указать сырые материалы, такие как животные и растительные масла, минеральные масла, сложноэфирные масла, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовые масла, поверхностно-активные агенты, фосфолипиды, спирты, полиатомные спирты, водорастворимые полимеры, минералы глин, очищенная вода и т.п., добавление pH регуляторов, антиоксидантов, хелатирующих агентов, антисептиков и фунгицидов, красящих агентов, ароматических агентов и т.п. при необходимости. Кроме того, при необходимости они могут включать компоненты, индуцирующие дифференциацию, или другие компоненты, такие как промоторы циркуляции, микробициды, противофлогистические агенты, активаторы клеток, витамины, аминокислоты, увлажнители, кератолитические агенты и т.п.

Лекарственные препараты, включающие соединение (I) настоящего изобретения, и соли или гидраты в качестве эффективных ингредиентов можно использовать для лечения или профилактики млекопитающих (например, людей, мышей, крыс, морских свинок, кроликов, собак, лошадей, обезьян и т.д.), и особенно для профилактики или лечения заболеваний человека. Хотя дозы лекарств в соответствии с настоящим изобретением будут различаться в зависимости от тяжести симптомов у пациента, возраста, пола, веса тела, дозовой формы, типа соли, восприимчивости к лекарству и конкретного типа заболевания и т.д., обычно они составляют от около 30 мкг до 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг, более предпочтительно от 100 мкг до 500 мг, более предпочтительно от 100 мкг до 100 мг в день для взрослых в случае перорального введения, или около 1-3000 мкг/кг и предпочтительно 3-1000 мкг/кг в случае инъекций, вводимых один раз или разделенных на несколько раз в день.

ПРИМЕРЫ

Нижеследующие примеры получения, примеры и тестовые примеры служат только иллюстративным целям и никоим образом не предназначены для ограничения соединений настоящего изобретения. Специалистам в данной области должно быть ясно, что различные модификации можно осуществить помимо указанных примеров и в объеме формулы изобретения для достижения максимального эффекта настоящего изобретения, и такие модификации также включены в объем формулы изобретения.

Фраза "очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение получают из... фракций" в настоящем изобретении означает получение указанного в заголовке соединения путем концентрирования раствора фракций, содержащих нужное соединение, полученных с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и при необходимости путем последующей перекристаллизации.

Пример получения 1

2-(1-бутинил)пиридин

К раствору 2-бромпиридина (50 г), растворенного в диэтиламине (500 мл), добавляют дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (2,2 г) и йодид меди (0,3 г) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 час при комнатной температуре, вводя при этом газообразный 1-бутин (100 г). Через полученную реакционную смесь барботируют азот и затем добавляют этилацетат. После того как реакционную смесь фильтруют через целит для удаления нерастворимого остатка, фильтрат промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке c силикагелем и указанное в заголовке соединение (35 г) получают в виде масла коричневого цвета из фракции смеси н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,45 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,16-7,20 (м, 1H), 7,35-7,38 (м, 1H), 7,59-7,63 (м, 1H), 8,53-8,54 (м, 1H).

Пример получения 2

2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин

К раствору 2-(1-бутинил)пиридина (12,8 г) в дихлорметане (60 мл) добавляют раствор O-мезитиленсульфонилгидроксиламин (ссылка; Synthesis, 1997, 1) (20 г) в дихлорметане (132 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (2 л) для осаждения кристаллов, которые отфильтровывают и затем сушат при пониженном давлении, получая сырой продукт мезитиленсульфонат N-амино-2-(1-бутинил)пиридиния (12,6 г) в виде бесцветных кристаллов.

Часть (6,1 г) полученного сырого продукта N-амино-2-(1-бутинил)пиридиниймезитиленсульфоната растворяют в тетрагидрофуране (600 мл) и затем к этому добавляют трет-бутоксид калия (3,55 г) при комнатной температуре и реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 30 мин. После добавления ледяной воды к полученной реакционной смеси экстрагирование осуществляют этилацетатом. После повторной экстракции водного слоя этилацетатом нерастворимый остаток удаляют, используя фильтрование через целит, органические экстракты объединяют и промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (0,63 г) получают в виде масла светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (10:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,86 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,30 (c, 1H), 6,65 (ддд, J=1,6, 6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,04 (ддд, J=1,2, 6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,41 (ддд, J=1,2, 1,2, 8,8 Гц, 1H), 8,37 (ддд, J=1,2, 1,2, 6,8 Гц, 1H).

Пример получения 3

7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин

К раствору 2-этилпиразоло[1,5-а]пиридина (80 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) по каплям добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане: 0,58 мл) при -78°С в потоке азота и реакционную смесь перемешивают далее в течение 30 мин при той же температуре. Раствор 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана (196 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляют по каплям к реакционной смеси и перемешивание продолжают в течение 30 мин. После повышения температуры до комнатной температуры и добавления воды к реакционной смеси ее экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (90 мг) получают в виде масла светло-коричневого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (20:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,93 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,49 (c, 1H), 6,94 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H).

Пример получения 4

7-бром-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридин

К раствору 7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридина (1,1 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитронийтетрафторборат (1,3 г) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем добавляют к ледяной воде, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (670 мг) получают в виде кристаллов желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (10:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,42 (т, J=7,6 Гц, 3H), 3,27 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,39 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 8,38 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 5

7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амин

К суспензии 7-бром-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (1,78 г) в смешанном растворе из этанола (100 мл), воды (50 мл) и уксусной кислоты (10 мл) добавляют порошок цинка (1,78 г) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 65°С. Реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимый остаток и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду и экстрагируют этилацетатом и после промывки органического экстракта водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (60 г) и указанное в заголовке соединение (1,16 г) получают в виде масла темно-зеленого цвета из фракции ацетат:н-гексан (4:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,89 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,81 (дд, J=7,1, 8,7 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=1,3, 7,0 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=1,3, 8,6 Гц, 1Н).

Пример получения 6

трет-Бутил N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамат

К раствору 7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амина (1,16 г) в дихлорметане (50 мл) добавляют триэтиламин (1,01 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,34 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 15 час. После завершения реакции растворитель выпаривают при пониженном давлении. Добавляют этилацетат к остатку, полученный органический экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (60 г) и указанное в заголовке соединение (1,09 г) получают в виде кристаллов красновато-коричневого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:3).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,52 (ушир.c, 9H), 2,87 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 5,91 (ушир.c, 1H), 6,92-7,04 (м, 2H), 7,40 (д, J=9,0 Гц, 1H).

Пример получения 7

N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметиламин

К раствору трет-бутил N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (658 мг) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле; 116 мг) при комнатной температуре в потоке азота и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К этому добавляют (бромметил)циклопропан (0,286 мл) при той же температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 60°С. После завершения реакции реакционную смесь постепенно добавляют ко льду, добавляют этилацетат и органический экстракт промывают водой и солевым раствором, после чего его сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт трет-бутил N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметилкарбамат.

К раствору сырого трет-бутил N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметилкарбамата, растворенного в этилацетате (10 мл), добавляют 4н. смесь хлористоводородная кислота/этилацетат (30 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После завершения реакции реакционной смеси добавляют 5н. водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом для нейтрализации. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и после промывки органического экстракта водой и солевым раствором ее сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (20 г) и указанное в заголовке соединение (479 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:3)

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,14-0,22 (м, 2H), 0,47-0,56 (м, 2H), 0,96-1,10 (м, 1H), 1,37 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,90 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 6,83 (дд, J=7,0, 8,8 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=1,3, 7,1 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 8

N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметиламина (106 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют тетрагидропиран-4-карбальдегид (123 мг) при комнатной температуре и затем постепенно добавляют триацетоксиборгидрид натрия (229 мг). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 час к этому добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором, затем сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (10 г) и указанное в заголовке соединение (120 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:6).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,06 (м, 2H), 0,33-0,43 (м, 2H), 0,75-0,88 (м, 1H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,38 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,48-1,62 (м, 1H), 1,69-1,78 (м, 2H), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,91 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,04 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,30 (дт, J=2,1, 12,0 Гц, 2H), 3,90-4,00 (м, 2H), 6,88 (дд, J=7,1, 8,8 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=1,3, 7,1 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примеров получения 7 и 8 получают соединение примера получения 9.

Пример получения 9

N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-бутил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

Пример получения 10

7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этил-3-

нитропиразоло[1,5-а]пиридин

К раствору 7-бром-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (1,0 г) в смеси 1,2-диметоксиэтана (50 мл) и воды (25 мл) добавляют 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборную кислоту (1,26 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,64 г) и октагидрат гидроксида бария (1,75 г) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 2 час при 80°С. К полученной реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и для удаления нерастворимого остатка отфильтровывают через целит. Фильтрат экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (0,77 г) получают в виде кристаллов желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (3:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,28 (т, J=7,2 Гц, 3H), 3,12 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,49 (c, 3H), 3,71 (c, 6H), 4,53 (c, 2H), 6,67 (c, 2H), 7,03 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 8,34 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 11

7-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин

К раствору 2-метилпиразоло[1,5-а]пиридина (ссылка; Chem., Pharm. Bull., 1983, 31, 4568-5572) (1,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям при -78°С в потоке азота добавляют н-бутиллитий (2,66 М раствор в гексане; 3,7 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям добавляют раствор 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана (2,7 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. После добавления к полученной реакционной смеси насыщенного водного раствора аммонийхлорида температуру повышают до комнатной температуры, к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт выделяют, затем промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (1,34 г) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (10:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,55 (c, 3Н), 6,45 (c, 1H), 6,93 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1Н), 6,97 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H).

Пример получения 12

7-бром-2-метил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридин

К раствору 7-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридина (1,3 г) в ацетонитриле (25 мл) добавляют нитронийтетрафторборат (900 мг) при перемешивании на льду и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь добавляют к ледяной воде и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и затем сушат при пониженном давлении, получая сырые кристаллы. Их очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (900 мг) получают в виде кристаллов желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,85 (с, 3Н), 7,38 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1Н).

Пример получения 13

трет-Бутил N-(7-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамат

К суспензии 7-бром-2-метил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (890 мг) в смешанном растворе из этанола (20 мл), воды (10 мл) и уксусной кислоты (2 мл) добавляют порошок цинка (890 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 30 мин при 60°С. После того как нерастворимый осадок отфильтровывают, фильтрат экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и [7-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]амин (371 мг) получают в виде масла коричневого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

К раствору полученного [7-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]амина и триэтиламина (0,342 мл) в дихлорметане добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (429 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (420 мг) получают в виде масла цвета экрю из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,52 (ушир.c, 9H), 2,47 (c, 3H), 5,88-5,92 (м, 1H), 6,94-7,00 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 1H).

Аналогично способу примеров получения 7 и 8 получают соединение примера получения 14.

Пример получения 14

N-(7-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,08 (м, 2H), 0,32-0,43 (м, 2H), 0,74-0,88 (м, 1H), 1,20-1,36 (м, 2H), 1,46-1,62 (м, 1H), 1,66-1,78 (м, 2H), 2,52, (c, 3Н), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,30 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,89-3,99 (м, 2H), 6,88 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1H), 6,95 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=1,4, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 15

2-(3-Метокси-1-пропинил)пиридин

К раствору 2-бромпиридина (20 г) в диэтиламине (100 мл) добавляют 3-метокси-1-пропин (11,8 г), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) (888 мг) и йодид меди (121 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 40°С в потоке азота. После того как реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимый остаток, фильтрат выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (16,8 г) получают в виде масла светло-оранжевого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,48 (c, 3H), 4,36 (c, 2H), 7,22-7,26 (м, 1H), 7,44-7,47 (м, 1H), 7,66 (ддд, J=1,6, 7,6, 7,6 Гц, 1H), 8,57-8,60 (м, 1H).

Пример получения 16

2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин

К раствору 2-(3-метокси-1-пропинил)пиридина (13,2 г) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляют раствор O-мезитиленсульфонилгидроксиламина (ссылка; Synthesis, 1997, 1) (21 г) в дихлорметане (80 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Диэтиловый эфир (1 л) добавляют к полученной реакционной смеси для осаждения кристаллов, которые собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая сырой продукт 1-амино-2-(3-метокси-1-пропинил)пиридиний 2,4,6-триметил-1-бензолсульфоната в виде кристаллов цвета экрю (27,1 г).

К раствору полученного сырого продукта 1-амино-2-(3-метокси-1-пропинил)пиридиний 2,4,6-триметил-1-бензолсульфоната (27,1 г) в метаноле (100 мл) по каплям, при охлаждении льдом добавляют метоксид натрия (28% метанольный раствор; 14,3 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После добавления к полученной реакционной смеси ледяной воды метанол выпаривают при пониженном давлении, добавляют к остатку воду и трижды экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (3,54 г) получают в виде масла светло-оранжевого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,47 (c, 3Н), 4,68 (c, 2H) 6,50 (c, 1H), 6,70-6,75 (м, 1H), 7,06-7,11 (м, 1H), 7,47-7,50 (м, 1H), 8,40-8,43 (м, 1H).

Пример получения 17

Метиловый эфир (7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метила

К раствору 2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридина (3,5 г) в тетрагидрофуране (350 мл) по каплям при -78°С в потоке азота добавляют н-бутиллитий (2,66 М раствор в гексане; 10,5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси по каплям добавляют 1,2-дибромэтан (2,05 мл) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора аммонийхлорида температуру повышают до комнатной температуры, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (2,75 г) получают в виде масла светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (10:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,47 (c, 3Н), 4,75 (c, 2H), 6,71 (c, 1H), 6,99 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,05 (дд, J=1,2, 7,2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 18

Метиловый эфир (7-бром-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метила

К раствору метилового эфира (7-бромпиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метила (1,0 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляют нитронийтетрафторборат (606 мг) при перемешивании на льду. Полученную реакционную смесь добавляют к ледяной воде, экстрагируют этилацетатом и затем промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (546 мг) получают в виде кристаллов светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,61 (c, 3Н), 5,09 (c, 2H), 7,44 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 19

трет-Бутил N-[7-бром-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамат

К суспензии метилового эфира (7-бром-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридин-2-ил)метила (540 мг) в смешанном растворе из этанола (10 мл), воды (5 мл) и уксусной кислоты (1 мл) добавляют порошок цинка (540 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 30 мин при 60°С. После того как отфильтровывают нерастворимый остаток, к фильтрату добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и 7-бром-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амин (371 мг) получают в виде масла коричневого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (2:1).

К раствору полученного 7-бром-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амина в триэтиламине (0,303 мл) и дихлорметана (5 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (380 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают далее в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (360 мг) получают в виде кристаллов светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,52 (ушир.c, 9H), 3,42 (c, 3Н), 4,77 (c, 2H), 6,50-6,62 (м, 1H), 6,97 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H), 7,58-7,68 (м, 1H).

Аналогично способу примеров получения 7 и 8 получают соединение примера получения 20.

Пример получения 20

N-[7-бром-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,04 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,72-0,86 (м, 1Н), 1,18-1,33 (м, 2H), 1,46-1,62 (м, 1Н), 1,64-1,75 (м, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,03 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,27 (дт, J=2,0, 11,2 Гц, 2H), 3,44 (c, 3H), 3,86-3,96 (м, 2H), 4,67 (c, 2H), 6,89 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=1,4, 8,8 Гц, 1Н).

Пример получения 21

7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин

Раствор 2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридина (ссылка; Bull. Chem. Soc. Japan, vol.49(7), 1980-1984 (1976)) (7,15 г) в тетрагидрофуране (140 мл) охлаждают до -78°С в потоке азота и после добавления к этому по каплям н-бутиллития (1,6 М раствор в гексане: 46 мл) реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К реакционной смеси по каплям при -78°С добавляют раствор 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтана (18,9 г) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 час. Температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры, добавляют воду и затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (7,1 г) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (50:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,03 (с, 3Н), 6,02 (с, 1Н), 6,91-6,97 (м, 2H), 7,31 (дд, J=2,4, 7,6 Гц, 1H).

