Способ профилактики лечения нарушений ритма сердца

Авторы патента:

A61K31/455 - никотиновая кислота, т.е. ниацин; ее производные, например эфиры, амиды

Владельцы патента RU 2348408:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и кардиологи, и касается профилактики нарушений ритма сердца. Для этого на фоне моделирования нарушения липидного и углеводного обмена вводят производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней с последующим моделированием ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий. Способ обеспечивает эффективную профилактику аритмий в сочетании с минимальными кардиотоксическими эффектами за счет антигипоксического, противоишемического и коронародилатирующего действия ЛБК-149. 2 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной фармакологии и кардиологии.

Известен способ лечения нарушений ритма сердца, включающий антиоксидантную терапию (RU 2008903, МПК 5 А61К 31/355, А61К 31/375, опубл. 15.03.1994).

Недостатком известного способа является наличие побочных и токсических эффектов, а также проаритмогенное действие антиаритмических препаратов. Это связано с тем, что антиаритмическая терапия носит симптоматический характер и не воздействует на причинный фактор нарушений сердечного ритма.

Технический результат заключается в повышении эффективности противоаритмической терапии и снижении ее побочных и токсических эффектов.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе профилактики нарушений ритма сердца в эксперименте, включающем антиоксидантную терапию, на фоне моделирования нарушения липидного и углеводного обмена в качестве антиоксиданта вводят производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней с последующим моделированием ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий.

Производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 (протекор) синтезировано в лаборатории биорегуляторов Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ). Относится к новой группе антиоксидантов, оказывающих антигипоксическое, противоишемическое и коронародилатирующее действие (Сернов Л.Н., Смирнов Л.Д., 1996; Светликова И.В. и соавт., 1996), практически нетоксичное соединение, LD₅₀ при введении в брюшную полость мышам превышает 5000 мг/кг.

Способ осуществляют следующим образом. В течение 30 суток крысам моделировались сочетанные нарушения липидного и углеводного обмена (аллоксан-холестериновая дислипидемия). В брюшную полость животным вводился раствор аллоксана однократно в дозе 135 мг/кг и затем внутрь масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг в течение 30 суток (Артемьева О.В., Зорькина А.В. 2005). Таким образом, воспроизводились проатерогенные изменения липидного обмена. Данная модель характеризуется не только дисбалансом фракций липопротеидов, но и изменением уровня триглицеридов, гипергликемией. Модель позволяет исследовать развитие аритмий и антиаритмическую активность лидокаина в условиях, приближенных к клиническим. В течение последних 10 дней эксперимента (с 21 по 30 сутки) животным вводилось производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки (на фоне продолжающегося воспроизведения аллоксан-холестериновой дислипидемии). По окончании эксперимента на 31 сутки животным моделировались ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии. Ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии воспроизводили с помощью перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии, которую осуществляли на уровне нижнего края ушка предсердий. Выполнив торакотомию, вскрывали перикард и обнажали сердце, затем под нисходящую ветвь левой коронарной артерии подводили лигатуру, концы которой продевали в полость полиэтиленовой трубки с фиксатором. При подтягивании концов лигатуры достигалась окклюзия коронарной артерии. При ослаблении лигатуры наступало восстановление коронарного кровотока - реперфузия. Во время выполнения этой процедуры животные находились на искусственной вентиляции комнатным воздухом, которую осуществляли с помощью модернизированного аппарата искусственной вентиляции РО-2. Моделирование аритмий проводилось на наркотизированных животных (тиопентал-натрий в дозе 40 мг/кг внутрибрюшинно, однократно). За 2-3 мин до моделирования аритмии с целью предупреждения нарушений сердечного ритма вводился лидокаин внутривенно в дозе 10 мг/кг (5% от LD₅₀). В работе использовался 2% раствор лидокаина в ампулах по 2 мл производства EGIS PHARMACEUTICALS Ltd. В течение 30 минут окклюзии и 10 минут реперфузии регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. При анализе ЭКГ принимали во внимание изменения частоты сердечных сокращений в опыте, частоту эктопических сокращений (ЧЭС), частоту возникновения желудочковых экстрасистол (ЖЭ), желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), нарушений проводимости, а также начало возникновения и продолжительность аритмий, учитывалась летальность подопытных крыс.

Для определения поставленной задачи были сформированы следующие группы.

1. Интактные (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных без фонового нарушения липидного и углеводного обмена).

2. Интактные + лидокаин (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных без фонового нарушения липидного и углеводного обмена + за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин).

3. Дислипидемия (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией).

4. Дислипидемия + лидокаин (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией + за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин).

5. Дислипидемия + производное 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией, получавших в течение последних 10 суток эксперимента производное 5-оксиникотиновой кислоты).

6. Дислипидемия + производное 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) +лидокаин (ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии моделировались на животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией, получавших в течение последних 10 суток эксперимента производное 5-оксиникотиновой кислоты + за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин).

Пример. Эксперимент проводился на 60 белых половозрелых нелинейных крысах обоего пола массой 180-200 г.

Моделировались сочетанные нарушения липидного и углеводного обмена (аллоксан-холестериновая дислипидемия) в течение 30 суток. С 21 по 30 сутки крысы получали производное 5-оксиникотиновой кислоты в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки. На 31 сутки воспроизводили ранние окклюзионные и реперфузионные аритмии, за 2-3 мин до моделирования аритмий вводился лидокаин внутривенно в дозе 10 мг/кг.

Полученные результата отражены в табл.1 и 2.

Таблица 1.
Влияние производного 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) на антиаритмическую активность лидокаина при моделировании ранних окклюзионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии (М±m)
Условия проведения эксперимента	n	ЧСС исходная	ЧСС после введения лидокаина	ЧСС после ОКА	ЧЭС	Аритмии	Нарушения проводимости
Всего	ФЖ
Интактные	12	375+30	-	260±53''	120±63	9	3	2
Интактные + лидокаин	10	355±23	306±11	280±22	220	1*	0	0
Дислипидемия	10	340±72	-	253+30	30±14*	9	0	0
Дислипидемия + лидокаин	10	396±38	342+32	300±42	96±38	4	0	0
Дислипидемия + ЛБК-149	10	320+18	-	240±20	100±37	4	1	0
Дислипидемия + лидокаин + ЛБК-149	7	375±24	271+21	243±19	41±4#	2*^	0	0
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных; '' - p<0,05 по сравнению с исходными данными; # - р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на интактных животных; ^ - р<0,05 по сравнению с аритмией, моделированной на фоне нарушения обмена (контрольная группа); ОКА - окклюзия коронарной артерии.

Из данных результатов следует, что лидокаин проявлял общеизвестную антиаритмическую активность при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий на животных без фонового нарушения липидного и углеводного обмена (интактная группа + лидокаин), достоверно снижая количество нарушений сердечного ритма (табл.1 и 2).

Однако у крыс с сочетанными нарушениями липидного и углеводного обмена (дислипидемия + лидокаин) не наблюдалось достоверной антиаритмической активности лидокаина. Ранние окклюзионные аритмии регистрировались в 40% случаев и были представлены эпизодами ЖТ и политопными ЖЭ (табл.1). При моделировании реперфузионных аритмий в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена не только достоверно снижалась антиаритмическая активность, но и наблюдалось кардиотоксическое действие препарата, о чем свидетельствует усугубление синусовой брадикардии сразу после реперфузии на 44% по сравнению с интактной группой и на 34% по сравнению с контрольной (дислипидемия без коррекции) (р<0,05). Нарушения сердечного ритма регистрировались в 80% случаев, причем у 30% животных пароксизмы ЖТ перешли в ФЖ, которая привела к гибели подопытных крыс. Несмотря на введение лидокаина, в ряде случаев возросла общая продолжительность реперфузионных аритмий (30-600 сек) (табл.2).

Таблица 2
Влияние производного 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) на антиаритмическую активность лидокаина при реперфузии миокарда на фоне моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии (М±m)
Условия проведения эксперимента	n	Характер ритма	Аритмии	Нарушения проводимости	Начало, сек	Продолжительность, сек
ЧСС	ЧЭС	Всего	ФЖ
Интактные	9	247±46	90±36	9	0	2	13±5	300±86
Интактные + лидокаин	10	260±42	124±62	1*	1	1	4±1	30
Дислипидемия	10	213±12	50+35	8	0	4	30+10	30±15*
Дислипидемия + лидокаин	10	140±17*#	120±44	8#	3	0	54±17#	30-600
Дислипидемия + ЛБК-149	9	200±26	65; 40	2	0	2	45; 120	120; 250
Дислипидемия+ лидокаин + ЛБК-149	7	211±26#^	46±12	3	0	0	280±87#^	30-600
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных; # - р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на интактных животных; ^ - р<0,05 по срав нению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на фоне нарушения обмена; р<0,05 по сравнению с аритмией, моделированной на фоне нарушения обмена (контрольная группа).

Курсовое введение производного 5-оксиникотиновой кислоты (ЛБК-149) позволило повысить антиаритмический эффект лидокаина при моделировании ранних окклюзионных аритмий в условиях сочетанного нарушения липидного и углеводного обмена, что проявлялось в достоверном снижении частоты развития нарушений сердечного ритма, которые были зарегистрированы в 2 случаях из 7 (28%), представленные единичными ЖЭ с ЧЭС 41±4 в минуту (р<0,05) (табл.1), а также позволило достоверно отсрочить начало возникновения реперфузионных аритмий в данных условиях (4-5 минута эксперимента), что имеет важное значение в клинике (табл.2). Гибели животных не зарегистрировано.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что курсовое введение производного 5-оксиникотиновой кислоты - соединения ЛБК-149 животным с сочетанным нарушением липидного и углеводного обмена способствует повышению антиаритмической терапии и снижению ее кардиотоксических эффектов при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий у крыс.