Пример получения 22

7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-амин

К раствору 7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридина (1 г) в уксусной кислоте (10 мл) добавляют водный раствор (5 мл) нитрита натрия (334 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. После добавления этанола (60 мл) и воды (30 мл) к реакционной смеси добавляют порошок цинка (1 г) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 30 мин при 60°С. Реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимый остаток, добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (750 мг) получают в виде кристаллов коричневого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (3:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,13 (c, 3Н), 6,78 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=6,8, 8,4 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H).

Пример получения 23

трет-Бутил N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамат

К раствору 7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-амина (810 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляют триэтиламин (0,7 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (923 мкл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (1,05 г) получают в виде кристаллов желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (10:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,49 (c, 9H), 4,12 (c, 3Н), 6,89 (дд, J=1,2, 7,6 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=7,6, 8,8 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 1H).

Пример получения 24

N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Гидрид натрия (60% в масле; 24,6 мг) добавляют к раствору трет-бутил N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (140 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. (Бромметил)циклопропан (0,06 мл) к этому добавляют при той же температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 60°С. После завершения реакции реакционную смесь постепенно добавляют ко льду, экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, трет-бутил N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметилкарбамат.

Полученный сырой продукт, трет-бутил N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметилкарбамат, растворяют в этилацетате (10 мл) без очистки и затем добавляют смесь 4н. хлористоводородная кислота/этилацетат (15 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси 5н. водный раствор гидроксида натрия добавляют при охлаждении льдом для нейтрализации. Добавляют этилацетат и полученный органический экстракт промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметиламин.

Полученный сырой продукт, N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметиламин, растворяют в тетрагидрофуране (10 мл) без дополнительной очистки, затем к этому добавляют тетрагидропиран-4-карбальдегид (233 мг) при комнатной температуре и постепенно добавляют триацетоксиборгидрид натрия (433 мг). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 час к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После экстрагирования этилацетатом органический экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (10 г) и указанное в заголовке соединение (110 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:6).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,10 (м, 2H), 0,20-0,40 (м, 2H), 0,70-0,90 (м, 1H), 1,10-1,39 (м, 2H), 1,40-1,60 (м, 1H), 1,62-1,80 (м, 2H), 2,81 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,95 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,27 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,80-4,00 (м, 2H), 4,11 (c, 3H), 6,80-6,95 (м, 2H), 7,33 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H).

Пример получения 25

трет-Бутил N-[2-метилтиопиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамат

К суспензии 2-метилтио-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (ссылка; Неtеrосус1еs, 1977, 6, 379) (400 мг) в этаноле (20 мл), воде (10 мл), уксусной кислоте (2 мл) добавляют порошок цинка (800 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 5 мин при 80°С. Нерастворимый остаток отфильтровывают, к фильтрату добавляют воду и экстрагируют этилацетатом и затем органический экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая (2-метилтиопиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)амин как сырой продукт.

К раствору полученного сырого (2-метилтиопиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)амина в дихлорметане (5 мл) добавляют триэтиламин (0,4 мл) и затем ди-трет-бутилдикарбонат (625 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду, дважды экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (230 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,53 (ушир.c, 9H), 2,60 (c, 3Н), 6,00-6,15 (м, 1H), 6,69 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 8,83 (д, J=6,8 Гц, 1H).

Пример получения26

трет-Бутил N-[7-йод-2-метилтиопиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил] карбамат

К раствору трет-бутил N-[2-метилтиопиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамата (21,6 г) в тетрагидрофуране (1 л) по каплям при -78°С в потоке азота добавляют н-бутиллитий (1,6 М раствор в гексане; 130 мл), реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. К полученной реакционной смеси добавляют раствор 1,2-дийодэтана (24 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивание продолжают в течение 1 час. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора аммонийхлорида температуру повышают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (21,5 г) получают в виде кристаллов желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,52 (с, 9Н), 2,64 (с, 3Н), 6,02-6,10 (м, 1H), 6,81 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=1,2, 7,2 Гц, 1H), 7,42-7,50 (м, 1H).

Пример получения 27

N-циклопропилметил-N-[7-йод-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]амин

К раствору трет-бутил N-[7-йод-2-метилтиопиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамата (600 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле; 80 мг) на бане со льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. (Бромметил)циклопропан (0,22 мл) к реакционной смеси добавляют при той же температуре и перемешивание продолжают в течение 1 час при 40°С. После завершения реакции реакционную смесь постепенно добавляют ко льду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, трет-бутил N-циклопропилметил-N-[7-йод-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамат.

К раствору сырого трет-бутил N-циклопропилметил-N-[7-йод-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамата в этилацетате (1 мл) добавляют смесь 4н. хлористоводородная кислота/этилацетат (10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. После завершения реакции насыщенный водный раствор бикарбоната натрия к реакционной смеси добавляют при охлаждении льдом для нейтрализации. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и после промывки органического экстракта водой и солевым раствором ее сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (20 г) и указанное в заголовке соединение (506 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетат:гексан (1:3).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,16-0,24 (м, 2H), 0,48-0,56 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 1H), 2,60 (c, 3H), 2,96 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,00-3,24 (м, 1H), 6,68 (ддд, J=1,2, 6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 28

N-циклопропилметил-N-[7-йод-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-циклопропилметил-N-[7-йод-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]амина (70 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл) добавляют тетрагидропиран-4-карбальдегид (56 мг) при комнатной температуре и затем постепенно добавляют триацетоксиборгидрид натрия (103 мг). Через 1 час добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (50 мг) в виде масла желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,06-0,04 (м, 2H), 0,30-0,38 (м, 2H), 0,74-0,86 (м, 1H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,40-1,60 (м, 1H), 1,66-1,80 (м, 2H), 2,69 (c, 3H), 2,85 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,02 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,86-3,94 (м, 2H), 6,72 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=1,2, 7,2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 29

2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборная кислота

К раствору 3,5-диметокси(метоксиметил)бензола (23,7 г) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляют н-бутиллитий (1,56 М раствор в гексане; 100 мл) при -78°С и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом. После охлаждения полученной реакционной смеси до внутренней температуры -78°С к реакционной смеси добавляют триизопропоксиборан (39 мл) и внутреннюю температуру повышают до комнатной температуры при перемешивании. После завершения реакции к реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный аммонийхлорид и затем к реакционной смеси добавляют этилацетат, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (7,5 г) получают в виде масла желтого цвета из этилацетатной фракции.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,43 (c, 3Н), 3,92 (c, 6H), 4,47 (c, 2H), 6,61 (c, 2H), 7,18 (c, 2H).

Пример получения 30

4-(гидроксиметил)-2,6-диметоксифенилборная кислота

К раствору 3,5-диметоксибензилового спирта (2,71 г) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют н-бутиллитий (1,56 М раствор в гексане; 36,2 мл) при охлаждении льдом с помощью бани со льдом, внутреннюю температуру повышают до комнатной температуры, и перемешивают в течение 1 час. Внутреннюю температуру затем понижают до -78°С, к смеси добавляют триэтоксиборан (9,6 мл) и температуру повышают до комнатной температуры при перемешивании. После завершения реакции к реакционной смеси при охлаждении льдом добавляют насыщенный водный раствор аммонийхлорида и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, затем после промывки органического экстракта солевым раствором его сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (50 г), и указанное в заголовке соединение (1,72 г) получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета из этилацетатной фракции.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,92 (c, 6H), 4,73 (с, 2Н), 6,65 (с, 2Н), 7,18 (c, 2H).

Аналогично способу примера получения 30 синтезируют соединения примеров получения 31 и 32.

Пример получения 31

4-(2-гидроксиэтил)-2,6-диметоксифенилборная кислота

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,56-1,62 (м, 1H), 2,88 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,88-3,92 (м, 2H), 3,90 (c, 6H), 6,51 (c, 2H), 7,14 (c, 2H).

Пример получения 32

4-(3-гидроксипропил)-2,6-диметоксифенилборная кислота

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,84-1,94 (м, 2Н), 2,68-2,76 (м, 2Н), 3,64-3,74 (м, 2Н), 3,90 (с, 6Н), 6,48 (с, 2Н), 7,16 (с, 2Н).

Аналогично способу примера получения 29 синтезируют соединения примеров получения 33-35.

Пример получения 33

4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенилборная кислота

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 3,58 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,92 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 6,63 (c, 2H), 7,19 (c, 2H).

Пример получения 34

4-[1-[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]оксиэтил]-2,6-диметоксифенилборная кислота

Бесцветное масло

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,01 (c, 3Н), 0,08 (c, 3Н), 0,92 (c, 9H), 1,41 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,90 (c, 6H), 4,84 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,61 (c, 2H), 7,17 (c, 2H).

Пример получения 35

2,4-диметокси-6-(метоксиметил)фенилборная кислота

Кристаллы белого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,41 (c, 3H), 3,85 (c, 3H), 3,88 (c, 3H), 4,53 (c, 2H), 6,48 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,09 (ушир.c, 2H).

Пример 1

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (60 мг) в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и воде (1 мл) добавляют 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборную кислоту (45 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг) и октагидрат гидроксида бария (72 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 4 час при 90°С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду и этилацетат, реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимый остаток, и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (40 мг) получают в виде кристаллов светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,34-0,38 (м, 2H), 0,80-0,90 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,24-1,34 (м, 2H), 1,54-1,64 (м, 1H), 1,74-1,80 (м, 2H), 2,77 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,31 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,49 (c, 3Н), 3,73 (c, 6H), 3,90-4,00 (м, 2H), 4,53 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,67 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 1-2

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Указанное в заголовке соединение (29 г) перекристаллизовывают из этанола (80 мл), получая кристаллы светло-желтого цвета (27,5 г).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ -0,02-0,00 (м, 2H), 0,32-0,35 (м, 2H), 0,73-0,79 (м, 1H), 1,11-1,19 (м, 5H), 1,51-1,57 (м, 1H), 1,69-1,72 (ушир.дд, J=2,0, 12,7 Гц, 2H), 2,65 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,84 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,01 (д, J=7,1 Гц, 2H), 3,21 (ддд, J=1,7, 11,7, 11,7 Гц, 2H), 3,39 (c, 3Н), 3,63 (c, 6H), 3,82 (ушир.дд, J=2,4, 11,5 Гц, 2H), 4,49 (c, 2H), 6,55 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,06 (дд, J=6,6, 8,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 1 синтезируют соединения примеров 2-9.

Пример 2

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(1-метоксиэтил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Кристаллы светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,32-0,38 (м, 2H), 0,80-0,92 (м, 1H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,22-1,34 (м, 2H), 1,52 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,52-1,64 (м, 1H), 1,72-1,82 (м, 2H), 2,79 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,89 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,36 (c, 3Н), 3,73 (c, 6H), 3,90-3,98 (м, 2H), 4,34 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,8 Гц, 2H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 3

N-циклопропилметил-N-7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Кристаллы желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,06 (м, 2H), 0,34-0,43 (м, 2H), 0,80-0,94 (м, 1H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,20-1,38 (м, 2H), 1,54-1,68 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 2H), 2,78 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,90 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,07 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,33 (дт, J=1,6, 12,0 Гц, 2H), 3,66 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,75 (c, 6H), 3,92-4,02 (м, 2H), 4,59 (c, 2H), 6,61 (ушир.д, J=6,8 Гц, 1H), 6,71 (c, 2H), 7,03 (дд, J=7,0, 8,8 Гц, 1H), 7,46 (ушир.д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 4

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-3-фуранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,32-0,42 (м, 2H), 0,80-0,82 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,58-1,66 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 1H), 2,20-2,32 (м, 1H), 2,74 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,90 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 3,47 (c, 3Н), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,71 (c, 6H), 3,72-3,82 (м, 2H), 4,51 (c, 2H), 6,58 (дд, J=0,8, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (ддд, J=0,2, 6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=0,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример 5

(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанол

Аморфное твердое вещество светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,05 (м, 2Н), 0,32-0,40 (м, 2Н), 0,80-0,90 (м, 1Н), 1,22 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,22-1,35 (м, 2Н), 1,53-1,66 (м, 1Н), 1,72-1,81 (м, 2Н), 1,96 (т, J=5,6 Гц, 1Н), 2,78 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,86-2,92 (м, 2Н), 3,02-3,09 (м, 2Н), 3,28-3,38 (м, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 4,76 (д, J=5,6 Гц, 2Н), 6,61 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1Н), 6,72 (с, 2Н), 7,02 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,46 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1Н).

Пример 6

(4-3-[(циклобутилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанол

Аморфное твердое вещество светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,19-1,32 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,51-1,64 (м, 3Н), 1,70-1,95 (м, 6H), 2,01 (т, J=5,6 Гц, 1H), 2,26-2,39 (м, 1H), 2,73 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,90-2,97 (м, 2H), 3,02-3,08 (м, 2H), 3,26-3,37 (м, 2H), 3,73 (c, 6H), 3,89-3,99 (м, 2H), 4,74 (д, J=5,6 Гц, 2H), 6,60 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1H), 6,71 (c, 2H), 7,02 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Пример 7

2-(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)-1-этанол

Масло светло-зеленого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,02 (м, 2H), 0,32-0,38 (м, 2H), 0,78-0,88 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,22-1,32 (м, 2H), 1,52-1,65 (м, 2H), 1,72-1,80 (м, 2H), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,92 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,70 (c, 6H), 3,90-3,98 (м, 4H), 6,55 (c, 2H), 6,58 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример 8

(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)-1-пропанол

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,01 (м, 2Н), 0,33-0,37 (м, 2H), 0,81-0,85 (м, 1H), 1,19-1,31 (м, 5H), 1,50-1,57 (м, 1H), 1,72-1,77 (м, 2H), 1,95-2,04 (м, 2H), 2,73-2,80 (м, 4H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,30 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,70 (c, 6H), 3,76 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,91-3,95 (м, 2H), 6,54 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример 9

N-циклопропилметил-N-7-[2,4-диметокси-6-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Кристаллы светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,02 (м, 2H), 0,30-0,36 (м, 2H), 0,78-0,88 (м, 1H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,52-1,64 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,19 (c, 3H), 3,28-3,34 (м, 2H), 3,68 (c, 3H), 3,88 (c, 3H), 3,90-3,98 (м, 2H), 3,98 (д, J=12,8 Гц, 1H), 4,21 (д, J=12,8 Гц, 1H), 6,51 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 10

трет-Бутил N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-

этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат

К раствору трет-бутил N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (100 мг), растворенного в 1,2-диметоксиэтане (6 мл) и воде (3 мл), добавляют 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборную кислоту 100 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (51 мг) и октагидрат гидроксида бария (139 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 3 час при 80°С в потоке азота. К полученной реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (87 мг) получают в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (2:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H),1,54 (ушир.c, 9H), 2,72 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,69 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 5,82-5,90 (м, 1H), 6,58-6,65 (м, 1H), 6,65 (c, 2H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,32-7,38 (м, 1H).

Пример 11

N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору трет-бутил N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамата (43 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле; 6 мг) и (бромметил)циклобутан (0,013 мл) и смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду, затем смесь экстрагируют этилацетатом и промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, трет-бутил N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат.

Полученный сырой продукт, трет-бутил N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат, растворяют в этилацетате (1 мл) без дополнительной очистки, затем добавляют 4н. хлористоводородную кислоту (этилацетатный раствор; 2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 час при 40°С. После нейтрализации полученную реакционную смесь обрабатывают 5н. водным гидроксидом натрия при охлаждении льдом, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Затем реакционную смесь сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламин.

К раствору полученного остатка в тетрагидрофуране (1 мл) без дополнительной очистки добавляют тетрагидропиран-4-карбальдегид (33 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (62 мг) и смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Затем смесь сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (24 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (5:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,22-1,30 (м, 2H), 1,55-1,62 (м, 3Н), 1,71-1,80 (м, 4H), 1,81-1,93 (м, 2H), 2,28-2,36 (м, 1H), 2,72 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,93 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,27-3,35 (м, 2H), 3,48 (c, 3Н), 3,72 (c, 6H), 3,91-3,96 (м, 2H), 4,52 (c, 2H), 6,59 (ушир.д, J=6,8 Гц, 1H), 6,67 (c, 2H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,40 (ушир.д, J=8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 11 синтезируют соединения примеров 12-14.

Пример 12

N-бутил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,24-1,40 (м, 6H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 2H), 2,73 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,96 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,01 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,26-3,35 (м, 2H), 3,49 (c, 3H), 3,73 (c, 6H), 3,90-3,97 (м, 2H), 4,53 (c, 2H), 6,60 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,68 (c, 2H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 13

N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-пропил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Аморфное твердое вещество светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23-1,32 (м, 2H), 1,36-1,45 (м, 2H), 1,52-1,62 (м, 1H), 1,72-1,78 (м, 2Н), 2,73 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,96-3,00 (м, 4H), 3,27-3,35 (м, 2H), 3,49 (c, 3H), 3,73 (c, 6H), 3,90-3,97 (м, 2H), 4,53 (c, 2H), 6,60 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,68 (c, 2H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример 14

N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-изобутил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Аморфное твердое вещество светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,91 (д, J=6,8 Гц, 6H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,22-1,31 (м, 2H), 1,50-1,62 (м, 2H), 1,72-1,80 (м, 2H), 2,74 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,91 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,72 (c, 6H), 3,90-3,96 (м, 2H), 4,52 (c, 2H), 6,58 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример 15

7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амин

Суспензию 7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (0,7 г) в смешанном растворителе, состоящем из этанола (35 мл), воды (18 мл) и уксусной кислоты (3,5 мл), добавляют порошок цинка (0,7 г) при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 30 мин при 60°С. Реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимый остаток, добавляют к фильтрату воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический экстракт промывают солевым раствором, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и затем солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (0,48 г) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (4:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 2,60-2,98 (м, 2H), 3,47 (c, 3Н), 3,70 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 6,40-6,60 (м, 1H), 6,65 (c, 2H), 6,90-7,08 (м, 1H), 7,24-7,38 (м, 1H).

Масс-спектр (ESI) m/z 342 МН⁺

Пример 16

трет-Бутил N-1-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-

этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат

К раствору 7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амина (0,48 г) в дихлорметане (4,8 мл) добавляют триэтиламин (0,3 мл) и ди-трет-бутилдикарбонат (0,39 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (0,54 г) получают в виде кристаллов белого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,54 (ушир.c, 9H), 2,72 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,69 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 5,86 (ушир.c, 1H), 6,61 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,65 (c, 2H), 7,10 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 17

N-1-[4-(1-[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]оксиэтил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметиламина (70 мг), растворенного в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (2 мл), добавляют 4-[1-[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]оксиэтил]-2,6-диметоксифенилборную кислоту (92 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (31 мг) и октагидрат гидроксида бария (85 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 1 час при 80°С в потоке азота. К реакционной смеси добавляют этилацетат и после того как отфильтровывают нерастворимый остаток, смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (112 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (4:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,07-0,03 (м, 2H), 0,07 (c, 3H), 0,12 (c, 3H), 0,32-0,38 (м, 2H), 0,79-0,88 (м, 1H), 0,96 (c, 9H), 1,21-1,33 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,51-1,63 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 2H), 2,77 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,84-2,91 (м, 2H), 3,00-3,07 (м, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,70 (c, 6H), 3,89-3,97 (м, 2H), 4,92 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1H), 6,67 (c, 1H), 6,68 (c, 1H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Пример 18

1-(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)-1-этанол

К раствору N-[7-[4-[1-[1-(трет-бутил)-1,1-диметилсилил]оксиэтил]-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (112 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют тетрабутиламмонийфторид (1М раствор в тетрагидрофуране; 0,27 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при той же температуре. После добавления к полученной реакционной смеси насыщенного водного раствора аммонийхлорида указанную смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (66 мг) получают в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета фракции н-гексан:этилацетат (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,12 (м, 2H), 0,32-0,38 (м, 2H), 0,78-0,88 (м, 1H), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,21-1,33 (м, 2H), 1,50-1,65 (м, 4H), 1,70-1,80 (м, 2H), 2,76 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,84-2,91 (м, 2H), 3,01-3,08 (м, 2H), 3,26-3,37 (м, 2H), 3,73 (c, 6H), 3,88-3,98 (м, 2H), 4,91-4,99 (м, 1H), 6,59 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1H), 6,70 (c, 1H), 6,74 (c, 1H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Пример 19

4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксибензальдегид

К раствору (4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанола (50 мг) в ацетоне (2 мл) добавляют активированный оксид марганца(IV) (250 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 час. Оксид марганца отфильтровывают из реакционной смеси и фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (41 мг) получают в виде твердого вещества желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,01 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,80-0,88 (м, 1H), 1,18-1,32 (м, 5H), 1,54-1,62 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,25-3,34 (м, 2H), 3,79 (c, 6H), 3,93-3,98 (м, 2H), 6,61 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,21 (c, 2H), 7,49 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H), 10,02 (c, 1H).

Пример 20

N-бутил-N-7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Осуществляют взаимодействие N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-бутил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (150 мг) и 4-(гидроксиметил)-2,6-диметоксифенилборной кислоты (250 мг) по способу примера 1, получая (4-3-[бутил(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанол (189 мг) в виде масла желтого цвета.

К раствору полученного (4-3-[бутил(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанола (189 мг) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют гидрид натрия (60% масло; 24 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют йодэтан (0,047 мл) и смесь перемешивают в течение 1 час при 60°С. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют лед при охлаждении льдом, смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (10 г) и указанное в заголовке соединение (111 мг) получают в виде кристаллов желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,17-1,42 (м, 6H), 1,50-1,64 (м, 1H), 1,70-1,79 (м, 2H), 2,73 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,96 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,01 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,33 (дт, J=1,6, 12,0 Гц, 2H), 3,64 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,72 (c, 6H), 3,90-4,00 (м, 2H), 4,57 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,1, 6,8 Гц, 1H), 6,69 (c, 2H), 7,01 (дд, J=6,9, 8,9 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 20 синтезируют соединения примеров 21-27.

Пример 21

N-циклопропилметил-N-(7-2,6-диметокси-4-[(2-пиперидиноэтокси)метил]фенил-2-этилпиразоло{1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,05-0,02 (м, 2H), 0,32-0,38 (м, 2H), 0,80-0,88 (м, 1H), 1,18-1,32 (м, 5H), 1,40-1,48 (м, 2H), 1,52-1,68 (м, 5H), 1,70-1,78 (м, 2H), 2,40-2,55 (м, 4H), 2,64 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,76 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,31 (т, J=11,2 Гц, 2H), 3,68 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,71 (c, 6H), 3,90-3,97 (м, 2H), 4,59 (c, 2H), 6,58 (дд, J=0,8, 6,8 Гц, 1H), 6,68 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,4 Гц, 1H), 7,44 (ушир.д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 22

N-циклопропилметил-N-(7-2,6-диметокси-4-[(2-метоксиэтокси)метил]фенил-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,01 (м, 2H), 0,30-0,38 (м, 2H), 0,80-0,90 (м, 1H), 1,19-1,30 (м, 5H), 1,50-1,62 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,43 (c, 3H), 3,62-3,65 (м, 2H), 3,71-3,73 (м, 8H), 3,90-3,98 (м, 2H), 4,64 (c, 2H), 6,57 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,70 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 9,2 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 23

N-7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-пропил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,18-1,33 (м, 2H), 1,34-1,47 (м, 2H), 1,50-1,65 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 2H), 2,74 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,96 (д, J=7,1 Гц, 2H), 2,93-3,02 (м, 2H), 3,31 (дт, J=1,8, 12,0 Гц, 2H), 3,64 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,72 (c, 6H), 3,90-4,98 (м, 2H), 4,57 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,4, 7,0 Гц, 1H), 6,69 (c, 2H), 7,01 (дд, J=7,0, 8,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Пример 24

N-циклопропилметил-N-(7-[2,6-диметокси-4-(2-метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло светло-зеленого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,02 (м, 2Н), 0,32-0,38 (м, 2Н), 0,78-0,88 (м, 1Н), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,22-1,32 (м, 2Н), 1,52-1,65 (м, 1Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2Н), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 2,94 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,03 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,26-3,34 (м, 2Н), 3,41 (с, 3Н), 3,68 (с, 6Н), 3,66-3,78 (м, 2Н), 3,90-3,96 (м, 2Н), 6,55 (с, 2Н), 6,58 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,42 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1Н).

Пример 25

N-циклопропилметил-N-(7-2,6-диметокси-4-[(2-морфолиноэтокси)метил]фенил-2-этилпиразоло{1,5-а]пиридин-3-ил)-

N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Кристаллы желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,01 (м, 2H), 0,33-0,36 (м, 2H), 0,80-0,84 (м, 1H), 1,19-1,28 (м, 5H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,70-1,80 (м, 2H), 2,52-2,58 (м, 4H), 2,67 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,30 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,68 (т, J=5,6 Гц, 2H), 3,71 (c, 6H), 3,75 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,91-3,95 (м, 2H), 4,60 (c, 2H), 6,58 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,67 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H).

Пример 26

N-циклопропилметил-N-(7-2,6-диметокси-4-[3-(2-

морфолиноэтокси)пропил]фенил-2-этилпиразоло{1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,01 (м, 2Н), 0,33-0,37 (м, 2H), 0,78-0,88 (м, 1H), 1,17-1,35 (м, 5H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 2H), 1,95-2,02 (м, 2H), 2,45-2,58 (м, 6H), 2,63 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,72-2,79 (м, 4Н), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,30 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,54 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,62 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,69-3,75 (м, 8Н), 3,92-3,95 (м, 2H), 6,52 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,2, 6,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1H).

Пример 27

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(3-метоксипропил)фенил]-2-этилпиразоло{1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,01 (м, 2Н), 0,33-0,37 (м, 2H), 0,81-0,85 (м, 1H), 1,19-1,31 (м, 5H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,72-1,80 (м, 2H), 1,94-2,01 (м, 2H), 2,73-2,79 (м, 4H), 2,87 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,30 (дт, J=2,0, 11,6 Гц, 2H), 3,33 (с, 3Н), 3,48 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,70 (c, 6H), 3,92-3,95 (м, 2H), 6,53 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=6,4, 8,8 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1H).

Пример 28

N-7-[4-(хлорметил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору (4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанола (122 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляют триэтиламин (0,076 мл), метансульфонилхлорид (0,023 мл) и 4-(диметиламино)пиридин (0,5 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем, (15 г) и указанное в заголовке соединение (45 мг) получают в виде аморфного твердого вещества желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,33-0,41 (м, 2H), 0,79-0,92 (м, 1H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3Н), 1,20-1,36 (м, 2H), 1,53-1,67 (м, 1H), 1,72-1,82 (м, 2H), 2,77 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,89 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,06 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,32 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,75 (c, 6H), 3,90-4,00 (м, 2H), 4,66 (c, 2H), 6,60 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,02 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,47 (дд, J=1,5, 8,8 Гц, 1H).

Пример 29

N-циклопропилметил-N-2-этил-7-[4-(изопропоксиметил)-2,6-диметоксифенил]пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору 2-пропанола (8 мкл) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле; 4,3 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин. К полученной реакционной смеси добавляют раствор N-7-[4-(хлорметил)-2,6-диметоксифенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (45 мг) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) и йодид натрия (0,5 мг), затем реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин при 40°С и далее перемешивают в течение 20 мин при 80°С. К полученной реакционной смеси добавляют лед, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (10 г) и указанное в заголовке соединение (9 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,04 (м, 2H), 0,32-0,41 (м, 2H), 0,79-0,92 (м, 1H), 1,22 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,29 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,20-1,36 (м, 2H), 1,53-1,67 (м, 1H), 1,72-1,82 (м, 2H), 2,77 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,89 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,06 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,32 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,73 (c, 6H), 3,70-3,84 (м, 1H), 3,90-4,00 (м, 2H), 4,59 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1H), 6,70 (c, 2H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,5, 8,8 Гц, 1H).

Пример 30

3-(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)пропил метансульфонат

К раствору 3-(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)-1-пропанола (190 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляют триэтиламин (0,062 мл), метансульфонил хлорид (51 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (0,5 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час.

После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (15 г) и указанное в заголовке соединение (179 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,01 (м, 2H), 0,33-0,37 (м, 2H), 0,81-0,85 (м, 1Н), 1,19-1,35 (м, 5Н), 1,50-1,57 (м, 1Н), 1,72-1,77 (м, 2H), 1,85-2,00 (м, 2H), 2,70-2,90 (м, 6H), 3,04-3,10 (м, 5H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,70 (c, 6H), 4,33 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,91-3,99 (м, 2H), 6,53 (c, 2H), 6,59-6,62 (м, 1H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,43-7,48 (м, 1H).

Пример 31

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(3-морфолинопропил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору 3-(4-3[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-a]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)пропил метансульфоната (50 г) в дихлорметане (10 мл) добавляют морфолин (60 мг) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 12 час при той же температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (10 г) и указанное в заголовке соединение (16 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетата.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,02 (м, 2H), 0,35-0,40 (м, 2H), 0,80-0,90 (м, 1H), 1,20-1,35 (м, 5H), 1,55-1,60 (м, 1H), 1,73-1,80 (м, 2H), 1,90-1,98 (м, 2H), 2,45-1,52 (м, 6H), 2,70-2,81 (м, 4H), 2,89 (д, J=7,2Гц, 2H), 3,06 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,32 (ушир.т, J=9,6 Гц, 2H), 3,70-3,79 (м, 10H), 3,93-3,97 (м, 2H), 6,54 (c, 2H), 6,61 (дд, J=0,8, 6,8 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 32

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(морфолинометил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору 4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксибензальдегида (15 мг) в уксусной кислоте (0,5 мл) и тетрагидрофуране (0,5 мл) добавляют морфолин (3,2 мг) при перемешивании при комнатной температуре, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (8 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час. К полученной реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (8,5 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции этилацетат:н-гексан (2:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,01 (м, 2Н), 0,32-0,38 (м, 2Н), 0,78-0,88 (м, 1Н), 1,18-1,32 (м, 5Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,72-1,78 (м, 2Н), 2,48-2,58 (м, 4Н), 2,76 (кв, J=8,0 Гц, 2Н), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,04 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,26-3,34 (м, 2Н), 3,54 (c, 2Н), 3,71 (c, 6H), 3,75-3,78 (м, 4Н), 3,91-3,95 (м, 2Н), 6,59 (ушир.д, J=6,8 Гц, 1Н), 6,69 (c, 2Н), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.д, J=8,8 Гц, 1Н).

Аналогично способу примера 32 синтезируют соединения примеров 33 и 34.