Способ профилактики нарушений ритма сердца в эксперименте, включающий антиоксидантную терапию, отличающийся тем, что на фоне моделирования нарушения липидного и углеводного обмена в качестве антиоксиданта вводят производное 5-оксиникотиновой кислоты - соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней с последующим моделированием ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий.

1,1,2,2-тетра (гетеро) арилэтаны или 1,1,2-три (гетеро) арил-2-гетероциклилэтаны в качестве ингибиторов калиевых каналов // 2344134

Частичные и полные агонисты аденозиновых рецепторов a 1 // 2340623

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются частичными и полными агонистами аденозинового рецептора А1 и обладают антилиполитическим эффектом, и их применению.

2-(бутил-1-сульфониламино)-n-[1(r)-(6-метоксипиридин-3-ил)-пропил]бензамид, его применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие его фармацевтические композиции // 2333202

Изобретение относится к 2-(бутил-1-сульфониламино)-N-[1(R)-(6-метоксипиридин-3-ил)пропил]бензамиду формулы (I) а также к его фармацевтически приемлемым солям, их получению и применению, в особенности для лечения и профилактики предсердных аритмий, как, например, мерцание предсердий (мерцательная аритмия) или трепетание предсердий (предсердное трепетание).

Способ снижения частоты сердечных сокращений, включающий введение агониста рецептора аденозина а1 вместе с бета-блокатором, блокатором кальциевых каналов или сердечным гликозидом // 2332220

Соединения простого аминоциклогексилового эфира и способы их применения // 2330017

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IE) или его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру, стереоизомерной смеси, геометрическому изомеру включая его выделенные энантиомерные, диастереомерные и геометрические изомеры и их смеси, где R4 и R5 независимо выбраны из C 1-С6алкокси.

Применение ранолазина для изготовления лекарственного средства для лечения аритмий // 2325161

Способ коронарографии в эксперименте // 2325112

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается осуществления коронарографии в эксперименте. .

Способ лечения персистирующей формы фибрилляции предсердий // 2320328

Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии, и касается лечения персистирующей формы фибрилляции предсердий. .

Способ коронарографии в эксперименте // 2319447

Способ лечения хронической плацентарной недостаточности // 2348399

Изобретение относится к области медицины, а именно акушерству, и касается лечения хронической плацентарной недостаточности. .

Производные индола, способ их получения (варианты), промежуточные соединения, используемые для их получения, фармацевтическая композиция содержащая их и их применение для лечения состояний, связанных с гликоген-синтазой-киназой-3 // 2338742

Композиция, обладающая общеукрепляющим, иммуномодулирующим и ангиопротекторным действием // 2338541

Изобретение относится к области фармации и парафармации и представляет собой композицию, обладающую профилактическим, общеукрепляющим, иммуностимулирующим и ангиопротекторным действием.

Гетероциклические метилсульфоновые производные // 2336270

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1) где R1 представляет собой фенильную группу, содержащую 1-3 заместителя, выбранных из галогена и цианогруппы; R2 представляет собой пиридильную группу, которая имеет 1-3 заместителей, выбранных из моноциклической или полициклической гетероциклической группы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из атомов галогенов, цианогруппы, а также другие значения радикала R2, указанные в формуле изобретения, R3 представляет собой фенильную группу или пиридильную группу, которая имеет 1-2 заместителя, выбранных из галогена и тригалогенметильной группы; R4 представляет собой атом водорода и X представляет собой -SO2-; его соль или его сольват.

Изоникотиноилгидразид фталевой кислоты как антидиабетическое средство // 2331418

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно изоникотиноилгидразиду фталевой кислоты (I) формулы обладающему противодиабетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета.

Композиции и способ лечения инфекционных заболеваний крупного рогатого скота и свиней // 2330662

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Способ лечения больных псориазом в сочетании с хроническим описторхозом // 2329046

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии, и может быть использовано для лечения больных псориазом в сочетании с хроническим описторхозом. .

Способ предупреждения развития жировой эмболии в периоперационном периоде // 2326676

Изобретение относится к медицине, к анестезиологии и реаниматологии. .

Витаминно-минеральный комплекс для сухой кожи // 2325916

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается витаминно-минерального комплекса для сухой кожи, содержащей бета-каротин, витамин В5, витамин Е, витамин РР, цинк, биотин, селен, отличающегося тем, что имеет следующее содержание компонентов (мг в 1 дозе): бета-каротин 1,0-5,0; витамин В5 7,5-22,5; витамин Е 15,0-45,0; витамин РР 15,0-45,0; биотин 35,0-105,0; цинк 6,0-18,0; селен 0,0275-0,0775.

Противоопухолевая, антибактериальная и антивирусная фармацевтическая композиция (ее варианты) // 2319491

Способ лечения хронического генерализованного пародонтита // 2354348

Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии, и может быть использовано для лечения хронического генерализованного пародонтита