Пример 33

N3-циклопропилметил-N3-тетрагидро-2Н-4-пиранилметил-7-4-[(диметиламино)метил]-2,6-диметоксифенил-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,01 (м, 2H), 0,32-0,37 (м, 2H), 0,78-0,90 (м, 1H), 1,18-1,32 (м, 5H), 1,50-1,62 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 2H), 2,34 (ушир.c, 6H), 2,76 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H),3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,25-3,35 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 2H), 3,71 (c, 6H), 3,90-3,95 (м, 2H), 6,60 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,67 (c, 2H), 7,00 (дд, J=7,2, 8,4 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 34

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(тетрагидро-1Н-1-пирролилметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,00 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,80-0,88 (м, 1H), 1,19-1,32 (м, 5H), 1,50-1,64 (м, 1H), 1,72-1,78 (м, 2H), 1,80-1,90 (м, 4H), 2,56-2,68 (м, 4H), 2,76 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,67 (ушир.c, 2H), 3,71 (c, 6H), 3,92-3,95 (м, 2H), 6,59 (дд, J=0,8, 6,8 Гц, 1H), 6,69 (c, 2H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,44 (ушир.д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 35

трет-Бутил N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат

К раствору трет-бутил N-(7-бром-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (300 мг) в смеси 1,2-диметоксиэтана (10 мл) и воды (5 мл) добавляют 2,6-диметокси-4-метоксиметилфенилборную кислоту (353 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (159 мг) и октагидрат гидроксида бария (435 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 6 час при 80°С в потоке азота. К полученной реакционной смеси добавляют воду, смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (176 мг) получают в виде масла светло-коричневого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,54 (ушир.c, 9H), 3,32 (c, 3Н), 3,47 (c, 3H), 3,69 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 5,86-5,92 (м, 1H), 6,56-6,61 (м, 1H), 6,65 (c, 2H), 7,11 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 36

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламин

К раствору трет-бутил N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамата (175 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле; 25 мг) и (бромметил)циклопропан (0,047 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 40°С. К полученной реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, трет-бутил N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат.

Полученный сырой продукт, трет-бутил N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат, растворяют в этилацетате (5 мл) без очистки, к этому добавляют при комнатной температуре 4н. хлористоводородную кислоту (этилацетатный раствор; 10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 40°С. После нейтрализации реакционной смеси с помощью 5н. водного раствора гидроксида натрия при охлаждении льдом смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (100 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,15-0,20 (м, 2H), 0,48-0,54 (м, 2H), 1,02-1,10 (м, 1H), 2,35 (c, 3H), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,70 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 6,63 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,65 (c, 2H), 6,99 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H).

Пример 37

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламина (60 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют тетрагидропиран-4-карбальдегид (36 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (67 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и кристаллы, полученные из фракции н-гексан:этилацетат (1:1), фильтруют, промывают н-гексаном и затем сушат, получая указанное в заголовке соединение (63 мг) в виде кристаллов светло-желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,05-0,02 (м, 2H), 0,31-0,36 (м, 2H), 0,78-0,88 (м, 1H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,54-1,64 (м, 1H), 1,72-1,78 (м, 2H), 2,34 (c, 3H), 2,85 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,03 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,71 (c, 6H), 3,90-3,96 (м, 2H), 4,51 (c, 2H), 6,53 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,42 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 38

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-3-фуранилметиламин

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламина (40 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют тетрагидрофуран-3-карбальдегид (50% водный раствор; 0,064 мл), 3 М водную серную кислоту (0,105 мл) и боргидрид натрия (8 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час. К полученной реакционной смеси добавляют воду и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (30 мг) получают в виде кристаллов светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,03 (м, 2H), 0,33-0,38 (м, 2H), 0,80-0,90 (м, 1Н), 1,54-1,68 (м, 1H), 1,85-1,95 (м, 1H), 2,20-2,29 (м, 1H), 2,33 (c, 3H), 2,87-2,90 (м, 2H), 3,06 (дд, J=8,8, 12,0 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=6,4, 12,0 Гц, 1H), 3,47 (c, 3H), 3,59-3,70 (м, 2H), 3,71 (c, 6H), 3,72-3,88 (м, 2H), 4,51 (c, 2H), 6,54 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 20 получают соединения примеров 39 и 40.

Пример 39

(4-3-[(циклопропиламин) (тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанол

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,06 (м, 2H), 0,34-0,42 (м, 2H), 0,80-0,94 (м, 1H), 1,23-1,38 (м, 2H), 1,54-1,72 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 2H), 2,38 (c, 3Н), 2,47 (ушир.c, 1H), 2,89 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,07 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,34 (дт, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,74 (c, 6H), 3,90-4,02 (м, 2H), 4,71 (c, 2H), 6,57 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1H), 6,71 (c, 2H), 7,05 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,52-7,60 (м, 1H).

Пример 40

N-циклопропиламин-N-7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,03-0,05 (м, 2H), 0,32-0,42 (м, 2H), 0,80-0,94 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,22-1,38 (м, 2H), 1,54-1,70 (м, 1H), 1,74-1,84 (м, 2H), 2,38 (c, 3H), 2,89 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,07 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,34 (дт, J=1,6, 12,0 Гц, 2H), 3,66 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 3,75 (c, 6H), 3,92-4,02 (м, 2H), 4,59 (c, 2H), 6,57 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1H), 6,72 (c, 2H), 7,04 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=1,4, 8,8 Гц, 1H).

Пример 41

трет-Бутил N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамат

К раствору трет-бутил N-[7-бром-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамата (300 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) и воде (5 мл) добавляют 2,6-диметокси-4-метоксиметилфенилборную кислоту (323 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (146 мг) и октагидрат гидроксида бария (398 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 2 час при 80°С в потоке азота. К полученной реакционной смеси добавляют воду, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (245 мг) получают в виде аморфного твердого вещества светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,55 (ушир.c, 9H), 3,32 (c, 3H), 3,76 (c, 3H), 3,68 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 4,62 (c, 2H), 6,37-6,46 (м, 1H), 6,65 (c, 2H), 7,13 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,50-7,58 (м, 1H).

Пример 42

N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]амин

К раствору трет-бутил N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамата (170 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле; 22 мг) и (бромметил)циклопропан (0,043 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 40°С. К полученной реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Полученный органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, трет-бутил N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамат.

Полученный трет-бутил N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]карбамат растворяют в этилацетате (5 мл) без очистки, затем к этому добавляют 4н. хлористоводородную кислоту (этилацетатный раствор; 10 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 40°С. Реакционную смесь нейтрализуют 5н. водным раствором гидроксида натрия при охлаждении льдом, затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, и органический экстракт промывают водой и солевым раствором. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (95 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (2:3).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,15-0,20 (м, 2H), 0,48-0,54 (м, 2H), 1,02-1,10 (м, 1H), 1,20-1,32 (м, 2H), 2,35 (c, 3H), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,70 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 6,63 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,65 (c, 2H), 6,99 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H).

Пример 43

N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]амина (80 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляют тетрагидропиран-4-карбальдегид (44 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (82 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют воду и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (63 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,01-0,01 (м, 2H), 0,33-0,37 (м, 2H), 0,78-0,88 (м, 1H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,52-1,65 (м, 1H), 1,72-1,78 (м, 2H), 2,87 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,26-3,33 (м, 2H), 3,29 (c, 3H), 3,48 (c, 3H), 3,70 (c, 6H), 3,89-3,95 (м, 2H), 4,51 (c, 2H), 4,56 (c, 2H), 6,63 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,65 (c, 2H), 7,03 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 44

N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-3-фуранилметиламин

К раствору N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]амина (15 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляют тетрагидрофуран-3-карбальдегид (50% водный раствор; 0,022 мл), 3 М водный раствор серной кислоты (0,036 мл) и боргидрид натрия (2,8 мг) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при той же температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду и затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (4,8 мг) получают в виде кристаллов светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,00-0,06 (м, 2H), 0,32-0,40 (м, 2H), 0,80-0,90 (м, 1H), 1,55-1,68 (м, 1H), 1,86-1,95 (м, 1H), 2,21-2,32 (м, 1H), 2,88-2,92 (м, 2H), 3,08 (дд, J=8,8, 12,0 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=6,8, 12,0 Гц, 1H), 3,30 (c, 3H), 3,48 (c, 3H), 3,60-3,68 (м, 2H), 3,69 (c, 6H), 3,72-3,84 (м, 2H), 4,51 (c, 2H), 4,55 (c, 2H), 6,54 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,01 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 20 получают соединения примеров 45 и 46.

Пример 45

4-[3-[(циклопропиламин)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил]-3,5-диметоксифенилметанол

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,04 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,78-0,92 (м, 1H), 1,20-1,34 (м, 2H),1,53-1,70 (м, 1H), 1,71-1,80 (м, 2H), 2,20 (ушир.c, 1H), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,05 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,29 (c, 3H), 3,24-3,38 (м, 2H), 3,70 (c, 6H), 3,88-3,98 (м, 2H), 4,57 (c, 2H), 4,71 (c, 2H), 6,63 (дд, J=1,4, 6,8 Гц, 1H), 6,68 (c, 2H), 7,05 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,49-7,57 (м, 1H).

Пример 46

N-циклопропиламин-N-[7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-(метоксиметил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,04 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,78-0,92 (м, 1H), 1,31 (т, J=6,8 Гц, 3Н), 1,20-1,36 (м, 2H), 1,54-1,68 (м, 1H), 1,70-1,81 (м, 2H), 2,89 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,06 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,30 (c, 3Н), 3,26-3,36 (м, 2H), 3,64 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 3,71 (c, 6H), 3,89-3,98 (м, 2H), 4,56 (c, 2H), 4,57 (c, 2H), 6,64 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,68 (c, 2H), 7,05 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример 47

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (48 мг), растворенного в смеси 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл), добавляют 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборную кислоту (36 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (28 мг) и октагидрат гидроксида бария (58 мг), реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 2 час при 85°С. К полученной реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить нерастворимый остаток, и затем фильтрат экстрагируют этилацетатом. Полученный органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (40 мг) получают в виде кристаллов светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (2:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,30-0,36 (м, 2H), 0,80-0,92 (м, 1H), 1,24-1,36 (м, 2H), 1,52-1,64 (м, 1H), 1,74-1,82 (м, 2H), 2,84 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,97 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,32 (тд, J=2,0, 11,6 Гц, 2H), 3,51 (c, 3H), 3,76 (c, 6H), 3,87 (c, 3H), 3,90-3,98 (м, 2H), 4,55 (c, 2H), 6,51 (дд, J=1,6, 6,8 Гц, 1H), 6,69 (c, 2H), 7,04 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 47 синтезируют соединения примеров 48-51.

Пример 48

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(1-метоксиэтил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Кристаллы светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,30-0,38 (м, 2H), 0,80-0,92 (м, 1H), 1,22-1,34 (м, 2H), 1,55 (д, J=1,6 Гц, 3H), 1,56-1,68 (м, 1Н), 1,72-1,82 (м, 2H), 2,84 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,97 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,37 (c, 3H), 3,77 (c, 6H), 3,89 (c, 3H), 3,90-3,98 (м, 2H), 4,37 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=1,2, 7,2 Гц, 1H), 6,66 (д, J=3,2 Гц, 2H), 7,04 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример 49

(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)метанол

Аморфное твердое вещество желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,06 (м, 2H), 0,30-0,38 (м, 2H), 0,80-0,93 (м, 1H), 1,23-1,38 (м, 2H), 1,53-1,67 (м, 1H), 1,74-1,88 (м, 2H), 2,84 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,98 (д, J=1,0 Гц, 2H), 3,33 (дт, J=1,7, 12,0 Гц, 2H), 3,77 (c, 6H), 3,88 (c, 3H), 3,91-4,00 (м, 2H), 4,81 (ушир.д, J=4,6 Гц, 2H), 6,50-6,55 (м, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,32-7,38 (м, 1H).

Пример 50

N-циклопропилметил-N-7-[4-(этоксиметил)-2,6-диметоксифенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,07 (м, 2H), 0,30-0,39 (м, 2H), 0,82-0,95 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,25-1,39 (м, 2H), 1,55-1,68 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 2H), 2,85 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,99 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,34 (дт, J=1,8, 12,0 Гц, 2H), 3,69 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,78 (c, 6H), 3,89 (c, 3Н), 3,92-4,00 (м, 2H), 4,62 (c, 2H), 6,52 (дд, J=1,4, 6,9 Гц, 1H), 6,72 (c, 2Н), 7,06 (дд, J=6,9, 8,9 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=1,4, 8,9 Гц, 1H).

Пример 51

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-3-фуранилметиламин

Кристаллы светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,28-0,34 (м, 2H), 0,78-0,86 (м, 1H), 1,60-1,68 (м, 1H), 1,84-1,94 (м, 1H), 2,20-2,30 (м, 1H), 2,83 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,92-3,00 (м, 1H), 3,10-3,14 (м, 1H), 3,48 (c, 3H), 3,52-3,68 (м, 2H), 3,73 (c, 6H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,84 (c, 3H), 4,52 (c, 2H), 6,48 (дд, J=1,2, 7,2 Гц, 1H), 6,65 (c, 2H), 7,02 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,29 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 52

трет-Бутил N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат

К раствору трет-бутил N-(7-бром-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (200 мг), растворенного в 1,2-диметоксиэтане (12 мл) и воде (6 мл), добавляют 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборную кислоту (197 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (101 мг) и октагидрат гидроксида бария (274 мг), реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 4 час при 80°С в потоке азота. К полученной реакционной смеси добавляют этилацетат и после того, как отфильтровывают нерастворимый остаток, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (150 мг) получают в виде масла светло-желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,52 (ушир.c, 9H), 3,48 (c, 3Н), 3,70 (c, 6H), 3,87 (c, 3H), 4,51 (c, 2H), 5,82 (ушир.c, 1H), 6,53 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,64 (c, 2H), 7,10 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример 53

N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору трет-бутил N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамата (75 мг) в N,N-диметилформамиде (0,6 мл) добавляют гидрид натрия (60% в масле; 10 мг) и (бромметил)циклобутан (0,022 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, трет-бутил N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат.

К полученному сырому продукту, трет-бутил N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[ 1,5-а]пиридин-3-илкарбамату, без дополнительной очистки добавляют 4н. хлористоводородную кислоту (этилацетатный раствор; 1 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при 40°С. Полученную реакционную смесь нейтрализуют, используя 2н. водный раствор гидроксида натрия при охлаждении льдом, затем смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламин (51 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (1:1).

К раствору полученного N-циклобутилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламина в тетрагидрофуране (0,6 мл) добавляют тетрагидропиран-4-карбальдегид (34 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (38 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (52 мг) получают в виде масла желтого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (3:2).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,17-1,30 (м, 2Н), 1,48-1,63 (м, 3Н), 1,69-1,89 (м, 6H), 2,26-2,39 (м, 1H), 2,82-2,87 (м, 2H), 2,93-2,98 (м, 2H), 3,24-3,34 (м, 2H), 3,49 (c, 3Н), 3,73 (c, 6H), 3,85 (c, 3H), 3,88-3,96 (м, 2H), 4,53 (c, 2H), 6,48 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,02 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,24 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 53 синтезируют соединения примеров 54-56.

Пример 54

N-бутил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-

метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-

пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,81-0,89 (м, 3Н), 1,18-1,40 (м, 6Н), 1,48-1,60 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 2H), 2,83-2,98 (м, 4H), 3,24-3,34 (м, 2H), 3,49 (c, 3H), 3,74 (c, 6H), 3,85 (c, 3H), 3,88-3,97 (м, 2H), 4,53 (c, 2H), 6,49 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1H), 6,67 (c, 2H), 7,02 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Пример 55

N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-пропил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Аморфное твердое вещество светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,20-1,31 (м, 2H), 1,33-1,42 (м, 2H), 1,48-1,62 (м, 1H), 1,71-1,78 (м, 2H), 2,87 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,90 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,25-3,34 (м, 2H), 3,48 (c, 3H), 3,73 (c, 6H), 3,84 (c, 3H), 3,88-3,95 (м, 2H), 4,52 (c, 2H), 6,47 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1Н).

Пример 56

N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-изобутил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Аморфное твердое вещество светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,90 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,19-1,30 (м, 2H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,74-1,81 (м, 2H), 2,72 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,82 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,26-3,34 (м, 2H), 3,48 (c, 3H), 3,73 (c, 6H), 3,84 (c, 3H), 3,89-3,95 (м, 2H), 4,52 (c, 2H), 6,47 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,26 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 18 синтезируют соединение примера 57.

Пример 57

1-(4-3-[(циклопропилметил)(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амино]-2-метоксипиразоло[1,5-а]пиридин-7-ил-3,5-диметоксифенил)-1-этанол

Аморфное твердое вещество светло-желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,06-0,01 (м, 2H), 0,27-0,34 (м, 2H), 0,78-0,89 (м, 1H), 1,20-1,34 (м, 2H), 1,49-1,63 (м, 4H), 1,71-1,80 (м, 2H), 2,78-2,84 (м, 2H), 2,91-2,99 (м, 2H), 3,24-3,35 (м, 2H), 3,74 (c, 3Н), 3,75 (c, 3H), 3,86 (c, 3H), 3,88-3,97 (м, 2H), 4,93-5,01 (м, 1H), 6,49 (дд, J=1,3, 6,8 Гц, 1H), 6,68 (c, 1H), 6,74 (c, 1H), 7,02 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,3, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 47 синтезируют соединение примера 58.

Пример 58

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этоксипиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,02 (м, 2H), 0,28-0,31 (м, 2H), 0,78-0,88 (м, 1H), 1,20-1,32 (м, 5H), 1,50-1,60 (м, 1H), 1,70-1,78 (м, 2H), 2,1 (д, J=6,4 Гц, 2H), 2,95 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,29 (дт, J=2,0, 11,6 Гц, 2H), 3,48 (c, 3H), 3,72 (c, 6H), 3,89-3,93 (м, 2H), 4,21 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,52 (c, 2H), 6,47 (дд, J=1,2, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=1,2, 8,8 Гц, 1H).

Пример 59

N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

К раствору N-циклопропилметил-N-[7-йод-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (50 мг), растворенного в смеси 1,2-диметоксиэтана (2 мл) и воды (1 мл), добавляют 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборную кислоту (50 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (40 мг) и октагидрат гидроксида бария (56 мг) и реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 3 час при 80°С. К полученной реакционной смеси добавляют воду и этилацетат, нерастворимый остаток отфильтровывают через целит и фильтрат экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты объединяют и промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и затем с помощью хроматографической обработки на колонке, используя NH двуокись кремния (NH Silica (Fiji Silysia)), получая указанное в заголовке соединение (36 мг) в виде масла желтого цвета.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2H), 0,30-0,38 (м, 2Н), 0,82-0,92 (м, 1H), 1,22-1,34 (м, 2H), 1,52-1,64 (м, 1H), 1,76-1,82 (м, 2H), 2,44 (c, 3H), 2,90 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,06 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,32 (тд, J=2,0, 12,0 Гц, 2H), 3,50 (c, 3H), 3,74 (c, 6H), 3,90-3,98 (м, 2H), 4,54 (c, 2H), 6,59 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 1H), 6,67 (c, 2H), 7,05 (дд, J=7,2, 8,8 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Аналогично способу примера 59 получают соединение примера 60.

Пример 60

N-циклопропилметил-N-[7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-(метилсульфанил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил]-N-тетрагидро-3-фуранилметиламин

Масло желтого цвета

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,04 (м, 2Н), 0,28-0,38 (м, 2Н), 0,80-0,90 (м, 1H), 1,58-1,68 (м, 1H), 1,88-1,96 (м, 1H), 2,20-2,30 (м, 1H), 2,42 (c, 3H), 2,88-2,92 (м, 2Н), 3,02-3,10 (м, 1H), 3,20-3,24 (м, 1H), 3,47 (c, 3H), 3,58-3,82 (м, 4H), 3,71 (c, 6H), 4,52 (c, 2Н), 6,57 (дд, J=1,6, 7,2 Гц, 1H), 6,64 (c, 2H), 7,03 (дд, J=6,8, 8,8 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=1,6, 8,8 Гц, 1H).

Пример получения 1X

2-этил-3-йодпиразоло[1,5-а]пиридин

N-хлорсукцинимид (411 г, 3,08 моль) постепенно добавляют к смеси 2-этилпиразоло[1,5-а]пиридина (360 г, 2,46 моль), этилацетата (3600 мл), воды (1800 мл) и йодида натрия (480 г, 3,20 моль, 1,3 эквивалента) в течение 30 мин при охлаждении льдом и затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 час и 20 мин при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт дважды промывают 10% водным тиосульфатом натрия и затем концентрируют. Гексан добавляют к остатку, смесь нагревают для получения раствора и полученный раствор фильтруют, чтобы удалить нерастворимый остаток. Затем после промывки раствором гексана с водой, гексановый слой концентрируют, остаток растворяют в этилацетате и растворитель выпаривают, получая 663 г указанного в заголовке соединения (98,9% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,35 (т, J=7,7 Гц, 3H), 2,84 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 6,72 (ддд, J=6,8, 6,8, 1,3 Гц, 1H), 7,15 (ддд, J=9,0, 6,8, 1,1 Гц, 1H), 7,37 (ддд, J=9,0, 1,3, 1,3 Гц, 1H), 8,36 (ддд, J=6,8, 1,1, 1,1 Гц, 1H).

Пример получения 2Х

Тетрагидро-2Н-4-пиранкарбоксамид

Концентрированный водный раствор аммиака (50 мл) добавляют к метил тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоксилату (50 г, 347 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 43,5 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают на бане с ледяной водой, после чего осадок отфильтровывают и сушат при пониженном давлении при 40°С, получая 33,4 г указанного в заголовке соединения (74,6% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,45-1,62 (м, 4H), 2,28 (тт, J=11,1, 4,4 Гц, 1H), 3,26 (ддд, J=11,4, 11,4, 2,7 Гц, 2H), 3,82 (ушир.д, J=11,4 Гц, 2H), 6,74 (ушир.c, 1H), 7,21 (ушир.c, 1H).

Пример получения 3Х

N4-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-4-пиранкарбоксамид

Смесь 2-этил-3-йодпиразоло[1,5-а]пиридина (350 г, 1,29 моль), тетрагидро-2Н-4-пиранкарбоксамида (249 г, 1,93 моль), йодида меди (49,0 г, 258 ммоль), трикалийфосфата (гидрат) (546 г, 2,57 моль), 1,2-циклогександиамина (смесь цис- и транс-форм) (58,7 г, 514 ммоль) и ксилола (3500 мл) перемешивают при нагревании, поддерживая при этом внешнюю температуру 120°С (масляная баня). Реакционную смесь нагревают и перемешивают в течение 6 час, затем нагревание прекращают и после достижения внутренней температуры 61,5°С к реакционной смеси добавляют горячую воду (58°С, 3500 мл) и перемешивание продолжают в течение ночи. После добавления к реакционной смеси 28% водного аммиака (1050 мл) и перемешивания в течение 1 час выпавший осадок отфильтровывают и промывают водой (1750 мл) и этилацетатом (1050 мл), затем сушат при аэрации при 60°С в течение ночи, получая 280 г указанного в заголовке соединения (основной конформер:второстепенный конформер - 6:1) (79,6% выход).

Основной конформер

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,33 (т, J=7,7 Гц, 3H), 1,88-2,05 (м, 4H), 2,57-2,67 (м, 1H), 2,75 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 3,50 (ддд, J=11,4, 11,4, 2,9 Гц, 2H), 4,09 (ддд, J=11,4, 4,0, 2,6 Гц, 2H), 6,68 (ддд, J=6,8, 6,8, 1,3 Гц, 1H), 6,82 (ушир.c, 1H), 7,07 (ддд, J=9,0, 6,8, 1,3 Гц, 1H), 7,29 (ушир.д, J=9,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=6,8 Гц, 1H).

Второстепенный конформер

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,34 (т, J=7,7 Гц, 3H), 1,40-1,50 (м, 2H), 1,88-2,05 (м, 2H), 2,37-2,48 (м, 1H), 2,78 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 3,14 (ддд, J=11,9, 11,9, 1,8 Гц, 2H), 3,84-3,92 (м, 2H), 6,56 (ушир.c, 1H), 6,80 (ддд, J=6,8, 6,8, 1,3 Гц, 1H), 7,20 (ушир.дд, J=9,0, 6,8 Гц, 1H), 7,34 (ушир.д, J=9,0 Гц, 1H), 8,39 (д, J=6,8 Гц, 1H).

Пример получения 4Х

N4-циклопропилметил-N4-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-4-пиранкарбоксамид

Смесь N4-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-4-пиранкарбоксамида (272 г, 915 ммоль), трет-бутоксида калия (144 г, 1,28 моль) и 1,2-диметоксиэтана (1750 мл) нагревают и перемешивают при внешней температуре 40°С. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют (бромметил)циклопропан (161 г, 1,19 моль), поддерживая температуру внутри реактора ниже 50°С. После того как нагрев и перемешивание продолжают в течение 4 час к реакционной смеси добавляют воду (1250 мл) и толуол (3750 мл). Водный слой удаляют и затем органический экстракт промывают 10% солевым раствором (1250 мл) и водой (1250 мл × 2 раза) в указанном порядке и концентрируют при пониженном давлении, получая 277 г указанного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета (выход 92,6%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,03-0,11 (м, 1H), 0,14-0,22 (м, 1H), 0,32-0,46 (м, 2H), 0,85-0,98 (м, 1H), 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,29-1,40 (м, 1H), 1,40-1,50 (м, 1H), 1,85 (ддд, J=16,3, 11,9, 4,4 Гц, 1H), 1,97 (ддд, J=16,5, 11,9, 4,6 Гц, 1H), 2,41 (тт, J=11,5, 3,8 Гц, 1H), 2,66-2,84 (м, 2H), 3,03 (ддд, J=11,9, 11,9, 2,2 Гц, 1H), 3,15 (ддд, J=11,9, 11,9, 2,2 Гц, 1H), 3,31 (дд, J=13,7, 7,3 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=13,7, 7,3 Гц, 1H), 3,76-3,86 (м, 1H), 3,91 (ддд, J=11,9, 4,4, 2,0 Гц, 1H), 6,79 (ддд, J=6,8, 6,8, 1,4 Гц, 1H), 7,17 (ушир.дд, J=8,8, 6,8 Гц, 1H), 7,33 (ушир.д, J=8,8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=6,8 Гц, 1H).

Пример получения 5Х

N-циклопропилметил-N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Раствор N4-циклопропилметил-N4-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)тетрагидро-2Н-4-пиранкарбоксамида (220 г, 672 ммоль) в тетрагидрофуране (1100 мл) перемешивают при внешней температуре 55°С (баня с горячей водой). Комплекс боран-тетрагидрофуран (1М раствор, 1748 мл) добавляют по каплям к реакционной смеси и после нагревания и перемешивания в течение 2 час реакционную смесь охлаждают на бане со льдом, и добавляют 2н. хлористоводородную кислоту (437 мл). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 час при внешней температуре 50°С (баня с горячей водой). После завершения реакции к реакционной смеси по каплям добавляют 5н. водный раствор гидроксида натрия (299 мл) для доведения уровня рН до 8 и водный слой удаляют. Затем к органическому экстракту добавляют толуол (2200 мл) и затем органический экстракт дважды промывают водой, концентрируют при пониженном давлении, получая 209 г указанного в заголовке соединения (выход 99,2%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,04-0,06 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,73-0,86 (м, 1H), 1,18-1,36 (м, 2H), 1,33 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,46-1,60 (м, 1H), 1,72 (ушир.д, J=12,8 Гц, 2H), 2,82 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,84 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,01 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,28 (ддд, J=12,0, 12,0, 2,0 Гц, 2H), 3,92 (ушир.дд, J=12,0, 4,4 Гц, 2H), 6,59 (ддд, J=6,8, 6,8, 1,2 Гц, 1H), 6,95 (ддд, J=8,8, 6,8, 1,2 Гц, 1H), 7,44 (ддд, J=8,8, 1,2, 1,2 Гц, 1H), 8,29 (ддд, J=6,8, 1,2, 1,2 Гц, 1H).

Пример получения 6Х

N-циклопропилметил-N-(2-этил-7-йодпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Раствор N-циклопропилметил-N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (180 г, 574 ммоль) в тетрагидрофуране (1620 мл) охлаждают, используя баню со смесью сухой лед-этанол. К полученному раствору по каплям добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития в гексане (538 мл, 854 ммоль) при температуре внутри реактора в интервале от -73°С до -64,5°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 1 час при той же температуре по каплям добавляют пентафторйодбензол (115 мл, 861 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 час и 20 мин и затем к смеси добавляют смесь вода/ТГФ (1/1, об./об., 360 мл). Охлаждение прекращают, затем к реакционной смеси добавляют воду (3600 мл) и гептан (3600 мл), водный слой удаляют и органический экстракт промывают водой (3600 мл). Затем к органическому слою добавляют 5н. водный раствор хлористоводородной кислоты (1800 мл) и водный слой выделяют. После охлаждения водного слоя на бане со льдом и добавления 5н. водного раствора гидроксида натрия (1620 мл) к реакционной смеси добавляют далее толуол (3600 мл) и органический слой выделяют. Водный слой экстрагируют толуолом (3600 мл) и оба органических экстракта объединяют и концентрируют, получая 220 г указанного в заголовке соединения в виде масла темно-зеленого цвета (выход 87,3%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ -0,02-0,05 (м, 2H), 0,33-0,40 (м, 2H), 0,74-0,86 (м, 1H), 1,19-1,32 (м, 2H), 1,36 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,46-1,60 (м, 1H), 1,71 (ушир.д, J=13,2 Гц, 2H), 2,86 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,88 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,28 (ддд, J=11,6, 11,6, 2,0 Гц, 2H), 3,92 (ушир.дд, J=11,6, 2,6 Гц, 2H), 6,71 (дд, J=8,8, 6,8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=6,8, 1,2 Гц, 1Н, 7,47 (дд, J=8,8, 1,2 Гц, 1H).

Пример получения 7Х

Гидрохлорид N-циклопропилметил-N-(2-этил-7-йодпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина

Раствор концентрированной хлористоводородной кислоты (48,5 мл, 575 ммоль) в изопропаноле (270 мл) добавляют по каплям к раствору N-циклопропилметил-N-(2-этил-7-йодпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (220 г, 501 ммоль) в диметилкарбонате (3600 мл) в течение 20 мин при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждают на бане с ледяной водой и к этому добавляют диметилкарбонат (900 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение около 5 час выпавший твердый осадок собирают фильтрованием и промывают диметилкарбонатом (900 мл). Затем его сушат при пониженном давлении при 50°С, получая 250 г указанного в заголовке соединения (выход 93,7%) в виде сольвата с диметилкарбонатом и изопропанолом.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 0,08-0,40 (м, 2Н), 0,42-0,56 (м, 2Н), 0,81-0,94 (м, 1H), 1,30-1,60 (м, 4H), 1,50 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,67-1,81 (м, 1H), 3,06 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 3,24 (ддд, J=11,7, 11,7, 2,4 Гц, 2Н), 3,56-3,76 (м, 4H), 3,82-3,90 (м, 2Н), 7,20 (дд, J=8,8,7,1 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,8 Гц, 1H).

Пример получения 8Х

2-бром-1,3-диметокси-5-(метоксиметил)бензол

Мезилхлорид (34,5 мл, 446 ммоль) добавляют к раствору (4-бром-3,5-диметоксифенил)метанола (100 г, 405 ммоль) и триэтиламина (67,5 мл, 484 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1000 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. После добавления к реакционной смеси 28% метоксида натрия в метаноле (350 мл, 1,72 мол) смесь далее перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют толуол (1000 мл) и воду (1000 мл), водный слой удаляют и органический экстракт промывают водой (1000 мл), 1н. хлористоводородной кислотой (500 мл) и водой (500 мл) в указанном порядке и концентрируют при пониженном давлении, получая 105 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (выход 99,5%).

Пример получения 9Х

2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборная кислота

К раствору 2-бром-1,3-диметокси-5-(метоксиметил)бензола (20,0 г, 76,6 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл), который был охлажден на бане со смесью лед-ацетон, добавляют 1,58 М н-бутиллитий в гексане (50,9 мл, 80,4 ммоль) в потоке азота и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют раствор триметоксиборана (8,75 г, 84,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и температуру реакционной смеси повышают до 0°С при перемешивании. После добавления к реакционной смеси 1н. хлористоводородной кислоты (200 мл) смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После окончания реакции к реакционной смеси добавляют толуол (200 мл) и органический слой выделяют, после чего водный слой экстрагируют толуолом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (100 мл) и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в трет-бутилметиловом эфире (75 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего к смеси добавляют гептан (223 мл) и реакционную смесь перемешивают далее в течение 2 час. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают смешанным раствором трет-бутилметилового эфира и гептана (1:3, 3,75 мл) и затем сушат при 40°С в течение 24 час, получая 12,4 г указанного в заголовке соединения (выход 71,8%).

Пример получения 10Х

Метил 4-бром-3,5-диметоксибензоат

Карбонат калия (359 г) добавляют к раствору 4-бром-3,5-дигидроксибензойной кислоты (127,5 г) в N,N-диметилформамиде (1020 мл) при охлаждении на бане со льдом и затем добавляют йодметан (143 мл). После удаления бани со льдом и перемешивания при комнатной температуре в течение 17 час реакционную смесь выливают в ледяную воду. Выпавший твердый осадок собирают фильтрованием и промывают водой, затем остаток растворяют в этилацетате и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (133,2 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример получения 11Х

(4-бром-3,5-диметоксифенил)метанол

Боргидрид лития (20,8 г) медленно добавляют к раствору метил 4-бром-3,5-диметоксибензоата (133,2 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 3 час при нагревании при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют ледяную воду (1,5 л) и затем добавляют этилацетат (1,2 л) для экстрагирования. Полученный органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (118,8 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Пример получения 12Х

2-бром-1,3-диметокси-5-(метоксиметил)бензол

Гидрид натрия (60% в масле; 24,7 г) добавляют к раствору (4-бром-3,5-диметоксифенил)метанола (118,8 г) в N,N-диметилформамиде (960 мл) при охлаждении льдом и после перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют йодметан (41,7 мл), температуру повышают до комнатной температуры и перемешивание продолжают в течение 1 час. Полученную реакционную смесь выливают в ледяную воду (2,5 л), экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (121,3 г) получают в виде бесцветного масла из фракции н-гексан:этилацетат (4:1).

Пример получения 13Х

2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборная кислота

н-Бутиллитий (2,64 М раствор в гексане; 182 мл) по каплям добавляют к раствору 2-бром-1,3-диметокси-5-(метоксиметил)бензола (121,3 г) в тетрагидрофуране (730 мл) при -78°С и смесь перемешивают в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавляют раствор триметоксиборана (61,7 мл) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С. Когда температура внутри реактора повышается до -10°С, к реакционной смеси добавляют насыщенный водный аммонийхлорид (730 мл) и перемешивание продолжают в течение 15 мин. Полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем и указанное в заголовке соединение (90,4 г) получают в виде твердого вещества белого цвета из фракции н-гексан:этилацетат (2:3).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,44 (c, 3H), 3,93 (c, 6H), 4,47 (c, 2H), 6,62 (c, 2H), 7,19 (c, 2H).

Пример получения 14Х

2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборная кислота

К суспензии стружек магния (97,5 мг, 4,01 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл), содержащей небольшое количество добавленного йода, добавляют приблизительно десятую часть раствора 2-бром-1,3-диметокси-5-(метоксиметил)бензола (1,0 г, 3,82 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота и смесь нагревают на масляной бане при 70°С. Нагревание прекращают после слабого кипения реакционной смеси с обратным холодильником и исчезновения йодной окраски. Для продолжения кипячения с обратным холодильником оставшийся раствор 2-бром-1,3-диметокси-5-(метоксиметил)бензола в тетрагидрофуране добавляют по каплям к реакционной смеси. После завершения добавления по каплям реакционную смесь нагревают далее и кипятят с обратным холодильником в течение 1 час, затем охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь добавляют по каплям к охлажденному на льду раствору триметилбората (0,57 мл, 4,97 ммоль) в тетрагидрофуране (0,5 мл). После завершения добавления по каплям и перемешивания в течение 40 мин при охлаждении льдом смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют затем водный раствор аммонийхлорида и метанол. Количественные измерения с помощью жидкостной хроматографии подтверждают получение указанного в заголовке соединения с выходом 89%.

Пример получения 1Y

трет-Бутил N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамат

К раствору 2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (7,65 г, 40 ммоль), растворенного в смеси изопропилового спирта (153 мл) и уксусной кислоты (11,5 мл), добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (14 г, 64 ммоль) и 5% палладий-на-угле (1,53 г, 50 вес.%) и реакцию ведут в течение 3 час при комнатной температуре в атмосфере водорода (0,3 МПа). После завершения реакции реакционную смесь фильтруют и полученный фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и этилацетатный раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. К этому добавляют изопропиловый спирт (7,7 мл) и гептан (38,3 мл) и смесь нагревают до 60°С для получения раствора. В результате медленного охлаждения образуется осадок и затем к этому добавляют гептан (15,3 мл). После выстаивания смеси в течение ночи и последующего перемешивания в течение 30 мин на бане со льдом осадок собирают фильтрованием и промывают гептаном. Осадок сушат при пониженном давлении, получая 7,58 г указанного в заголовке соединения (выход 71%).

Пример получения 2Y

трет-Бутил N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметилкарбамат

К раствору трет-бутил N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (12 г, 46 ммоль) и трет-бутоксида калия (6,2 г, 55 ммоль) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляют метансульфонат тетрагидропиран-4-илметила (10,7 г, 55 ммоль) при охлаждении льдом, реакционную смесь перемешивают в течение 1 час, затем добавляют тетрагидрофуран (200 мл) и реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 18 час. Затем к реакционной смеси добавляют воду (200 мл) и этилацетат (500 мл) и водный слой выделяют и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (300 мл, 3 раза) и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая 18 г указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (выход ≥99%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,33 (c, 9H), 1,37 (д, J=7,6 Гц, 3H), 1,10-1,80 (м, 5H), 2,73 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,30-3,42 (м, 3H), 3,57-3,84 (м, 1H), 3,90-4,02 (м, 2H), 6,70 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,1, 6,8 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,33 (д, J=6,8 Гц, 1H).

Пример получения 3Y

Гидрохлорид N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина

К раствору трет-бутил N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметилкарбамата (17,5 г, 50 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (175 мл) добавляют 4н. раствор смеси хлористоводородная кислота - этилацетат (175 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 час при 45°С. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют 1,2-диметоксиэтан (175 мл) и гексан (175 мл), смесь охлаждают на льду и осадок собирают фильтрованием, получая 11,8 г указанного в заголовке соединения (выход 87%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,26-1,35 (м, 2H), 1,40 (т, J=8,0 Гц, 3Н), 1,88 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,12-2,20 (м, 1H), 3,03 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 3,10-3,20 (м, 4H), 3,81 (дд, J=11,5, 2,4 Гц, 2H), 6,80 (дд, J=6,8, 6,8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=9,0, 6,8 Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,32 (д, J=6,8 Гц, 1H), 11,70 (ушир.c, 1H).

Пример получения 4Y

N-циклопропилметил-N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Смесь гидрохлорида N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (10,3 г, 35 ммоль) и карбоната калия (5,8 г) в этилацетате (150 мл) и воде (30 мл) перемешивают в течение 8 мин при комнатной температуре. Органический экстракт выделяют, затем промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин (9,1 г). Это соединение растворяют в тетрагидрофуране (180 мл), затем добавляют циклопропанкарбальдегид (7,4 г, 106 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (10,5 г, 49,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют этилацетат (400 мл) и воду (200 мл) и органический экстракт выделяют. После экстрагирования водного слоя этилацетатом (200 мл) органические экстракты объединяют и промывают водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 6:1), получая 11,9 г указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (≥99% выход).

Пример получения 5Y

трет-Бутил N-циклопропилметил-N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамат

К раствору трет-бутил N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (4,93 г, 18,0 ммоль) и трет-бутоксида калия (2,54 г, 22,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (49 мл) по каплям добавляют (бромметил)циклопропан (2,02 мл, 20,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем добавляют этилацетат (50 мл), гептан (50 мл) и воду (50 мл) и органический слой выделяют. Водный слой затем снова экстрагируют гептаном (30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (25 мл × 2 раза) и 10% солевым раствором (10 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении, получая 6,5 г указанного в заголовке соединения (≥99% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,00-0,19 (м, 2H), 0,30-0,50 (м, 2Н), 0,95 (ушир.c, 1H), 1,20-1,60 (м, 9H), 1,34 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,75 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,25-3,40 (м, 1H), 3,44-3,62 (м, 1H), 6,67 (т, J=6,8Гц, 1H), 7,07 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,31 (д, J=7,2 Гц, 1H).

Пример получения 6Y

трет-Бутил N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметилкарбамат

Раствор н-бутиллития в гексане (1,6 М, 3,88 мл, 6,18 ммоль) добавляют по каплям к раствору трет-бутил N-циклопропилметил-N-(2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)карбамата (1,5 г, 4,76 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) при -70°С. После перемешивания реакционной смеси в течение 50 мин при той же температуре к реакционной смеси по каплям добавляют 1,2-дибромтетрафторэтан (1,0 мл, 8,33 ммоль). Температуру реакционной смеси медленно повышают и добавляют водный раствор бикарбоната натрия при 0°С. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 8:1), получая 1,65 г указанного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета (выход 87,8%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,00-0,20 (м, 2H), 0,39 (м, 2H), 0,95 (м, 1H), 1,25-1,60 (м, 9H), 1,35 (т, J=8,0 Гц, 3H), 2,56 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 3,20-3,35 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 1H), 6,93-7,04 (м, 2H), 7,35 (дд, J=1,6,8,4 Гц, 1H).

Пример получения 7Y

трет-Бутил N-циклопропилметил-N-7-(2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил)-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамат

После добавления 1,2-диметоксиэтана (26,7 мл) и воды (13,4 мл) к смеси трет-бутил N-(7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-циклопропилметилкарбамата (422 мг, 1,34 ммоль), 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборной кислоты (399 мг, 1,74 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (231 мг, 0,20 ммоль) и октагидрата гидроксида бария (634 мг, 2,0 ммоль) смесь дегазируют при пониженном давлении при 0°С при перемешивании. Реакционную смесь нагревают до 90°С и затем перемешивают в течение 90 мин. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 4:1-2:1) и затем суспендируют и очищают гептаном, получая 487 мг указанного в заголовке соединения (73% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,10-0,22 (м, 2H), 0,35-0,50 (м, 2H), 1,15 (м, 1H), 1,24 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,20-1,68 (м, 9H), 1,62 (c, 2H), 2,70 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,49 (c, 3H), 3,68-3,78 (м, 6H), 4,53 (c, 2H), 6,64-6,73 (м, 3H), 7,11 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,8 Гц, 1Н).

Пример получения 8Y

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламин

Смесь трет-бутил N-циклопропилметил-N-7-(2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил)-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-илкарбамата (20 мг, 0,04 ммоль) в трифторуксусной кислоте (1,0 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 5н. водный раствор гидроксида натрия для нейтрализации и затем экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором в указанном порядке и сушат над сульфатом магния. Его выпаривают при пониженном давлении, получая 13 мг указанного в заголовке соединения (81% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,18 (кв, J=4,4 Гц, 2H), 0,45-0,55 (м, 2H), 1,10-1,30 (м, 1H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,10 (ушир.c, 1H), 2,75 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,70 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 6,54 (дд, J=0,8, 6,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (дд, J=6,8, 9,2 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=0,8, 8,4 Гц, 1H).

Пример получения 9Y

7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин

Раствор 2-этилпиразоло[1,5-а]пиридина (5,0 г, 34,2 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждают до температуры ниже -70°С в потоке азота и затем добавляют по каплям раствор н-бутиллития в гексане (32,5 мл, 1,58 М раствор, 51,4 ммоль) при температуре ниже -60°С. После перемешивания в течение 1 час к реакционной смеси по каплям добавляют бромпентафторбензол (9,3 г, 37,7 ммоль) при температуре ниже -60°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 час при температуре ниже -70°С, затем к реакционной смеси добавляют воду (50 мл) и температуру повышают до комнатной температуры. К этому добавляют этилацетат (50 мл) и воду (50 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт дважды промывают 5% солевым раствором (50 мл) и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 6,9 г указанного в заголовке соединения.

Пример получения 10Y

7-бром-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридин

Дымящуюся азотную кислоту (1,7 мл) добавляют по каплям к раствору 7-бром-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридина (6,9 г, 34,2 ммоль) в концентрированной серной кислоте (13,8 мл) при температуре реакционной смеси ниже 30°С при охлаждении льдом. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин ее добавляют к ледяной воде (138 мл) и выпавший осадок отфильтровывают. К полученному осадку добавляют этилацетат (226 мл) и метанол (38 мл), смесь нагревают до 70°С и затем осадок собирают фильтрованием при охлаждении льдом. Растворитель из полученного фильтрата выпаривают при пониженном давлении и концентрированный остаток перекристаллизовывают из смеси гептан-этилацетат (1:1), получая 2,4 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов светло-коричневого цвета (31% выход).

Пример получения 11Y

7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридин

Смесь 7-бром-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (3,0 г, 11,1 ммоль), 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборной кислоты (5,0 г, 22,2 ммоль), ацетата палладия (125 мг, 0,55 ммоль), трифенилфосфина (578 мг, 2,22 ммоль), гидрата трикалийфосфата (5,3 г, 22,2 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (30 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 14 час в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют этилацетат (100 мл) и воду (50 мл) и органический слой выделяют. Органический экстракт промывают затем 10% солевым раствором (50 мл), 1н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и 10% водным аммиаком (50 мл) в указанном порядке. Органический экстракт сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный концентрированный остаток очищают с помощью хроматографической обработки на колонке с силикагелем, получая 3,45 г указанного в заголовке соединения (84% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,25 (т, J=7,4 Гц, 3H), 3,15 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,50 (c, 3H), 3,78 (c, 6H), 4,57 (c, 2H), 6,65 (c, 2H), 7,05 (дд, J=7,0, 1,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=9,0, 7,0 Гц, 1H), 8,36 (дд, J=9,0, 1,0 Гц, 1H).

Пример получения 12Y

7-[2,6-Диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амин

Смесь 7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этил-3-нитропиразоло[1,5-а]пиридина (850 мг, 2,3 ммоль), 10% палладия-на-угле (50 вес%, 330 мг) и метанола (19 мл) перемешивают в течение 13 час при 50°С в атмосфере водорода при атмосферном давлении. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют через целит, чтобы удалить катализатор. Растворитель из полученного фильтрата выпаривают при пониженном давлении, получая 3,45 г указанного в заголовке соединения (84% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,24 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,46-1,96 (ушир.c, 2H), 2,76 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,48 (c, 3H), 3,70 (c, 6H), 4,52 (c, 2H), 6,52 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 6,99 (дд, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,6 Гц, 1H).

Пример получения 13Y

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламин

Смесь 7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-амина (400 мг, 1,17 ммоль), циклопропанкарбальдегида (0,122 мл, 1,64 ммоль) и тетрагидрофурана (2 мл) нагревают в течение 1 час при 50°С. Затем реакционную смесь добавляют по каплям к охлажденному льдом диизобутилалюминийгидриду (1М толуольный раствор, 3,51 мл, 3,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, затем к реакционной смеси добавляют 1н. хлористоводородную кислоту (2 мл) и этилацетат (20 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт дважды промывают водой (10 мл) и сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный концентрированный остаток перекристаллизовывают из смеси гептан:этилацетат (10:1), получая 290 мг указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (63% выход).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,18 (кв, J=4,4 Гц, 2H), 0,45-0,55 (м, 2H), 1,10-1,30 (м, 1H), 1,23 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,10 (ушир.c, 1H), 2,75 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 2,89 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,47 (c, 3H), 3,70 (c, 6H), 4,51 (c, 2H), 6,54 (дд, J=6,8, 0,8 Гц, 1H), 6,66 (c, 2H), 7,00 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=8,4, 0,8 Гц, 1H).

Пример 1X

Тозилат N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина

Смесь N-циклопропилметил-N-(2-этил-7-йодпиразол[1,5-а]пиридин-3-ил)-N-(тетрагидро-2Н-4-пиранилметил)амингидрохлорида (193 г, 405 ммоль), 2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенилборной кислоты (143 г, 105 ммоль, 1,56 эквивалента), ацетата палладия (4,7 г, 21 ммоль, 5 моль%), трифенилфосфина (27,6 г, 105 ммоль, 26 мол.%), карбоната калия (203 г, 1,47 ммоль, 3,63 эквивалента), 1,2-диметоксиэтана (6667 мл) и воды (3333 мл) нагревают в колбе в 100°С масляной бане, через реакционную систему барботируют газообразный азот. Примерно через 6 часов после начала кипения с обратным холодильником реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

Затем к смеси добавляют толуол (2000 мл) и выделившийся водный слой удаляют. Толуольный слой дважды экстрагируют 5н. хлористоводородной кислотой (первый раз: 3000 мл, второй раз: 1000 мл). К водному слою добавляют изопропилацетат (2000 мл), при охлаждении на бане со льдом добавляют 5н. водный раствор гидроксида натрия (4200 мл) для доведения уровня рН до 14 и выделяют изопропилацетатный слой. Изопропилацетатный слой промывают затем 10% водным раствором этилендиамина (2000 мл, 3 раза) и водой (2000 мл, 2 раза), после концентрирования добавляют этанол (400 мл) для азеотропной перегонки и реакционную смесь концентрируют, получая 207 г твердого вещества зеленого цвета.

Остаток растворяют в этаноле (1720 мл) при нагревании, добавляют по каплям раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (65,5 г, 344 ммоль) в этаноле (170 мл) в течение 3 мин при температуре реакционной смеси 60°С. После предоставления смеси возможности остывать при перемешивании, добавляют затравочные кристаллы (100 мг), когда внутренняя температура достигает 35°С. После 30 мин смесь охлаждают в термостатированной ванне при 7°С и перемешивают в течение 15 час и 45 мин. Выпавшие в осадок кристаллы затем отфильтровывают и промывают изопропанолом (400 мл). Кристаллы сушат при пониженном давлении при 60°С в течение 3,5 час, получая 214 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллов белого цвета (79,5% выход).

Пример 2Х

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

Смесь N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-иламина (20 мг, 0,05 ммоль), йодида натрия (75 мг, 0,50 ммоль), тетрагидро-2Н-4-пиранилметилметансульфоната (49 мг, 0,25 ммоль) и карбоната натрия (10 мг), растворенную в диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают в течение 90 мин при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт сушат над сульфатом магния и затем выпаривают. Остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая 21 мг указанного в заголовке соединения (84% выход).

Пример 3Х

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламингидрохлорид

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (2,2 г) в этилацетате (30 мл) добавляют смесь 4н. хлористоводородная кислота - этилацетат (1,17 мл) при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом и осадок собирают фильтрованием, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (2,2 г) в виде порошка белого цвета.

Полученный сырой продукт (2,2 г) перекристаллизовывают из смешанного растворителя, состоящего из трет-бутилметилового эфира (500 мл) и этилацетата (700 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,5 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ при 100°С) δ -0,04-0,10 (м, 2Н), 0,30-0,38 (м, 2Н), 0,77-0,87 (м, 1Н), 1,14-1,25 (м, 5Н), 1,55-1,70 (м, 3Н), 2,73 (кв, J=8 Гц, 2Н), 2,99 (ушир.с, 2Н), 3,14 (ушир.c, 2H), 3,21 (ушир.ддд, J=11, 11, 1 Гц, 2H), 3,41 (c, 3Н), 3,64 (c, 6H), 3,80 (ддд, J=11, 6, 4 Гц, 2H), 4,50 (c, 2H), 6,59 (ушир.д, J=7 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,11 (ушир.т, J=1 Гц, 1H), 7,59 (ушир.c, 1H).

Пример 4Х

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламинсульфат

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (2,01 г) в 2-пропаноле (50 мл) добавляют 3 М серную кислоту (0,68 мл) при охлаждении льдом и реакционную смесь перемешивают. Затем реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения.

Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из смешанного растворителя, состоящего из 2-пропанола (40 мл) и этанола (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,04 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ при 100°С) δ -0,02-0,07 (м, 2Н), 0,32-0,38 (м, 2H), 0,75-0,87 (м, 1H), 1,14-1,25 (м, 5H), 1,55-1,70 (м, 3H), 2,70 (кв, J=8 Гц, 2H), 2,97 (ушир.c, 2H), 3,12 (ушир.c, 2H), 3,22 (ушир.ддд, J=11, 11, 2 Гц, 2H), 3,41 (c, 3Н), 3,64 (c, 6H), 3,80 (ушир.д, J=11 Гц, 2H), 4,50 (c, 2H), 6,58 (ушир.д, J=7 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,10 (ушир.дд, J=8, 7 Гц, 1H), 7,54 (ушир.д, J=8 Гц, 1H).

Пример 5Х

Метансульфонат N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (1,78 г) в этилацетате (40 мл) добавляют метансульфоновую кислоту (234 мкл), реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток промывают смешанным растворителем, состоящим из смеси н-гексан:этилацетат (10:1), получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (2,1 г).

Полученный сырой продукт (2,1 г) перекристаллизовывают из смешанного растворителя, состоящего из трет-бутилметилового эфира (400 мл) и этилацетата (150 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,6 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ при 100°С) δ -0,03-0,07 (м, 2H), 0,32-0,40 (м, 2H), 0,75-0,87 (м, 1H), 1,12-1,25 (м, 5H), 1,53-1,70 (м, 3H), 2,41 (c, 3H), 2,70 (кв, J=8 Гц, 2H), 2,97 (ушир.c, 2H), 3,11 (ушир.c, 2H), 3,22 (ушир.ддд, J=11, 11, 1 Гц, 2H), 3,41 (c, 3H), 3,64 (c, 6H), 3,80 (ушир.д, J=11 Гц, 2H), 4,50 (c, 2H), 6,57 (ушир.д, J=6 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,09 (ушир.дд, J=7, 6 Гц, 1H), 7,53 (ушир.д, J=7 Гц, 1H).

Пример 6Х

Тозилат N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (1,6 г) в этилацетате (25 мл) добавляют моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (617 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (2,18 г).

Полученный сырой продукт (2,18 г) перекристаллизовывают из смешанного растворителя, состоящего из трет-бутилметилового эфира (640 мл) и этилацетата (770 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,9 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ при 100°С) δ -0,03-0,07 (м, 2H), 0,32-0,40 (м, 2H), 0,75-0,87 (м, 1H), 1,12-1,25 (м, 5H), 1,53-1,70 (м, 3H), 2,29 (c, 3H), 2,70 (кв, J=8 Гц, 2H), 2,97 (ушир.c, 2H), 3,11 (ушир.c, 2H), 3,22 (ушир.дд, J=11, 11 Гц, 2H), 3,41 (c, 3H), 3,64 (c, 6H), 3,80 (ушир.д, J=11 Гц, 2H), 4,50 (c, 2H), 6,58 (ушир.д, J=6 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,06-7,14 (м, 3Н), 7,49-7,58 (м, 3Н).

Пример 7Х

Тозилат N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (500 мг) в этаноле (5 мл) добавляют раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (172 мг) в этаноле (1 мл), нагревая при этом до кипения с обратным холодильником, и реакционную смесь перемешивают, давая ей остыть до комнатной температуры. После дальнейшего охлаждения реакционной смеси до температуры -20°С выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, получая указанное в заголовке соединение (629 мг).

Пример 8Х

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламиногидробромид

После добавления 48% водного раствора бромистоводородной кислоты (0,69 мл) к раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (2,0 г) в этилацетате (20 мл) реакционную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (2,34 г).

Полученный сырой продукт (2,34 г) перекристаллизовывают из этанола (60 мл), получая указанное в заголовке соединение (2,14 г).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ при 100°С) δ -0,03-0,07 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,75-0,87 (м, 1H), 1,14-1,24 (м, 5H), 1,55-1,70 (м, 3H), 2,71 (кв, J=8 Гц, 2H), 2,98 (ушир.c, 2H), 3,13 (ушир.c, 2H), 3,21 (ушир.ддд, J=11, 11, 1 Гц, 2H), 3,41 (c, 3Н), 3,64 (c, 6H), 3,80 (ушир.д, J=11 Гц, 2H), 4,50 (c, 2H), 6,59 (ушир.д, J=6 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,10 (ушир.c, 1H), 7,56 (ушир.c, 1H).

Пример 9Х

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламинбензолсульфонат

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (320 мг) в этилацетате (10 мл) добавляют моногидрат бензолсульфоновой кислоты (108 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (330 мг).

Полученный сырой продукт (330 мг) перекристаллизовывают из смешанного растворителя, состоящего из трет-бутилметилового эфира (70 мл) и этилацетата (80 мл), получая указанное в заголовке соединение (106 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ при 100°С) δ -0,03-0,07 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,75-0,87 (м, 1H), 1,14-1,25 (м, 5H), 1,55-1,70 (м, 3H), 2,70 (кв, J=8 Гц, 2H), 2,97 (ушир.c, 2H), 3,12 (ушир.c, 2H), 3,22 (ушир.дд, J=11, 11 Гц, 2H), 3,41 (c, 3H), 3,64 (c, 6H), 3,80 (ушир.д, J=11 Гц, 2H), 4,50 (c, 2H), 6,57 (ушир.д, J=8 Гц, 1H), 6,74 (c, 2Н), 7,10 (ушир.дд, J=8, 8 Гц, 1H), 7,23-7,32 (м, 3H), 7,54 (ушир.д, J=8 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8, 2 Гц, 2Н).

Пример 10Х

Этансульфонат N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина

К раствору N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина (350 мг) в смеси этилацетата (5 мл) и трет-бутилметилового эфира (5 мл) добавляют этансульфоновую кислоту (83 мг) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре. Полученный осадок отфильтровывают, получая сырой продукт указанного в заголовке соединения (355 мг).

Полученный сырой продукт (355 мг) перекристаллизовывают из смешанного растворителя, состоящего из трет-бутилметилового эфира (40 мл) и этилацетата (40 мл), получая указанное в заголовке соединение (250 мг).

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆ при 100°С) δ -0,03-0,07 (м, 2H), 0,30-0,40 (м, 2H), 0,75-0,87 (м, 1H), 1,10-1,25 (м, 8Н), 1,55-1,70 (м, 3Н), 2,52 (кв, J=7 Гц, 2H), 2,70 (кв, J=8 Гц, 2H), 2,95 (ушир.c, 2H), 3,11 (ушир.c, 2H), 3,22 (ушир.дд, J=12, 12 Гц, 2H), 3,41 (c, 3H), 3,64 (c, 6H), 3,80 (ушир.д, J=12 Гц, 2H), 4,50 (c, 2H), 6,57 (ушир.д, J=7 Гц, 1H), 6,74 (c, 2H), 7,09 (ушир.дд, J=8, 7 Гц, 1H), 7,53 (ушир.д, J=8 Гц, 1H).

[Примеры получения]

Далее приводятся примеры получения фармацевтических композиций, включающих соединения настоящего изобретения.

Способ получения композиций

После перемешивания соединения настоящего изобретения, (тозилата N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина), маннита, кросповидона и гидроксипропилцеллюлозы используют соответствующее количество очищенной воды для осуществления влажного гранулирования. Гранулированный продукт сушат и затем фракционируют по размерам. Кросповидон и стеарат магния добавляют к гранулам до перемешивания и таблетирования. Полученные таблетки покрывают пленкой, используя водный раствор покровного агента (смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, талька, Macrogol 6000, оксида титана и полуторной окиси железа). Использованные количества материалов для получения таблеток представлены в таблице 1.

Таблица 1 Примеры получения: Количество материалов в расчете на 1 таблетку (мг)
Материал	Цель	Таблетка 0,5 мг	Таблетка 5 мг	Таблетка 25 мг
Соединение настоящего изобретения *1	Основной ингредиент	0,675	6,75	33,75
Маннит	Эксципиент	170,925	164,85	137,85
Кросповидон	Разрыхлитель	10	10	10
Гидроксипропилцеллюлоза	Связующее	6	6	6
Очищенная вода	Растворитель	q.s.	q.s.	q.s.
Всего	-	187,6	187,6	187,6
Кросповидон	Разрыхлитель	10	10	10
Стеарат магния	Смазывающий агент	2,4	2,4	2,4
Всего	-	200	200	200
Покровный агент *2	Кроющий агент	8	8	8
Очищенная вода	Растворитель	q.s.	q.s.	q.s.
Всего	-	208	208	208
*1: Тозилат N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина. *2: Смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, талька, Macrogol 600, оксида титана и полуторной окиси железа.

[Тестовые примеры]

Проведена оценка активности связывания рецептора кортикотропин-высвобождающего гормона (CRFR), ингибирования продуцирования сАМР, седативных эффектов и способности индуцировать метаболизирующий фермент соединения настоящего изобретения. Тестовые методики и результаты приводятся далее.

Тестовый пример 1

<Эксперимент по CRFR связыванию>

(1) Получение CRFR1-экспрессирующих клеток:

В качестве материала для эксперимента по CRFR связыванию используют мембранную фракцию человеческих клеток, интенсивно экспрессирующих CRFR1. CRFR-экспрессирующие клетки приготавливают следующим образом. Полной длины CRFR1 ген получают с помощью PCR, используя библиотеку кДНК мозга человека (QuickClone^TM Clontech). Полученный ДНК фрагмент встраивают в вектор клонирования и лигируют нуклеотидную последовательность. кДНК, содержащую соответствующую нуклеотидную последовательность, снова связывают с вектором экспрессии (pcDNA.3.1^TM, Invitrogen). CRFR1 вектор экспрессии вводят в НЕK293 клетку и устойчивые клетки, которые пролиферируют в культуральной среде, содержащей G418 (1 мг/мл), клонируют методом ограничивающих разбавлений. Помимо клонированных клеток отбирают клетки, обладающие высокой связывающей способностью между мембранной фракцией на единицу белка и оболочкой в соответствии со следующим экспериментом по связыванию, и отобранные клетки используют в экспериментах.

(2) Получение мембранной фракции:

Клонированные клетки, полученные в (1), собирают и суспендируют в охлажденном мембранном буфере (50 мМ Tris-HCl, 5 мМ MgCl₂, 2 мМ EGTA, 1 мМ DTT, коктейль ингибитора протеазы (COMPLETE^TM, Roche Diagnostics), рН 7,4) и после разрушения клеток с помощью Polytron (KINEMATICA) (уровень 5, 10 сек, 4 раза, при охлаждении льдом) клетки центрифугируют (13000 об/мин (18000g), 30 мин, 4°С) для осаждения клеточных мембран. Выпавшие в осадок клеточные мембраны суспендируют в мембранном буфере и разрушают с помощью Polytron (уровень 4, 20-30 сек при охлаждении льдом) для приготовления дисперсной суспензии. Количественно определяют содержание белка в дисперсной суспензии и суспензию разбавляют мембранным буфером, содержащим 0,1% BSA до концентрации белка 200 мкг/мл, для использования в качестве клеточной мембранной фракции.

(3) Эксперимент по связыванию:

Эксперимент по связыванию CRF осуществляют по способу SPA^TM (Amersham Pharmacia), используя 96-луночный планшет. Эксперимент осуществляют в соответствии с инструкцией для SPA шариков. Оставляют выстаиваться при комнатной температуре в течение 2 часов или более 5 мкг белка клеточной мембранной фракции, 1 мг SPA шариков и 100 пМ ¹²⁵I-CRF (Perkin Elmer) в присутствии тестового соединения, затем центрифугируют (1200 об/мин (260g), 5 мин, при комнатной температуре), затем измеряют радиоактивность в каждой лунке, используя TopCount^TM (Packard).

(4) Расчет средства связывания

Величину радиоактивности с добавлением 2000-кратного избытка нерадиоактивной оболочки в качестве неспецифического связывания вычитают из каждого значения и каждое значение представляют как процент (% от контроля), где 100% определяют как радиоактивность без добавления тестовых соединений (контроль). Концентрацию, демонстрирующую 50% (% от контроля), определяют из графика, построенного для концентрации тестового соединения по горизонтальной оси и процента (% от контроля) по вертикальной оси, в качестве величины.

Тестовый пример 2

<Эксперимент по ингибированию продуцирования сАМР с использованием AtT-20 клеток>

(1) Тестовая процедура:

Клетки AtT-20 представляют собой клеточную линию, полученную из опухоли гипофиза мыши, которая, как известно, реагирует на кортикотропин-высвобождающий гормон (CRF) для получения сАМР путем активации внутриклеточной аденилатциклазной системы и для высвобождения адренокортикотропинового гормона (АСТН) (Biochem. Biophys. Res. Com., 106, 1364-1371, 1982). В этом эксперименте AtT-20 клетки (1×10⁵) суспендируют в D-МЕМ (0,1% FBS) и высевают в 96-луночный планшет, затем добавляют 1 мМ (конечная концентрация) ингибитора фосфодиэстеразы (IBMX, Calbiochem) до инкубирования в течение 30 мин при 37°С. Затем добавляют разбавленный раствор тестового соединения до инкубирования в течение 30 мин при 37°С и CRF (конечная концентрация: 30 нМ) добавляют до следующего инкубирования в течение 30 мин при 37°С. Клетки собирают центрифугированием (1800 об/мин (630g) 5 мин), затем осуществляют лизис, используя лизисный буфер (0,2% додецилтриметиламмонийбромид) и внутриклеточное продуцирование сАМР оценивают, используя HTRF метод. сАМР набор HTRF (Nihon Schering) используют для анализа сАМР.

(2) Расчет ингибирующей активности сАМР продуцирования:

Полученные результаты обрабатывают следующим образом.

сАМР продуцирование для каждого образца представляют как процент (% от контроля), причем клетки с добавлением CRF (конечная концентрация: 30 нМ) принимают за 100% (контроль). Концентрацию, демонстрирующую 50% (% от контроля), определяют из графика, построенного для тестового соединения по горизонтальной оси и процентов (% от контроля) по вертикальной оси, в качестве величины IC₅₀.

<Результаты теста>

В тестовом примере 1 все соединения настоящего изобретения (примеры 1-9, 11-14, 18, 20-27, 29, 31-34, 37, 38, 40, 43, 44, 46-51, 53-60) демонстрируют прекрасную активность связывания в отношении CRFR1. В тестовом примере 2 все соединения настоящего изобретения (примеры 1-9, 11-14, 18, 20-24, 26, 27, 29, 32-34, 37, 38, 40, 43, 44, 46-51, 53-60) демонстрируют прекрасные эффекты ингибирования CRF-индуцированного сАМР продуцирования. Некоторые результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2
Соединение № (Пример №)	Активность связывания CRF1 рецептора IC50 (нМ)	Активность продуцирования сАМР IC50 (нМ)
Пример 1	71	4
Пример 3	49	5,1
Пример 13	90	11
Пример 23	50	6
Пример 47	50	50
Пример 59	52	3,5
Пример 60	30	3,5

Тестовый пример 3

Оценка седативного действия на мышах в светлой/темной камере

(1) Тестовая процедура:

Тест на мышах, помещенных в светлую/темную камеру, осуществляют в соответствии с модифицированным способом Belzung C., Misslin R., Vogel E. et al. (ссылка; Behavioural effects of the benzodiazepine receptor partial agonist RO16-6028 in mice, Psychopharmacology, 97, 388-391, 1989). В качестве тестового устройства используют светлую/темную камеру, включающую покрытую черным акриловую камеру (темная камера; 15×10×20 см), незатемненную белую акриловую камеру (светлая камера; 15×20×20 см) и черный акриловый тоннель (10×7×4,5 см), который соединяет темную камеру со светлой камерой и позволяет мышам свободно перемещаться туда и обратно между темной камерой и светлой камерой. Однако в этом устройстве для исследования прозрачный акриловый полимер используют для передней стенки (20×20 см) и задней стенки (20×20 см) светлой камеры, что обеспечивает возможность наблюдения за поведением. После установки освещения на полу светлой камеры до освещенности 150 Люкс 5-недельных самцов мышей штамма Balb/с (закуплены у Nihon Charles River) помещают в темную камеру в начале эксперимента. Для этого теста тестируемое соединение суспендируют в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы и вводят перорально испытуемым животным за один час до начала теста.

(2) Расчет седативного эффекта:

За поведением мышей наблюдают в течение 5 минут после начала опыта. Время пребывания в светлой камере измеряют как показатель седативного эффекта, причем "пребывание на свету" определяют как состояние, при котором лапы мышей находятся на полу светлой камеры. Минимальную дозу, которая значительно удлиняет время пребывания на свету по сравнению с группой животных, которым вводили носитель, определяют как минимальную эффективную дозу (MED). Статистическую значимость между группой, которой вводили носитель, и группой, которой вводили тестовое соединение, анализируют, используя множественное сравнение по типу Дьюнетта после однонаправленного анализа отклонений, когда для одного опыта используют множество доз, и используя U тест Mann-Whitney в тех случаях, когда используют только одну дозу.

<Результаты теста>

N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин демонстрирует прекрасный эффект на основании оценки седативного действия в тесте на мышах в светлой/темной камере, причем величина MED составляет 10 мг/кг.

Тестовый пример 4

Оценка индуцируемости метаболизирующего лекарства фермента (CYP3А4) с использованием криосохраненных человеческих гепатоцитов.

(1) Тестовая процедура:

Криосохраненные гепатоциты (In Vitro Techology) быстро оттаивают при перемешивании при 37°С, и затем к клеткам медленно добавляют охлажденную на льду среду William's Medium E (10% FBS, +PSG) перед центрифугированием со скоростью 500 об/мин в течение 5 минут. После удаления надосадочной жидкости полученные гепатоциты разбавляют охлажденной на льду средой William's Medium E до концентрации 5×10⁵ клеток/мл, высевают в 48-луночные покрытые коллагеном планшеты (BD Biosciences) в количестве 1×10⁵ клеток/см³ и инкубируют в течение примерно 24 час при 37°С в атмосфере 5% CO_2, после чего среду заменяют на Hepato-STIM^TM (BD Biosciences) (+EGF, PSG, -FBS) и культуру поддерживают еще 24 часа в условиях 37°С, 5% CO₂. Примерно через 48 часов после посева клеток добавляют тестовое соединение или рифампицин (SIGMA, позитивный контроль) в форме разбавленного раствора (используя Hepato-STIM^TM (+EGF, PSG, -FBS)), гепатоциты инкубируют около 24 часов в условиях 37°С, 5% CO₂ и культуральную среду заменяют средой, содержащей свежеприготовленные разбавления тестового соединения или рифампицина перед дальнейшим инкубированием в течение 24 часов в тех же условиях. После инкубирования клетки промывают один раз PBS и полную РНК экстрагируют, используя набор Qiagen RNeasy Mini kit (Qiagen). кДНК синтезируют, используя обратную транскрипцию экстрагированной РНК, используя реагенты TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosystems). Реакцию обратной транскрипции осуществляют, используя олиго dT в качестве праймеров с обработкой при 25°С в течение 10 мин, после чего используют обработку при 48°С в течение 60 мин, после чего обратную транскриптазу инактивируют обработкой при 95°С в течение 10 мин. Полученную кДНК вводят в PCR, используя систему Gene Amp PCR system 9700. Полученную кДНК количественно определяют, используя набор реагентов SYBR Green PCR Core Reagents kit (Applied Biosystems), и содержание человеческих CYP3А4 и GAPDH мРНК количественно определяют, используя АВI7700 (Applied Biosystems). Праймерные последовательности и использованные в PCR представлены в таблицах 3 и 4. Использованные в тестовом примере сокращения разъясняются ниже.

FBS: Фетальная телячья сыворотка

PSG: пенициллин (100 Ед/мл, стрептомицин (100 мкг/мл), глутамин (2 мМ)

EGF: Эпидермальный фактор роста

GAPDH: глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа

Таблица 3 Праймерные последовательности
Изоцим	GenBank#	Праймер	Название	Последовательность
CYP3A4	NM017460	F	HCYP3A4_F3	TAGCTGAGGATGAAGAATGG
		R	HCYP3A4 R3	GTGGATTGTTGAGAGAGTCG
GAPDH	M_33197	F	hGAPDH_F	GAAGGTGAAGGTCGGAGTC
		R	hGAPDH R	GAAGATGGTGATGGGATTTC

Таблица 4 Условия PCR
Температура	Время
95	10 мин
94	15 сек	Денатурация
56	15 сек	Отжиг
72	30 сек	Удлинение
40 циклов

(2) Расчет индуцируемости CYP3А4:

Полученные результаты обрабатывались следующим образом. Рассчитывают величину количества CYP3А4 мРНК, полученную в PCR, деленную на количество GAPDH мРНК, отношение ("кратность") значения, полученного при добавлении тестового соединения по отношению к величине для негативного контроля (0,1% ДМСО), и отношение величины для позитивного контроля (10 мкМ рифампицина) по отношению к величине для негативного контроля, рассчитывают оба. Затем для сравнения каждого цикла теста разности между величиной количества CYP3А4 мРНК, деленной на количество GAPDH мРНК с добавлением тестового соединения в различных концентрациях и с добавлением негативного контроля, рассчитывают как проценты, причем за 100% принимают разность между величиной количества CYP3А4 мРНК, деленную на количество GAPDH мРНК для позитивного контроля и негативного контроля, для определения индуцируемости для каждого тестового соединения.

<Результаты теста>

В тестовом примере 4 соединения настоящего изобретения (примеры 1, 3, 59) оценивали в отношении индуцирования метаболизирующего лекарства фермента с использованием криосохраненных гепатоцитов человека для оценки CYP индуцирования в печени, чтобы предсказать взаимодействия лекарств как побочные эффекты в отношении приема их людьми в качестве лекарств. Тестовые результаты для концентраций 1 мкМ демонстрируют слабую индуцируемость, не превышающую 40%, где величина "кратности" для позитивного контроля была определена как 100%. Некоторые из полученных тестовых результатов, полученные с использованием тестовых соединений, представлены в таблице 5.

Таблица 5
Тестовая концентрация Примеры	% позитивного контроля
0,03 мкМ	0,1 мкМ	0,3 мкМ	1 мкм	3 мкМ	10 мкМ
Пример 59	2	3	11	25	49	59
Пример 1	6	7	12	20	36	65
Пример 3	3	3	7	25	23	34
Рифампицин (позитивный контроль)	-	-	-	-	-	100

В дополнение к приведенному выше тестовому примеру 4 были также использованы различные другие анализы для оценки индуцируемости метаболизирующего лекарства фермента, и было подтверждено, что соединения настоящего изобретения обладают низкой индуцирующей способностью в отношении этих различных метаболизирующих лекарства ферментов.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение может предоставить новые фармацевтические композиции, включающие новые соединения пиразоло[1,5-а]пиридина, обладающие антагонизмом в отношении CRF рецепторов, их соли или гидраты вышеуказанных. Соединение настоящего изобретения, его соли или гидраты вышеуказанных обладают превосходным антагонизмом в отношении CRF рецепторов, особенно в отношении CRF1 рецепторов, они обладают низкой токсичностью, и безопасность их высока, поэтому и высока их польза при применении в качестве лекарств. Соединения настоящего изобретения, а также содержащие их фармацевтические композиции можно использовать для лечения или профилактики заболеваний, связанных с CRF и/или CRF рецепторами, особенно для лечения или профилактики депрессии, депрессивных симптомов (глубокая депрессия, эпизодическая депрессия, рецидивная депрессия, депрессией вызванное плохое отношение к детям, посттравматическая депрессия и т.д.), маний, тревоги, состояний общего беспокойства, расстройств по типу паники, фобий, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных расстройств, психических депрессий, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности, шизофрении, пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, связанных со стрессом нарушений деятельности желудочно-кишечного тракта, нервной рвоты или тому подобного.

1. N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин или его соль.

2. Соль соединения по п.1, где соль является неорганической солью N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина.

3. Соль по п.2, где неорганическая соль представляет собой соль хлороводородной кислоты, бромводородной кислоты или серной кислоты.

4. Соль соединения по п.1, где соль представляет собой N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин гидрохлорид.

5. Соль соединения по п.1, где соль представляет собой N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин гидробромид.

6. Соль соединения по п.1, где соль представляет собой сульфат N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина.

7. Соль соединения по п.1, где соль является органической солью N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламина.

8. Соль по п.7, где органическая кислота является сульфоновой кислотой.

9. Соль по п.7, где органическая кислота является бензолсульфокислотой, этансульфокислотой, метансульфокислотой или п-толуолсульфокислотой.

10. Соль соединения по п.1, где соль представляет собой N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин бензолсульфонат.

11. Соль соединения по п.1, где соль представляет собой N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин этансульфонат.

12. Соль соединения по п.1, где соль представляет собой N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин метансульфонат.

13. N-циклопропилметил-N-7-[2,6-диметокси-4-(метоксиметил)фенил]-2-этилпиразоло[1,5-а]пиридин-3-ил-N-тетрагидро-2Н-4-пиранилметиламин

п-толуолсульфонат.

14. Антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF), включающий соединение по п.1 или его соль.

15. Антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) по п.14, представляющий собой антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF)1.

16. Антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) по п.14, где антагонист представляет собой терапевтический или профилактический агент для лечения депрессии, депрессивного симптома, маний, тревоги, страхов, нарушений по типу паники, фобий, обсессивно-компульсивных нарушений, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных нарушений, психической депрессии, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности или шизофрении, включающий соединение по п.1 или его соль.

17. Антагонист рецептора кортикотропин-высвобождающего фактора (CRF) по п.14, где антагонист представляет собой терапевтический или профилактический агент для лечения пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, вызванных стрессом желудочно-кишечных нарушений или нервной рвоты, включающий соединение по п.1 или его соль.

18. Способ лечения или профилактики депрессии, депрессивного симптома, маний, тревоги, страхов, паники, фобий, обсессивно-компульсивных нарушений, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных нарушений, психической депрессии, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности или шизофрении, включающий введение соединения по п.1 или его соли.

19. Способ лечения или профилактики пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, связанного со стрессом нарушения функций желудочно-кишечного тракта или нервной рвоты, включающий введение соединения по п.1 или его соли.

20. Применение соединения по п.1 или его соли для получения терапевтического или профилактического агента для лечения депрессии, депрессивного симптома, маний, тревоги, страхов, паники, фобий, обсессивно-компульсивных нарушений, нарушений, связанных с посттравматическим стрессом, синдрома Тоуретта, аутизма, аффективных нарушений, психической депрессии, маниакально-депрессивного психоза, циклотимической личности или шизофрении.

21. Применение соединения по п.1 или его соли для получения терапевтического или профилактического агента для лечения пептической язвы, синдрома раздраженного кишечника, язвенного колита, болезни Крона, диареи, запора, послеоперационной непроходимости кишечника, связанного со стрессом нарушения функций желудочно-кишечного тракта или нервной рвоты.